KR100201346B1 - 신규시클로프로필유도체, 그 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

내용 없음

Description

[발명의 명칭]
신규시클로프로필유도체, 그 제조방법 및 용도
[도면의 간단한 설명]
제1도는 본발명의 IQB-9302와 메피바케인의 표면마취활성의 그래프이다.
제2도는 본발명의 IQB-9301 및 IQB-9302와 메피바케인의 피하 국소마취활성의 그래프이다.
제3도는 제2도에서 사용된 것과 다른 농도로 본발명의 IQB-9301 및 IQB-9302와 메피바케인의 피하 국소마취활성의 다른 그래프이다.
[기술분야]
본발명은 항부정맥제 및 국소마취제 활성을 하는 생성물의 제조분야에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항부정맥제 및 국소마취 활성이 우수한 신규시클로프로필유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
[종래기술 ]
나트륨계통 억제제기(group)의 특징은 항부정맥제와 국소마취제로서 공통의 활성을 지닌다. 후자의 관점에서 이들은 투약된 곳에 신경자극의 지각전도를 감소시키지만, 이 활성은 가역적이므로 수분내에 이 효과는사라진다.
국소마취제의 사용은 과거 몇년동안 척추 마취, 팔 마취 등의 특정한 형태의 마취에, 외과 진료의 외래 환자의 증가와 함께 병원 비용을 감소시키기 위해서, 거의 피가 나지 않는 신규외과기술용도로 증가되어 왔다.
국소마취의 치료계는 외과의 다른 분야에서 광범위하게 사용되는 한편, 국소마취 활성을 지니는 다수의 분자를 보유하는 것을 특징으로 한다. 상기한 다수의 분자가 있음에도 불구하고, 의사들은 현재 시판되고 있는 3∼4이하의 화합물만을 선택할 수 있다. 이중 메피바케인과 부피바케인이 판자들에게 가장 우수한 효과를 나타낸다. 그러나 특히 마취를 지속시키기 위해서 환자에게 아드레날린을 가했을 때 5∼10%정도 부작용이 생긴다.
사실상 공지의 국소마취제는 매우 신속하게 변형되고, 게다가 주사 부위에 혈액으로 흐름을 증가시켜 공식화에서 혈관수축신경제로 되지 않으면 안된다. 그러므로 효과를 지속시키는 특징을 보유하는 아드레날린의 사용은 심장발작을 제거하는 데 바람직하다는 결론을 내릴 수 있다.
본발명은 메피바케인 및 부피바케인계의 국소마취제의 일반 구조에 있어서 시클로 프로필기를 도입하는 것은 그 활성과 효과를 지속시키는데 유리한 효과를 나타낸다는 결론에 도달하였다. 시클로프로필기는 사실상 선형알킬기에 대응하는 것과 유사한 지방친화성이며, 변형을 저지하는 동시에 유기액중에서 분배 특성을 개선시키는 특징을 지닌다.
결과적으로, 본발명은 시클로프로필기를 함유하여 국소 마취 및 항부정맥성이며 혈과수축제를 사용하지 않고 효과를 오래 지속시키는 특성을 보유하는 신규물질을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
명칭에 제시한 바와같이, 본발명은 항부정맥제 및 국소마취제로서의 신규시클로프로필 유도체, 그 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
본발명의 신규시클로프로필 유도체는 하기의 일반식( I )과 같은 특징을 지니다.
(식중 R은 시클로프로필 또는 메틸시클로프로필을 나타내며, 상기한 식( I )은 라세미 혼합물뿐만 아니라 각각 에난시오머 또는 광학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 산부가염, 특히 염소염을 포함한다.)
화학적으로 (N-시클로프로필 또는 메틸시클로프로필-피페리딘-2-카르복실라닐리드)로 명명되는 식( I )의 화합물은 다음과 같이 얻어진다. 2,6-디브로모헥사노일과 2,6-디메틸아닐린을 0∼25℃의 제2염당량의 존재하 적당한 용매에서 반응시켜서 2,6-디브로모헥사노일-2,6-디메틸아닐리드를 얻고, 그것은 시클로프로필 또는 N-메틸시클로프로필을 순환하는 시클로프로필 또는 메틸시클로프로필과 반응시켜서 d1, 피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐린드를 얻는다.
이 화합물은 통상의 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 염산염에 대응하는 것으로 아세톤중매서 검조염산으로 반응시키므로써 얻어진다.
2,6-디브로모헥사노일염화물과 2,6-디메틸아닐린의 반응에 사용된 염은 반웅을 방해하지 않는 것이라면 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 특히 트리메틸아민이나 피리딘을 언급할 수 있다. 상기한 반응에 사용된 용매는 비양성자성 용매이다.
2,6-디브로모헥사노일-2,6-디메틸아닐린과 시클로프로필 또는 메틸시클로프로필아민(일반식 R-NH2로 표시되며, 식중 R은 상기한 바와 같다)의 반응은 아닐린 당량당 과잉의 R-NH3(3당량)로 반응시키거나 또는 상기한 공정의 첫번째 부분과 유사한 1당량의 R-NH2로와 2당량의 다른 적합한 염을 사용하여 실시할 수 있다. 게다가 이 반응은 대략 70∼100℃의 온도에서 비양성자성 용매에서 실시된다, 인용된 비양성자성 용매는 디옥산, 아세토니트릴 또는 유사한 용매를 들 수 있다.
상기한 공정의 두 단계에서 생성된 생성물은 용매를 제거하고 물로 교반하여 형성된 염을 용해한후, 통상의 방법으로 여과, 정제하고 용매 또는 적합한 것으로 재결정하여 용이하게 고립시킨다.
에난시오머 또는 광학적 이성질체 각각은 상기한 입체선택적 방식으로 실시하거나 또는 증류재결정, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 방법으로 라세미혼합물에서 광학적 이성질체를 분리하므로서 얻어진다.
[실시예]
다음의 실시예는 본발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-시클로프로필-피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드염산염(IQB-9301)(d1 )의 제조
A) 2,6-디브로모헥사노일-2,6-디메틸아닐리드의 제조
클로로메탄 10㎖에 트리에틸아민 4,04g(0,04몰) 및 2,6-디메틸아닐린 4,84g(0,04몰)의 혼합물을 가하고 디클로로메탄 50㎖에 용해된 2,6-디브로모헥사노일염화물 11.3g을 얼음조(槽)중에서 한방울씩 교반하면서 냉각하였다. 이 반응혼합물은 실온에서 30분간 교반하였다. 용매는 진공에서 제거하고 나머지는 물로 교반하였다.
형성된 백색고체는 여과하고 에탄몰과 에테르로 세정하였다. 에탄올은 재결정하여 10.5g을 얻었다.
수율: 70%
융점:99∼100℃
B) N-시클로프로필-피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드(d1)의 제조
2,6-디브로모헥사노일-2,6-디메틸아닐리드 7.54g(0.02몰) 및 디옥산 100㎖의 용액에 트리에틸아민 4.04g(0.04몰) 및 시클로프로필아민 1.19g(0.012몰)을 가했다. 이 반응혼합물은 10시간동안 서서히 교반한 후, 냉각하여 트리에틸아민 브로모수화물의 백색고체률 여과하였다.
진공증발로 여과하고 나머지는 물로 교반하여 여과하였다. 얻어진 고체는 0.1N의 염산 50㎖에 용해하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이 산용액은 수산화나트륨으로 중하하고 고체는 여과하였다.
고온의 n-헥산으로 세정하여 정제하고 용리제로서 디클로로메탄-아세톤(95:5)의 혼합물과 실리카겔증으로 통과시켜, 4g의 백색고체를 얻었다.
수율: 73%
융점: 175∼176℃
C) N-시클로프로필-피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드염산염(IBQ-9301)의 제조
전단계에서 얻어진 염 3.5g을 아세톤 50㎖에 용해하고 건조염산증기를 통과시킨다. 형성된 염산염은 여과하고 아세톤으로 세정한다. 순수에탄올로 재결정하여 3.2g을 얻었다.
수율: 80%
융점 : 249-250℃
[실시예 2]
N-메틸시클로프로필-피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드염산염 (IQB-9302) (dl )의 제조
상기한 실시예1의 )와 동일한 조건에서 제조하였다. 2,6-디브로모헥사노일-2,6-디메틸아닐리드 7.54g(0.02몰) 및 메틸시클로프로필아민 1.42g(0.002몰) 및 트리에틸아민 4.04g(0.04몰)로부터 4.4g을 얻었다.
수율: 77%
융점: 123∼124℃
B) N-때틸시클로프로필-피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드염산영 (IQB-9302) (d1 )의 제조
상기한 단계에서 얻어진 염 2.5g을 건조염산증기를 통과시키고 아세톤에 요해하였다. 에탄올로 재결정하여 2.2g을 얻었다.
수율: 80%
융점 : 264∼265℃
[본발명 화합물의 국소마취찰성의 비교예]
토끼의 표면상 마취
본발명 화합물의 국소마취효과를 눈까풀 반사 저지의 로즈법(1931)에 의해서 시판의 메피바케인과 비쿄하였다. 보통의 조건에서 머리칼로 토끼눈의 각막을 자극하여 눈꺼풀을 감게 한다. 각막이 미리 국소마취제에 처리되었으면, 한번의 자극으로 반사가 생기지 않는다. 그래서 자극을 특정수 반복해야 하면, 마취가 깊어지면 각막은 실질적으로 무감각하게 보인다.
이 연구는 다음 시약의 농도에서 실시되었으며,
-메피 바케인 1%
-lQB-9301 1%
-lQB-9302 1%
뉴질랜드산 알비노계 토끼의 눈 한쪽에 0.1㎖부피의 시약을 주입시켰다. 자극은 시약을 투입한 후 2분부터 눈까풀 반사가 완전히 회복될 때까지 계속되었다.
5-7마리에 각각의 시약이 투약되었다.
침투에 의한 마취
체중이 400∼600g의 알비노기니산 돼지 한쌍으로 털은 실험 하루전에 제거한 것을 사용하였다. 시약을(메피바케인, IQB-9301 및 IQB-9302) 등쪽 부분의 4지점에 0.2㎖ 피하주사하고, 대조군으로서 식염수를 같은 양 사용하였다. 마취 활성은 자극(각 지점에 6바늘씩 찌름)에 대한 반응으로 30분동안 5분간격으로 생긴 반응은 기록하여 평가하였다.
사용된 시약은 다음과 같다,
-메피 바케인 1%
-lQB-9301 1%
-lQB-9302 1%
-lQB-9302 0.5%
-lQB-9302 0.1%
이 농도로 8마리군 각각에 사용되었다.
[결과]
제1도, 제2도 및 제3도는 본발명 화합물과 가장 일반적으로 규정된 국소마취제의 하나인 메티바케인을 비교하여 얻어진 결과를 요약한 것이다.
메피바케인 1%는 토끼눈에서 자극의 80%만 억제하는데 효과적이다. 게다가 그 효과는 일시적이어서 10분후에 소멸되었다. IQB-9301은 이 실험에 실질적으로 비효과적이다. 대조로서 IQB-9302는 45분 이상 강한 마취효과를 지속하는 100% 효과에 도달했다.
제2도는 침투에 의한 마취에서 메피바케인 1% 및 IQB-9301은 동등한 효과를 나타낸다. 이 두경우에서 10∼15분동안 실질적으로 100%효과를 나타내었다. IQB-9302는 동일한 농도에서 다른 두 물질보다 매우 효과적으로, 60분후에 마취효과는 여전히 100%이었다.
제3도는 메피바케인 1%와 IQB-9302 0.5% 및 0.1%의 비교효과를 나타낸다. 두 농도의 IQB-9302는 메피바케인보다 효과적으로, 0.5% 농도에서 60분후에 100% 효과가 지속되었다.
이 결과로부터 다음의 결론이 얻어진다.
본발명의 두 생성물은 메피바케인보다 강하거나 또는 동등한 국소마취제로서 활동한다.
촬성의 개시는 3개 생성물이 실질적으로 같다.
IQB-9302는 10배나 약한 농도에서 보다큰 효과가 나타나므로 5∼15분간 메피바케인보다 강하다.
IQB-9302의 효과의 지속은 또한 메피바케인보다 2∼5분 길다.

Claims (4)

  1. 하기의 일반식( I )과 같은 특징을 지니는 신규시클로프로필유도체.
    (식중 R은 시클로프로필 또는 메틸시클로플로필을 나타내며, 상기한 식( I )은 라세미혼합물뿐만 아니라 각각 에난시오머 또는광학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 산부가염을 포함한다. )
  2. 제1항에 있어서, 다음의 기로부터 선택된 것을 특징으로 하는 신규시클로프로필 유도체.
    d1, N-시클로프로필-피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드 또는 그것의 광학적 이성질체 (d체) 및 (1체);
    d1, N-시클로프로필 -피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드염산염 또는 그것의 광학적 이성질체 (d체) 및 (1체);
  3. 2,6-디브로모헥사노일염화물과 2,6-디메틸아닐린을 0∼25℃의 제2염당량의 존재하 적당한 용매에서 반응시켜서 2,6-디브로모헥사노일-2,6-디메틸아닐리드를 얻는데, 이것을 70-100℃의 적당한 용매에서 N-메틸시클로프로필을 순한하는 N-메틸시클로프로필아민과 반응시켜 d1, 피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드와 반응시키는 단계; 이렇게 얻어진 생성물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 광학변형시키는 단계; 또는 라세미 혼합물을 에난시오머 또는 광학적 이성질체로 분리하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 상기 일반식( I )의 신규시클로프로필유도체의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 메틸시클로프로필 유도체는 하기(下記)의 구성으로 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법. d1, N-메틸시클로프로필-피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드 또는 그것의 광학적 이성질체 (d체) 및 (1체); d1, N-메틸시클로프로필-피페리딘-2-카르복실-2,6-디메틸아닐리드염산염 또는 그것의 광학적 이성질체 (d체) 및 (1체).
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