RU2504538C2 - 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии - Google Patents
2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2504538C2 RU2504538C2 RU2012115376/15A RU2012115376A RU2504538C2 RU 2504538 C2 RU2504538 C2 RU 2504538C2 RU 2012115376/15 A RU2012115376/15 A RU 2012115376/15A RU 2012115376 A RU2012115376 A RU 2012115376A RU 2504538 C2 RU2504538 C2 RU 2504538C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- activity
- dimethylanilide
- anesthesia
- cyclohexylpyrrolidine
- infiltration
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается нового биологически активного 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, проявляющего активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии, значительно превосходя препараты сравнения бупивакаин и ропивакаин при равной или меньшей токсичности. 2 табл.
Description
Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 2,6-диметиланилиду N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:
который может найти применение в качестве лекарственного поверхностноанестезирующего средства.
В качестве эталонов местноанестезирующего действия использовались известные и широко применяемые местные анестетики бупивакаин и ропивакаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 1206 с.: ил.].
Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида, обладающего анестезирующим действием. Поставленная цель достигается путем бромирования δ-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила. Затем хлорангидрид аминируется 2,6-диметиланилином и циклизуется с помощью циклогексиламина в 2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, который с помощью газообразного хлороводорода переводится в гидрохлорид. Схема синтеза:
Синтез 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида осуществлен по известной методике с некоторыми изменениями. [Лихошерстов А.М, Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. // Хим-фарм. ж., 1976, т.7, с.36-40.]:
α-бром-δ-хлорвалериановая к-та (II). Смесь 52,2 г δ-хлорвалериановой кислоты (I), 76,8 г сухого брома и 4 мл треххлористого фосфора помещали в кругло донную колбу на 250 мл с обратным холодильником и нагревали на водяной бане в течение 20 ч при 80°C, а затем 2 ч при 100°C. Реакционную массу промывали водой в конической колбе (Эрленмейера) на 500 мл, маслянистый слой отделяли с помощью делительной воронки на 500 мл, а водный экстрагировали несколько раз бензолом. Бензольные экстракты соединяли с маслом и раствор сушили сульфатом магния. После отгонки бензола в остатке получали 75,1 г II, выход 90,7%.
Хлорангидрид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (III). К 103,6 г хлористого тионила в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником прибавляли 75,1 г II, смесь кипятили в течение 1,5 ч на водяной бане. Избыток хлористого тионила отгоняли, выход 73,9 г, 90,7%.
2,6-диметиланилид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (IV). В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную капельной воронкой и электромешалкой, помещали раствор 12,94 г 2,6-диметиланилина и 10,8 г триэтиламина в 50 мл хлороформа. Далее прибавляли в течение 45 мин по каплям раствор 25,0 г хлорангидрида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты в 40 мл хлороформа при температуре 0-10°C (температурного режима добивались путем помещения колбы в холодную воду со льдом), с постоянным перемешиванием электромешалкой. Полученный раствор кипятили в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником на водяной бане 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали 3% раствором соляной кислоты, а затем водой до нейтральной реакции среды. После отгонки растворителя получали аморфный порошок 2,6-диметиланилида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты, который перекристаллизовывали из гексана, выход составил 20,4 г, 60%.
2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (V). К раствору 7,37 г IV в 100 мл толуола в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и электромешалкой, прибавляли по каплям раствор 3,44 г циклогексиламина и 4,6 г триэтиламина (с целью экономии циклогексиламина) в 100 мл толуола. Затем в реакционную массу вносили 0,2 г йодистого калия и смесь кипятили на песчаной бане в круглодонной колбе с обратным холодильником 28 часов. Далее выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат встряхивали с насыщенным раствором поташа. Толуольный слой отделяли и упаривали досуха. Выход V составил 3,67 г, 53%.
Гидрохлорид 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (VI). Остаток V растворяли в 200 мл эфира и пропускали сухой хлористый водород. Выпавший осадок гидрохлорида VI отфильтровывали, несколько раз промывали ацетоном, сушили и перекристаллизовывали из этилового спирта, выход 3,70 г, 90%.
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 278-280°C (с разложением), медленно растворимое в этаноле, воде, растворимое в ДМСО, не растворимое в ацетоне, гексане, диэтиловом эфире. В спектре ЯМР 1H (Mercury - 300 МГц) в ДМСО, внутренний стандарт - TMS) соединения (I) имеются: три мультиплета шести протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,06-1,63 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 1,79-2,01 м.д., мультиплет четырех протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла при 2,01-2,12 м.д., синглет шести протонов двух метальных групп ароматического кольца при 2,17 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,54-2,62 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 3,25-3,40 м.д., мультиплет CH-группы циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 3,55-3,69 м.д., триплет одного протона CH-группы пирролидинового цикла при 4,690-4,780 м.д., мультиплет трех протонов ароматического кольца в области 7,07-7,16 м.д., синглет протона -NH- группы при 9,34 м.д., синглет протона хлороводородной кислоты при 10,65 м.д.
Исследование биологической активности
Исследование активности при поверхностной анестезии проводили по методу Ренье [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-кор. РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М., 2005. - 832 с.]. Ненаркотизированных кроликов помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову. Определяли порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. С этой целью применяли тонкую металлическую проволоку в виде петли, не травмирующую роговицу. Соединение и эталоны сравнения (бупивакаин и ропивакаин) вводили в конъюнктивальный мешок глаза кролика в виде 0,5% растворов (в 0,9% растворе натрия хлорида). Определяли время начала анестезии. Первое определение поверхностной анестезии проводили на 8 минуте опыта и повторяли на 10, 12, 15, 20 и т.д. до 60 минуты, всего 13 измерений. Активность веществ оценивали по 2 показателям: индексу Ренье (показатель глубины анестезии) и продолжительности анестезии. Каждое вещество исследовали на 6 кроликах (12 глаз). Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при p≤0,05.
Активность веществ при проводниковой анестезии определяли в опытах при нанесении 0,5% растворов (в 0,9% растворе натрия хлорида) соединения и эталонов сравнения на седалищные нервы крыс [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-кор. РАМП, профессора Р.У. Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М., 2005. - 832 с.]. Электрическое раздражение нервов производили с помощью электростимулятора ЭСЛ-2 выше места блокады. Определяли порог раздражения, то есть минимальное напряжение электрического тока, вызывающее сокращение мышц. Затем нерв обертывали ватной муфтой и наносили 0,2 мл раствора исследуемого вещества или эталона. Определяли продолжительность анестезии в минутах и глубину анестезии по увеличению порога раздражения, выражая ее в процентах к исходной величине порога (превышение исходного порога раздражения более чем в 2 раза считали за 100% глубину анестезии). Каждое вещество оценивали на 4 крысах (8 опытов). Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при p≤0,05.
Изучение активности веществ при инфильтрационной анестезии оценивали в опытах на крысах по методу Bulbring и Waida (Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica. J. Pharmacol. and Exp. Therap., 1945, vol.85, N1, p.7-84). Белым крысам внутрикожно (0,05 мл) и подкожно (0,45 мл) вводили 0,5% растворы (в 0,9% растворе натрия хлорида) исследуемых веществ. Обезболивающее действие их исследовали при дозированном электрическом раздражении кожи животного. Определяли порог раздражения, то есть минимальное напряжение электрического тока, вызывающее сокращение мышц. Определяли продолжительность анестезии в минутах и глубину анестезии по увеличению порога раздражения, выражая ее в процентах к исходной величине порога (превышение исходного порога раздражения более чем в 2 раза считали за 100% глубину анестезии). Каждое вещество оценивали на 4 крысах (8 опытов). Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при p≤0,05.
Острую токсичность при подкожном введении (п/к) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 19-25 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в виде 0,5% растворов (на основе 0,9% раствора хлорида натрия) в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при P≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., т.41, №4, с.497-502, 1978].
Результаты исследования поверхностноанестезирующей активности и острой токсичности соединения I, бупивакаина и ропивакаина представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Поверхностноанестезирующая активность и острая токсичность соединения I, бупивакаина и ропивакаина. | |||
| Соединение | Поверхностная анестезия | ЛД50 п/к, мг/кг | |
| Индекс Ренье | Продолжительность анестезии, мин | ||
| Бупивакаин | 939,2±48,7 | 51,0±2,9 | 70,8 (50,0-92,5) |
| Ропивакаин | 596,8±53,9 | 32,0±3,2 | 112,0 (64,8-185,9) |
| I | 1215,1±25,8 | 80,6±4,3 | 112,0 (64,8-185,9) |
| P1 * в сравнении с бупивакаином | P1≤0,05 | P1≤0,05 | |
| P2 * в сравнении с ропивакаином | P1≤0,05 | P1≤0,05 | |
| * - для 12 опытов | |||
Результаты исследования активности при инфильтрационной и проводниковой анестезии соединения I, бупивакаина и ропивакаина представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| Инфильтрационная и проводниковая анестезирующая активность соединения I, бупивакаина и ропивакаина. | ||||
| Соединение | Инфильтрационная анестезия | Проводниковая анестезия | ||
| Глубина анестезии, % | Продолжительность анестезии, мин | Глубина анестезии, % | Продолжительность анестезии, мин | |
| Бупивакаин | 100 | 120,0±5,4 | 100 | 117,5±3,6 |
| Ропивакаин | 100 | 75,0±7,1 | 100 | 107,5±5,4 |
| I | 100 | 116,3±4,3 | 100 | 168,8±6,3 |
| P1 * в сравнении с бупивакаином | P1≥0,05 | P1≤0,05 | ||
| P2 * в сравнении с ропивакаином | P2≤0,05 | P1≤0,05 | ||
Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение формулы (I) в 1,3 раза превосходит бупивакаин и в 2,0 раза ропивакаин по глубине поверхностноанестезирующего действия. Вещество формулы (I) в 1,6 раза в сравнении с бупивакаином и в 2,5 раза в сравнении с ропивакаином проявляет более длительную поверхностноанестезирующую активность. Кроме того, соединение формулы (I) проявляет токсичность, равную токсичности ропивакаина и является менее токсичным, чем бупивакаин в 1,6 раза.
Как видно из таблицы 2, заявляемое соединение формулы (I) в 1,6 раза в сравнении с ропивакаином проявляет более длительную инфильтрационноанестезирующую активность, не уступая по этому же показателю бупивакаину. Вещество формулы (I) в 1,4 раза превосходит бупивакаин и в 1,6 раза ропивакаин по продолжительности проводниковоанестезирующего эффекта.
Таким образом, 2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид проявляет более выраженное и более длительное поверхностноанестезирующее действие при равной или меньшей токсичности, чем бупивакаин и ропивакаин. Вещество формулы (I) значительно превосходит по продолжительности активность ропивакаина и бупивакаина при проводниковой анестезии, превосходя, кроме того, длительность эффекта ропивакаина при инфильтрационной анестезии. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве местноанестезирующего лекарственного средства для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.
Claims (1)
- 2,6-Диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,
проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012115376/15A RU2504538C2 (ru) | 2012-04-17 | 2012-04-17 | 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012115376/15A RU2504538C2 (ru) | 2012-04-17 | 2012-04-17 | 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012115376A RU2012115376A (ru) | 2013-10-27 |
| RU2504538C2 true RU2504538C2 (ru) | 2014-01-20 |
Family
ID=49446232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012115376/15A RU2504538C2 (ru) | 2012-04-17 | 2012-04-17 | 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2504538C2 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985000599A1 (en) * | 1983-08-01 | 1985-02-14 | A/S Apothekernes Laboratorium For Specialpraeparat | L-N-n-PROPYLPIPECOLIC ACID-2,6-XYLIDIDE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME |
| US4695576A (en) * | 1984-07-09 | 1987-09-22 | Astra Lake Medel Aktiebolag | L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide |
| UA8039A1 (ru) * | 1987-10-23 | 1995-12-26 | "Беркенхофф Гмбх" | Способ изготовления електрода-проволоки на основе меди или ее сплава с цинком |
| RU2125045C1 (ru) * | 1993-11-04 | 1999-01-20 | Институто де Инвестигасьон и Десарролло Кимико-БИОЛОГИКО, С.А. | 2,6-диметиланилиды n-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот и фармацевтически приемлемые соли с кислотами и способ их получения |
| RU2246502C2 (ru) * | 2002-12-25 | 2005-02-20 | Государственное общеообразовательное учреждение Кубанский государственный университет (КубГУ) | Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием |
-
2012
- 2012-04-17 RU RU2012115376/15A patent/RU2504538C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985000599A1 (en) * | 1983-08-01 | 1985-02-14 | A/S Apothekernes Laboratorium For Specialpraeparat | L-N-n-PROPYLPIPECOLIC ACID-2,6-XYLIDIDE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME |
| US4695576A (en) * | 1984-07-09 | 1987-09-22 | Astra Lake Medel Aktiebolag | L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide |
| UA8039A1 (ru) * | 1987-10-23 | 1995-12-26 | "Беркенхофф Гмбх" | Способ изготовления електрода-проволоки на основе меди или ее сплава с цинком |
| RU2125045C1 (ru) * | 1993-11-04 | 1999-01-20 | Институто де Инвестигасьон и Десарролло Кимико-БИОЛОГИКО, С.А. | 2,6-диметиланилиды n-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот и фармацевтически приемлемые соли с кислотами и способ их получения |
| RU2246502C2 (ru) * | 2002-12-25 | 2005-02-20 | Государственное общеообразовательное учреждение Кубанский государственный университет (КубГУ) | Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012115376A (ru) | 2013-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69325167T2 (de) | Kondensierte indol-derivate als 5-ht4-rezeptor-antagonisten | |
| EP0120465B1 (de) | Neue N-Phenyl-N'-Cycloalkylalkanoyl-piperazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE602004004652T2 (de) | Nitrooxyderivate von fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin und rosuvastatin als cholesterinsenkende mittel mit verbesserter antiphlogistischer, antithrombotischer und thrombozytenaggregationshemmender wirkung | |
| NO176143B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner | |
| Rodríguez et al. | New potent 5-nitroindazole derivatives as inhibitors of Trypanosoma cruzi growth: Synthesis, biological evaluation, and mechanism of action studies | |
| DD235065A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-n-methyl-n-propinylamin | |
| ES2176719T3 (es) | Derivados de benzopirano que tienen una accion antagonista de leucotrienos. | |
| KR900005023B1 (ko) | 다양한 n-치환된 3-피페리딘카복실산 또는 n-치환된 3-피리딘 카복실산 및 당해 유도체와 그 제조방법 | |
| Chavdarian et al. | Oxidative and cardiovascular studies on natural and synthetic catecholamines | |
| RU2504538C2 (ru) | 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии | |
| Zalaru et al. | Synthesis and biological screening of some novel 2-(1H-pyrazol-1-yl)-acetamides as lidocaine analogue | |
| DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| Obniska et al. | Synthesis, anticonvulsant activity and 5-HT1A/5-HT7 receptors affinity of 1-[(4-arylpiperazin-1-yl)-propyl]-succinimides | |
| DE2307708A1 (de) | Indolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2128375C3 (de) | Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| RU2504539C1 (ru) | 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность | |
| DE833652C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline | |
| EP0431371A1 (de) | 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| Iovu et al. | New substituted 2-(pyrazol-1-yl) o-, m-, p-methylacetanilides with potential local anaesthetic and antiarrhythmic action. Part I | |
| US3470197A (en) | 1-substituted derivatives of 3-ethyl-4 - (1-methylimidazolyl-(5)-methyl)-2-pyrrolidinone | |
| DE3112984A1 (de) | 2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung | |
| RU2448089C1 (ru) | 4-МЕТИЛАНИЛИД-N-н-ПРОПИЛПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ БОРАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИГЕЛЬМИНТНУЮ АКТИВНОСТЬ | |
| US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
| DE2406490C2 (de) | 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| Kalinin et al. | Synthesis, local anaesthetic and antiarrhythmic activities of N-alkyl derivatives of proline anilides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170418 |