RU2504539C1 - 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность - Google Patents
2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2504539C1 RU2504539C1 RU2012122443/04A RU2012122443A RU2504539C1 RU 2504539 C1 RU2504539 C1 RU 2504539C1 RU 2012122443/04 A RU2012122443/04 A RU 2012122443/04A RU 2012122443 A RU2012122443 A RU 2012122443A RU 2504539 C1 RU2504539 C1 RU 2504539C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- butylpyrrolidine
- carboxylic acid
- bromoanilide
- compound
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому 2'-броманилиду N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:
проявляющего антиаритмическую активность. Соединение получают бромированием δ-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила, затем аминированием 2-броманилином и проведением циклизации с помощью бутиламина в 2'-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты и взаимодействием последнего с хлороводородом. Соединение имеет температуру плавления 196-198°C. 1 табл.
Description
Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 2′-броманилиду N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:
который может найти применение в качестве лекарственного антиаритмического средства.
В качестве эталонов антиаритмического действия использовались известные и широко применяемые препараты: лидокаин, бупивакаин и ропивакаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 1206 с.: ил.].
Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 2′-броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида, обладающего антиаритмическим действием. Поставленная цель достигается путем бромирования 8-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила. Затем хлорангидрид аминируется 2-броманилином и циклизуется с помощью бутиламина в 2′-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, который с помощью газообразного хлороводорода переводится в гидрохлорид.
Схема синтеза:
Синтез 2′-броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида осуществлен известным способом с некоторыми изменениями по методике изложенной ниже [Лихошерстов А.М, Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. // Хим-фарм. ж., 1976, т.7, с.36-40.]:
α-бром-δ-хлорвалериановая к-та (II). Смесь 52,2 г δ-хлорвалериановой кислоты (I), 76,8 г сухого брома и 4 мл треххлористого фосфора помещали в круглодонную колбу на 250 мл с обратным холодильником и нагревали на водяной бане в течение 20 ч при 80°C, а затем 2 ч при 100°C. Реакционную массу промывали водой в конической колбе (Эрленмейера) на 500 мл, маслянистый слой отделяли с помощью делительной воронки на 500 мл, а водный экстрагировали несколько раз бензолом. Бензольные экстракты соединяли с маслом и раствор сушили сульфатом магния. После отгонки бензола в остатке получали 75,1 г II, выход 90,7%.
Хлорангидрид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (III). К 103,6 г хлористого тионила в кругло донной колбе на 250 мл с обратным холодильником прибавляли 75,1 г II, смесь кипятили в течение 1,5 ч на водяной бане. Избыток хлористого тионила отгоняли, выход соединения III составил 73,9 г, 90,7%.
2-броманилид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (IV). В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную капельной воронкой и электромешалкой, помещали раствор 11,02 г 2-броманилина и 6,50 г триэтиламина в 50 мл хлороформа. Далее прибавляли в течение 45 мин по каплям раствор 15,0 г хлорангидрида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты в 40 мл хлороформа при температуре 0-10°C (температурного режима добивались путем помещения колбы в холодную воду со льдом), с постоянным перемешиванием электромешалкой. Полученный раствор кипятили в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником на водяной бане 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали 3% раствором соляной кислоты, а затем водой до нейтральной реакции среды. После отгонки растворителя получали аморфный порошок 2-броманилида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты, который перекристаллизовывали из гексана, выход составил 14,21 г, 60%.
2′-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (V). К раствору 8,53 г IV в 100 мл толуола в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и электромешалкой, прибавляли по каплям раствор 2,53 г н-бутиламина и 4,67 г триэтиламина (с целью экономии бутиламина) в 100 мл толуола. Затем в реакционную массу вносили 0,2 г йодистого калия и смесь кипятили на песчаной бане в круглодонной колбе с обратным холодильником 28 часов. Далее выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат встряхивали с насыщенным раствором поташа. Толуольный слой отделяли и упаривали досуха. Выход V составил 4,13 г, 55%.
Гидрохлорид 2′-броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (VI). Остаток V растворяли в 200 мл эфира и пропускали сухой хлористый водород. Выпавший осадок гидрохлорида VI отфильтровывали, несколько раз промывали ацетоном, сушили и перекристаллизовывали из смеси 1,4 диоксана и ацетонитрила 1:1, выход 4,12 г, 90%.
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 196-198°C, растворимое в этаноле, воде, ДМСО, не растворимое в ацетоне, гексане, диэтиловом эфире. В спектре ЯМР 1H (Mercury - 300 МГц) в ДМСО, внутренний стандарт - TMS) соединения (I) имеются: триплет трех протонов метальной группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 0,87-0,92 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,28-1,39 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,55-1,68 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 1,90-2,18 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,55-2,70 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 3,15-3,30 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 3,63-3,75 м.д., триплет одного протона СН-группы пирролидинового цикла при 4,44-4,51 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 7,23-7,73 м.д., синглет протона -NH-группы при 9,64 м.д., синглет протона хлороводородной кислоты при 10,83 м.д.
Исследование биологической активности
Соединение I исследовали на наличие антиаритмической активности. Опыты проводили на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-24 г.Антиаритмическую активность изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3% раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Заявляемое вещество и препараты сравнения вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма [Горбунова В.В., Горбунов Н.П. Фармакол. токсикол., №3, С.48-50 (1983)].
Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при P≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т41, №4, С.497-502, 1978.].
Результаты исследования острой токсичности, антиаритмической активности, антиаритмический индекс заявляемого соединения и препаратов сравнения представлены в таблице.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение формулы (I) в 1,1; 4,9 и 3,1 раза является менее токсичным в сравнении с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином, соответственно. При этом вещество формулы (I) проявляет высокую антиаритмическую активность в дозе (ЭД50) в 2,4; 1,1 и 1,1 раза меньшей, чем лидокаин, бупивакаин и ропивакаин, соответственно. Заявляемое соединение (I) имеет большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) по сравнению с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином в 2,7; 5,4 и 3,6 раза, соответственно и, поэтому, более безопасно при практическом применении.
Антиаритмическая активность и острая токсичность соединения I, лидокаина, бупивакаина и ропивакаина. | |||
Соединение | ЛД50 в/в, мг/кг | ЭД50, мг/кг | Антиаритмический индекс, ЛД50/ЭД50 |
Лидокаин | 39,3 (34,2-44,7) | 7,7 (5,9-9,4) | 5,1 |
Ропивакаин | 14,1 (12,0-17,0) | 3,7 (2,6-5,0) | 3,8 |
Бупивакаин | 8,9 (7,5-10,6) | 3,5 (3,1-4,0) | 2,5 |
I | 43,5 (32,0-60,0) | 3,2 (2,8-3,8) | 13,6 |
Таким образом, 2′-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид проявляет более выраженное антиаритмическое действие при меньшей токсичности, чем лидокаин, бупивакаин и ропивакаин. Вещество формулы (I) имеет большую широту терапевтического действия по сравнению с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином и, поэтому более безопасно при практическом применении.
Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве антиаритмического лекарственного средства.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012122443/04A RU2504539C1 (ru) | 2012-05-30 | 2012-05-30 | 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012122443/04A RU2504539C1 (ru) | 2012-05-30 | 2012-05-30 | 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012122443A RU2012122443A (ru) | 2013-12-10 |
RU2504539C1 true RU2504539C1 (ru) | 2014-01-20 |
Family
ID=49682655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012122443/04A RU2504539C1 (ru) | 2012-05-30 | 2012-05-30 | 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2504539C1 (ru) |
-
2012
- 2012-05-30 RU RU2012122443/04A patent/RU2504539C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Ж. Фармация, No.1, с.43-45, 2012. Acta Chemica Scandinavica, 11, 1183090, 1957. * |
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО «Новая волна», т.1, с.294, 2001. * |
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО «Новая волна», т.1, с.294, 2001. Ж. Фармация, №1, с.43-45, 2012. Acta Chemica Scandinavica, 11, 1183090, 1957. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2012122443A (ru) | 2013-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0000928A1 (de) | Neue Nitroimidazole und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung | |
JPS6043342B2 (ja) | イソキノリニウム化合物 | |
SU1128837A3 (ru) | Способ получени 2- @ 2-(1,4-бензодиоксанил) @ -2-имидазолин гидрохлорида | |
Rodríguez et al. | Study of 5-nitroindazoles' anti-Trypanosoma cruzi mode of action: Electrochemical behaviour and ESR spectroscopic studies | |
Rodríguez et al. | New potent 5-nitroindazole derivatives as inhibitors of Trypanosoma cruzi growth: Synthesis, biological evaluation, and mechanism of action studies | |
EP4054336A1 (en) | Phosphonium ion channel blockers and methods for use | |
Kornet et al. | Potential long-acting anticonvulsants. 1. Synthesis and activity of succinimides containing an alkylating group at the 2 position | |
US3936450A (en) | Anti-inflammatory agents and method for their preparation | |
SU1342412A3 (ru) | Способ получени производных N- @ (I-этилпирролидинил-2)-метил @ -6-метоксибензамида | |
RU2504539C1 (ru) | 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность | |
Obniska et al. | Impact of aromatic substitution on the anticonvulsant activity of new N-(4-arylpiperazin-1-yl)-alkyl-2-azaspiro [4.5] decane-1, 3-dione derivatives | |
SU1676446A3 (ru) | Способ получени производных имидазолина или пиримидина или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей | |
Obniska et al. | Synthesis, anticonvulsant activity and 5-HT1A/5-HT7 receptors affinity of 1-[(4-arylpiperazin-1-yl)-propyl]-succinimides | |
US3947475A (en) | 5-Furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent | |
US3876800A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation and pain | |
RU2504538C2 (ru) | 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии | |
RU2448089C1 (ru) | 4-МЕТИЛАНИЛИД-N-н-ПРОПИЛПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ БОРАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИГЕЛЬМИНТНУЮ АКТИВНОСТЬ | |
US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
US20060100289A1 (en) | Nitrone compounds, pharmaceutical compositions containing the same and methods for treating inflammation and neuropathic pain | |
RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
RU2381220C2 (ru) | 2-метиланилид морфолиноэтановой кислоты салицилат, проявляющий антиаритмическую активность | |
US5100912A (en) | Bis(benzylpyrrolidine) derivatives as dopamine agonists | |
DE2435816A1 (de) | Substituierte nitrobenzophenonderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
RU2515247C1 (ru) | Средство, стимулирующее физическую работоспособность | |
DE2310215A1 (de) | Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150531 |