JP4926979B2 - Mansの構造に基づくムチン過剰分泌抑制剤及び使用方法 - Google Patents
Mansの構造に基づくムチン過剰分泌抑制剤及び使用方法 Download PDFInfo
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Description
「ムチン抑制作用」、「ムチン抑制活性」又は「ムチン分泌を抑制する」は、ムチン分泌(すなわちムチン放出)の量の低下を意味し、必ずしもムチン分泌の完全な停止を意味しない。ムチン抑制作用を有する組成物の投与は、このような組成物の不在下で起こる又は予想されるムチン分泌と比較して、ムチン分泌の低下を生じさせる。1つの態様では、ムチン分泌の低下の量は、正常レベルを上回って分泌される又は過剰分泌される量の約5%から、分泌の正常レベルを上回って分泌される又は過剰分泌される量の約100%までであり得る。もう1つの態様では、ムチン分泌の低下の量は、正常レベルを上回って分泌される又は過剰分泌される量の約5%から(すなわち正常レベルを上回って分泌される量の約5%から)、分泌の正常レベルで分泌される量の約50%のような、分泌の正常レベルを下回る量までであり得る。
(i)C2−C24脂肪族(飽和又は場合により不飽和)カルボン酸(例えば酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸(ミリスチン酸)、ヘキサデカン酸、9−ヘキサデセン酸、オクタデカン酸、9−オクタデセン酸、11−オクタデセン酸、9,12−オクタデカジエン酸、9,12,15−オクタデカトリエン酸、6,9,12−オクタデカトリエン酸、エイコサン酸、9−エイコセン酸、5,8,11,14−エイコサテトラエン酸、5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸、ドコサン酸、13−ドコセン酸、4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸、テトラコサン酸等とのN末端アミド);
(ii)トリフルオロ酢酸;
(iii)安息香酸;及び
(iv)脂肪族アルキルスルホンアミドを形成するC1−C24脂肪族アルキルスルホン酸[但し、スルホン酸のC1−C24脂肪族アルキル炭素鎖構造は、上述した脂肪族アルキルカルボン酸における脂肪族アルキルカルボン酸鎖の構造に類似する]
から成る群より選択される酸とN−末端アミドを形成するようにN末端アミノ酸のアミノ基でアシル化され得る。例えばペプチドは、(C1−C23)−アルキル−C(O)OHと表わされるカルボン酸基を用いて、カルボン酸基の活性化による脱水結合を通して(C1−C23)−アルキル−C(O)−NH−ペプチドと表わされるアミドを形成するようにアシル化され得る。同じように、スルホンアミドは、スルホン酸種((C1−C23)−アルキル−S(O2)−X[式中、Xはハロゲン又はOCH3又は他の適合性脱離基である]と表わされる)を、(C1−C23)−アルキル−S(O2)−NH−ペプチドと表わされるスルホンアミドを形成するようにN末端アミノ基と反応させることによって形成され得る。
不飽和の部位から離れた少なくとも1個の炭素原子においてヒドロキシル基で置換されたC1−C24脂肪族アルキル基[前記ヒドロキシル基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシドデシル等を含む];
酢酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸ヘキサデカン酸、9−ヘキサデセン酸、オクタデカン酸、9−オクタデセン酸、11−オクタデセン酸、9,12−オクタデカジエン酸、9,12,15−オクタデカトリエン酸、6,9,12−オクタデカトリエン酸、エイコサン酸、9−エイコセン酸、5,8,11,14−エイコサテトラエン酸、5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸、ドコサン酸、13−ドコセン酸、4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸、テトラコサン酸等のような酸、コハク酸のようなジカルボン酸、又は乳酸のようなヒドロキシ酸のC2−C24脂肪族カルボキシル基でエステル化されているヒドロキシル基で置換されたC1−C24アルキル基[但し、前記エステル置換基の炭素原子の総数は3から25である];
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのようなハロゲン;ニトロ;NH2、メチルアミノ、ジメチルアミノのようなアミノ;トリフルオロメチル;カルボキシル(−COOH);
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、2−メトキシシクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、オクタデシルオキシ、エイコサニルオキシ、ドコサニルオキシ、テトラコサニルオキシ、9−ヘキサデセニルオキシ、9−オクタデセニルオキシ、11−オクタデセニルオキシ、9,12−オクタデカジエニルオキシ、9,12,15−オクタデカトリエニルオキシ、6,9,12−オクタデカトリエニルオキシ、9−エイコセニルオキシ、5,8,11,14−エイコサテトラエニルオキシ、5,8,11,14,17−エイコサペンタエニルオキシ、13−ドコセニルオキシ及び4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエニルオキシのようなC1−C24アルコキシ(チロシンのアルキル化によって形成され得るような);及び
2−ヒドロキシエチルオキシのようなC2−C24ヒドロキシアルキルオキシ及び上述したようなカルボン酸又はトリフルオロ酢酸とのこのエステル。
上述したようなC2−C24脂肪族カルボン酸基;
トリフルオロ酢酸基;及び
安息香酸基
から成る群より選択される置換基でエステル化され得る。
(a)ここで述べるペプチド2、及びペプチド3、ペプチド4、ペプチド5、ペプチド6、ペプチド7、ペプチド8、ペプチド9、ペプチド10、ペプチド11、ペプチド12、ペプチド13、ペプチド14、ペプチド15、ペプチド16、ペプチド17、ペプチド18、ペプチド19、ペプチド20、ペプチド21、ペプチド22、ペプチド23、ペプチド24、ペプチド25、ペプチド26、ペプチド27、ペプチド28、ペプチド29、ペプチド30、ペプチド31、ペプチド32、ペプチド33、ペプチド34、ペプチド35、ペプチド36、ペプチド37、ペプチド38、ペプチド39、ペプチド40、ペプチド41、ペプチド42、ペプチド43、ペプチド44、ペプチド45、ペプチド46、ペプチド47、ペプチド48、ペプチド49、ペプチド50、ペプチド51、ペプチド52、ペプチド53、ペプチド54、ペプチド56、ペプチド57、ペプチド58、ペプチド59、ペプチド60、ペプチド61、ペプチド62、ペプチド63、ペプチド64、ペプチド67、ペプチド68、ペプチド69、ペプチド70、ペプチド71、ペプチド72、ペプチド73、ペプチド74、ペプチド75、ペプチド79、ペプチド80、ペプチド81、ペプチド82、ペプチド83、ペプチド84、ペプチド85、ペプチド86、ペプチド87、ペプチド92、ペプチド93、ペプチド94、ペプチド95、ペプチド96、ペプチド97、ペプチド98、ペプチド99、ペプチド100、ペプチド106、ペプチド107、ペプチド108、ペプチド109、ペプチド110、ペプチド111、ペプチド112、ペプチド113、ペプチド114、ペプチド122、ペプチド123、ペプチド124、ペプチド125、ペプチド126、ペプチド127、ペプチド128、ペプチド129、ペプチド139、ペプチド140、ペプチド141、ペプチド142、ペプチド143、ペプチド144、ペプチド145、ペプチド157、ペプチド158、ペプチド159、ペプチド160、ペプチド161、ペプチド162、ペプチド176、ペプチド177、ペプチド178、ペプチド179、ペプチド180、ペプチド196;ペプチド197;ペプチド198;ペプチド199;ペプチド216;ペプチド217、及びペプチド219から成る群;及び
(b)(a)で定義される配列と80%から96%の配列同一性を有するアミノ酸配列
から選択され、
但し、ムチン過剰分泌抑制ペプチドアミノ酸配列のN末端アミノ酸のアミンは、場合により、アミド結合によってミリスチン酸及び酢酸から成る群より選択されるカルボン酸に共有結合されており;及び
ムチン過剰分泌抑制ペプチドアミノ酸配列のC末端アミノ酸のカルボキシルは、場合により、アミド結合によってアンモニアに共有結合されている。
C2−C24脂肪族カルボン酸のアミド、
トリフルオロ酢酸のアミド、
安息香酸のアミド、及び
C1−C24脂肪族アルキルスルホン酸のアミド
から成る群より選択されるアミドの形態であるか;又は
ペプチドのN末端アミノ酸のN末端アミン基は、場合により、
C1−C24脂肪族アルキル基、
直鎖2−(C1−C24脂肪族アルキル)オキシエチル基、
ω−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチル基[式中、nは0から10である]
から成る群より選択される基でアルキル化されており;及び
(2)ペプチドのC末端アミノ酸のC末端カルボン酸基は、場合により、
アンモニアのアミド、
C1−C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
ヒドロキシル置換C2−C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
直鎖2−(C1−C24脂肪族アルキル)オキシエチルアミン基のアミド、及び
ω−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチルアミン基[式中、nは0から10である]のアミド
から成る群より選択されるアミドの形態であるか;又は
ペプチドのC末端アミノ酸のC末端カルボン酸基は、場合により、
C1−C24脂肪族アルキルアルコールのエステル、
2−(ω−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n)−エタノール基[式中、nは0から10である]のエステル
から成る群より選択されるエステルの形態である。
ペプチドは、ムチン抑制量で哺乳動物に投与されたとき、ムチン放出抑制作用を有する。ペプチドはまた、等濃度で投与されたとき、MANSペプチドよりも大きい哺乳動物へのムチン抑制作用及び/又はMANSペプチドよりも大きい水溶解度を有し得る。
C2−C24脂肪族カルボン酸のアミド、
トリフルオロ酢酸のアミド、
安息香酸のアミド、及び
C1−C24脂肪族アルキルスルホン酸のアミド
から成る群より選択されるアミドの形態であるか;又は
ペプチドのN末端アミノ酸のN末端アミン基は、場合により、
C1−C24脂肪族アルキル基、
直鎖2−(C1−C24脂肪族アルキル)オキシエチル基、
ω−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチル基[式中、nは0から10である]
から成る群より選択される基でアルキル化されており;及び
(2)ペプチドのC末端アミノ酸のC末端カルボン酸基は、場合により、
アンモニアのアミド、
C1−C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
ヒドロキシル置換C2−C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
直鎖2−(C1−C24脂肪族アルキル)オキシエチルアミン基のアミド、及び
ω−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチルアミン基[式中、nは0から10である]のアミド
から成る群より選択されるアミドの形態であるか;又は
ペプチドのC末端アミノ酸のC末端カルボン酸基は、場合により、
C1−C24脂肪族アルキルアルコールのエステル、
2−(ω−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n)−エタノール基[式中、nは0から10である]のエステル
から成る群より選択されるエステルの形態である。
ペプチドは、ムチン抑制量で哺乳動物に投与されたとき、ムチン抑制作用を有する。ペプチドはまた、等濃度で投与されたとき、MANSペプチドよりも大きい哺乳動物へのムチン抑制作用を有し、及び/又はMANSペプチドよりも大きい水溶解度を有する。
C2−C24脂肪族カルボン酸のアミド、トリフルオロ酢酸のアミド、
安息香酸のアミド、及びC1−C24脂肪族アルキルスルホン酸のアミド
から成る群より選択されるアミドの形態であるか;又は
ペプチドのN末端アミノ酸のN末端アミン基は、場合により、
C1−C24脂肪族アルキル基、直鎖2−(C1−C24脂肪族アルキル)オキシエチル基、
ω−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチル基[式中、nは0から10である]
から成る群より選択される基でアルキル化されており;及び
(2)ペプチドのC末端アミノ酸のC末端カルボン酸基は、場合により、
アンモニアのアミド、C1−C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
ヒドロキシル置換C2−C24脂肪族アルキルアミンのアミド、
直鎖2−(C1−C24脂肪族アルキル)オキシエチルアミン基のアミド、及び
ω−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n−エチルアミン基[式中、nは0から10である]のアミド
から成る群より選択されるアミドの形態であるか;又は
ペプチドのC末端アミノ酸のC末端カルボン酸基は、場合により、
C1−C24脂肪族アルキルアルコールのエステル、
2−(ω−メトキシ−ポリ(エチレンオキシ)n)−エタノール基[式中、nは0から10である]のエステル
から成る群より選択されるエステルの形態である。
喘息のマウスモデルにおける試験ペプチドの相対的効果
I.プロトコール及び方法
MANSペプチド及びこれに関連する他の試験ペプチドがインビボでマウス気道におけるムチンの過剰分泌を抑制するかどうかを調べるための実験を設計した。これらの試験で使用したアレルギー性炎症及び喘息のオボアルブミン感作マウスモデルは、Singerら(2004)、前出によって記述された。陰性対照として、N末端ミリストイル基及びMANSペプチドと同じアミノ酸を含むがランダムな順序に配列された(すなわちランダムN末端配列、RNS、ミリストイル−ペプチド232)対照ペプチドを、提案する活性ペプチドと共に試験した。6から8週齢のBP2マウスを、オボアルブミン1μgにより週に1回の間隔で2回、皮下経路で免疫した。感作の14日後、動物を、72時間後に顕著な杯細胞過形成を生じさせるエアロゾル化オボアルブミンに暴露した。72時間目の時点で、微細なエアロゾルを90秒間提供するBuxcoシステムネブライザを使用して分泌促進物質、メタコリン(60mM)を送達した。分泌促進物質による攻撃誘発の15分前に、3つの異なる濃度(10μM、100μM又は140μM)の試験ペプチド50μLを気管内経路によって投与した。RNSペプチドは最高用量レベル(140μM溶液50μL)でのみ試験した。MANS並びにRNSペプチドは、120mM酢酸ナトリウム、pH7に易溶性であった。これらの実験において使用した様々な対照を以下の表Iにまとめる。各々の実験を各時点につき6匹のマウスで実施し、実験の各々のセットを3回反復した。系統ごとの変動を調べるため、上記実験を同様のプロトコールの下にBalb/Cマウスにおいて反復した。120mM酢酸ナトリウムで処置したマウスにおいて、刺激したときと刺激しなかったときのムチン分泌はどちらも食塩水対照と同じであった。メタコリン攻撃誘発後、動物を犠牲死させ、分泌されたムチンの分析のため各群につき6匹の動物で気管支肺胞洗浄(BAL)を実施した。
マウスを頸部脱臼によって犠牲死させ、その後速やかに気管を露出させて、小さな切開を通してカニューレを挿入した。気管支肺胞洗浄(BAL)液を、PMSF(5mM)、EDTA(5mM)及びDTT(5mM)を含むPBS0.5ml、次いで3×1mlで収集した。BAL液を、分析を実施する前に短時間の遠心分離によって無細胞分画と細胞分画に分離した。無細胞上清を、マウスムチンと反応することが示された抗ムチン抗体を使用するELISA方法によってムチンの存在に関して分析した。詳細には、分泌されたムチンの炭水化物部分を認識するマウス抗MUC5AC抗体をこれらのアッセイにおいて使用した。各々のBAL試料から生じたデータを、ブラッドフォードアッセイによって測定された総タンパク質に基準化した。ムチン含量は、抗ムチン抗体で得られた数値から非免疫対照抗体で得られた数値を差し引いた値で表わした。全てのELISAデータを、一方向ANOVAを用いて統計的に検討した。実験データは、p<0.05であるとき対照と有意に異なるとみなされた。
杯細胞化生及び気道閉塞を有するマウスモデルにおけるムチン過剰分泌へのエアロゾル化Ac−ペプチド106のペプチド投与の作用
喘息のマウスモデルにおけるムチン過剰分泌へのエアロゾル化Ac−ペプチド106の効果を2つの濃度で測定した。簡単に述べると、5から8週齢のBALB/cマウスを、実施例1Aで上述したように週に1回3週間にわたってオボアルブミンで免疫した。28日目に、エアロゾル化した生理食塩水中2.5%オボアルブミンで30分間マウスを攻撃誘発した。オボアルブミン攻撃誘発の3日後、マウスの各々の群(n=2)に、10mM又は30mMのAc−ペプチド106のエアロゾル化等張液をAeroMist CA−209ネブライザで1時間投与した。エアロゾル粒子の空気動力学的中央粒子径は1.49μm(0.4から4.7μmの範囲)であった。Ac−ペプチド106のこれらの濃度とこの粒径を考慮して、Ac−ペプチド106の算定肺沈着はそれぞれ0.38mg/kg体重及び1.1mg/kg体重であった。
半生理食塩水中の試験ペプチドの定性的溶解度の評価
様々な試験ペプチド(各々1から5mg)を個別の2mLスクリューキャップ付きガラスバイアルにおいて正確に検量し、半生理食塩水、pH6.5 25μLのアリコートを25℃、常圧で添加した。溶解度を視覚的に評価した。試験ペプチドが食塩水の最初のアリコートで完全に溶解する場合は、この溶解度を算定し、算定量以上と表わした。それ故、試験ペプチド3.5mgが0.5N食塩水の最初の25μLアリコートで直ちに溶解する場合、この溶解度は>140mg/mLと称される。同様に、試験ペプチド1.7mgが0.5N食塩水1.7mL中に溶解しない場合、この溶解度は<1.0mg/mLと称される。様々な試験ペプチドの溶解度の評価の結果を表VIIに列挙する。
各々のペプチドを1mg/mLの濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。0.2mg/mL溶液を得るためにこの溶液のアリコートを半生理食塩水で5倍希釈する。0.2mg/mLペプチド溶液を、C18/5ミクロンのカラムを用いたHPLC分析に供する。溶出緩衝液は、水中0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)(緩衝液A)及び100%アセトニトリル中0.1%TFA(緩衝液B)から成る。ペプチドを約20分間で5%Bから45%Bの勾配によって溶出する。各ペプチドピークについての曲線下面積(AUC)をこのようにして決定することができる。このAUC値を、飽和溶液の上清中の各対応ペプチドの濃度を決定するための標準(AUC−Std)として使用することができる。
この方法は、半生理食塩水中のペプチド溶解度の推定値を与えることができる。この方法は、半生理食塩水1mLに溶解するためにペプチドの検量された量(「xx」mgと表わされる)を添加することから成る。結果は、>xxmg/mLと提示され、xxは半生理食塩水に添加されたペプチドの量である。
生物学的液体中の試験ペプチドの溶解度
ヒト血漿、ヒトBALF及びCF患者粘液中の様々な試験ペプチドを、生物学的液体中でのタンパク質分解に対する試験ペプチドの感受性を調べるために分析した。加えて、試験ペプチドの半減期を調べるために、濃度減衰を示す試料に関して一次動態分析を実施した。試料を受領日当日に分析するか又は−20℃で保存してこの2日後以内に分析した。
A.ヒト血漿:
新鮮ヒト血液試料をクエン酸緩衝vacuutrainersに収集した(EDTA又はヘパリンの不在下で)。赤血球(RBC)を4000×g、4℃で10分間の血液の遠心分離によって除去した。次に血漿アリコート(0.9mL)を、pH7.0の75mM酢酸ナトリウム緩衝液中の試験ペプチドの0.5mg/mL溶液0.1mLでスパイクし、37℃に維持した水浴中でインキュベートした。10μLの2つのアリコートを5、15、30、60及び180分の間隔で採取し、アセトニトリル50%+0.2%ギ酸を含む水50%から成る溶液990μLで直ちに「クエンチング」した。その後試料を液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)に供した。
COPD患者から採集したBALFの試料を入手し、凍結した。BALF試料を解凍し、一緒に混合して、10,000×g、4から8℃で10分間遠心分離した。上清(0.9mL)を、pH7.0の75mM酢酸ナトリウム緩衝液中のペプチドの0.5mg/mL溶液0.1mLでスパイクし、上述したように処理して、分析した。
CF患者からの凍結粘液(痰)を解凍し、ガラス製組織粉砕機を用いて75mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH7.0 2容量と混合して、10,000×g、4から8℃で10分間遠心分離した。ペレットを酢酸緩衝液1容に再懸濁し、遠心分離した。2つの上清を一緒にし、以下のように使用した。上清(450μL)を、pH7.0の75mM酢酸ナトリウム緩衝液中のペプチドの0.5mg/mL溶液50μLでスパイクし、上述したように処理して、分析した。
LC/MS/MS(MDS/SCIEX、API4000型)を用いて全ての試料を分析した。クロマトグラフィーはPhenomenex Luna C18カラムを用いて実施し、一方質量分析は正イオンエレクトロスプレーイオン化法を用いて実施した。
0.100μg/mL、1.00μg/mL、10.0μg/mL及び75μg/mLの濃度で分析した、ペプチド、myr−ペプチド106、ペプチド106、ペプチド106−NH2、ペプチド106及び環状ペプチド、cyc−ペプチド106についての検量標準を除き、ヒト粘液中の各々のペプチドについて検量標準を0.100μg/mL、1.00μg/mL、10.0μg/mL及び100μg/mLの濃度でLCMSによって分析した。標準は、0.2%ギ酸を含む50/50水/アセトニトリル混合物中の1%ヒトBALF、血漿又は粘液において調製した。標準の各々のセットに関する機器応答値は、1/(濃度)2線形最小二乗直線を用いて適合させた。試料濃度はこの直線の勾配と切片を用いて算定した。検量範囲の外側の濃度は、検量曲線を外挿することによって決定した。
2つの検量標準を、各々のペプチドについて50μg/mLの濃度で分析した。標準の各々のセットに関する機器応答値は、非加重線形最小二乗直線を用いて0の切片を通して適合させた。試料濃度はこの直線の勾配と切片を用いて算定した。
血漿中のペプチド濃度の分析については、2つの検量標準を、各々のペプチドについて25μg/mL及び50μg/mLの濃度で分析した。標準の各々のセットに関する機器応答値は、非加重線形最小二乗直線を用いて0の切片を通して適合させた。試料濃度はこの直線の勾配と切片を用いて算定した。検量範囲の外側の濃度は、検量曲線を外挿することによって決定した。
濃度の著しい減衰を示した全ての試料について、Watsonソフトウエアプログラムを用いて一次動態プロフィールを測定した。Watsonは、Cmax(最大濃度)、切片、速度定数、勾配及びT1/2(半減期)のようなパラメータを測定するために対数変換データを最小二乗直線と適合させる。生じる動態パラメータは、実際の濃度値ではなく線形適合に基づいた。
霊長動物の上気道における粘液分泌へのMANSペプチドの効果
この実験の目的は、MANSペプチドが健康な成体アカゲザルの上気道における粘液分泌を抑制する能力を測定することであった。使用した試験は、鼻分泌作用の評価のための標準方法であり、非ヒト霊長動物は、典型的にはヒトにおける作用と良好な相関を提供する。
鼻炎の既往歴のない合計17匹の健康な若齢成体雄性アカゲザルを実験のために使用した。いずれのサルも試験前又は試験後に鼻炎を有していなかった。いずれの処置前にも、各々のサルの鼻粘液分泌をこの左外鼻孔において測定した。この数値を100%粘液分泌とみなす。次にサルを無作為に以下の4つの群に分けた:
第1群:生理食塩水、対照(n=3);
第2群:酢酸ナトリウム、溶媒対照(n=4);
第3群:RNSペプチド、陰性対照(n=5);及び
第4群:MANSペプチド、試験ペプチド(n=5)。
生理食塩水、フィルター滅菌;酢酸ナトリウム、150μM、フィルター滅菌;RNSペプチド−150μMフィルター滅菌酢酸ナトリウム中の140μM溶液及びMANSペプチド−150μMフィルター滅菌酢酸ナトリウム中の140μM溶液。
アカゲザル;動物数:17;性別:全て健康な雄性;年齢:3から4歳;体重:4から7kg、平均5.03kg;馴化期間:7日間;識別方法:5桁のID番号による固有の入れ墨。経歴:全ての動物が、この試験の12から24ヶ月前に髄膜炎に対する免疫についてのワクチン試験に使用された。また、全動物が乳児期の間麻疹と破傷風に対する定期予防接種を受けた。
飼育:条件は、「実験動物の管理と使用に関する指針」に基づく、標準操作手順に従った。食餌:標準アカゲザル飼料を毎日与えた。水:自由に摂取できる都市用水を、自動給水システムを通して与えた。収容施設:動物を、動物番号、試験コード、性別、動物コードを指示するカードによって識別される承認済みステンレス鋼ケージに個別に収容した。環境:室温を毎日観測した。室内の温度範囲は、20から26℃の範囲内であった。毎日観測した部屋の湿度範囲は40から70%であった。明暗周期は自動タイマーを用いて管理した(明12時間、暗12時間)。人員:関与する要員は適切な資格を有し、霊長動物に関して訓練された。
結果は、RNSペプチド、酢酸ナトリウム緩衝液又は生理食塩水は粘液分泌にいかなる作用も及ぼさなかったのに対し、MANSペプチドでは粘液分泌がほとんど75%抑制されたというデータを提供する。
ヒト気管支上皮細胞における分泌ムチンの定量のための組織培養法
HBE1は、空気/液体界面で培養したときムチンを分泌することができる乳頭腫ウイルス形質転換ヒト気管支上皮細胞系である。HBE1細胞を先に述べられているように(Liら、J.Biol.Chem.,volume 276,pp40982−40990,2001)空気/液体界面で培養した。簡単に述べると、HBE1細胞を、ラット尾コラーゲンI型(Collaborative Biomedical,Bedford,MA)で薄く被覆した12穴のTranswell clear culture inserts(Costar,Cambridge,MA)に細胞の適切な数を接種することによって空気/液体界面で培養した。細胞を、最初に、加湿した95%空気、5%CO2環境においてほぼ集密まで5から7日間、培地で液内培養した。この時点で、先端培地を除去し、基底の横方向に(basalaterally)細胞を供給することによって空気/液体界面を創造した。培地をその後毎日新しくした。細胞を完全に分化させるためにさらに14日間培養した。細胞の先端表面に蓄積したムチンを、リン酸食塩水、pH7.2で洗浄することによって取り除いた。基線ムチン分泌を収集するため、細胞を培地単独と共に30分間インキュベートし、先端培地中の分泌ムチンを収集して、ELISAによって定量した。ムチン分泌促進物質によって誘導されるムチン過剰分泌を測定するため、0.5μM酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)を含む培地に30分間暴露して、ムチンを収集し、ELISAによって定量した。試験ペプチドによるPMA誘導のムチン過剰分泌の抑制を測定するため、細胞を、試験ペプチド20又は25μMを含む培地と共に15分間プレインキュベートし、その後0.5μM PMAと共に30分間インキュベートした。6個のウエルを各試験ペプチド及び各対照のために使用した。先端培地中の分泌ムチンを収集し、アルカリホスファターゼ複合ムチン(MUC5A)特異的抗体(Zymed Laboratories,San Francisco,CA)を用いてサンドイッチELISA法によって定量した。
Claims (9)
- アセチル−GAQFSKTAAK(配列番号106)およびアセチル−AKGE(配列番号219)からなる群から選択され、且つ、N末端アミノ基がアセチル化されている単離ペプチドであって、
前記アミノ酸配列は、隣接アミノ酸配列GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA(配列番号1)の一部であり;および
ムチン過剰分泌抑制量で哺乳動物またはムチン分泌可能な細胞に投与されたときムチンの過剰分泌抑制作用を有する、前記単離ペプチド。 - 細胞が気管支上皮細胞である、請求項1に記載のペプチド。
- ムチン過剰分泌抑制量が25μMである、請求項1に記載のペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドと、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含有する医薬組成物。
- ムチン過剰分泌の治療のための医薬組成物を調製するための、請求項1に記載のペプチドの使用。
- ムチン過剰分泌が肺疾患の症状である、請求項5に記載のペプチドの使用。
- 肺疾患が喘息またはCOPDである、請求項6に記載のペプチドの使用。
- 担体が0.9%塩化ナトリウム水溶液である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物がネブライザにより投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
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