MX2007008744A - Inhibidores de hipersecrecion de mucina con base en la estructura de mans ymetodos de uso. - Google Patents

Inhibidores de hipersecrecion de mucina con base en la estructura de mans ymetodos de uso.

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Abstract

Se proporcionan peptidos que comprenden menos de 24 aminoacidos. Los peptidos tienen una secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoacidos que tiene desde 4 hasta 23 aminoacidos contiguos de un PEPTIDO 1 de la secuencia de referencia; (b) una secuencia de aminoacidos sustancialmente identica a la secuencia definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoacidos definida en (a). tambien se proporciona un peptido MANS no-miristoilado. Tambien se proporcionan varios metodos para utilizar los peptidos.

Description

INHIBIDORES DE HIPERSECRECION DE MUCINA CON BASE EN LA ESTRUCTURA DE MANS Y MÉTODOS DE USO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en general a composiciones que comprenden péptidos y métodos para su uso. CAMPO DE LA INVENCIÓN La mucosidad es un líquido biológico que es capaz de formar geles. Es una mezcla de componentes, que ¡ncluye agua y productos secretorios de una variedad de células. Las mucinas, también llamadas glicoproteínas de mucosidad o glicoproteinas epiteliales, son un componente principal de la mucosidad y son glicoconjugados caracterizados por numerosas cadenas laterales de oligosacáridos enlazadas a un núcleo de péptido mediante enlaces N y O. La hipersecreción de mucina (el componente de glicoproteína de mucosidad) ocurre en varias enfermedades respiratorias que incluyen asma, bronquitis crónica, y fibrosis cística (CF), y es un factor de riesgo para la mortalidad en pacientes con estas enfermedades. En las vias respiratorias, las mucinas se liberan en la superficie de las vías respiratorias a partir de células caliciformes en el epitelio superficial, y de células de mucosidad de glándulas submucosas. La cantidad total de líquido en la superficie (mucosidad) en las vías respiratorias es el resultado de la tasa de secreción de moco en conjunto con la tasa de eliminación de moco (por reabsorción epitelial, evaporación, transporte ciliar, y transporte tusígeno), i.e., el resultado de una diferencia entre la tasa de secreción de moco y la tasa de eliminación de moco. Bajo condiciones "normales", la tasa de secreción y eliminación de moco se equilibran de manera que solamente una capa superficial delgada de líquido cubre el árbol traqueobronquial. La hipersecreción de moco (si no se acompaña por un incremento concomitante en la eliminación de moco) da como resultado un incremento neto en la cantidad de mucosidad relativa en condiciones normales y conduce a la acumulación de moco en la vias respiratorias, lo que puede dar como resultado la obstrucción del flujo de aire y retención incrementada de materia microbiana y en partículas inhaladas. La hipersecreción de moco contribuye a la patogénesis de un gran número de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tanto en humanos como en animales no humanos. La secreción de moco incrementada se observa en los estados crónicos de enfermedad tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis crónica; en enfermedades genéticas tales como fibrosis cística; en condiciones alérgicas (atopia, inflamación alérgica); en bronquiectasis; y en un número de enfermedades respiratorias infecciosas, agudas tales como neumonía, rinitis, influenza y el resfriado común. La hipersecreción acompañante de mucosidad en muchas de estas enfermedades respiratorias es la presencia incrementada de células inflamatorias en las vías respiratorias. Estas células contribuyen grandemente a la patología de estas enfermedades a través del daño de tejido y destrucción hecha por los mediadores inflamatorios liberados a partir de estas células. Un ejemplo de tal destrucción a través de esta inflamación crónica ocurre en los pacientes con fibrosis cística donde los mediadores liberados a partir de neutrófilos (Le., mieloperoxidasa) inducen la descamación del tejido epitelial de las vías respiratorias. Las vías respiratorias del mamifero se cubren por una capa delgada de mucosidad producida y secretada por las células epiteliales (goblet(caliciformes)) de las vías respiratorias y glándulas submucosas. En enfermedades tales como asma, COPD, bronquitis crónica y fibrosis cística, la hipersecreción de moco es una lesión común. El exceso de moco puede contribuir a obstrucción, susceptibilidad a infección, y aún a destrucción de las paredes de las vías respiratorias y tejidos contiguos. Los componentes principales del moco son glicoproteínas de mucina sintentizadas por células secretorias (i.e., células caliciformes y células de moco) y se almacenan dentro de granulos unidos a la membrana citoplásmica. Las mucinas son una familia de glicoproteínas secretadas por las células epiteliales incluyendo las de los tractos respiratorio, gastrointestinal y reproductor femenino. Las mucinas son responsables de las propiedades viscoelásticas del moco y al menos se conocen ocho genes de mucina. Ver Solicitud de Patente de E.U. No. 10/180,753 (No. de Publicación US 2003/0013652). El deterioro mucociliar causado por hipersecreción de mucina y/o hiperplasia de célula de moco conduce a la obturación por moco de las vias respiratorias que promueve la infección crónica, obstrucción del flujo de aire y algunas veces la muerte. Muchas de las enfermedades de las vías respiratorias tales como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiectasis, asma, fibrosis cística e infecciones bacterianas se caracterizan por sobreproducción de mucina. Ver Solicitud de Patente de E.U. No. 10/180,753 (No. de Publicación No. US 2003/0013652). En la estimulación apropiada, los granulos de mucina se liberan a través de un proceso exocitótico en el cual los granulos se translocan hacia la periferia de la célula en donde las membranas de granulo se fusionan con la membrana de plasma, permitiendo la secreción luminar de los contenidos. A pesar de la importancia patofisiológica obvia de este proceso, los mecanismos de señalización intracelular que enlazan la esfimulación en la superficie celular a la liberación de granulo de mucina solo se han aclarado recientemente. Ver Li et al., Journal of Biological Chemistrv, 276:40982-40990 (2001). La proteína del sustrato de cinasa C rica en alanina, miristoilada (MARCKS) se considera que se requiere para la secreción de moco por células epiteliales bronquiales de humano. Se ha hecho la hipótesis de que MARCKS se une, en sitios diferentes, a membranas de granulos secretorios y al citoesqueleto de actina para servir como un enlace físico entre el citoesqueleto contráctil y los granulos de mucina, y podría tener un papel para guiar los granulos secretorios a sitios de acoplamiento en la membrana celular. Ver Singer et al., "A MARCKS-related peptide blocks mucus hypersecretion in a mouse model of asthma" ("Un peptide relacionado a MARCKS bloquea la hipersecreción de moco en un modelo de ratón con asma"), Nature Medicine, 10:193-196 (2004). Péptido MANS (péptido 1 myr) es una secuencia de 24 aminoácidos N-terminal miristoilada de una proteína llamada "Sustrato de Cinasa C Rica en Alanina Miristoilada" que normalmente se abrevia como proteína MARCKS. Un fragmento de 24 aminoácidos de MARCKS, péptido de secuencia N-terminal miristoilada (MANS), se ha demostrado que inhibe la liberación de mucina in vitro y también se ha demostrado que bloquea la hipersecreción de moco en un modelo de ratón de asma. Ver Li et al., y Singer et al., supra. Se conoce la importancia de la miristoilación para promover la translocación de péptidos a través de las membranas a través de la bicapa de lípidos. Un estudio reciente demostró esta importancia al mostrar que los péptidos no miristoilados no se obtienen a través de la membrana celular en comparación con los péptidos miristoilados. Ver A. Harishchandran et al., "Interaction of a Pseudosustrate Peptide of Protein Kinase C and its Myristoylated Form with Lipid Vesicles.. Only the Myristoylated Form Translocates into Lipid Bilayer" ("Interacción de un Péptido de Pseudosustrato de Proteína Cinasa C y su Forma Miristoilada con Vesículas de Lípido.. Sólo la Forma Miristoilada se Transloca en Bicapa de Lipidos"); Biochem. Biopys. Acta, 1713:73-82 (2005). BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, se proporciona un péptido que consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos de referencia definida como PÉPTIDO 1 , que también se conoce como el péptido MANS, y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia de aminoácidos definida en (a). Uno o más aminoácidos del péptido opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente, y el péptido tiene un efecto que inhibe la mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la mucina. En otro aspecto, se proporciona un péptido que consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos de referencia definida como PÉPTIDO 1 ; y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a). Los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido, opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente. El péptido tiene un efecto que inhibe la mucina cuando se administra a un mamifero en una cantidad que inhibe la mucina y tiene un mayor efecto que inhibe la mucina en un mamífero que el péptido MANS cuando se administra a concentraciones iguales. En un aspecto adicional, se proporciona un péptido que consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos de referencia definida como PÉPTIDO 1 ; y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a). Los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido, opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente. El péptido fiene mayor solubilidad acuosa que el péptido MANS y tiene un efecto que inhibe la mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la mucina. En aún otro aspecto, se proporciona un método para inhibir la hipersecreción de mucina en un mamífero. Comprendiendo el método administrar al mamífero una canfidad que inhibe la mucina de un péptido que inhibe la secreción de mucina. El péptido consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos de referencia definida como PÉPTIDO 1 ; y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a). Uno o más aminoácidos del péptido opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente. En un aspecto adicional, se proporciona un método para inhibir la hipersecreción de mucina en un mamífero. Comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad que inhibe la mucina de un péptido que inhibe la secreción de mucina. El péptido consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos de referencia definida como PÉPTIDO 1 ; y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a). Los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido, opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente, y el péptido tiene un mayor efecto que inhibe la mucina en un mamífero que el péptido MANS cuando se administra en concentraciones iguales. En todavía un otro aspecto, se proporciona un método para inhibir la hipersecreción de mucina en un mamífero. Comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad que inhibe la mucina de un péptido que inhibe la secreción de mucina. El péptido consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos de referencia definida como PÉPTIDO 1 ; y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a). Los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido, opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente, y el péptido tiene mayor solubilidad acuosa que el péptido MANS. En otro aspecto, se proporciona un péptido que consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de una variante de una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos de referencia definida como PÉPTIDO 1. Los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido, opcionalmente se modifican químicamente. El péptido tiene un efecto que inhibe la mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la mucina, tiene mayor solubilidad acuosa que el péptido MANS, y tiene un mayor efecto que inhibe la mucina en un mamífero que el péptido MANS cuando se administra en concentraciones iguales. Los péptidos de la invención actual son útiles para reducir la hipersecreción de mucina y/o inhibir (i.e., reducir a niveles normales o a menos de los niveles normales) la hipersecreción de mucina en el tratamiento de enfermedades y en el tratamiento de síntomas de la enfermedad en los cuales la hipersecreción de mucina se exhibe tal como se observa en estados de enfermedad crónica tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis crónica; en enfermedades genéticas tales como fibrosis cística; en condiciones alérgicas (atopia, inflamación alérgica); en bronquiectasis; y en un número de enfermedades respiratorias infecciosas, agudas tales como neumonía, rinitis, influenza, y en el resfriado común. En una modalidad adicional, se proporciona un péptido que consiste de una secuencia seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene la secuencia, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO. 1); y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); en donde el aminoácido N-terminal del péptido no se miristoila y el aminoácido C-terminal del péptido opcionalmente se modifica químicamente de manera independiente, teniendo el péptido un efecto que inhibe la hipersecreción de mucina cuando se administra a un mamifero en una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina. Este péptido es útil para tratar hipersecreción de moco en enfermedades pulmonares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se refiere a métodos y composiciones para diversos usos, incluyendo la inhibición de hipersecreción de mucina (i.e., la inhibición de liberación de mucina) y producción de moco (algunas veces referida en la presente como inhibición de la secreción de moco) en un mamífero. Sin embargo, antes de describir esta invención en más detalle, se definirán primero los siguientes términos. Definiciones: "Efecto que inhibe la mucina", "actividad que inhibe la mucina", o "secreción que inhibe la mucina" significa una reducción en la canfidad de secreción de mucina (i.e., liberación de mucina), y no necesariamente significa el cese completo de la secreción de mucina. La administración de una composición que tiene un efecto que inhibe la mucina da como resultado la secreción disminuida de mucina en comparación a la que ocurriría, o se esperaría, en la ausencia de tal composición. En un aspecto, la cantidad de la disminución en la secreción de mucina puede ser de aproximadamente 5% de la cantidad que se secreta o hipersecreta arriba de los niveles normales hasta aproximadamente 100% de la cantidad que se secreta o hipersecreta arriba de los niveles normales de secreción. En otro aspecto, la cantidad de la disminución en secreción de mucina puede ser desde aproximadamente 5% de la cantidad que se secreta o hipersecreta arriba de los niveles normales (i.e., de aproximadamente 5% de la cantidad secretada arriba de los niveles normales) a una cantidad que está por debajo del nivel normal de secreción, tal como aproximadamente 50% de la cantidad secretada a niveles normales de secreción. "Efecto que inhibe el moco", "actividad que inhibe el moco", o "que inhibe la producción de moco" significa una reducción en la cantidad de producción de moco, y no necesariamente significa el cese completo de producción de moco. La administración de una composición que tiene un efecto que inhibe el moco da como resultado la producción disminuida de moco en comparación a la que ocurriría, o se esperaría, en la ausencia de tal composición. "Canfidad que inhibe la mucina" de una composición es la cantidad que reduce o inhibe la secreción de mucina (i.e., liberación de mucina) en comparación a la que ocurriría en la ausencia de la composición, tal como una cantidad que reduce la secreción de mucina de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 100% de la cantidad de mucina que se hipersecreta arriba de los niveles normales. "Canfidad que inhibe el moco" de una composición es la cantidad que reduce o inhibe la producción de moco en comparación a la que ocurriría en la ausencia de la composición. En el péptido de referencia, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO. 1), en la posición N-terminal del péptido de referencia, G está en la posición 1 ; adyacente a G en la posición 1 está A en la posición 2; adyacente a A en la posición 2 está Q en la posición 3; adyacente a Q en la posición 3 está F en la posición 4; adyacente a F en la posición 4 está S en la posición 5; adyacente a S en la posición 5 está K en la posición 6; adyacente a K en la posición 6 está T en la posición 7; adyacente a T en la posición 7 está A en la posición 8; adyacente a A en la posición 8 está A en la posición 9; adyacente a A en la posición 9 está K en la posición 10; adyacente a K en la posición 10 está G en la posición 11 ; adyacente a G en la posición 11 está E en la posición 12; adyacente a E en la posición 12 está A en la posición 13; adyacente a A en la posición 13 está A en la posición 14; adyacente a A en la posición 14 está A en la posición 15; adyacente a A en la posición 15 está E en la posición 16; adyacente a E en la posición 16 está R en la posición 17; adyacente a R en la posición 17 está P en la posición 18; adyacente a P en la posición 18 está G en la posición 19; adyacente a G en la posición 19 está E en la posición 20; adyacente a E en la posición 20 está A en la posición 21 ; adyacente a A en la posición 21 está A en la posición 22; adyacente a A en la posición 22 está V en la posición 23; y adyacente a V en la posición 23 está A en la posición 24, en donde la posición 24 es la posición C-terminal del péptido de referencia. Una "variante" de un péptido de referencia o una variante de un segmento de 4 a 23 aminoácidos de un péptido de referencia es un péptido que fiene una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia o de la secuencia de aminoácidos del segmento del péptido de referencia, respectivamente, en al menos una posición de aminoácido en el péptido de referencia o secuencia de aminoácidos del segmento de péptido de referencia, respectivamente, pero que mantiene la actividad que inhibe el moco o mucina, cuya acfividad es tipicamente entre 0.1 a 10 veces la actividad del péptido o segmento de referencia, respectivamente, preferentemente entre 0.2 a 6 veces la actividad del péptido o segmento de referencia, respectivamente, más preferentemente entre 0.3 a 5 veces la actividad del péptido o segmento de referencia, respectivamente. Una "variante" de una secuencia de aminoácidos de referencia o una variante de un segmento de 4 a 23 aminoácidos de una secuencia de aminoácidos de referencia es una secuencia de aminoácidos que difiere por al menos un aminoácido de la secuencia de aminoácidos de referencia o del segmento de la secuencia de aminoácidos de referencia, respectivamente, pero tiene una secuencia de aminoácidos de un péptido que retiene la actividad que inhibe el moco o mucina del péptido o segmento, respectivamente, codificado por la secuencia de aminoácidos de referencia, cuya actividad se encuentra típicamente entre 0.1 a 10 veces la actividad del péptido o segmento, respectivamente, de la secuencia de referencia, preferentemente entre 0.2 a 6 veces la actividad del péptido o segmento de la secuencia de referencia, respectivamente, más preferentemente entre 0.3 a 5 veces la actividad del péptido o segmento de la secuencia de referencia, respectivamente. Un péptido variante de sustitución o una secuencia de aminoácidos variante de sustitución puede variar (i.e., diferir) de un péptido de referencia o secuencia de aminoácidos de referencia por una o más sustituciones de aminoácido en la secuencia de aminoácidos de referencia; un péptido variante de supresión o una secuencia de aminoácidos variante de supresión puede variar (Le., diferir) de un péptido de referencia o secuencia de aminoácidos de referencia por una o más supresiones de aminoácido en la secuencia de aminoácidos de referencia; y un péptido variante de adición o una secuencia de aminoácidos variante de adición puede variar (Le., diferir) de una secuencia de péptido de referencia o secuencia de aminoácidos de referencia por una o más adiciones de aminoácidos en la secuencia de referencia. Un péptido variante o secuencia de aminoácidos variante puede resultar de una sustitución de uno o más aminoácidos (e.g., la sustitución de al menos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 aminoácidos) en una secuencia de referencia, o puede resultar de la supresión de uno o más aminoácidos (e.g., supresión de al menos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 aminoácidos) en una secuencia de referencia, o puede resultar de una adición de uno o más aminoácidos (e.g., adición de al menos 1 , 2, 3, 4, , 6, 7, u 8 aminoácidos) en una secuencia de referencia, o una combinación de la misma en cualquier orden. Un segmento de péptido de 4 a 23 aminoácidos variante de sustitución o una secuencia de segmento de 4 a 23 aminoácidos variante de sustitución puede variar (Le., diferir) de un segmento de péptido de 4 a 23 aminoácidos de referencia o secuencia de segmento de 4 a 23 aminoácidos de referencia por una o más sustituciones de aminoácido en la secuencia de segmento de aminoácidos de referencia; un segmento de péptido de 4 a 23 aminoácidos variante de supresión o una secuencia de segmento de aminoácidos variante de supresión de 4 a 22 aminoácidos puede variar (i.e., diferir) de un segmento de péptido de referencia de 5 a 23 o una secuencia de segmento de aminoácidos de referencia de 5 a 23 aminoácidos por una o más supresiones de aminoácido en la secuencia de segmento de aminoácidos de referencia; y un péptido variante de adición de 4 a 23 aminoácidos o una secuencia de aminoácidos variante de adición de 4 a 23 aminoácidos puede variar (i.e., diferir) de una secuencia de péptido de referencia de 4 a 22 aminoácidos o una secuencia de aminoácidos de referencia de 4 a 22 aminoácidos por una o más adiciones de aminoácido en la secuencia de referencia. Un péptido variante de 4 a 23 aminoácidos o una secuencia de aminoácidos variante de 4 a 23 aminoácidos puede resultar de una sustitución de uno o más aminoácidos (e.g., la sustitución de al menos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 aminoácidos) en un segmento de 4 a 23 aminoácidos de una secuencia de aminoácidos de referencia, o puede resultar de la supresión de uno o más aminoácidos (e.g., supresión de al menos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 aminoácidos) en una secuencia de aminoácidos de referencia respectivamente más grande, o puede resultar de una adición de uno o más aminoácidos (e.g., adición de al menos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 aminoácidos) en una secuencia de aminoácidos de referencia respectivamente más pequeña, o de una combinación de las mismas. Preferentemente, un péptido variante o secuencia de aminoácidos varia de un péptido de referencia o de un segmento de un péptido de referencia o de una secuencia de aminoácidos de referencia o de un segmento de una secuencia de aminoácidos de referencia, respectivamente, por menos de 10 sustituciones, supresiones, y/o adiciones de aminoácido; más preferentemente menos de 8 sustituciones, supresiones, y/o adiciones de aminoácido; aún más preferentemente menos de 6 sustituciones, supresiones, y/o adiciones de aminoácido; y aún más preferentemente menos de 5 susfituciones, supresiones, y/o adiciones de aminoácido; y todavía aún más preferentemente menos de 4 sustituciones, supresiones, y/o adiciones de aminoácido. Más preferentemente la secuencia de aminoácidos variante difiere de una secuencia de aminoácidos de segmento o péptido de referencia por uno o dos o tres aminoácidos. "Identidad de secuencia" significa, con respecto a secuencias de aminoácidos de dos péptidos, el número de posiciones con aminoácidos idénticos divididos por el número de aminoácidos en la más corta de las dos secuencias. "Sustancialmente idéntica" significa, con respecto a la comparación de las secuencias de aminoácidos de dos péptidos o comparación de las secuencias de aminoácidos de dos segmentos de péptido (e.g., segmentos de una secuencia de aminoácidos de péptido de referencia), que la secuencia de aminoácidos de los péptidos o segmentos de péptido tiene al menos 75% de identidad de secuencia, preferentemente al menos 80% de identidad de secuencia, más preferentemente al menos 90% de identidad de secuencia, y más preferentemente al menos 95% de identidad de secuencia. El término "péptido" como se utiliza en la presente ¡ncluye el péptido así como también las sales farmacéuticamente aceptables del péptido. Un péptido "aislado", como se utiliza en la presente, significa un péptido que ocurre de manera natural que se ha separado o sustancialmente separado de los componentes celulares (e.g., ácidos nucleicos y otros péptidos) que lo acompañan de manera natural por purificación, síntesis recombinante, o síntesis química, y también comprende péptidos recombinante o químicamente sintetizados que no ocurren de manera natural que se han purificado o sustancialmente purificado de componentes celulares, materiales biológicos, precursores químicos, u otros químicos. Las siguientes abreviaciones de aminoácido de tres letras y una letra se utilizan por todo el texto: Alanina: (Ala) A; Arginina: (Arg) R; Asparagina: (Asn) N; Ácido aspártico: (Asp) D; Cisteina: (Cys) C; Glutamina: (Gln) Q; Ácido glutámico: (Glu) E; Glicina: (Gly) G; Histidina: (His) H; Isoleucina: (He) I; Leucina: (Leu) L; Lisina: (Lys) K; Metionina: (Met) M; Fenilalanina: (Phe) F; Prolina: (Pro) P; Serina: (Ser) S; Treonina: (Thr) T; Triptofano: (Trp) W; Tirosina: (Tyr) Y; Valina: (Val) V. Símbolos de tres letras adicionales de aminoácidos útiles en la presente incluyen, en paréntesis, (Hyp) para hidroxiprolina, (NIe) para norleucina, (Orn) para ornitina, (Pyr) para ácido piroglutámico y (Sar) para sarcosina. Por convención, el extremo amino (o N-terminal) de un péptido aparece en el extremo izquierdo de una secuencia de aminoácidos escrita del péptido y el extremo carboxi (o C-terminal) aparece en el extremo derecho de una secuencia de aminoácidos escrita. La secuencia de aminoácidos de un péptido puede escribirse en símbolos de una sola letra para representar los aminoácidos que se enlazan covalentemente por uniones de amida de péptido en el péptido. La Tabla IX contiene una lista de secuencias de aminoácidos en formato de abreviación de una sola letra junto con un número de péptido respectivamente correspondiente y SEQ ID NO. La secuencia de aminoácidos de péptido de referencia se enlista como péptido 1. Las secuencias de aminoácidos de péptidos de la invención que fienen una secuencia de aminoácidos de desde 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos de referencia se enlistan como los péptidos 2 a 231 , junto con la secuencia de aminoácidos de una secuencia N-terminal aleatoria (RNS) que comprende aminoácidos del péptido MANS como péptido 232. Las secuencias de aminoácidos de variantes representativas de secuencias de aminoácidos de péptidos de la invención como se describen en la presente también se enlistan como péptidos 233 a 245 y 247 a 251. Estos péptidos variantes enlistados no se proponen para ser un grupo limitante de péptidos, sino que se presentan solamente para servir como ejemplos representativos de péptidos variantes de la invención. También se presenta una secuencia de aminoácidos inversa representativa y una secuencia de aminoácidos aleatoria representativa de péptido de la invención. Estas secuencias de aminoácidos aleatoria e inversa en la tabla no se proponen ser representativas de la invención. Una secuencia de aminoácidos de un péptido enlistada en la Tabla IX puede modificarse químicamente. Por ejemplo, si una secuencia de aminoácidos de un péptido enlistada en la Tabla IX se modifica químicamente en la amina N-terminal para formar una amida con un ácido carboxílico, el péptido resultante es algunas veces referido en la presente por una combinación de un identificador para el ácido carboxílico como un prefijo enlazado por un guión al número de péptido. Por ejemplo, con respecto al péptido 79 como un ejemplo, un péptido 79 miristoilado N-terminal algunas veces se refiere en la presente como "péptido 79-miristoilado" o "péptido 79-myr"; un péptido 79 acetilado N-terminal puede algunas veces referirse en la presente como "péptido 79-acetil" o "péptido 79-Ac". Una versión cíclica del péptido 79 puede referirse como "péptido 79-cíclico" o "péptido 79-cyc". También, por ejemplo, si una secuencia de aminoácidos de un péptido enlistado en la Tabla IX se modifica químicamente en el grupo carboxílico C-terminal, por ejemplo, por una amina tal como amoniaco para formar una amida C-terminal, el péptido resultante es algunas veces referido en la presente por una combinación de un identificador para el residuo amina como un sufijo enlazado por un guión al número de péptido. De esta manera, por ejemplo, una amida C-terminal de péptido 79 puede algunas veces referirse como "péptido-NH2". Cuando la amina N-terminal del péptido (e.g., péptido 79) se modifica químicamente mediante, por ejemplo, un grupo miristoilo y el grupo carboxilico C-terminal se modifica químicamente mediante, por ejemplo, un grupo amoniaco para formar una amida como arriba, el péptido resultante puede algunas veces referirse como, utilizando tanto la notación de prefijo sufijo, como "péptido 79-myr-NH2". La invención incluye péptidos que tienen secuencias de aminoácidos que comprenden menos de 24 aminoácidos con secuencias de aminoácidos relacionándose con la secuencia de aminoácidos de péptido MANS (Le., el péptido MANS es miristoilo-PÉPTIDO 1 y la secuencia de 24 aminoácidos de referencia del péptido MANS es PÉPTIDO 1). Los péptidos de la invención actual consisten de secuencias de aminoácidos que contienen menos de 24 aminoácidos, y pueden consistir de desde 8 a 14, de 10 a 12, de 9 a 14, de 9 a 13, de 10 a 13, de 10 a 14, al menos 9, al menos 10, o los aminoácidos similares. Los péptidos son típicamente cadenas rectas, pero pueden ser péptidos cíclicos también. Además, los péptidos pueden ser péptidos aislados. Con respecto al PÉPTIDO 1 , la secuencia de 24 aminoácidos de referencia, un segmento de 23 aminoácidos continuos de la secuencia de aminoácidos de referencia algunas veces se refiere en la presente como 23-mer. De manera análoga, un segmento de 22 aminoácidos continuos de la secuencia de referencia algunas veces se refiere en la presente como 22-mer; una secuencia de 21 aminoácidos como 21-mer; una secuencia de 20 aminoácidos como 20-mer; una secuencia de 19 aminoácidos como 19-mer; una secuencia de 18 aminoácidos como 18-mer; una secuencia de 17 aminoácidos como 17-mer; una secuencia de 16 aminoácidos como 16-mer; una secuencia de 15 aminoácidos como 15-mer; una secuencia de 14 aminoácidos como 14-mer; una secuencia de 13 aminoácidos como 13-mer; una secuencia de 12 aminoácidos como 12-mer; una secuencia de 11 aminoácidos como 11-mer; una secuencia de 10 aminoácidos como 10-mer; una secuencia de 9 aminoácidos como 9-mer; una secuencia de 8 aminoácidos como 8-mer; una secuencia de 7 aminoácidos como 7-mer; una secuencia de 6 aminoácidos como 6-mer; una secuencia de 5 aminoácidos como 5-mer; y una secuencia de 4 aminoácidos como 4-mer. En un aspecto, cualquiera de estas secuencias de aminoácidos "4- a 23-mer", que son por ellas mismas péptidos (algunas veces denotados como H2N-péptido-COOH), pueden modificarse químicamente de manera ¡ndependiente, por ejemplo, por modificación química, tal modificación química puede seleccionarse del grupo que consiste de (i) formación de amida en el grupo amina N-terminal (H2N-péptido-) tal como con, por ejemplo, un ácido carboxílico C1 o preferentemente con C2 (ácido acético) a C22; (ii) formación de amida en el grupo carboxílico C-terminal (-péptido-COOH) tal como, por ejemplo, amonio o con una amina primaria o secundaria C1 a C22; y (iii) una combinación de las mismas. Los péptidos tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia, PÉPTIDO 1 ; (b) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoácidos definida en (a), tal variante se selecciona del grupo que consiste de una variante de sustitución, una variante de supresión, una variante de adición, y combinaciones de las mismas. En algunas modalidades, los péptidos fienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 8 a 14 aminoácidos configuos de la secuencia de referencia, PÉPTIDO 1 ; (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoácidos definida en (a), tal variante se selecciona del grupo que consiste de una variante de sustitución, una variante de supresión, una variante de adición, y combinaciones de las mismas. En todavía otras modalidades, los péptidos tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 10 a 12 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia, PÉPTIDO 1 ; (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoácidos definida en (a), tal variante se selecciona del grupo que consiste de una variante de sustitución, una variante de supresión, una variante de adición, y combinaciones de las mismas. En modalidades adicionales, los péptidos tienen una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 9, al menos 10, de 9 a 14, de 9 a 13, de 10 a 13, de 10 a 14, o los aminoácidos configuos similares de la secuencia de referencia, PÉPTIDO 1 ; una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la misma; o una variante de la misma, tal variante se selecciona del grupo que consiste de una variante de sustitución, una variante de supresión, una variante de adición, y combinaciones de las mismas. Como se explica más abajo, uno o más de los aminoácidos de los péptidos (e.g., los aminoácidos C-terminal y/o N-terminal) opcionalmente pueden modificarse químicamente de manera ¡ndependiente; en algunas modalidades, uno o más aminoácidos de un péptido se modificarán químicamente mientras en otras modalidades ninguno de los aminoácidos de péptido se modificarán químicamente. En un aspecto, la modificación preferida puede ocurrir en el grupo amina (H2N-) del aminoácido N-terminal del péptido o segmento de péptido (tal grupo amina formaría un enlace de amida de péptido si está presente de manera interna dentro de una secuencia de péptidos en lugar de la posición N-terminal). En otro aspecto, la modificación preferida puede ocurrir en el grupo carboxi (-COOH) del aminoácido C-terminal del péptido o segmento de péptidos (tal grupo carboxi formaría un enlace de amida de péptido si está presente de manera interna dentro de una secuencia de péptidos en lugar de la posición C-terminal). En otro aspecto, la modificación preferida puede ocurrir tanto en la amina N-terminal (H2N-) como en el grupo carboxílico C-terminal (-COOH). En algunas modalidades, la secuencia de aminoácidos del péptido inicia del aminoácido N-terminal de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1. Por ejemplo, los péptidos pueden tener una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia PÉPTIDO I , en donde la secuencia de aminoácidos inicia del aminoácido N-terminal de la secuencia de referencia (i.e., PÉPTIDO 2, PÉPTIDO 4, PÉPTIDO 7, PÉPTIDO I I , PÉPTIDO 16, PÉPTIDO 22, PÉPTIDO 29, PÉPTIDO 37, PÉPTIDO 46, PÉPTIDO 56, PÉPTIDO 67, PÉPTIDO 79, PÉPTIDO 92, PÉPTIDO 106, PÉPTIDO 121 , PÉPTIDO 137, PÉPTIDO 154, PÉPTIDO 172, PÉPTIDO 191 , o PÉPTIDO 211); (b) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoácidos definida en (a). En otras modalidades, la secuencia de aminoácidos del péptido termina en el aminoácido C-terminal de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1. Por ejemplo, los péptidos pueden tener una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 , en donde la secuencia de aminoácidos termina en el aminoácido C-terminal de la secuencia de referencia (i.e., PÉPTIDO 3, PÉPTIDO 6, PÉPTIDO 10, PÉPTIDO 15, PÉPTIDO 21 , PÉPTIDO 28, PÉPTIDO 36, PÉPTIDO 45, PÉPTIDO 55, PÉPTIDO 66, PÉPTIDO 78, PÉPTIDO 91 , PÉPTIDO 105, PÉPTIDO 120, PÉPTIDO 136, PÉPTIDO 153, PÉPTIDO 171 , PÉPTIDO 190, PÉPTIDO 210, o PÉPTIDO 231); (b) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoácidos definida en (a). En otras modalidades, la secuencia de aminoácidos del péptido no inicia en el aminoácido N-terminal de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 pero preferentemente inicia en el aminoácido en la posición 2 al aminoácido en la posición 21 de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1. Por ejemplo, los péptidos pueden tener una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 , en donde la secuencia de aminoácidos inicia en cualquier aminoácido entre la posición 2 a la posición 21 de la secuencia de referencia. Estos péptidos puede ser de entre 4 y 23 aminoácidos contiguos de largo y pueden representar péptidos en medio de la secuencia de referencia (PÉPTIDO 1 ; (b) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoácidos definida en (a). Estos péptidos se describen en la Tabla IX. Las secuencias de aminoácidos de péptido que son útiles en la invención actual para inhibir la hipersecreción de mucina en un mamífero, y que son útiles para reducir la cantidad de hipersecreción de mucina en un mamífero, y que son útiles en los métodos para inhibir la hipersecreción de mucina y en los métodos para reducir la hipersecreción de mucina incluyen secuencias de aminoácidos de péptidos aislados y secuencias de aminoácidos de péptidos que contienen opcionalmente grupos N-terminal y/o C-terminal químicamente modificados de la invención actual, tales secuencias de aminoácidos de péptido se seleccionan del grupo que consiste de 23-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 23 aminoácidos): PÉPTIDO 2; y PÉPTIDO 3; 22-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 22 aminoácidos): PÉPTIDO 4; PÉPTIDO 5; y PÉPTIDO 6; 21 -mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 21 aminoácidos): PÉPTIDO 7; PÉPTIDO 8; PÉPTIDO 9; y PÉPTIDO 10; 20-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 20 aminoácidos): PÉPTIDO 11 ; PÉPTIDO 12; PÉPTIDO 13; PÉPTIDO 14; y PÉPTIDO 15; 19-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 19 aminoácidos): PÉPTIDO 16; PÉPTIDO 17; PÉPTIDO 18; PÉPTIDO 19; PÉPTIDO 20; y PÉPTIDO 21 ; 18-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 18 aminoácidos): PÉPTIDO 22; PÉPTIDO 23; péptido 25; péptido 26; péptido 27; y péptido 28; 17-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 17 aminoácidos): péptido 29; péptido 30; péptido 31 ; péptido 32; péptido 33; péptido 34; péptido 35; y péptido 36; 16-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 16 aminoácidos): péptido 37; péptido 38; péptido 39; péptido 40; péptido 41 ; péptido 42; péptido 43; péptido 44; y péptido 45; 15-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 15 aminoácidos): péptido 46; péptido 47; péptido 48; péptido 49; péptido 50; péptido 51 ; péptido 52; péptido 53; péptido 54; y péptido 55; 14-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 14 aminoácidos): péptido 56; péptido 57; péptido 58; péptido 59; péptido 60; péptido 61 ; péptido 62; péptido 63; péptido 64; péptido 65; y péptido 66; 13-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 13 aminoácidos): péptido 67; péptido 68; péptido 69; péptido 70; péptido 71 ; péptido 72; péptido 73; péptido 74; péptido 75; péptido 76; péptido 77; y péptido 78; 12-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 12 aminoácidos): péptido 79; péptido 80; péptido 81 ; péptido 82; péptido 83; péptido 84; péptido 85; péptido 86; péptido 87; péptido 88; péptido 89; péptido 90; y péptido 91 ; 11-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de II aminoácidos): péptido 92; péptido 93; péptido 94; péptido 95; péptido 96; péptido 97; péptido 98; péptido 99; péptido 100; péptido 101 ; péptido 102; péptido 103; péptido 104; y péptido 105; 10-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 10 aminoácidos): péptido 106; péptido 107; péptido 108; péptido 109; péptido 110; péptido 111 ; péptido 112; péptido 113; péptido 114; péptido 115; péptido 116; péptido 117; péptido 118; péptido 119; y péptido 120; 9-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 9 aminoácidos): péptido 121 ; péptido 122; péptido 123; péptido 124; péptido 125; péptido 126; péptido 127; péptido 128; péptido 129; péptido 130; péptido 131 ; péptido 132; péptido 133; péptido 134; péptido 135; y péptido 136; 8-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 8 aminoácidos): péptido 137; péptido 138; péptido 139; péptido 140; péptido 141 ; péptido 142; péptido 143; péptido 144; péptido 145; péptido 146; péptido 147; péptido 148; péptido 149; péptido 150; péptido 151 ; péptido 152; y péptido 153; 7-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 7 aminoácidos): péptido 154; péptido 155; péptido 156 péptido 157; péptido 158; péptido 159; péptido 160; péptido 161 ; péptido 162 péptido 163; péptido 164; péptido 165; péptido 166; péptido 167; péptido 168 péptido 169; péptido 170; y péptido 171 ; 6-mers (Le., péptidos que tienen una secuencia de 6 aminoácidos): péptido 172; péptido 173; péptido 174; pépfido 175; péptido 176; péptido 177; péptido 178; péptido 179; péptido 180; péptido 181 ; péptido 182; péptido 183; péptido 184; péptido 185; pépfido 186; pépfido 187; péptido 188; péptido 189; y péptido 190; 5-mers (i.e., péptidos que tienen una secuencia de 5 aminoácidos): péptido 191 ; péptido 192; péptido 193 péptido 194; péptido 195; péptido 196; péptido 197; péptido 198; péptido 199 péptido 200; péptido 201 ; péptido 202; péptido 203; péptido 204; péptido 205 péptido 206; péptido 207; péptido 208; péptido 209; y péptido 210; y 4-mers (Le., péptidos que tienen una secuencia de 4 aminoácidos): péptido 211 péptido 212; péptido 213; péptido 214; péptido 215 péptido 216; péptido 217 péptido 218; péptido 219; péptido 220; pépfido 221 péptido 222; péptido 223 péptido 224; péptido 225; péptido 226; péptido 227 péptido 228; péptido 229 péptido 230; y péptido 231. Secuencias de aminoácidos de péptidos aislados y péptidos N-terminal y/o C-terminal químicamente modificados de la invención actual se seleccionan del grupo que consiste de 23-mers: PÉPTIDO 2; y PÉPTIDO 3; 22-mers: PÉPTIDO 4; PÉPTIDO 5; y PÉPTIDO 6; 21 -mers: PÉPTIDO 7; PÉPTIDO 8; PÉPTIDO 9; y PÉPTIDO 10; 20-mers: PÉPTIDO 11 ; PÉPTIDO 12; PÉPTIDO 13; PÉPTIDO 14; y PÉPTIDO 15; 19-mers: PÉPTIDO 16; PÉPTIDO.17; PÉPTIDO 18; PÉPTIDO 19; PÉPTIDO 20; y PÉPTIDO 21 ; 18-mers: PÉPTIDO 22; PÉPTIDO 23; péptido 24; péptido 25; péptido 26; péptido 27; y péptido 28; 17-mers: péptido 29; péptido 30; péptido 31 ; péptido 32; péptido 33; péptido 34; péptido 35; y péptido 36; 16-mers: péptido 37; péptido 38; péptido 39; péptido 40; péptido 41 ; péptido 42; péptido 43; péptido 44; y péptido 45; 15-mers: péptido 46; péptido 47; péptido 48; péptido 49; péptido 50; péptido 51 ; péptido 52; péptido 53; y péptido 54; 14-mers: péptido 56; péptido 57; péptido 58; péptido 59; péptido 60; péptido 61 ; péptido 62; péptido 63; y péptido 64; 13-mers: péptido 67; péptido 68; péptido 69; pépfido 70; péptido 71 ; péptido 72; péptido 73; péptido 74; y péptido 75; 12-mers: péptido 79; péptido 80; péptido 81 ; péptido 82; péptido 83; péptido 84; péptido 85; péptido 86; y péptido 87; 11-mers: péptido 92; péptido 93; péptido 94; péptido 95; péptido 96; péptido 97; péptido 98; péptido 99; y péptido 100; 10-mers: péptido 106; péptido 107; péptido 108; péptido 109; péptido 110; péptido 111 ; péptido 112; péptido 113; y péptido 114; 9-mers: péptido 122; péptido 123; péptido 124; péptido 125 péptido 126; péptido 127; péptido 128; y péptido 129; 8-mers: péptido 139 péptido 140; péptido 141 ; péptido 142; péptido 143; péptido 144; y péptido 145 7-mers: péptido 157; péptido 158; péptido 159; péptido 160; péptido 161 ; y péptido 162; 6-mers: péptido 176; péptido 177; péptido 178; péptido 179; y péptido 180; 5-mers: péptido 196; péptido 197; péptido 198; y péptido 199; y 4-mers: péptido 217; y péptido 219. Secuencias de aminoácidos más preferidas de péptidos aislados y péptidos N-terminal y/o C-terminal químicamente modificados de la invención actual se seleccionan del grupo que consiste de 23-mers: péptido 2; y péptido 3; 22-mers: péptido 4; pépfido 5; y péptido 6; 21 -mers: pépfido 7; péptido 8; péptido 9; y péptido 10; 20-mers: péptido 11 ; péptido 12; péptido 13; péptido 14; y péptido 15; 19-mers: péptido 16; péptido 17; péptido 18; péptido 19; péptido 20; y péptido 21 ; 18-mers: péptido 22; péptido 23; péptido 24; péptido 25; péptido 26; péptido 27; y péptido 28; 17-mers: péptido 29; péptido 30; péptido 31 ; péptido 32; péptido 33; péptido 34; péptido 35; y péptido 36; 16-mers: péptido 37; péptido 38; péptido 39; péptido 40; péptido 41 ; péptido 42; péptido 43; péptido 44; y péptido 45; 15-mers: péptido 46; péptido 47; péptido 48; péptido 49; péptido 50; péptido 51 ; péptido 52; péptido 53; y péptido 54; 14- mers: péptido 56; péptido 57; péptido 58; pépfido 59; péptido 60; péptido 61 ; péptido 62; péptido 63; y péptido 64; 13-mers: péptido 67; péptido 68; péptido 69; péptido 70; péptido 71 ; péptido 72; péptido 73; péptido 74; péptido 80; péptido 81 ; péptido 82; péptido 83; péptido 84; péptido 85; péptido 86; y péptido 87; 11-mers: péptido 92; péptido 93; péptido 94; péptido 95; péptido 96; péptido 97; péptido 98; péptido 99; y péptido 100; 10-mers: péptido 106; péptido 108; péptido 109; péptido 110; péptido 111 ; péptido 112; péptido 113; y péptido 114; 9-mers: péptido 124; péptido 125; péptido 126; péptido 127; péptido 128; y péptido 129; 8-mers: péptido 141 ; péptido 142; péptido 143; péptido 144; y péptido 145; 7-mers: péptido 159; péptido 160; péptido 161 ; y péptido 162; 6-mers: péptido 178; péptido 179; y péptido 180; 5-mers: péptido 198; y péptido 199; y 4-mer: péptido 219. En todavía otras modalidades, la secuencia de aminoácidos del péptido incluye los residuos contiguos A, K, G, y E como en el péptido 219 de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1. Por ejemplo, los péptidos pueden tener una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 , en donde la secuencia de aminoácidos del péptido incluye los residuos contiguos A, K, G, y E como en el péptido 219 del péptido de referencia PÉPTIDO 1 (e.g., PÉPTIDO 219, PÉPTIDO 45, PÉPTIDO 79, PÉPTIDO 67, PÉPTIDO 80, etc.); (b) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoácidos definida en (a). Ejemplos de segmentos de péptido que contienen la secuencia de aminoácidos AKGE de la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia, PÉPTIDO 1 , incluyen (a) 23-mers: péptido 2; y péptido 3; 22-mers: péptido 4 péptido 5; y péptido 6; 11-mers: péptido 7; péptido 8; péptido 9; y péptido 10 20-mers: péptido 11 ; péptido 12; péptido 13; péptido 14; y péptido 15; 19-mers péptido 16; péptido 17; péptido 18; péptido 19; péptido 20; y péptido 21 ; 18-mers: péptido 22; péptido 23; péptido 24; péptido 25; pépfido 26; péptido 27; y péptido 28; 17-mers: péptido 29; péptido 30; péptido 31 ; péptido 32; péptido 33; péptido 34; péptido 35; y péptido 36; 16-mers: péptido 37; péptido 38; péptido 39; péptido 40; péptido 41 ; péptido 42; péptido 43; péptido 44; y péptido 45; 15-mers: péptido 46; péptido 47; péptido 48; péptido 49; péptido 50; péptido 51 ; péptido 52; péptido 53; y péptido 54; 14-mers: péptido 56; péptido 57; péptido 58; péptido 59; péptido 60; péptido 61 ; péptido 62; péptido 63; y péptido 64; 13-mers: péptido 67; péptido 68; péptido 69; péptido 70; péptido 71 ; péptido 72; péptido 73; péptido 74; y péptido 75; 12-mers: péptido 79; péptido 80; péptido 81 ; péptido 82; péptido 83; péptido 84; péptido 85; péptido 86; y péptido 87; 11-mers: péptido 93; péptido 94; péptido 95; péptido 96; péptido 97; péptido 98 péptido 99; y péptido 100; 10-mers: péptido 108; péptido 109; péptido 110 péptido 111 péptido 112 péptido 113 y péptido 114; 9-mers: péptido 124 péptido 125 péptido 126 péptido 127 péptido 128; y péptido 129; 8-mers péptido 141 péptido 142 péptido 143 péptido 144; y péptido 145; 7-mers péptido 159 péptido 160 péptido 161 y péptido 162; 6-mers: péptido 178 péptido 179; y péptido 180; 5-mers: péptido 198; y péptido 199; y 4-mer péptido 219, (b) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoácidos definida en (a), tal variante se selecciona del grupo que consiste de una variante de sustitución, una variante de supresión, una variante de adición, y combinaciones de las mismas, en donde el segmento comprende o consiste de desde 4 a 23 aminoácidos contiguos. En otra modalidad, las secuencias de péptidos preferidas tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 10 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia, péptido 1 ; (b) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (a); y (c) una variante de la secuencia de aminoácidos definida en (a), tal variante se selecciona del grupo que consiste de una variante de sustitución, una variante de supresión, una variante de adición, y combinaciones de las mismas, en donde las secuencias de - aminoácidos preferidas comprenden 23-mer: péptido 2; 22-mer: péptido 4; 21-mer; pépfido 7; 20-mer: péptido 11 ; 19-mer: péptido 16; 18-mer: péptido 22; 17-mer: péptido 29; 16-mer: péptido 37; 15-mer: péptido 46; 14-mer: péptido 56; 13-mer: péptido 67; 12-mer: péptido 79; 11-mer: péptido 92; y 10-mer: péptido 106. En modalidades adicionales, la secuencia de aminoácidos del péptido inicia del aminoácido N-terminal de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 e incluye los residuos contiguos A, K, G, y E como en el péptido 219 de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 , mientras que en otras modalidades la secuencia de aminoácidos del péptido termina en el aminoácido C-terminal de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 e incluye los residuos contiguos A, K, G, y E como en el péptido 219 de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1. Los péptidos pueden incluir una o más supresiones, sustituciones, y/o adiciones de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia. Preferentemente, las sustituciones pueden ser sustituciones de aminoácido conservadoras, o las sustituciones pueden ser sustituciones de aminoácido no conservadoras. En algunas modalidades, los péptidos, que incluyen los péptidos con secuencias de aminoácidos que son sustancialmente idénticas a o variantes de la secuencia de aminoácidos de referencia, no tendrán supresiones o adiciones en comparación con los aminoácidos contiguos correspondientes de la secuencia de aminoácidos de referencia, pero podrán tener sustituciones conservadoras y no conservadoras. Las sustituciones de aminoácidos que pueden hacerse a la secuencia de aminoácidos de referencia en los péptidos de la invención incluyen, pero no se limitan a, las siguientes alanina (A) puede sustituirse con lisina (K), valina (V), leucina (L), o isoleucina (I); ácido glutámico (E) puede sustituirse con ácido aspártico (D); glicina (G) puede sustituirse con prolina (P); lisina (K) puede sustituirse con arginina (R), glutamina (Q), o asparagina (N); fenilalanina (F) puede sustituirse con leucina (L), valina (V), isoleucina (I), o alanina (A); prolina (P) puede sustituirse con glicina (G); glutamina (Q) puede sustituirse con ácido glutámico (E) o asparagina (N); arginina (R) puede sustituirse con lisina (K), glutamina (Q), o asparagina (N); serina (S) puede sustituirse con treonina; treonina (T) puede sustituirse con serina (S); y valina (V) puede sustituirse con leucina (L), isoleucina (I), metionina (M), fenilalanina (F), alanina (A), o norleucina (NIe). Por ejemplo, sustituciones que podrían hacerse a la secuencia de aminoácidos de referencia en los péptidos de la invención incluyen sustituir alanina (A) por fenilalanina (F) (e.g., en el aminoácido en posición 4 de la secuencia de aminoácidos de referencia), ácido glutámico (E) por glutamina (Q) (e.g., en el aminoácido en posición 3 de la secuencia de aminoácidos de referencia), lisina (K) por alanina (A) (e.g., en aminoácido en posiciones 2 y/u 8 de la secuencia de aminoácidos de referencia), y/o serina (S) por treonina (T) (e.g., en el aminoácido en posición 7 de la secuencia de aminoácidos de referencia). Cuando las sustituciones se incluyen en las secuencias de aminoácidos de los péptidos de la invención (tales péptidos comprenden péptidos sin modificar así como también que se modifican químicamente por ejemplo mediante modificación N-terminal y/o C-terminal tal como por formación de amida) con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia, hay preferentemente al menos 80%) de identidad de secuencia entre la secuencia de aminoácidos del péptido y la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 5 a 23 aminoácidos y que incluyen una sustitución de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia tendrán entre aproximadamente 80% a aproximadamente 96% (i.e., -95.7%) de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 10 a 23 aminoácidos y que incluyen una sustitución de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia tendrán entre aproximadamente 90% a aproximadamente 96% ( e., -95.7%) de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 20 a 23 aminoácidos y que incluyen una sustitución de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia tendrán entre aproximadamente 95% a aproximadamente 96% (i.e., -95.7%) de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 10 a 23 aminoácidos y que incluyen dos sustituciones de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia tendrán entre aproximadamente 80% a aproximadamente 92% (i.e., -91.3%) de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 16 a 23 aminoácidos y que incluyen dos sustituciones de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia tendrán entre aproximadamente 87.5%) a aproximadamente 92% (i.e., -91.3%) de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 20 a 23 aminoácidos y que incluyen dos sustituciones de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia tendrán entre aproximadamente 90% a aproximadamente 92% (i.e., -91.3%) de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 15 a 23 aminoácidos y que incluyen tres sustituciones de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia tendrán entre aproximadamente 80% a aproximadamente 87% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 20 a 23 aminoácidos y que incluyen tres sustituciones de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia tendrán entre aproximadamente 85% a aproximadamente 87% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 20 a 23 aminoácidos y que incluyen cuatro sustituciones de aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia tendrán entre aproximadamente 80% a aproximadamente 83% (i.e., -82.6%) de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos de referencia. En péptidos de la invención actual, con respecto a la secuencia de aminoácidos contigua de la sustitución de péptido de referencia (que es 24- mer) de un aminoácido en una secuencia de 23 aminoácidos contigua (23-mer) seleccionada de la secuencia de 24 aminoácidos de referencia proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 95.65% (o -96%) de identidad de secuencia con el segmento de aminoácido en el péptido de referencia con el cual 23-mer tiene identidad. De manera análoga, la sustitución de dos, tres, cuatro, y cinco aminoácidos en dicha 23-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 91.30% (o -91 %)), 86.96% (o -87%), 82.61 % (o -83%), y 78.27%) (o -78%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, tres, cuatro, y cinco aminoácidos en 22-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 95.45% (o -95%), 90.91 % (o -91%), 86.36% (o -86%), 81.82% (o -82%), y 77.27% (o -77%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos de péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, tres, cuatro, y cinco aminoácidos en 21 -mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 95.24% (-95%), 90.48 (-91 %), 85.71% (-86%), 80.95 (~81%o), y 76.19% (-76%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, tres, cuatro, y cinco aminoácidos en 20-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 95.00% (95%), 90.00% (90%), 85.00% (85%), 80.00% (80%), y 75.00% (75%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, tres, y cuatro aminoácidos en 19-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 94.74% (-95%), 89.47% (-89%), 84.21 % (-84%), y 78.95%) (-79%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, tres, y cuatro aminoácidos en 18-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 94.44% (-94%), 88.89%> (-89%), 83.33%o (-83%), y 77.78% (-78%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, tres, y cuatro aminoácidos en 17-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 94.12%) (-94%), 88.23%o (-88%), 82.35% (-82%), y 76.47%) (-76%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, tres, y cuatro aminoácidos en 16-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 93.75% (-94%), 87.50% (-88%), 81.25% (-81%), y 75.00%) (75%>) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, y tres aminoácidos en 15-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 93.33%> (-93%), 86.67%> (-87%), y 80.00%) (80%>) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, y tres aminoácidos en 14-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 92.86% (-93%), 85.71% (-86%), y 78.57%) (79%o) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, y tres aminoácidos en 13-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 92.31 % (-92%), 84.62% (-85%), y 76.92% (~77%>) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno, dos, y tres aminoácidos en 12-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 91.67% (-92%), 83.33% (-83%), y 75.00%> (75%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno y dos aminoácidos en 11-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 90.91 % (-91 %) y 81.82%o (-82%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del pépfido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno y dos aminoácidos en 10-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 90.00%) (90%) y 80.00% (80%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del pépfido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno y dos aminoácidos en 9-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 88.89% (~89%>) y 77.78%) (-78%) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de uno y dos aminoácidos en 8-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 87.50%> (~88%o) y 75.00% (75%o) de identidad de secuencia, respectivamente, con la secuencia de aminoácidos del péptido de referencia. De manera análoga, la sustitución de un aminoácido en 7-mer, 6-mer, 5-mer, y 4-mer proporciona un péptido con una secuencia de aminoácidos que tiene un 85.71 % (-86%), 83.33% (-83.3%), 80.00%) (80%>), y 75.00%) (75%) de identidad de secuencia, respectivamente, con el péptido de referencia. Secuencias de aminoácidos preferidas de esta invención tienen más del 80% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos en la secuencia de referencia, más preferentemente entre 81 % y 96%o de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos en la secuencia de referencia, y más preferentemente entre 80% y 96% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos en la secuencia de referencia. Las secuencias de aminoácidos preferidas opcionalmente pueden unirse químicamente en la N-terminal en el grupo amino de péptido terminal a una porción de ácido carboxílico alifático lineal C2 a C22, rnás preferentemente a una porción de ácido carboxílico alifático lineal C2 a Ci6, más preferentemente a una porción de ácido carboxílico alifático lineal C2 o Cíe, por un enlace amida, y opcionalmente unirse químicamente de la C-terminal en el grupo carboxílico de péptido terminal a una amina tal como amonio o una amina primaria o secundaria tal como una amina primaria alifática lineal C1 a C16, por un enlace de amida. Ejemplos de variantes de sustitución de péptido 79, 12-mer, incluyen, por ejemplo, péptido 238, en donde Q en la posición 3 en el péptido 79 se ha sustituido por E en la secuencia 238; pépfido 233, en donde A en la posición 2 en el péptido 79 se ha sustituido por K en el péptido 233; péptido 234, en donde A en la posición 8 en el péptido 79 se ha sustituido por K en el péptido 234; péptido 235, en donde A en las posiciones 2 y 8 en el péptido 79 se han sustituido por K en el péptido 235; péptido 237, en donde F en la posición 4 en el péptido 79 se ha sustituido por A en el péptido 237; péptido 239, en donde K en la posición 10 en el péptido 79 se ha sustituido por A en el péptido 239; péptido 240, en donde G en la posición 11 en el péptido 79 se ha sustituido por A en el péptido 240; y pépfido 241 , en donde E en la posición 12 en el péptido 79 se ha sustituido por A en el péptido 241. Ejemplos de variantes de sustitución de péptido 106, 10-mer, incluyen, por ejemplo, péptido 236, en donde F en la posición 4 en el péptido 106 se ha sustituido por A en el péptido 236; péptido 242, en donde G en la posición 1 en el péptido 106 se ha sustituido por A en el péptido 242; péptido 243, en donde Q en la posición 3 en el pépfido 106 se ha sustituido por A en el péptido 243; péptido 244, en donde S en la posición 5 en el péptido 106 se ha sustituido por A en el péptido 244; péptido 245, en donde K en la posición 6 en el péptido 106 se ha sustituido por A en el péptido 245; péptido 247, en donde T en la posición 7 en el péptido 106 se ha sustituido por A en el péptido 247; péptido 248, en donde K en la posición 10 en el péptido 106 se ha sustituido por A en el péptido 248; péptido 249, en donde K en las posiciones 6 y 10 en el péptido 106 se han sustituido ambos, cada uno por A, en el péptido 249. Ejemplos de una variante de sustitución de péptido 137, 8-mer, incluyen por ejemplo, péptido 250, en donde F en la posición 4 en el péptido 137 se ha sustituido por A en el péptido 250.
Ejemplos de una variante de sustitución de péptido 219, 4-mer, incluyen por ejemplo, péptido 251 , en donde K en la posición 2 en el péptido 219 se ha sustituido por A en el péptido 251. Un péptido variante de sustitución tal como se describe en la presente puede estar en la forma de un péptido aislado o en la forma de un péptido químicamente modificado tal como, por ejemplo, una amida N-terminal tal como una amida de miristoilo, una amida de acetilo, y lo similar como se describe en la presente, y tal como, por ejemplo, una amida C-terminal tal como una amida formada con amonio, y tal como tanto una amida N-terminal como una amida C-terminal. Cuando las supresiones se incluyen en las secuencias de aminoácidos de los péptidos de la invención con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia, hay preferentemente al menos 80% de identidad de secuencia entre la secuencia de aminoácidos del péptido con la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 5 a 23 aminoácidos y que incluyen una eliminación de aminoácido con respecto al péptido de referencia tendrán entre 80% a aproximadamente 96% (Le., ~95.7%o) de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 10 a 23 aminoácidos y que incluyen una eliminación de aminoácido con respecto al péptido de referencia tendrán entre aproximadamente 90%> a aproximadamente 96% (i.e., ~95.7%>) de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 20 a 23 aminoácidos y que incluyen una eliminación de aminoácido con respecto al péptido de referencia tendrán entre 95%> a aproximadamente 96% (i.e., -95.7%) de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 10 a 23 aminoácidos y que incluyen dos supresiones de aminoácido con respecto al péptido de referencia tendrán entre aproximadamente 80% a aproximadamente 92% (i.e., -91.3%) de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 16 a 23 aminoácidos y que incluyen dos supresiones de aminoácido con respecto al péptido de referencia tendrán entre aproximadamente 87.5% a aproximadamente 92% (i.e., -91.3%o) de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 20 a 23 aminoácidos y que incluyen dos supresiones de aminoácido con respecto al péptido de referencia tendrán entre aproximadamente 90% a aproximadamente 92%o (i.e., -91.3%o) de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 15 a 23 aminoácidos y que incluyen tres supresiones de aminoácido con respecto al péptido de referencia tendrán entre aproximadamente 80%) a aproximadamente 87%> de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 20 a 23 aminoácidos y que incluyen tres supresiones de aminoácido con respecto al péptido de referencia tendrán entre aproximadamente 85% a aproximadamente 87%o de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de referencia. Péptidos que tienen 20 a 23 amino y que incluyen cuatro supresiones de aminoácido con respecto al péptido de referencia tendrán entre aproximadamente 80%) a aproximadamente 83% (i.e., -82.6%) de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de referencia. Como se establece arriba, uno o más de los aminoácidos de los péptidos también pueden modificarse químicamente. Cualquier modificación de aminoácidos conocida en la materia puede hacerse a los aminoácidos de los péptidos utilizando cualquier método conocido en la materia. En algunas modalidades, el aminoácido N-terminal y/o C-terminal puede modificarse. Por ejemplo, el aminoácido N-terminal de los péptidos puede alquilarse, amidarse, o adiarse en el grupo amino N-terminal (H2N-), y, por ejemplo, el aminoácido C-terminal de los péptidos puede amidarse o esterificarse en el grupo carboxilo C-terminal (-COOH). Por ejemplo, el grupo amino N-terminal puede modificarse por acilación para incluir cualquier grupo acilo graso o acilo para formar una amida, que incluye un grupo acetilo (i.e., CH3-C(=O)- o un grupo miristoilo. En algunas modalidades, el grupo amino N-terminal puede modificarse para incluir un grupo acilo que tiene la fórmula -C(O)R, en donde R es un grupo alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, o puede modificarse para incluir un grupo acilo que tiene la fórmula -C(O)R1, en donde R1 es un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 15 átomos de carbono. El aminoácido C-terminal de los péptidos también puede modificarse químicamente. Por ejemplo, el grupo carboxilo C-terminal del aminoácido C-terminal puede modificarse químicamente para incluir un grupo amino en lugar del grupo hidroxilo, (i.e., amidatado). En algunas modalidades, los aminoácidos N-terminal y/o C-terminal no se modifican químicamente. El péptido puede adiarse en el grupo amino del aminoácido N-terminal para formar una amida N-terminal con un ácido seleccionado del grupo que consiste de: (i) ácido carboxílico alifático a 4 (saturado u opcionalmente no saturado) (e.g., una amida N-terminal con ácido acético, con ácido propanóico, con ácido butanóico, con ácido hexanóico, con ácido octanóico, con ácido decanóico, con ácido dodecanóico, con ácido tetradecanóico (ácido mirístico), con ácido hexadecanóico, con ácido 9-hexadecenóico, con ácido octadecanóico, con ácido 9-octadecenóico, con ácido 11-octadecenóico, con ácido 9,12-octadecadienóico, con ácido 9,12,15-octadecatrienóico, con ácido 6,9,12-octadecatrienóico, con ácido eicosanóico, con ácido 9-eicosenóico, con ácido 5,8,11 ,14-eicosatetraenóico, con ácido 5,8,11 , 14, 17-eicosapentaenóico, con docosanóico ácido, con ácido 13-docosenóico, con ácido 4,7,10,13,16,19-docosahexaenóico, con ácido tetracosanóico, y lo similar); (ii) ácido trifluoroacético; (iii) ácido benzoico; y (iv) un ácido sulfónico de alquilo alifático Ci a C24 que forma una sulfonamida de alquilo alifático, en donde la estructura de cadena de carbono de alquilo alifático Ci a 4 del ácido sulfónico es análoga a aquella de las cadenas de ácido carboxílico de alquilo alifático en los ácidos carboxílicos de alquilo alifático descritos arriba. Por ejemplo, un péptido puede acilarse utilizando un grupo ácido carboxílico representado como alquilo-(d-C23.-C(O)OH a través del acoplamiento deshidratante por medio de activación del grupo de ácido carboxílico para formar una amida representada como alquilo-(d-C23)-C(O)-NH-péptido. De manera análoga, una sulfonamida puede formarse al reaccionar una especie de ácido sulfónico (representada como alquilo-(CrC23)-S(02)-X, en donde X es halógeno o OCH3 u otro grupo saliente compatible) con un grupo amino N-terminal para formar una sulfonamida representada como alquilo-(CrC23)-S(?2)-NH-péptido. Como otro ejemplo, el grupo amino N-terminal del aminoácido N-terminal puede alquilarse con un grupo alquilo alifático Ci a d4, la estructura de tal grupo alquilo alifático es como se describe arriba. La alquilación puede efectuarse, por ejemplo, utilizando un haluro de alquilo alifático o un éster de ácido sulfónico de alquilo alifático (mesilato, tosilato, etc.), preferentemente utilizando un haluro de alquilo primario o un éster de ácido sulfónico de alquilo primario. El aminoácido N-terminal puede también modificarse en el amino terminal para incluir cualquier grupo acilo graso de acilo alifático o acilo como una amida, que incluye un grupo acetilo (i.e., -C(O)CH3), grupo miristoilo, un grupo butanoilo, un grupo hexanoilo, un grupo octanoilo, un grupo decanoilo, un grupo dodecanoilo, un grupo tetradecanoilo, un grupo hexadecanoilo, un grupo 9-hexadecenoilo, un grupo octadecanoilo, un grupo 9-octadecenoilo, un grupo 11-octadecenoilo, un grupo 9,12-octadecadienoilo, un grupo 9,12,15-octadecatrienoilo, un grupo 6,9,12-octadecatrienoilo, un grupo eicosanoilo, un grupo 9-eicosenoilo, un grupo 5,8,11 ,14-eicosatetraenoilo, un grupo 5,8,11 ,14,17-eicosapentaenoilo, un grupo docosanoilo, un grupo 13-docosenoilo, un grupo 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoilo, un grupo tetracosanoilo, tales grupos se unen covalentemente al grupo amino terminal del péptido por un enlace de amida. El grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal de los péptidos de la invención también puede modificarse químicamente. Por ejemplo, el aminoácido C-terminal puede modificarse químicamente por la reacción del grupo de ácido carboxilico C-terminal del péptido con una amina para formar un grupo amida tal como una amida de amonio; una amida de una amina de alquilo alifático Ci a d4, preferentemente una amina de alquilo alifático lineal; una amida de una amina de alquilo alifático C2 a 4 sustituida por hidroxi; una amida de un grupo 2-(alquilo alifático Ci a C24)oxietilamina lineal; y una amida de un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilamina (también referido como un grupo omega-metoxi-PEG-alfa-amina o un grupo omega-metoxi-(polietileno glicol)amina), en donde n es de 0 a 10. El grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal del péptido también puede estar en la forma de un éster seleccionado del grupo que consiste de un éster de un alcohol de alquilo alifático Ci a C24 y un éster de un grupo 2-(omega-metoxi-poli(etilenoxi)n)-etanol, en donde n es de 0 a 10. El grupo ácido carboxílico C-terminal en el péptido, que puede representarse por la fórmula péptido-C(O)OH, también puede amidarse por conversión a una forma activada tal como un haluro de ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de pentafluorofenil (OPEP), éster de 3-hidroxi-2,3-dihidro-4-oxo-benzo-tr¡azona (ODhbt), y lo similar para facilitar la reacción con amonio o una amina primaria o secundaria, preferentemente amonio o una amina primaria, y preferentemente mientras cualquier otro grupo reactivo en el péptido se protege por grupos protectores químicamente compatibles sintéticos se conocen bien en la materia de síntesis de péptido, especialmente de síntesis de fase de sólido de péptido, tal como un éster de bencilo, un éster de t-butilo, un éster de fenilo, etc. Una amida de péptido resultante podría representarse por la fórmula péptido-C(O)-NR3R4 (la amida estando en el extremo C-terminal del péptido) en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo Ci a C24 tal como metilo, etilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, hexilo, dodecilo, tetradecilo, y lo similar como se describe arriba.
El ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal también puede convertirse en una amida de una amina de alquilo alifático C2 a C2 hidroxilo-sustituida (el grupo hidroxilo uniéndose a un átomo de carbono en lugar de un átomo de nitrógeno de la amina) tal como 2-hidroxietilamina, 4-hidroxibutilamina, y 12-hidroxidodecilamina, y lo similar. El ácido carboxílico C-terminal también puede convertirse en una amida de una amina de alquilo alifático C2 a C2 hidroxilo-sustituida, en donde el grupo hidroxilo podría adiarse para formar un éster con un ácido carboxílico alifático C2 a C24 como se describe arriba. Preferentemente, en la amida de péptido en el extremo C-terminal del péptido representado por la fórmula péptido-C(O)R5R6, R5 es hidrógeno y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci a d4, y alquilo a C2 sustituido por hidroxilo. El ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal puede convertirse en una amida de una 2-( alquilo alifático Ci a C24)oxietilamina lineal. Tal una amida puede prepararse, por ejemplo, por la reacción de un alcohol alifático C-i a 4 lineal con hidruro de potasio en diglime con 2-cloroetanol para proporcionar un etanol de alquilo alifático Ci a C24 lineal, que puede convertirse en una amina por oxidación a un aldehido, seguido por aminación reductiva a una amina (e.g., utilizando amonio), o por conversión a un haluro de alquilo (e.g., utilizando cloruro de tionilo) seguido por tratamiento con una amina tal como amonio. El ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal también puede convertirse en una amida de una omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilamina, en donde n es de 0 a 10, que puede prepararse del omega-metoxi-poli(etilenoxi)n. etanol correspondiente, por ejemplo, por conversión del alcohol en una amina como se describe arriba. En otra modalidad, el carboxilo C-terminal puede convertirse en una amida representada por la fórmula péptido-C(0)-NR7R8, en donde R7 es hidrógeno y R8 es un grupo 2-( alquilo alifático Ci a C24)oxietilo en donde la porción alquilo alifático Ci a 4 es como se describe arriba e incluye grupos tales como metoxietilo (i.e., CH3O-CH2CH2-), 2-dodeciloxietilo, y lo similar; o R7 es hidrógeno y R8 es un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilo donde n de la porción poli(etilenoxi) es de 0 a 10, tal como 2-metoxietilo (i.e., CH3O-CH2CH2-), omega-metoxietoxietilo (Le., CH3O-CH2CH2O-CH2CH2-) hasta CH3O-(CH2CH2?)10-CH2CH2-. El grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal del péptido también puede estar en la forma de un éster de un alcohol de alquilo alifático d a C24, la porción de alquilo alifático del alcohol como se describe arriba. El grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal del péptido también puede estar en la forma de un éster de un grupo 2-(omega-metoxi-poli(etilenoxi)n)-etanol donde n es de 0 a 10, que puede prepararse de la reacción de 2-metoxietanol como un 2-metoxietanolato de sodio con cantidades estequiométricas de óxido de etileno, la cantidad estequiométrica dependiente del tamaño de n. Una cadena lateral en un aminoácido de los péptidos también puede modificarse químicamente. Por ejemplo, un grupo fenilo en fenilalanina o tirosina también puede sustituirse con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: un grupo alquilo alifático C1 a C24 (i.e., lineal o ramificado, y/o saturado o no saturado, y/o que contiene un grupo cíclico) tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciciohexilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo, octadecilo, eicosanilo, docosanilo, tetracosanilo, 9-hexadecenilo, 9-octadecenilo, 11 -octadecenilo, 9,12-octadecadienilo, 9,12,15-octadecatrienilo, 6,9,12-octadecatrienilo, 9-eicosenilo, 5,8,11 ,14- eicosatetraenilo, 5,8,11 ,14,17-eicosapentaenilo, 13-docosenilo, y 4,7,10,13, 16,19-docosahexaenilo; un grupo alquilo alifático C1 a 4 sustituido con un grupo hidroxilo al menos un átomo de carbono lejos de un sitio de no saturación, ejemplos de tal grupo hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxidodecilo, y lo similar; un grupo alquilo sustituido d a C24 con un grupo hidroxilo que se esterifica con un grupo carboxilo alifático C2 a 4 de un ácido tal como ácido acético, ácido butanóico, ácido hexanóico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido tetradecanóico, ácido hexadecanóico, ácido 9-hexadecenóico, ácido octadecanóico, ácido 9-octadecenóico, ácido 11-octadecenóico, ácido 9,12-octadecadienóico, ácido 9,12,15-octadecatrienóico, ácido 6,9,12-octadecatrienóico, ácido eicosanóico, ácido 9-eicosenóico, ácido 5,8,11 ,14-eicosatetraenóico, ácido 5,8,11 , 14, 17-eicosapentaenóico, ácido docosanóico, ácido 13-docosenóico, ácido 4,7,10,13, 16,19-docosahexaenóico, ácido tetracosanóico , y lo similar, ácido dicarboxilico tal como ácido succínico, o un hidroxiácido tal como ácido láctico, en donde los números totales de átomos de carbono del sustituyente de éster es entre 3 y 25; halógeno tal como fluoro-, cloro-, bromo-, y yodo-; nitro-; amino-tal como NH2, amino metilo, dimetilamino; trifluorometil-; carboxilo (-COOH); un alcoxi d a C24 (tal como puede formarse por alquilación de tirosina) tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, ciclopropiloxi, 2-metoxiciclopropiloxi, ciclohexiloxi, octiloxi, deciloxi, dodeciloxi, hexadeciloxi, octadeciloxi, eicosaniloxi, docosaniloxi, tetracosaniloxi, 9-hexadecenilooxi, 9-octadeceniloxi, 11-octadeceniloxi, 9,12-octadecadieniloxi, 9,12,15-octadecatrieniloxi, 6,9,12-octadecatrieniloxi, 9-eicoseniloxi, 5,8,11 ,14-eicosatetraeniloxi, 5,8,11 ,14,17-eicosapentaeniloxi, 13-docoseniloxi, y 4,7,10,13,16,19-docosahexaeniloxi; y un hidroxialquiloxi C2 a C24 tal como 2-hidroxietilox¡ y esteres del mismo con ácidos carboxílicos como se describe arriba o con ácido trifluoroacético. Un grupo hidroxilo de serina puede esterificarse con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: un grupo ácido carboxílico alifático C2 a C24 tal como se describe arriba; un grupo ácido trifluoroacético; y un grupo ácido benzoico.
El grupo amino épsilon en lisina puede modificarse químicamente, por ejemplo, por formación de amida con: un grupo ácido carboxílico alifático C2 a C24 (e.g., por la reacción de la amina con una forma químicamente activada de un ácido carboxílico tal como un cloruro ácido, un anhídrido, un éster N-hidroxisuccinimida, éster pentafluorofenilo (OPfp), éster 3-hidroxi-2,3-dihidro-4-oxo-benzo-triazona (ODhbt), y lo similar) tal como se describe arriba, o un grupo ácido benzoico, o un grupo aminoácido. Adicionalmente, el grupo amino épsilon en lisina puede modificarse químicamente por alquilación con uno o dos grupos alquilo alifáticos d a C4. El grupo ácido carboxílico en ácido glutámico puede modificarse por la formación de una amida con una amina tal como: amonio; una amina primaria de alquilo alifático d a C2 (la porción de alquilo de la cual es como se describe arriba) incluyéndose con metilamina; o un grupo amino de un aminoácido. El grupo ácido carboxílico en ácido glutámico puede modificarse por la formación de un éster con un grupo hidroxialquilo alifático Ci a C24 como se describe arriba, preferentemente un éster con un alcohol primario de un alquilo alifático Ci a C24tal como metanol, etanol, propan-1-ol, n-dodecanol, y lo similar como se describe arriba. Los péptidos de la invención tienen un efecto que inhibe la mucina y/o efecto que inhibe el moco cuando se administran a un mamífero en una cantidad que inhibe el moco y/o mucina. Los péptidos también pueden tener (1) un mayor efecto que inhibe la mucina en un mamífero que el péptido MANS cuando se administra en concentraciones iguales, (2) un mayor efecto que inhibe el moco en un mamífero que el péptido MANS cuando se administra en concentraciones iguales, y/o (3) tienen mayor solubilidad acuosa que el péptido MANS. El péptido MARCKS y el péptido MANS cada uno comprenden un grupo miristoilo enlazado a la amina en el aminoácido N-terminal por un enlace de amida. Sin embargo, como se describe en la presente, actividad que inhibe la hipersecreción de mucina de los péptidos de la invención no reside con la presencia de un grupo miristoilo en el aminoácido N-terminal de la secuencia de péptidos. Sin embargo, se encuentra que ciertos péptidos de la invención que no contienen una modificación química N-terminal muestran actividad que inhibe la hipersecreción de mucina. Ciertos péptidos de la invención que contienen modificación química N-terminal por grupos diferentes a miristoilo, tal como un grupo acetilo como una amida N-terminal también se encuentra que muestran actividad que inhibe la hipersecreción de mucina. Sin embargo, una versión acetilada N-terminal del péptido MANS (no miristilado) pude mostrar actividad que inhibe la hipersecreción de mucina en los métodos de esta invención. Además, la secuencia de péptidos de aminoácidos que comprende la secuencia de aminoácidos de péptido MANS y variantes de la misma como se describe en la presente puede mostrar actividad que inhibe la hipersecreción de mucina en los métodos de esta invención. En un aspecto, esta invención proporciona un método para inhibir la hipersecreción de mucina en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina de un péptido que inhibe la hipersecreción de mucina, teniendo el péptido una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene la secuencia, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO. 1); y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); en donde el aminoácido N-terminal del péptido no se miristoila y el aminoácido C-terminal del péptido opcionalmente se modifica químicamente de manera independiente, teniendo el péptido un efecto que inhibe la hipersecreción de mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina. En una modalidad, el aminoácido N-terminal de este péptido preferentemente se acetila. En otra modalidad, el péptido exhibe al menos una de las propiedades de (a) mayor efecto que inhibe la hipersecreción de mucina en un mamífero que la SEQ ID NO. 1 , en donde el aminoácido N-terminal se miristoila cuando se administra a dicho mamífero en concentraciones iguales o (b) mayor solubilidad acuosa que la SEQ ID NO. 1 , en donde el aminoácido N-terminal se miristoila en concentraciones ¡guales en el mismo líquido. En algunas modalidades, el grupo amino N-terminal puede modificarse para incluir un grupo acilo que tiene la fórmula -C(0)R, en donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, o puede modificarse para incluir un grupo acilo que tiene la fórmula -C(0)R1, en donde R1 es un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 15 átomos de carbono. El aminoácido C-terminal de los péptidos también puede modificarse químicamente. Por ejemplo, el grupo carboxilo C-terminal del aminoácido C-terminal puede modificarse químicamente para incluir un grupo amino en lugar del grupo hidroxilo, (i.e., amidatado). En algunas modalidades, los aminoácidos N-terminal y/o C-terminal no se modifican químicamente. En algunas modalidades, los péptidos pueden tener una mayor vida media en el fluido de lavado broncoalveolar (BALF) de humano que en plasma de humano, y también pueden tener una mayor vida media en mucosidad de humano (e.g., en mucosidad de un sujeto con fibrosis cística) que en plasma de humano. Los péptidos pueden utilizarse en métodos para inhibir la secreción de mucina y/o producción de moco en un mamífero, métodos para tratar la hipersecreción de mucina y/o mucosidad en un mamífero, y métodos para tratar enfermedades pulmonares que causan la hipersecreción de mucina y/o mucosidad en un mamífero (tal como, por ejemplo, asma, bronquitis crónica, COPD, y fibrosis cística). Las condiciones que pueden ser adecuadas para el tratamiento por péptidos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de las vías respiratorias inflamatoria, viral o bacteriana (e.g., asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), resfriado común, rinitis, bronquitis crónica o aguda, neumonía, y tos kennel), condiciones alérgicas (e.g., atopia, inflamación alérgica), bronquiectasis, enfisema, asma bronquial, y ciertas condiciones genéticas (e.g., fibrosis cística). Los péptidos también pueden ser adecuados para el tratamiento de condiciones y enfermedades descritas en, así como también métodos descritos en, las Solicitudes de Patente de E.U. Nos. 10/180,753 (No. de Publicación U.S. 2003/0013652) y 09/256,154 y Solicitud Internacional No. PCT/US00/05050 (Número de Publicación Internacional WO 00/50062), los contenidos completes de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Además de la hipersecreción de mucina asociada con una enfermedad, el término hipersecreción de mucina también incluye hipersecreción de mucina inducida por ATP así como también hipersecreción de mucina inducida por secretagogo e hipersecreción de mucina estimulada. En una modalidad preferida, la invención actual proporciona un péptido que inhibe la hipersecreción de mucina que tiene una secuencia de aminoácidos de desde 4 a 23 aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos de referencia, PÉPTIDO 1 , en donde el péptido que inhibe la hipersecreción de mucina se selecciona de: (a) el grupo que consiste de péptido 2, péptido 3, péptido 4, péptido 5, péptido 6, péptido 7, péptido 8, péptido 9, péptido 10, péptido 11 , péptido 12, péptido 13, péptido 14, péptido 15, péptido 16, péptido 17, péptido 18, péptido 19, péptido 20, péptido 21 , péptido 22, péptido 23, péptido 24, péptido 25, péptido 26, péptido 27, péptido 28, péptido 29, péptido 30, péptido 31 , péptido 32, péptido 33, péptido 34, péptido 35, péptido 36, péptido 37, péptido 38, péptido 39, péptido 40, péptido 41 , péptido 42, péptido 43, péptido 44, péptido 45, péptido 46, péptido 47, péptido 48, péptido 49, péptido 50, péptido 51 , péptido 52, péptido 53, péptido 54, péptido 56, péptido 57, péptido 58, péptido 59, péptido 60, péptido 61 , péptido 62, péptido 63, péptido 64, péptido 67, pépfido 68, péptido 69, péptido 70, pépfido 71 , péptido 72, péptido 73, péptido 74, péptido 75, péptido 79, péptido 80, péptido 81 , péptido 82, péptido 83, péptido 84, péptido 85, péptido 86, péptido 87, péptido 92, péptido 93, péptido 94, péptido 95, péptido 96, péptido 97, péptido 98, péptido 99, péptido 100, péptido 106, péptido 107, pépfido 108, péptido 109, péptido 110, péptido 111 , péptido 112, péptido 113, péptido 114, péptido 122, péptido 123, péptido 124, péptido 125, péptido 126, péptido 127, péptido 128, péptido 129, péptido 139, péptido 140, péptido 141 , péptido 142, péptido 143, péptido 144, péptido 145, péptido 157, péptido 158, péptido 159, péptido 160, péptido 161 , péptido 162, péptido 176, péptido 177, pépfido 178, péptido 179, péptido 180, péptido 196, péptido 197, péptido 198, péptido 199, péptido 217, y péptido 219 como se describe en la presente; y, (b) una secuencia de aminoácidos que tiene entre 80%> a 96%> de identidad de secuencia con la secuencia definida en (a); en donde la amina del aminoácido N-terminal de la secuencia de aminoácidos del péptido que inhibe la hipersecreción opcionalmente se enlaza covalentemente por un enlace de amida a un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido mirístico y ácido acético, y en donde el carboxilo del aminoácido C-terminal de la secuencia de aminoácidos del péptido que inhibe la hipersecreción de mucina opcionalmente se enlaza covalentemente por un enlace de amida a amonio. Los péptidos pueden administrarse local o de manera sistémica (e.g., en la forma de una composición farmacéutica que comprende un péptido de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable) y pueden administrarse a cualquier parte de un cuerpo del mamífero, incluyendo, pero no limitándose a, aquellas partes del cuerpo que producen mucosidad y/o mucina (e.g., preferentemente a pasajes respiratorios, cavidad nasal, cavidad oral, tráquea, pulmones, tracto gastrointestinal, ojos, tracto reproductor, etc.). Los péptidos pueden administrarse en varias maneras, incluyendo, pero no limitándose a, administración tópica, administración parenteral, administración rectal, administración pulmonar, administración nasal, inhalación, insuflación, y administración oral. La administración pulmonar puede realizarse, por ejemplo, utilizando un aerosol, un nebulizador; un inhalador de polvo seco, un inhalador de dosis medida; y lo similar.
Los péptidos pueden prepararse y administrarse como formulaciones farmacéuticas adecuadas para cualquier vía de administración farmacéuticamente efectiva. Los péptidos de la invención (o formulaciones farmacéuticas de los mismos) pueden estar en una forma adecuada para uso oral (e.g. como tabletas, grageas, cápsulas suaves o duras, suspensiones aceitosas o acuosas, emulsiones, polvos dispersables o granulos, jarabes o elixires), para uso tópico (e.g., como cremas, pomadas, geles, o suspensiones o soluciones aceitosas o acuosas), para administración por inhalación (e.g., como un polvo finamente dividido o un aerosol en líquido), para administración por insuflación (e.g., como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (e.g., como una solución aceitosa o acuosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Los péptidos pueden administrarse a las vías respiratorias de un mamífero por cualquier método adecuado, incluyendo generar un aerosol que incluye el péptido. Tal un aerosol puede ser un sólido o líquido, y puede ser de base acuosa. Las partículas de tamaño adecuado de tal un aerosol pueden producirse en varias maneras conocidas en la materia. Las partículas de tal un aerosol son típicamente menores a 50 micrómetros en tamaño, preferentemente en el rango de aproximadamente 0.1 micrómetros a aproximadamente 10 micrómetros en tamaño, más preferentemente en el rango de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 10 micrómetros en tamaño, y aún más preferentemente en el rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 micrómetros en tamaño, y preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 7 micrómetros. La administración nasal de un péptido (o una formulación farmacéutica de un péptido) puede realizarse, por ejemplo, por aplicación de rocío de una solución acuosa o suspensión de un péptido o por aplicación de una solución acuosa o suspensión de un péptido como una gota o gotícula tal como de un gotero o pipeta, por ejemplo en la forma de una solución salina (NaCI), preferentemente estéril, farmacéuticamente aceptable que puede regularse opcionalmente. La esterilización de una solución acuosa puede realizarse, por ejemplo, por filtración estéril de una solución acuosa que comprende el péptido, opcionalmente en la presencia de aditivos farmacéuticamente aceptables tales como conservadores, antioxidantes, sales reguladoras, modificadores de tonicidad, y lo similar. La esterilización de una suspensión acuosa que comprende el péptido puede realizarse, por ejemplo, por irradiación o filtración estéril cuando el material suspendido es más pequeño en tamaño de partícula que 0.2 micrómetros, por ejemplo una suspensión que comprende un micelo, un liposoma tal como un liposoma estabilizado por fosfolípido, o partícula similar que puede pasar a través de un filtro de 0.2 micrómetro. Una solución acuosa (e.g., una solución salina isotónica o una solución salina hipertónica, y opcionalmente una azúcar que no reaccionará químicamente con el péptido)) de una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido de la invención puede esterilizarse, por ejemplo, por filtración estéril, colocarse como una alícuota que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de péptido en un frasco estéril, liofilizarse para formar un polvo seco, y sellarse, preferentemente en la presencia de una atmósfera inerte o gas, utilizando un detenedor estéril o tapa. Antes de uso, el polvo seco puede rehidratarse por la adición de suficiente agua para formar una solución isotónica como una dosis única que puede administrarse como un aerosol a las vías respiratorias de un mamífero. La cantidad de péptido o formulación farmacéutica del mismo administrada a un mamífero puede variar dependiendo de los múltiples factores incluyendo, pero no limitándose a, el péptido particular, el tipo de mamífero, el grado de enfermedad del mamífero, el peso del mamífero, y la edad del mamífero. Además, puede ser deseable mantener algún nivel de secreción de mucina/producción de moco (e.g., un nivel normal o básico) en un mamífero que se trata con un péptido. En una modalidad, un humano es el mamífero preferido en necesidad de tratamiento, y la cantidad de péptido que se administra es suficiente para inhibir la hipersecreción de mucina que se administra en dosis múltiple o única. La dosis única de péptido de la presente invención puede variar de 0.1 mg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, y más preferentemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 7.5 mg/kg de peso corporal. El número de dosis y duración de tratamiento depende de la respuesta del sujeto al tratamiento. Los ajustes en cuanto a las cantidades de dosis única, número de dosis y duración del tratamiento pueden determinarse por el proveedor del cuidado de la salud dependiente de los síntomas y severidad de estos síntomas. En una modalidad, un péptido aislado consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos (o, en otras modalidades, de 8 a 14 aminoácidos contiguos o de 10 a 12 aminoácidos contiguos) de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 , en donde la secuencia de aminoácidos inicia del aminoácido N-terminal de la secuencia de referencia; (b) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (a); (c) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos (o, en otras modalidades, de 8 a 14 aminoácidos contiguos o de 10 a 12 aminoácidos contiguos) de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 , en donde la secuencia de aminoácidos termina en el aminoácido C-terminal de la secuencia de referencia; y (d) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (c). El grupo amino N-terminal del aminoácido N-terminal y/o el grupo carboxilo C-terminal del aminoácido C-terminal puede opcionalmente modificarse como sigue: (1) el grupo amina N-terminal del aminoácido N-terminal del péptido está opcionalmente en la forma de una amida seleccionada del grupo que consiste de: una amida de un ácido carboxílico alifático C2 a C24, una amida de ácido trifluoroacético, una amida de ácido benzoico , y una amida de un ácido sulfónico de alquilo alifático Ci a C24; o el grupo amina N-terminal del aminoácido N-terminal del péptido está opcionalmente alquiladato con un grupo seleccionado del grupo que consiste de: un grupo alquilo alifático Ci a C24, un grupo 2-(alquilo alifático Ci a C24)oxietilo lineal, un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilo, en donde n es de 0 a 10; y (2) el grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal del péptido está opcionalmente en la forma de una amida seleccionada del grupo que consiste de: una amida de amonio, una amida de una amina de alquilo alifático Ci a d4, una amida de una amina de alquilo alifático C2 a 4 hidroxilo-sustituida , una amida de un grupo 2-(alquilo alifático C1 a C24)oxietilamina, y una amida de un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilamina, en donde n es de 0 a 10; o el grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal del péptido está opcionalmente en la forma de un éster seleccionado del grupo que consiste de: un éster de un alcohol de alquilo alifático Ci a C2 , un éster de un grupo 2-(omega-metoxi-poli(etilenoxi)n)-etanol, en donde n es de 0 a 10. El péptido tiene un efecto que inhibe la liberación de mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la mucina. El péptido también puede tener un mayor efecto que inhibe la mucina en un mamífero que el péptido MANS cuando se administra en concentraciones iguales y/o mayor solubilidad acuosa que el péptido MANS. En otra modalidad, un péptido aislado consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de una variante de una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos (o, en otras modalidades, de 8 a 14 aminoácidos contiguos o de 10 a 12 aminoácidos contiguos) de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 , en donde la secuencia de aminoácidos inicia del aminoácido N-terminal de la secuencia de referencia o en donde la secuencia de aminoácidos termina en el aminoácido C-terminal de la secuencia de referencia. El grupo amino N-terminal del aminoácido N-terminal y/o el Grupo carboxilo C-terminal del aminoácido C-terminal opcionalmente puede modificarse químicamente como sigue: (1 ) el grupo amina N-terminal del aminoácido N-terminal del péptido está opcionalmente en la forma de una amida seleccionada del grupo que consiste de: una amida de un ácido carboxílico alifático C2 a C 4, una amida de ácido trifluoroacético, una amida de ácido benzoico , y una amida de un ácido sulfónico de alquilo alifático Ci a C24; o el grupo amina N-terminal del aminoácido N-terminal del péptido está opcionalmente alquiladato con un grupo seleccionado del grupo que consiste de: un grupo alquilo alifático d a C24, un grupo 2-(alquilo alifático Ci a C24)oxietilo lineal, un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilo, en donde n es de 0 a ; y (2) el grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal del péptido está opcionalmente en la forma de una amida seleccionada del grupo que consiste de: una amida de amonio, una amida de una amina de alquilo alifático Ci a C24, una amida de una amina de alquilo alifático C2 a C24 hidroxilo-sustituida, una amida de un grupo 2-(alquilo alifático d a C24)oxietilamina lineal, y una amida de un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilamina, en donde n es de 0 a 10; o el grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal del péptido está opcionalmente en la forma de un éster seleccionado del grupo que consiste de: un éster de un alcohol de alquilo alifático d a C2 , un éster de un grupo 2-(omega-metoxi-poli(etilenoxi)n)-etanol, en donde n es de 0 a 10. El péptido tiene un efecto que inhibe la mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la mucina. El péptido también tiene un mayor efecto que inhibe la mucina en un mamífero que el péptido MANS cuando se administra en concentraciones iguales y/o tiene mayor solubilidad acuosa que el péptido MANS. En una modalidad adicional, un método para inhibir la hipersecreción de mucina en un mamífero comprende administrar al mamífero una cantidad que inhibe la mucina de un péptido aislado que inhibe la secreción de mucina. El péptido aislado consiste de menos de 24 aminoácidos y tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos (o, en otras modalidades, de 8 a 14 aminoácidos contiguos o de 10 a 12 aminoácidos contiguos) de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 , en donde la secuencia de aminoácidos inicia del Aminoácido N-terminal de la secuencia de referencia; (b) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (a); (c) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos (o, en otras modalidades, de 8 a 14 aminoácidos contiguos o de 10 a 12 aminoácidos contiguos) de la secuencia de referencia PÉPTIDO 1 , en donde la secuencia de aminoácidos termina en el aminoácido C-terminal de la secuencia de referencia; y (d) una secuencia sustancialmente similar a la secuencia de aminoácidos definida en (c). El grupo amino N-terminal del aminoácido N-terminal y/o el grupo carboxilo C-terminal del aminoácido C-terminal opcionalmente puede modificarse químicamente como sigue: (1) el grupo amina N-terminal del aminoácido N-terminal del péptido está opcionalmente en la forma de una amida seleccionada del grupo que consiste de: una amida de un ácido carboxílico alifático C2 a C2 , una amida de ácido trifluoroacético, una amida de ácido benzoico, y una amida de un ácido sulfónico de alquilo alifático Ci a C24; o el grupo amina N-terminal del aminoácido N-terminal del péptido está opcionalmente alquiladato con un grupo seleccionado del grupo que consiste de: un grupo alquilo alifático Ci a C24, un grupo 2-(alquilo alifático Ci a C24)oxietilo lineal, un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilo, en donde n es de 0 a 10; y (2) el grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal del péptido está opcionalmente en la forma de una amida seleccionada del grupo que consiste de: una amida de amonio, una amida de una amina de alquilo alifático C? a C24, una amida de una amina de alquilo alifático C2 a C24 hidroxilo-sustituida, una amida de un grupo 2-(alquilo alifático C1 a C24)oxietilamina lineal, y una amida de un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilamina, en donde n es de 0 a 10; o el grupo ácido carboxílico C-terminal del aminoácido C-terminal del péptido está opcionalmente en la forma de un éster seleccionado del grupo que consiste de: un éster de un alcohol de alquilo alifático Ci a C24, un éster de un grupo 2-(omega-metoxi-poli(etilenoxi)n)-etanol, en donde n es de 0 a 10. El péptido puede tener un mayor efecto que inhibe la mucina en un mamífero que el péptido MANS cuando se administra en concentraciones iguales y/o mayor solubilidad acuosa que el péptido MANS. Los péptidos de la invención pueden prepararse por cualquier método adecuado, incluyendo técnicas de síntesis de péptido de fase sólida tales como, por ejemplo, utilizando química de fluorenilometiloxicarbonilo (FMoc) y un sintetizador de péptido adecuado tal como un Sintetizador de Péptido CS-BIO, o utilizando química de ter-butioxicarbonilo (Boc) y un sintetizador de péptido adecuado tal como un Sintetizador de Péptido ABl 430A. Los aminoácidos protegidos adecuados para utilizarse en ya sea síntesis FMoc o Boc están comercialmente disponibles, por ejemplo de Calbiochem, una unidad de EMD Biosciences, San Diego, CA. En la síntesis de péptido de fase sólida, el grupo carboxilo C-terminal del péptido deseado como un aminoácido N-alfa-protegido se covalentemente a un soporte de polímero. El grupo N-alfa-amino protector se remueve entonces y un segundo aminoácido N-alfa-protegido se acopla al aminoácido anexado por la formación de un enlace de amida a la N-alfa-amina desprotegida del aminoácido enlazado a la resina. Estas etapas se repiten con los aminoácidos protegidos respectivos de la secuencia de péptidos deseada hasta que se obtiene la secuencia deseada. Al final de la síntesis, la unión entre el aminoácido C-terminal y el soporte de polímero se desdobla para liberar el péptido. El péptido puede aislarse y purificarse por HPLC. Métodos de purificación HPLC útiles incluyen cromatografía de intercambio de ion y cromatografía de fase inversa. Las soluciones de péptidos pueden evaporarse o liofilizarse para proporcionar péptido aislado en forma sólida. Los péptidos que contienen grupos oxidables tales como residuos de metionina, cisteína, triptofano, se mantienen preferentemente en una atmósfera libre de oxígeno, y, cuando se formulan y almacenan en solución o suspensión, se utilizan en solventes libres de oxígeno. El acoplamiento de éster activado al extremo amina del péptido enlazado a resina durante la síntesis puede hacerse, por ejemplo, utilizando un exceso tal como un exceso de 4 veces de aminoácido y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-dimetilamino-fosfonio, y un exceso tal como un exceso de 6 veces de N, N-diisopropiletilamina. Los péptidos de síntesis Fmoc se desdoblan de la resina con ácido trifluoroacético/tionisol/triisopropilsilano/metanol (e.g. en una proporción de 90:5:2.5:2.5, vol/vol/vol/vol) a 20°C por 4 h y aquellos de síntesis Boc con por ejemplo HF/anisol (9:1 , vol/vol) a 4°C por 1 h. En una estrategia de péptido Fmoc, el primer aminoácido Fmoc se une a una resina de soporte insoluble a través de un enlazador lábil ácido. La desprotección de Fmoc se realiza por el tratamiento del aminoácido con una base tal como piperidina. Un segundo aminoácido Fmoc se acopla utilizando una especie pre-activada o activación in situ (reacciones de acoplamiento pueden hacerse in situ utilizando reactivos de activación conocidos en la química de péptido tales como DCC, HBTU, TBTU, BOP, BOP-CI, y lo similar). Después de que el péptido deseado se sintetiza, el péptido unido a resina se desprotege y separa del soporte sólido por desdoblamiento de acidolisis con ácidos débiles tales como ácido trifluoroacético (TFA) o TMSBr en la presencia de un depurador tal como un compuesto tiol, fenol, y agua, por ejemplo. En un aspecto, antes de la desprotección de la funcionalidad de la cadena lateral y desdoblamiento de la resina, el grupo amina terminal del péptido puede tratarse con un ácido carboxílico (e.g., carboxílico alifático, trifluoroacético, benzoico y lo similar), por ejemplo, con una especie de ácido carboxílico alifático en una manera análoga a la formación de una unión de péptido para formar una amida del carboxílico o con una especie de ácido sulfónico alifático (tal como cloruro de sulfonilo)) para formar una sulfonamida en la N-terminal del péptido. Alternativamente, la amina N-terminal puede alquilarse con, por ejemplo, un agente de alquilación alifático (e.g., un tosilato o mesilato alifático) obtenido por reacción del cloruro de sulfonilo correspondiente y una base tal como piridina con alcohol alifático, tal alcohol puede obtenerse por reducción (e.g., por hidruro de aluminio de litio) de un ácido carboxílico alifático. En otro aspecto, aminoácidos D correspondientes (e.g., hasta cuatro aminoácidos D) con el resto como aminoácidos L pueden utilizarse en el procedimiento de síntesis de péptido para proporcionar un péptido de la invención que opcionalmente puede modificarse químicamente como arriba. En otro aspecto, cuando la secuencia de aminoácidos de péptido deseada se forma, por ejemplo por síntesis de fase sólida, y los grupos protectores de cadena lateral se han seleccionado para soportar la etapa de desdoblamiento de éster para liberar el péptido de la resina, un péptido protegido de cadena lateral que tiene un ácido carboxílico libre en el extremo terminal C del péptido se forma. El ácido carboxílico terminal C puede convertirse en un éster activo (e.g., un éster pentafluorofenilo) y tratarse con una amina tal como amonio para formar una amida (representada como péptido-C(0)-NH2), o con una amina alifática como se describe arriba para formar una amida alifática del péptido, y cualquier grupo protector restante puede removerse para proporcionar el péptido deseado de la invención. Adicionalmente, un éster carboxílico C-terminal puede formarse de un ácido carboxílico C-terminal y un alcohol alifático por acoplamiento deshidratante tal como por uso de un reactivo de carbodiimida. Aminoácidos que contienen grupo funcional ácido tales como ácido aspártico y ácido glutámico pueden convertirse en amidas y esteres en una manera análoga al método anterior, y el grupo amina épsilon en lisina puede convertirse en amidas y aminas alifáticas como se describe arriba para química en el grupo amina terminal. Ejemplos de aminoácidos protegidos que son útiles en síntesis de fase sólida FMoc de péptidos de esta invención incluyen los siguientes ejemplos no limitantes: N-alfa-Fmoc-L-bencil-L-fosfoserina, N-alfa-Fmoc-O-bencil-L-serina; N-alfa-Fmoc-O-t-butil-L-serina; N-alfa-Fmoc-O-t-butil-L-serina N-hidroxisuccinimida; N-alfa-Fmoc-O-tritil-L-serina; N-alfa-Fmoc-L-treonina; N-alfa-Fmoc-O-bencil-L-fosfotreonina; N-alfa-Fmoc-O-bencil-L-treonina; N-alfa-Fmoc-O-t-butil-L-treonina; N-alfa-Fmoc-O-tritil-L-treonina; N-alfa-Fmoc-0-(2-acetamido-2-deoxi-3,4,6-tri-0-acetil-alfa-D-galactopiranosil)-L-treonina; N-alfa-Fmoc-L-valina; N-alfa-Fmoc-L-valina pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-N-alfa-(2-Fmoc-oxi-4-metoxibencil)-valina; N-alfa-Fmoc-N-alfa-(2-Fmoc-ox¡-4-metoxibencil)-valina pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-N-alfa-metil-L-valina; N-alfa-Fmoc-O-(bis-dimetilamino-fosfono)-L-tirosina; N-alfa-Fmoc-L-tirosina; N-alfa-Fmoc-0-2,6-diclorobencil-L-tirosina; N-alfa-Fmoc-O-2-bromo-CBZ-L-tirosina; N-alfa-Fmoc-O-2-clorotritil-L-tirosina; N-alfa-Fmoc-O-bencil-L-fosfotirosina; N-alfa-Fmoc-O-metil-L-tirosina; N-alfa-Fmoc-O-fosfo-L-tirosina; N-alfa-Fmoc-O-t-butil-L-tirosina; N-alfa-Fmoc-O-t-butil-L-tirosina pentafluorofenil éster: N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico beta-1 -adamantil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico beta-2-adamantil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico beta-2-fenilisopropil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico beta-4-{N-[l-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-3-metilbutil]-amino} bencil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico alfa-4-{N-[l-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-3-metilbutil]-amino} bencil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico alfa-alil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico beta-bencil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico alfa-t-butil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico beta-t-butil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico beta-t-butil éster pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico-beta-1-adamantil éster pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-L-ácido aspártico-beta-2-adamantil éster pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-L-leucina; N-alfa-Fmoc-L-leucina pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-N-alfa-(29Fmoc-oxi-4-metoxibencil)-leucina; N-alfa-Fmoc-N-alfa-(2-Fmoc-oxi-4-metoxibencil)-leucina pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-N-alfa-metil-L-leucina; N-alfa-Fmoc-L-isoleucina; N-alfa-Fmoc-L-isoleucina pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-N-alfa-metil-L-isoleucina; N-alfa-Fmoc-beta-2,4,6-trimetoxibencil-L-asparagina; N-alfa- Fmoc-beta-tritil-L-asparagina pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-L-asparagina; N-alfa-Fmoc-L-asparagina pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-N-beta-(3,4,6-tr¡-0-acetil-2-(acetilamino)-deoxi-2-beta-glucopiranosil)-L-asparagina; N-alfa- Fmoc-N-beta-tritil-L-asparagina; N-alfa-Fmoc-N-im-metiltritil-L-histidina; N-alfa-Fmoc-N-im-t-Boc-L-histidina sal de ciclohexilamonio; N-alfa-Fmoc-N-im-tosil-L-histidina; N-alfa-Fmoc-N-im-tritil-L-histidina; N-alfa-Fmoc-S-acetamidometil-L-cisteína; N-alfa-Fmoc-S-acetamidometil-L-cisteína pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-S-bencil-L-cisteína; N-alfa-Fmoc-S-p-metoxibencil-L-cisteína; N--alfa-Fmoc-S-p-metlioxitritil-L-cisteína; N-alfa-Fmoc-S-t-butil-L-cisteína; N-alfa-Fmoc-S-t-butil-L-cisteína pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-S-t-butiltio-L-cisteína; N-alfa-Fmoc-S-t-butiltio-L-cisteína pentafluorofenil éster; N-alfa-Fmoc-S-tritil-L-cisteína; N-alfa-Fmoc-S-tritil-L-cisteína pentafluorofenil éster. Estos y otros reactivos de aminoácido para utilizarse en síntesis de fase sólida de péptidos están comercialmente disponibles de Calbiochem Corporation. Ácidos carboxílicos alifáticos también están disponibles de Sigma-Aldrich Chemical Company. Los péptidos también pueden producirse por una síntesis de fase sólida utilizando una estrategia Boc, en donde un primer aminoácido Boc se une a una resina de soporte insoluble a través de un enlazador desdoblable HF. La desprotección por retiro del grupo Boc se realiza por tratamiento del aminoácido Boc con TFA. Un segundo aminoácido Boc se acopla entonces utilizando una especie pre-activada o activación in situ. Después de que el péptido deseado se sintetiza, el péptido unido a resina se desprotege y separa del soporte sólido a través de desdoblamiento utilizando un ácido fuerte tal como HF, TFMSOTf, o TMSOTf. Un aditivo tal como un compuesto tiol se agrega para proteger el péptido de cualquier carbonación generada durante el desdoblamiento. Los siguientes grupos protectores son compatibles con desdoblamiento HF: Arg(Mts); Cys(4-MeOBzl); His(Z); Arg(Tos); Glu(OBzl); Lys(CI-Z); Asp(OBzl); Glu(OcHex); Ser(Bzl); Asp(OcHex); His(Bom); Thr(Bzl); Cys(Acm); His(Dnp); Trp(CHO); Cys(4-MeBzl); His(Tos); Tyr(Br-Z); Asp(OtBu); His(Trt). Los siguientes grupos protectores son compatibles con desdoblamiento TFMSOTf: Arg(Mts); His(Bom); Met(O); As?(OBzl); His(Dnp)); Ser(Bzl); Cys(Acm); His(Tos); Thr(Bzl); Cys(4-MeBzl); His(Z); Trp(CHO); Glu(OBzl); Lys(CI-Z); Tyr(Br-Z). Los siguientes grupos protectores son compatibles con desdoblamiento TMSOTf: Arg(Mts); Glu(OcHex); Trp(CHO); Arg(Mbs); His(Bom); Trp(Mts); Asp(OBzl); Lys(CI-Z); Tyr(Br-Z); Asp(OcHex); Met(O); Tyr(Bzl); Cys(Acm); Ser(Bzl); Tyr(CI-Bzl); His(Bom); Thr(Bzl). El acoplamiento de ácidos carboxílicos de aminoácido y aminas para formar uniones de amida de péptido puede realizarse en una estrategia Boc utilizando carbodiimidas tal como diciciohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), t-butil metil- y t-butiletil-carbodiimidas; BOP; PyBroP; PyBOP; HBTU; TBTU; y HATU, todos tales reactivos requieren bases para activación y actúan por la formación de anhídrido simétrico. Alternativamente, reactivos de carbonato carboxílicos o fosfínicos carboxílicos, preparados al reaccionar isobutil- o isopropil-cloroformato y cloruros fosfónicos sustituidos con el aminoácido N-alfa-protegido, o N-carboxianhídridos (NCA's) o anhídrido de Leuch pueden utilizarse. Como con química Fmoc, la amina terminal N y el grupo ácido carboxílico C-terminal puede modificarse químicamente de acuerdo a la estrategia sintética subrayada arriba. EJEMPLOS La invención se explicará además por los siguientes ejemplos ilustrativos que se proponen no ser limitantes. Estos ejemplos proporcionan los resultados de probar péptidos específicos que son representativos de péptidos descritos en la solicitud. Los péptidos se enlistan con cualquier modificación al grupo amino N-terminal del aminoácido N-terminal y/o grupo carboxilo C-terminal del aminoácido C-terminal en los lados a mano izquierda y mano derecha, respectivamente, de la secuencia de aminoácidos, que se indica por un Péptido # de los péptidos de prueba. Tabla IX contiene la clave para la secuencia del péptido. Myr- y Ac- son abreviaciones de miristoilo y acetilo, respectivamente, que se enlazan covalentemente en uniones de amida al aminoácido N-terminal en las secuencias de aminoácidos del péptido respectivas; -NH2 denota una amida de amonio que se une covalentemente al extremo terminal C de la secuencia de aminoácidos del péptido. Eiemplo 1A - Eficacia Relativa de los Péptidos de Prueba en un Modelo de Ratón de Asma I. Procedimientos y Métodos Los experimentos se diseñan para probar si o no el péptido MANS y otros péptidos de prueba se relacionan para inhibir la hipersecreción de mucina en las vías respiratorias de murino in vivo. El modelo de ratón sintetizado con ovolbúmina de inflamación alérgica y asma utilizado en estos estudios fue como se describe por Singer et al., (2004), supra. Como un control negativo, un péptido de control conteniendo un grupo miristoilo N-terminal y los mismos aminoácidos como péptido MANS pero ordenados de manera aleatoria (i.e., la secuencia N-terminal aleatoria, RNS, miristoil-péptido 232) se prueba a lo largo de los péptidos activos propuestos. Los ratones BP2, de 6-8 semanas de edad, se inmunizan de manera subcutánea dos veces en intervalos semanales con 1 µm de ovolbúmina. Después de 14 días de sensibilización, los animales se exponen a ovolbúmina aerosolizada, que causa una hiperplasia de célula caliciforme pronunciada después de 72 horas. En el punto de tiempo de 72 hr, secretagogue, metacolina (60 mM) se suministra utilizando un nebulizador de sistema Buxco que proporciona un aerosol fino por 90 segundos. Quince minutos antes del cambio a secretagogue, 50 µL del péptido de prueba, en 3 concentraciones diferentes (10 µM, 100 µM, o 140 µM), se administra por vía intratraqueal. El péptido RNS se prueba al nivel de dosis más alto solamente (50 µL de 140 µM solución). MANS así como también péptido RNS fueron libremente solubles en 120 mM acetato de sodio, pH 7. Los diversos controles utilizados en estos experimentos se tabulan en la Tabla I abajo. Cada experimento se lleva a cabo en 6 ratones por punto, y cada conjunto de experimentos se repite 3 veces. Para probar las variaciones de cepa a cepa, el experimento anterior se repite en ratones Balb/C bajo procedimientos similares. Tanto secreción de mucina no estimulada como estimulada, en ratones tratados con 120 mM acetato de sodio (datos no mostrados), fueron idénticos a control de salina. Siguiendo el cambio a metacolina, los animales se sacrificaron y se llevo a cabo lavado broncoalveolar (BAL) en 6 animales por grupo para análisis de mucina secretada. Tabla I indica el procedimiento general para el experimento.
Tabla I-Procedimiento General para Hipersecreción de Mucina Inducida por Metacolina en la Presencia de Péptido de Prueba II. Análisis de fluido BAL Los ratones se sacrificaron por dislocación cervical, seguido por exposición rápida de la tráquea e inserción de una cánula a través de una incisión pequeña. El fluido de lavado broncoalveolar (BAL) se recolecta con 0.5 ml seguido por 3 x 1 ml PBS que contiene PMSF (5 mM), EDTA (5 mM), y DTT (5 mM). Fluido BAL se separa en fracciones de célula y libres de célula a través de breve centrifugación antes de que se realice cualquier análisis. Los sobrenadantes libres de célula se analizan por la presencia de mucina a través de un método ELISA que utiliza anticuerpos anti-mucina mostrados para reaccionar con mucina de ratón. Específicamente, un anticuerpo anti-MUC5AC de ratón que reconoce la porción de carbohidrato de mucina secretada se utiliza en estos ensayos Los datos generados de cada muestra BAL se normalizan a proteína total como se determina por ensayo Bradford. El contenido de mucina se expresa como el valor obtenido con anticuerpo anti-mucina menos aquel obtenido con el anticuerpo de control no inmune. Todos los datos ELISA se examinaron estadísticamente utilizando ANOVA de una vía. Los datos experimentales se consideran significativamente diferentes del control cuando p<0.05. Las Tablas II, lll, IV, V y VI abajo resumen el efecto de varios péptidos en secreción de mucina en ratones Balb/C y ratones BP2. Como se muestra en la Tabla II, a 100 µM de los diversos péptidos de prueba, secreción de mucina fue entre 8% y 56%> de aquella del control (i.e., sin péptido).
Tabla ll-Secreción de Mucina en un Modelo murino con asma (Experimentos en Ratones Balb/C) Péptido (# % control Error promedio péptido/identificador) Sin péptido 100 4.2 MANS, myr-péptido 1 33.8 5.8 RNS, myr-péptido 232 96 5.2 myr-péptido 79 50 10.8 myr-péptido 233 21 14.2 myr-péptido 234 4.2 myr-péptido 235 13 3.3 péptido 79 10 3.3 myr-péptido 234-NH; 27.8 1.6 myr-péptido 106 33.6 5.8 péptido 106 33.8 3.3 myr-péptido I O6-NH2 29.3 4.2 myr-péptido 236-NH; 51 2.0 Ac-péptido 106 21.5 18.3 myr-péptido 137 55 4.2 myr-péptido 137-NH2 56 3.3 Todos los péptidos se p robaron a 1 00 µ M . Todos los va lores sig nificativos vs . Control (p<0.001 ) excepto myr-péptido 1 37 (p<0.01 ) y RNS.
Todos los péptidos se p robaron a 1 00 µ M . * = valores sig nificativos vs. control (p<0.05); =valores significativos vs. control (p<0.01 ).
Tabla IV-Secreción de Mucina en un Modelo murino con asma * = valores sig n ificativos vs. control (p< 0.05) ; * * = valores sig nificativos vs . control (p<0.01 ) . + = va lo res sig n ificativos vs . tratam iento 1 00 µ M (p<0.05) .
Tabla V-Secreción de Mucina en un Modelo murino con asma (Experimento en Ratones BP2) (% de control) Los experimentos se diseñan para determinar la duración de acción de péptidos de prueba en un modelo murino con asma. Como se describe en el Método 1A, ratones Balb/C se inmunizan con ovolbúmina. Después de 14 días, los animales se cambiaron con ovolbúmina aerosolizada. Después de 72 horas secretagogue, metacolina se suministra por aerosolización. Los péptidos de prueba (50 L de 100 M solución) se administran por vía intratraqueal 30 min, 60 min, o 120 min antes de cambio de metacolina. Los animales se sacrificaron y BAL se realizó por análisis de mucina secretada. Los resultados de este experimento se dan en la Tabla VI.
Tabla Vi-Duración de Acción de los Péptidos de Prueba en un Murino (Experimentos en Ratones Balb/C) (% de Control) Un modelo de prueba de ratón alternativo y método para determinar de manera cuantitativa mucina en pulmones del ratón es útil para evaluar la actividad de péptidos de la presente invención. Este método se describe por Evans et al., (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 31 , pp 382-394, 2004). Brevemente, los ratones hembra Balb/c (5-8 semanas de edad, 20-25 g cada uno) se sensibilizan de manera semanal por cuatro semanas por inyección intraperitoneal (i.p.) de 100 µL que contiene 2.2 mg de sal alum y 20 µg de ovolbúmina en salina normal. Siete días después de la última inyección i.p., los ratones se cambian por administración de aerosol durante 30 minutos de una solución 2.5% de ovolbúmina disuelta en salina normal. El aerosol se genera con nebulizador de aire comprimido AeroMist CA-209 (CIS-US, Inc., Bedford, M A). Tres días después del cambio de ovolbúmina, 50 µL del péptido de prueba se suministra en cada orificio de la nariz del ratón en alícuotas de 10 µL durante 2-3 minutos. Quince minutos después los ratones se tratan con solución ATP 100 mM aerosolizada durante 5 minutos. Después de 20 minutos, los ratones se anestesian por inyección i.p. de una mezcla de cetamina, xilazina, y acepromazina y los pulmones se perforan con salina a través del ventrículo cardiaco derecho para despejar la sangre de los tejidos pulmonares. Bajo anestesia profunda, los animales se traqueostomizan ufilizando una cánula de punta roma de calibre 20 y se sacrificaron por exsanguinación a través de la aorta abdominal. Fijador (4% paraformaldehído en 0.1 M regulador de fosfato, pH 7.0) se infusiona intratraquealmente a 10-15 cm de presión y los pulmones se fijan in situ por 30 minutos, remueve de la cavidad toráxica y se fija durante la noche a 4°C. Los pulmones se incrustan en parafina y cortan en secciones de 6 µm. Para el marcado fluorescente de mucina, los tejidos se colorean utilizando un procedimiento de coloración Schiff (PAFS) fluorescente, ácido, periódico. Los tejidos se oxidan primero en 1 %> ácido periódico (10 min), enjuagan, tratan con reactivo de Schiff fluorescente de acriflavina (0.5% acriflavina HC1 p/vol, 1%> metabisulfito de sodio p/vol, 0.01 N HCl) por 20 min, enjuagan en H20 doble desionizada, y enjuagan 2x5 min en alcohol ácido (0.1 N HC1 en 70% etanol). Los portaobjetos se deshidratan en soluciones de etanol clasificadas y se dejan secar al aire en la obscuridad. Una vez secos, los portaobjetos coloreados con PAFS se cubren con medio de montaje de bálsamo de Canadá (50%o resina de bálsamo de Canadá, 50% salicilato de metilo; Fischer Chemicals). Para la cuantificación de mucina, los portaobjetos coloreados con PAFS se examinan bajo el objetivo 40x. Las imágenes de 10 campos de los bronquios axiales se capturan, y los ajustes de la cámara se manejan utilizando MagnaFire 2.1 (Optronics). La formación de imágenes PAFS se realiza al excitar especimenes utilizando un filtro de excitación dual (valores máximos de 500 nm y 573 nm) y observando los especimenes utilizando un filtro de emisión dual con valores máximos en 531 nm (verde) y 628 nm (rojo). Para cada campo, se genera primero una imagen utilizando solamente el canal de adquisición rojo en la cámara (exposición 590 ms). La misma imagen se recaptura entonces utilizando tanto los canales rojo como verde en la cámara (rojo 590 ms, verde 450 ms). Para análisis morfométrico, la densidad de volumen e intensidad de fluorescencia de coloración de mucina se mide entonces utilizando ImagePro Plus. La densidad de volumen de coloración de mucina en el epitelio de las vías respiratorias se calcula de manera estereológica. Brevemente, la proporción de área de superficie de coloración del área de superficie total del epitelio se divide por una medición de longitud de límite, que es un producto del área de superficie epitelial total, la longitud de membrana base, y la constante geométrica 4/tt. Como un resultado, los datos se presentan como el volumen de contenidos de mucina intracelular por área de superficie de la membrana base. La secreción de mucina se expresa como una fracción del contenido epitelial total. Ejemplo 1 B-Efecto de Administración de Péptido Ac-péptido 106 Aerosolizado en Hipersecreción de Mucina en un Modelo de Ratón con Metaplasia de Célula caliciforme y Obstrucción de las Vías Respiratorias La eficacia de Ac-péptido 106 aerosolizado en hipersecreción de mucina en un modelo de ratón con asma se determina en dos concentraciones. Brevemente, ratones BALB/c de 5-8 semanas de edad se inmunizan semanalmente como se describe arriba en el Ejemplo 1 A por 3 semanas con ovolbúmina. El día 28 los ratones se cambian con 2.5%> ovolbúmina aerosolizada en salina normal por 30 minutos. Tres días después de cambio de ovolbúmina, cada grupo de ratones (n=2) se administra una solución isotónica aerosolizada de Ac-péptido 106 a 10 mM o 30 mM por 1 hora con un nebulizador AeroMist CA-209. El diámetro aerodinámico promedio de masa de las partículas de aerosol fue 1.49 um (rango 0.4 a 4J um). Dadas estas concentraciones de Ac-péptido 106 fue 0.38 mg/kg de peso corporal y 1.1 mg/kg de peso corporal, respectivamente. Administración de Ac-péptido 106 se sigue inmediatamente por administración de aerosol de trifosfato de adenosina de secretagogue (ATP) (100 mM en salina) por 5 minutos. Los ratones se sacrifican, y los pulmones se recolectan dentro de 20 minutos. Los pulmones se enjuagan con salina, fijan con paraformaldehído, incrustan en parafina, y dividen. Las secciones se analizan de manera cuantitativa por la presencia de mucina por inmunohistoquímica cuantitativa de acuerdo al método de Evans ef al. (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 31 , pp 382-394, 2004). Los resultados indican que Ac-péptido 106 fue efectivo como un inhibidor de hipersecreción de mucina inducida por ATP por 30 a 67%o en 0.38 y 1.1 mg/kg de peso corporal, respectivamente. Eiemplo 2-Evaluación de Solubilidad Cualitativa de Péptidos de Prueba en 0.5 Salina Normal Los diversos péptidos de prueba (1 a 5 mg cada uno) se pesan exactamente en frascos de vidrio de tapa de tornillo de 2 mL individuales y alícuotas de 25 µL de 0.5 N salina, pH 6.5, se agregan a 25°C y presión ambiente. La solubilidad se evalúa visualmente. Si el péptido de prueba se disuelve completamente con la primer alícuota de salina, su solubilidad se calcula y designa como más de la cantidad calculada. De esta manera, si 3.5 mg de un péptido de prueba se disuelve de manera instantánea con la primer alícuota de 25 µL de 0.5 N salina, su solubilidad se inicia como >140 mg/mL. De manera similar, si 1.7 mg de un péptido de prueba falla en disolverse en 1.7 mL de 0.5 N salina, su solubilidad se establece como <1.0 mg/mL. Los resultados de la evaluación de solubilidad de varios péptidos de prueba se enlistan en la Tabla Vil. La solubilidad de varios péptidos en salina normal media también puede determinarse por uno de los siguientes dos métodos semi-cuantitativos, Método 1 y Método 2. Método 1 puede utilizarse para aquellos péptidos cuya solubilidad en salina normal media será menor que aproximadamente 10 mg/mL, mientras el Método 2 puede utilizarse para péptidos que serán solubles en salina normal media en más de aproximadamente 30 mg/mL. Método 1 Cada péptido se disuelve en dimetiisulfóxido (DMSO) a una concentración de 1 mg/mL. Una alícuota de esta solución se diluye cinco veces con salina normal media para proporcionar 0.2 mg/mL solución. La última solución de péptido se somete a análisis HPLC utilizando columna de C18/5 micrones. Los reguladores de elución consisten de 0.1 %> ácido trifluoroacético (TFA) en agua (regulador A) y 0.1 % TFA en 100%o acetonitrilo (regulador B). El péptido se eluye con un gradiente de 5%B a 45%>B durante aproximadamente 20 min. El área bajo la curva (AUC) para cada valor máximo de péptido de esta manera puede determinarse. Este valor AUC puede utilizarse como un estándar (AUC-Std) para determinar la concentración de cada péptido correspondiente en el sobrenadante de una solución saturada. La solución saturada de cada péptido puede prepararse al agregar suficiente cantidad de un péptido a 1 mL de salina normal media hasta que se obtiene una suspensión nebulosa. La última se centrifuga a 10,000 x g por aproximadamente 10 min. El sobrenadante se somete entonces a análisis HPLC. El sobrenadante se diluye además con salina normal media, si es necesario, antes del análisis HPLC. AUC (AUC-Sat) obtenida de este análisis se utiliza para determinar la concentración del péptido en la solución saturada por la siguiente fórmula: Concentración del péptido en solución saturada=AUC-Stdx0.2/AUC-Sat. Método 2 Este método puede proporcionar un estimado de solubilidad de péptido en salina normal media. El método consiste de agregar una cantidad en peso (señalada como "xx" miligramos) de un péptido para disolver en 1 mL de salina normal media. Los resultados se presentan como >xx mg/mL, en donde xx es la cantidad de péptido agregado a la salina normal media.
Tabla Vil-Solubilidad de Péptido a 20°C en 0.5N de salina. pH 6.5 Ejemplo 3 - Estabilidad de Péptidos de Prueba en Fluidos Biológicos Diversos péptidos de prueba en plasma de humano, BALF de humano y mucosidad de paciente CF se analizaron para determinar la susceptibilidad del péptido de prueba para proteólisis en los fluidos biológicos. Además, los análisis cinéticos de primer orden se realizaron en muestras que mostraron deterioros de concentración a fin de determinar la vida media del péptido de prueba. Las muestras se analizan ya sea en el mismo día a medida que se reciben o almacenan a -20°C y analizan dentro de los siguientes dos días. I. Recolección y Procesamiento de Fluidos Biológicos A. Plasma de Humano: Las muestras sanguíneas de humano frescas se recolectan en entrenadores al vacío regulados con citrato (en ausencia de EDTA o heparina). Los glóbulos rojos (RBC) se remueven por centrifugación de la sangre a 4000 x g por 10 min a 4°C. Las alícuotas de plasma (0.9 mL) se refuerzan con 0.1 mL de 0.5 mg/mL de solución del péptido de prueba en 75 mM regulador de acetato de sodio a pH 7.0 e incuban en un baño de agua mantenido a 37°C. Las alícuotas duplicadas de 10 µL se extraen a intervalos de 5, 15, 30, 60 y 180 minutos e inmediatamente se "templan" con 990 µL de una solución que consiste de 50%) acetonitrilo+50% de agua conteniendo 0.2% ácido fórmico. Las muestras se someten entonces a análisis de cromatografía liquida-espectrometría de masa (LCMS). B. Fluido BAL de Humano: Las muestras de BALF recolectadas de pacientes COPD se obtienen y congelan. Las muestras BALF se descongelan, mezclan juntas y centrifugan a 10,000 x g por 10 min a 4-8°C. El sobrenadante (0.9 mL) se refuerza con 0.1 mL de 0.5 mg/mL solución del péptido en 75 mM regulador de acetato de sodio a pH 7.0 y procesa y analiza como se describe arriba.
C. Mucosidad CF de Humano: La mucosidad congelada (esputo) de un paciente CF se descongela y mezcla con 2 volúmenes de 75 mM regulador de acetato de sodio, pH 7 con la ayuda de un molino de tejido vitreo, centrifugado a 10,000 x g por 10 min a 4-8°C. La bolita se re-suspende en 1 volumen del regulador de acetato y centrifuga. Los dos sobrenadantes se combinan y utilizan como sigue. El sobrenadante (450 µL) se refuerza con 50 µL de 0.5 mg/mL solución del péptido en 75 mM regulador de acetato de sodio a pH 7.0 y procesa y analiza como se describe arriba. II. Análisis de Concentración Todas las muestras se analizan utilizando LC/MS/MS (MDS/SCIEX, Modelo API 4000). La cromatografía se realiza utilizando un columna C18 Phenomex Luna, mientras espectrometría de masa se realiza utilizando ionización de electroaspersión de ion positiva. A. Análisis de Péptidos Ac-PÉPTIDO 79-NH?. PÉPTIDO 106-NH?. Ac-PÉPTIDO 106 en Plasma de Humano v BALF v Análisis de Péptidos myr-PÉPTIDO 106, PÉPTIDO 106. PÉPTIDO-106-NH?. Ac-PÉPTIDO 106. v cvs-PÉPTIDO 106 (un péptido cíclico) en Plasma de Humano v Mucosidad CF de Humano Los estándares de calibración se analizan por LCMS a concentraciones de 0.100 µL/mL, 1.00 µg/mL, 10.0 µg/mL, y 100 µg/mL para cada péptido, con la excepción de los estándares de calibración para péptidos myr-PÉPTIDO 106, PÉPTIDO 106, PÉPTIDO-106-NH2, PÉPTIDO 106, y péptido cíclico, cyc-PÉPTIDO 106, en mucosidad de humano, que se analizan a concentraciones de 0.100 µg/mL, 1.00 µg/mL, 10.0 µg/mL, y 75 µg/mL. Los estándares se preparan en 1%> BALF humano, plasma, o mucosidad en mezcla de 50/50 agua/acetonitrilo que contiene 0.2%> ácido fórmico. Los valores de respuesta del instrumento para cada conjunto de estándares se ajustan utilizando una 1/(concentración)2 al cuadrado mínimo lineal. Las concentraciones de muestra se calculan utilizando la pendiente e intercepción de esta línea. Las concentraciones fuera del rango de calibración se determinan al extrapolar la curva de calibración. B. Análisis de péptidos myr-PÉPTIDO 234-NH. . myr-PÉPTIDO 234. PÉPTIDO 106. v myr-PÉPTIDO 106 en plasma de humano v BALF Los estándares de calibración duplicados se analizan a una concentración de 50 µg/mL para cada péptido. Los valores de respuesta del instrumento para cada conjunto de estándares se ajustan dentro de una intercepción de 0 utilizando una línea al cuadrado mínimo lineal, sin ponderar. Las concentraciones de muestra se calculan utilizando la pendiente e intercepción de esta línea. C. Análisis de péptidos PÉPTIDO 237. myr-PÉPTIDO 106-NH.. myr-PÉPTIDO 236, v myr-PÉPTIDO 236-NH? en plasma de humano Y BALF Para el análisis de concentración de péptido en plasma, los estándares de calibración duplicados se analizan a una concentración de 25 µg/mL y 50 µg/mL para cada péptido. Los valores de respuesta del instrumento para cada conjunto de estándares se ajusta a través de una intercepción de 0 utilizando una línea al cuadrado mínimo lineal, sin ponderar. Las concentraciones de muestra se calculan utilizando la pendiente e intercepción de esta línea. Las concentraciones fuera del rango de calibración se determinan al extrapolar la curva de calibración. Para el análisis de concentración de péptido en muestras BALF, un estándar de calibración de 50 µg/mL preparado en una mezcla de BALF, agua, acetonitrilo, y ácido fórmico se analiza con cada conjunto de muestras. lll. Perfiles Cinéticos Los perfiles cinéticos de primer orden se determinan utilizando el programa de software Watson para todas las muestras que mostraron un deterioro notable en concentración. Watson ajuste los datos transformados log con una línea al menos cuadrada para determinar los parámetros tales como Cmax (concentración máxima), intercepción, constante de velocidad, ranura, y T1/2 (vida media). Los parámetros cinéticos resultantes se basan en el ajuste lineal, no los valores de concentración actuales.
Los estándares de calibración de tiempo cero en solución no se incluyen como parte de los perfiles cinéticos. Sin embargo, las cinéticas de primer orden verdaderas no requieren inclusión de puntos de datos de tiempo cero para describir de manera exacta los cambios en concentración como una función de tiempo. La vida media de los péptidos de prueba en plasma de humano (Plasma t? 2), BALF de humano (BALF t? ), y mucosidad CF de humano (Mucosidad t-? 2) se enlistan en la Tabla VIII. Tabla VIII #: myr y Ac son respectivamente grupos miristoilo y acetilo covalentemente unidos al péptido en el sitio amina de terminal N; -NH2 es una amida covalentemente unida al grupo carboxílico de terminal C del péptido; no. de sec. y cyc son abreviaturas para número de secuencia y cíclico, respectivamente.
--; Experimento no realizado *: No suficientes datos del experimento para calcular la vida media.
El péptido, myr-péptido 236, es miristoil-PÉPTIDO 236. Todos los otros péptidos utilizados en este experimento se describen arriba. Eiemplo 4-Eficacia de péptido MANS en secreción de moco en tracto respiratorio superior de Primates El propósito del experimento fue determinar la habilidad de péptido MANS para inhibir la secreción de moco en el tracto respiratorio superior de monos Rhesus adultos saludables. La prueba utilizada es un método estándar para evaluación de actividad secretoria nasal, y primates no humanos típicamente proporcionan una buena correlación con la actividad en el hombre. Métodos Un total de 17 monos Rhesus adultos, jóvenes, saludables sin historia de rinitis anterior se utilizan para el experimento. Ninguno de los monos tuvo rinitis antes o después del estudio. La secreción de moco nasal de cada mono se mide en su cavidad nasal izquierda antes de cualquier tratamiento. Este valor se considera 100%o de secreción de moco. Los monos se dividen entonces de manera aleatoria en los siguientes 4 grupos: Grupo 1 : Salina normal, control (n=3); Grupo 2: Acetato de sodio, control de solvente (n=4); Grupo 3: péptido RNS, control negativo (n=5); y Grupo 4: péptido MANS, péptido de prueba (n=5). La salina se coloca en la cavidad nasal izquierda de todos los 17 animales antes de cualquier tratamiento. Las cavidades nasales derechas se tratan con 2.0 mL de ya sea salina, acetato de sodio, péptido RNS o el péptido MANS. De esta manera, cada animal tuvo su propio control interno. El lavado nasal se realiza en ambas cavidades nasales de cada animal 1 hora después del tratamiento con los artículos de prueba. Todos los lavados se congelan inmediatamente a -80°C y analizan para contenido de mucosidad por ELISA.
A. Artículos de Prueba: Salina normal, filtro esterilizado; acetato de sodio, 150 µM, filtro esterilizado 3. Péptido RNS-140 µM solución en 150 µM filtro esterilizado con acetato de sodio y péptido MANS-140 µM solución en 150 µM filtro esterilizado con acetato de sodio. B. Animales de Prueba: Monos Rhesus; número de animales: 17; sexo: todos machos saludables; edad: 3 a 4 años; peso corporal; 4 a 7 kg. Promedio 5.03 Kg; periodo de aclimatación: 7 días; método de identificación: tatuaje único con un número ID de 5 dígitos. Historia: todos los animales se utilizaron para un estudio de vacuna para inmunización contra meningitis 12-24 meses antes de esta prueba. Todos los animales también recibieron la inmunización de rutina contra sarampión y tétano durante su infancia. C. Manejo del Animal: Criadero: condiciones conforme a los Procedimientos de Operación Estándar, que se basan en "Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis". Alimento: dieta para mono Rhesus estándar se proporciona diariamente. Agua: libremente disponible, agua municipal se suministra a través de un sistema de riego automático. Alojamiento: los animales se alojan de manera individual en jaulas de acero inoxidable aprobadas identificadas por una tarjeta indicando los números de animales, código de prueba, sexo, código de animal. Ambiente: la temperatura ambiente se monitorea diariamente. El rango de temperatura para el cuarto está dentro de un rango de 20-26X. El rango de humedad para el cuarto, monitoreado diariamente, fue 40-70%). El ciclo de luz se controla utilizando un temporizador automático (12 horas de luz, 12 horas de obscuridad). Personal: los asociados incluidos están calificados y entrenados de manera apropiada para manejar a los primates. Resultados: Los resultados proporcionan datos que el péptido RNS, regulador de acetato de sodio, o salina normal no tienen ningún efecto en secreción de moco mientras la secreción de moco se inhibe por casi 75% con péptido MANS. Eiemplo 5-Método de Cultivo de Tejido para Determinación de Mucina Secretada en Células Epiteliales Bronquiales de Humano HBE1 es una estirpe de célula epitelial bronquial de humano transformada por virus de papiloma capaz de secreción de mucina cuando se cultiva en interfase de aire/líquido. Las células HBE1 se cultivan en la interfase de aire/líquido como se describe previamente (Li et al., J. Biol. Chem., volumen 276, pp 40982-40990, 2001). Brevemente, las células HBE1 se cultivan en interfase de aire/líquido al sembrar un número apropiado de células en inserciones de cultivo transparentes Transwell de 12 cavidades (Costar, Cambridge, MA) que se cubren de manera delgada con colágeno de la cola de rata, tipo I (Collaborative Biomedical, Bedford, MA). Las células se cultivan inicialmente sumergidas en medio en un 95%o aire humectado, ambiente con 5%o C02 por 5-7 días hasta casi confluencia. En este tiempo, la interfase de aire/líquido se crea al remover el medio de ápice y alimentar las células de manera basal. El medio se renueva diariamente después. Las células se cultivan por un adicional de 14 días para permitir la completa diferenciación. La mucina acumulada en la superficie apical de las células se remueve al enjuagar con salina regulada por fosfato, pH 7.2. Para recolectar la secreción de mucina base, las células se incuban por 30 min con medio solo y la mucina secretada en el medio apical se recolecta, y cuantifica por ELISA. Para determinar la hipersecreción de mucina inducida por una secretagogue de mucina, las células se exponen a medio que contiene 0.5 µM acetato de miristato de forbol (PMA) por 30 min, y la mucina se recolecta y cuantifica por ELISA. Para determinar la inhibición de hipersecreción de mucina inducida por PMA por un péptido de prueba, las células se pre-incuban con medio que contiene 25 o 50 µM de péptido de prueba por 15 min seguido por 30 min de incubación con 0.5 µM PMA. Seis cavidades se utilizan para cada péptido de prueba para cada control. La mucina secretada en el medio apical se recolecta y cuantifica por método de ELISA intercalado utilizando anticuerpo específico de mucina conjugada con fosfatasa alcalina (MUC5A) (Zymed Laboratories, San Francisco, CA). El tratamiento de las células HBE1 con 0.5 µM PMA resultó en un 20%) de incremento en secreción de mucina. El incremento inducido por PMA en secreción de mucina fue 100%) bloqueado por pre-tratamiento con 25 µM péptido MANS o con 25 µM Ac-péptido no: 106. Ac-péptido no: 219 a 25 µM no solamente mostró 100% de secreción de mucina inducida por PMA, sino que también inhibió la secreción de mucina a un nivel 20% debajo del control de medio no estimulado. Ac-péptido no: 251 tuvo un 6%> efecto inhibidor mínimo en incremento inducido por PMA en secreción de mucina. Tabla IX contiene un listado de péptidos de esta invención y sus secuencias de aminoácidos respectivas y SEQ ID NOS correspondientes. Tabla IX Secuencias de Aminoácidos y Péptidos Aunque la invención se ha descrito a detalle y con referencia a las modalidades específicas de la misma, será aparente para un experto en la materia que varios cambios y modificaciones pueden hacerse sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (55)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para inhibir la hipersecreción de mucina en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina de un péptido que inhibe la hipersecreción de mucina, consistiendo el péptido de menos de 24 aminoácidos, teniendo el péptido una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO. 1); y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); en donde uno o más aminoácidos del péptido opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente.
  2. 2. El método de la reivindicación 1 , en donde la secuencia de aminoácidos del péptido inicia en el aminoácido N-terminal de la secuencia de referencia.
  3. 3. El método de la reivindicación 1 , en donde la secuencia de aminoácidos del péptido inicia en el aminoácido en la posición 2 al aminoácido en la posición 21 de la secuencia de referencia.
  4. 4. El método de la reivindicación 1 , en donde la secuencia de aminoácidos del péptido incluye los residuos contiguos A, K, G, y E (SEQ ID NO. 219) de la secuencia de referencia.
  5. 5. El método de la reivindicación 1 , en donde la secuencia de aminoácidos del péptido termina en el aminoácido C-terminal de la secuencia de referencia.
  6. 6. El método de la reivindicación 1 , en donde la secuencia de aminoácidos del péptido consiste de desde 8 a 14 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia o una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a dicha secuencia de referencia.
  7. 7. El método de la reivindicación 1 , en donde la secuencia de aminoácidos del péptido consiste de desde 10 a 12 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia o una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a dicha secuencia de referencia.
  8. 8. El método de la reivindicación 1 , en donde el aminoácido N-terminal del péptido es alquiladato, amidatado, o acilado en el grupo amino N-terminal.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el aminoácido N-terminal del péptido se miristoila en el grupo amino N-terminal.
  10. 10. El método de la reivindicación 8, en donde el aminoácido N-terminal del péptido se acetila en el grupo amino N-terminal.
  11. 11. El método de la reivindicación 1 , en donde el aminoácido N-terminal del péptido no se miristoila en el grupo amino N-terminal.
  12. 12. El método de la reivindicación 11 , en donde el péptido se selecciona del grupo que consiste de acetil-PÉPTIDO 106, PÉPTIDO 106, y PÉPTIDO 106-NH2.
  13. 13. El método de la reivindicación 5, en donde el péptido se selecciona del grupo que consiste de PÉPTIDO 15, PÉPTIDO 45, PÉPTIDO 91 , y PÉPTID0 153.
  14. 14. El método de la reivindicación 2, en donde el péptido se selecciona del grupo que consiste de PÉPTIDO 79, PÉPTIDO 233, PÉPTIDO 234, myr-PÉPTIDO 234-NH2, y PÉPTIDO 235.
  15. 15. El método de la reivindicación 4, en donde el péptido es acetil-PÉPTID0 219.
  16. 16. El método de la reivindicación 1 , en donde el mamífero es un humano.
  17. 17. El método de la reivindicación 1 , en donde la hipersecreción de mucina en el mamífero se causa por una enfermedad pulmonar en el mamífero.
  18. 18. El método de la reivindicación 15, en donde la enfermedad pulmonar se selecciona del grupo que consiste de asma, bronquitis crónica, COPD y fibrosis cística.
  19. 19. El método de la reivindicación 1 , en donde el péptido exhibe al menos una de las propiedades de (a) un mayor efecto que inhibe la hipersecreción de mucina en un mamífero que la secuencia de referencia cuando se administra a dicho mamífero en concentraciones iguales o (b) mayor solubilidad acuosa que la secuencia de referencia en concentraciones iguales en el mismo líquido.
  20. 20. Un método para inhibir la hipersecreción de mucina en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina de un péptido que inhibe la hipersecreción de mucina, teniendo el péptido una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene la secuencia, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO. 1); y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); en donde el aminoácido N-terminal del péptido no se miristoila y puede opcionalmente modificarse químicamente de manera independiente y el aminoácido C-terminal del péptido opcionalmente se modifica químicamente de manera independiente, teniendo el péptido un efecto que inhibe la hipersecreción de mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina.
  21. 21. El método de la reivindicación 20, en donde el aminoácido N-terminal del péptido se acetila.
  22. 22. El método de la reivindicación 20, en donde el péptido exhibe al menos una de las propiedades de (a) un mayor efecto que inhibe la hipersecreción de mucina en un mamífero que la SEQ ID NO. 1 , cuyo aminoácido N-terminal se miristoila, cuando se administra a dicho mamífero en concentraciones ¡guales o (b) mayor solubilidad acuosa que la SEQ ID NO. 1 , cuyo aminoácido N-terminal se miristoila en concentraciones iguales en el mismo líquido.
  23. 23. Un péptido que consiste de menos de 23 aminoácidos, teniendo el péptido una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO: 1); y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); en donde el aminoácido N-terminal del péptido se acetila y el aminoácido C-terminal del péptido opcionalmente se modifica químicamente de manera ¡ndependiente, teniendo el péptido un efecto que inhibe la hipersecreción de mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina.
  24. 24. El péptido de la reivindicación 23, en donde el aminoácido C-terminal del péptido se amida o esterifica en el grupo carboxilo C-terminal.
  25. 25. El péptido de la reivindicación 23, en donde el aminoácido C-terminal se amida en el grupo carboxilo C-terminal con amonio, una amina de alquilo alifático C1 a C24, una amina de alquilo alifático C2 a C24 hidroxilo-sustituida, un grupo 2-(alquilo alifático C1 a C24)oxietilamina lineal, o un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilo, en donde n es de 0 a 10.
  26. 26. El péptido de la reivindicación 23, en donde el aminoácido C-terminal se esterifica en el grupo carboxilo C-terminal con un alcohol de alquilo alifático C1 a C24 o un grupo 2-(omega-metoxi-poli(etilenoxi)n)-etanol, en donde n es de de 0 a 10.
  27. 27. El péptido de la reivindicación 23, en donde el péptido se selecciona del grupo que consiste de acetil-PÉPTIDO 106 y acetil-PÉPTIDO 219.
  28. 28. El péptido de la reivindicación 23, en donde el péptido exhibe al menos una de las propiedades de (a) un mayor efecto que inhibe la hipersecreción de mucina en un mamífero que la SEQ ID NO. 1 , en donde el aminoácido N-terminal se miristoila cuando se administra a dicho mamífero en concentraciones iguales o (b) mayor solubilidad acuosa que la SEQ ID NO. 1 , en donde el aminoácido N-terminal se miristoila en concentraciones iguales en el mismo líquido.
  29. 29. Un péptido que consiste de menos de 24 aminoácidos, teniendo el péptido una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO: 1); en donde el péptido comprende al menos una sustitución de aminoácido, en donde K se sustituye por A; A se sustituye por F, K, G, Q, S, T, y/o E; o E se sustituye por Q; en donde los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido, opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente; y teniendo el péptido un efecto que inhibe la hipersecreción de mucina cuando se administra a un mamífero en una canfidad que inhibe la hipersecreción de mucina.
  30. 30. El péptido de la reivindicación 29, en donde el aminoácido N-terminal se alquilata en la amina N-terminal con un grupo alquilo alifático C1 a C24, un grupo 2-(alquilo alifático C1 a C24)oxietilo lineal, o un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilo, en donde n es de 0 a 10.
  31. 31. El péptido de la reivindicación 29, en donde el aminoácido N-terminal se amida en la amina N-terminal con un ácido carboxílico alifático C2 a C24, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, o un ácido sulfónico de alquilo alifático C1 a C24.
  32. 32. El péptido de la reivindicación 29, en donde el aminoácido C-terminal del péptido se amida o esterifica en el grupo carboxilo C-terminal.
  33. 33. El péptido de la reivindicación 29, en donde el aminoácido C-terminal se amida en el grupo carboxilo C-terminal con amonio, una amina de alquilo alifático C1 a C24, una amina de alquilo alifático C2 a C24 hidroxilo-sustituida, un grupo 2-(alquilo alifático C1 a C24)oxietilamina lineal, o un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilo, en donde n es de 0 a 10.
  34. 34. El péptido de la reivindicación 29, en donde el aminoácido C-terminal se esterifica en el grupo carboxilo C-terminal con un alcohol de alquilo alifático C1 a C24 o un grupo 2-(omega-metoxi-poli(etilenoxi)n)-etanol, en donde n es de de 0 a 10.
  35. 35. El péptido de la reivindicación 29, en donde el péptido exhibe al menos una de las propiedades de (a) un mayor efecto que inhibe la hipersecreción de mucina en un mamífero que la SEQ ID NO. 1 , en donde el aminoácido N-terminal se miristoila cuando se administra a dicho mamífero en concentraciones iguales o (b) mayor solubilidad acuosa que la SEQ ID NO. 1 , en donde el aminoácido N-terminal se miristoila en concentraciones iguales en el mismo líquido.
  36. 36. El péptido de la reivindicación 29, en donde el péptido se selecciona del grupo que consiste de PÉPTIDOS 233 a 245 y PÉPTIDOS 247-251.
  37. 37. Un péptido que consiste de menos de 24 aminoácidos, teniendo el péptido una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 23 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO: 1); y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); en donde la secuencia N-terminal del péptido inicia en la posición 2 a la posición 21 de la secuencia de referencia, y en donde los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido, opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente; teniendo el péptido un efecto que inhibe la hipersecreción de mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina.
  38. 38. El péptido de la reivindicación 37, en donde el grupo amino N-terminal se alquilata con un grupo alquilo alifático C1 a C24, un grupo 2-(alquilo alifático C1 a C24)oxietilo lineal, o un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilo, en donde n es de 0 a 10.
  39. 39. El péptido de la reivindicación 37, en donde el grupo amino N-terminal se amida con un ácido carboxílico alifático C2 a C24, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, o un ácido sulfónico de alquilo alifático C1 a C24.
  40. 40. El péptido de la reivindicación 37, en donde el aminoácido C-terminal del péptido se amida o esterifica en el grupo carboxilo C-terminal.
  41. 41. El péptido de la reivindicación 37, en donde el grupo carboxilo C-terminal se amida con amonio, una amina de alquilo alifático C1 a C24, una amina de alquilo alifático C2 a C24 hidroxilo-sustituida, un grupo 2-(alquilo alifático C1 a C24)oxietilamina lineal, o un grupo omega-metoxi-poli(etilenoxi)n-etilo, en donde n es de 0 a 10.
  42. 42. El péptido de la reivindicación 37, en donde el grupo carboxilo C-terminal se esterifica con un alcohol de alquilo alifático C1 a C24 o un grupo 2-(omega-metoxi-poli(etilenoxi)n)-etanol, en donde n es de de 0 a 10.
  43. 43. El péptido de la reivindicación 37, en donde el péptido exhibe al menos una de las propiedades de (a) un mayor efecto que inhibe la hipersecreción de mucina en un mamífero que la SEQ ID NO. 1 , en donde el aminoácido N-terminal se miristoila cuando se administra a dicho mamífero en concentraciones iguales o (b) mayor solubilidad acuosa que la SEQ ID NO. 1 , en donde el aminoácido N-terminal se miristoila en concentraciones iguales en el mismo líquido.
  44. 44. Un péptido que consiste de menos de 17 aminoácidos, teniendo el péptido una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene de 4 a 16 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO: 1); y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); en donde los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido, opcionalmente se modifican químicamente de manera independiente, y el aminoácido N-terminal del péptido no se miristoila; teniendo el péptido un efecto que inhibe la hipersecreción de mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina.
  45. 45. El péptido de la reivindicación 44, en donde la secuencia de aminoácidos del péptido inicia en el aminoácido N-terminal de la secuencia de referencia.
  46. 46. El péptido de la reivindicación 44, en donde la secuencia de aminoácidos del péptido incluye los residuos AKGE (SEQ ID NO. 219) de la secuencia de referencia.
  47. 47. El péptido de la reivindicación 44, en donde la secuencia de aminoácidos del péptido termina en el aminoácido C-terminal de la secuencia de referencia.
  48. 48. El péptido de la reivindicación 44, en donde la secuencia de aminoácidos del péptido consiste de desde 8 a 14 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia o una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a dicha secuencia de referencia.
  49. 49. El péptido de la reivindicación 44, en donde la secuencia de aminoácidos del péptido consiste de desde 10 a 12 aminoácidos contiguos de la secuencia de referencia o una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a dicha secuencia de referencia.
  50. 50. El péptido de la reivindicación 44, en donde el aminoácido N-terminal del péptido se acetila en el grupo amino N-terminal.
  51. 51. Un péptido que consiste de una secuencia seleccionada del grupo que consiste de: (a) una secuencia de aminoácidos que tiene la secuencia, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (SEQ ID NO. 1); y (b) una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la secuencia definida en (a); en donde el aminoácido N-terminal del péptido no se miristoila y el aminoácido C-terminal del péptido opcionalmente se modifica químicamente de manera independiente, teniendo el péptido un efecto que inhibe la hipersecreción de mucina cuando se administra a un mamífero en una cantidad que inhibe la hipersecreción de mucina.
  52. 52. El péptido de la reivindicación 51 , en donde el aminoácido N-terminal del péptido se acetila.
  53. 53. El péptido de la reivindicación 51 , en donde el péptido exhibe al menos una de las propiedades de (a) un mayor efecto que inhibe la hipersecreción de mucina en un mamífero que la SEQ ID NO. 1 , cuyo aminoácido N-terminal se miristoila cuando se administra a dicho mamífero en concentraciones iguales o (b) mayor solubilidad acuosa que la SEQ ID NO. 1 , cuyo aminoácido N-terminal se miristoila en concentraciones iguales en el mismo líquido.
  54. 54. Una composición farmacéutica que contiene el péptido de cualquiera de las reivindicaciones 23-53 y opcionalmente, un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  55. 55. El uso de los péptidos de cualquiera de las reivindicaciones 23-53 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de hipersecreción de mucina en el mamífero que se causa por una enfermedad pulmonar en el mamífero.
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