JPH06502168A

JPH06502168A - アンギオテンシン２アンタゴニスト

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Publication number: JPH06502168A
Application number: JP3518062A
Authority: JP
Inventors: ダドレー，デイビツド・トマス; ホツジズ，ジヨン・クツク; パグズレー，トマス・アルバート; テイラー，マイクル・ダグラス
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1990-10-02
Filing date: 1991-10-02
Publication date: 1994-03-10
Anticipated expiration: 2016-09-10
Also published as: JP3208139B2; US5338744A; US5444069A; CA2093125C; EP0551432A1; CA2093125A1; WO1992005784A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は本明細書中のチャート■に記載の一般式１の化合物の使用に関する。本発明はまた式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる塩の使用をも包含する。

式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、へＴ２レセプターへのアンギオテンシンＨの結合を拮抗するということが見出された。このような発見が該化合物を、へＴ２レセプターへのアンギオテンンンＨの結合に関与するかまたは該結合から生起する病気を治療するのに有用ならしめている。すなわち、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しうる塩は脳＾Ｔ２レセプターへのアンギオテンシンＨの結合に帰因するＣＮＳの疾患を治療するのに有用である。

一般式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しつる塩はさらに、生殖器官中のＡＴ２レセプターへのアンギオテン゛シン■の結合から生起する雌の生殖系の疾患を治療するのに有用である。一般式１の化合物、その放射性同位体およびその医薬的に許容しつる塩はまた、脳の癌並びにＡＴ２が優勢であるその他の癌に対する腫瘍画像化剤（ｔｕｍｏｒ　ｉｍａｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）および抗癌剤として有用である。

発明の詳細な説明アンギオテンシン■が神経伝達物質例えばカテコールアミン類、セロトニンおよびエンケファリン類に対するＣＮＳ神経感応性を調節することは知られており、さらにアンギオテンンン■は脳からのホルモン放出を調整するレセプターにおけるアンギオテンシンＨの活性を遮断する剤は、アンギオテンンンＨに対する激化された、へＴ２仲介による応答に関連した異常な神経活性および異常なホルモン分泌に関与する疾患を改善する。一般式Ｉの化合物はＡＴ２アンタゴニストであって、多数の神経学、精神医学、神経内分泌、神経変性および神経免疫学上の疾患例えばそれに限定されるものではないが嗜癖、不安、うつ病、てんかん、機能亢進、記憶喪失、疼痛、パーキンソン病、精神病、自律機能調整、睡眠および晩発性運動障害に関連する疾患の治療および診断に有用である。

Ｂａｒｎｅｒｓ　ｅｔ　ａＬ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９９０．５０７．３４１−３４３にはヒト側頭皮質からの、カリウム刺激によるＡＣｈ放出の阻止剤としてのアンギオテンシン■の作用が記載されていて、皮質組織中には高められたレベルのＡＣｈが生成されている。後記の表４．５および６のデータにはラット線条体および海馬状隆起中のＡＣｈレベルの低下における、一般式 ■の化合物であるｐｏ　１２３３１９　（実施例１）の投与量に関連した効果が示されている。

の文献によれば、アンギオテンシン■の生成を遮断する薬物であるアンギオテンシン変換酵素（＾ＣＥ）阻害剤で処置したラットもまた線条体＾ｃｈの減少を示している。

Ｕｓｉｎｇｅｒ氏は脳組織中の＾ｃｈ減少を＾ＣＥ阻害剤の記憶強化作用に関連づけている。ＡＣＥ阻害剤は、Ｃｏ５ｔａｌｌ　ｅｔ　ａｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　＆　Ｂｅｈａｖｉｏｒ、　１９８９．３３．５７３−５７９によるネズミを用いた認識試験で認識能力を強化させることが示されている。

＾ＣＥ阻害剤およびアンギオテンノンレセブターアンタゴニストの両者が脳中でアンギオテンシン■の＾ｃｈ蓄積作用を遮断することから考えて、この両者が認識能力を強化するということは妥当である。Ｂａｒｎｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ。

Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、　１９９１．２．３５１−３５３には一般式■の化合物であるＰＤ　１２３１７７（実施例２）が実際にネズミの行動モデルで認識強化作用を有しかつ該化合物がまたスコポラミン惹起による健忘症を反転させることが証明されている。

後記表４のデータには一般式■の化合物であるＰＤ１２３３１９　（実施例１）が、精神病治療に用いられる薬物であるハロペリドールの＾ｃｈ低下能力に匹敵することが示されている。すなわち、妥当なことであるが、一般式■の化合物は精神病の治療に有用である。

別の知られている、アンギオテンシン■のＣＮＳ作用は下垂体および視床下部のホルモン例えばパップレシン（＾ｖｐ）　、オキシトシン、副腎皮質刺激ホルモン（＾ＣＴＨ）、プロラクチンおよび黄体形成ホルモン（Ｌｌｌ）の放出の刺激にある（Ｓｐｅｔｈ　ｅｔ　ａｌ、Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｐｈｙｓｉｏ−匣、　１９８８．１０．１−３４）。すなわち、一般式■の化合物はＡＴ、レセプターのアンギオテンシン■の刺激から生ずるホルモン放出による種々の神経内分泌系疾患の治療において有用である。

抗利尿ホルモンとしても知られているパップレシン（＾ｖＰ）は尿生成を減少させ、尿密度を増加させかつ渇きを減少させるペプチドホルモンである。通常の生理学的見地からそれは体液維持のために重要である（Ｌａｓｚｌ。

ｅｔ　ａｌ、Ｐｈａｒｖａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖ、、１９９１．　４３．　７３−１０８）　。

５ｃｈｉａｖｏｎｅ　ｅｔ　ａｔ、　ｆｌｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　１９９１．１７．４２５には単離されたラット視床下部−神経下垂体の外植片からの、アンギオテンシン■惹起による＾ＶＰの分泌を拮抗する際における、一般式Ｉの化合物であるＰＤ　１２３１７７（実施例２を包含するＡＴ２アンタゴニストの作用が記載されている。後記の表７のデータにはアンギオテンシン■惹起による＾ＶＰ分泌の遮断への生理学的相関現象として、実施例１の化合物の投与による腎自由水清掃率の増加が示されている。＾ＶＰの過剰分泌は、月経前症候（ＰＭＳ）　＆して知られている雌の生殖疾ＴＩＡ、（Ｊａｎｏｗｓｋｊ　ｅｔ　ａｌ、　Ｐｓｙｃｈｏｓｏ−ｓａｔｉｃ　１ｌｅｄｉｃｉｎｅ、　１９７３．３５．１４３−１５４）およびアジラン病を伴う水排出障害（Ｓｃｈｒｉｅｒ　ａｎｄ　Ｂｉｃｈｅｔ、Ｊ、ＬａｂＣｌｉｎ、Ｍａｄ、、１９ｇ１．　９８．　１−１５）に関連する過剰水の貯留からなる多数の疾患に関与している。それはまたシュワルツ−パルチル（Ｓｃｈｖａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ）症候群（＾ｖｐ分泌の脳腫瘍）、うっ血性心麻痺、肝硬変、腎症候群、中枢神経障害、急性精神病、肺病、月経困難性子宮機能亢進および早産にも関与している（Ｌａｚｌｏ　ｅｔ　ａｌ、　１ｂｉｄ、）。

一般式Ｉの化合物は、アンギオテンンン■惹起による＾ＶＰ分泌を遮断しつる能力を有する故に前記疾患の治療において有用である。

＾Ｔ２レセプターは雌の生殖系器官に存在することが知られている。後゛２表１に示されるデータは、ウサギ子宮調製物においてアンギオテンノン■とレセプターとの結合が一般式■の化合物によって阻止されることを証明し１　ている。Ｄｕｄｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ、　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｖａｃｏｌｏｇｙ、　１９９０゜３８、３７０−３７７によれば、この結合阻止は＾’ｈ（ＤＴＴ非感応性）レセプターに特異的である。Ｐｕｃｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、　Ｅｎｄｏｃ −り　ｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９１．　１２１１１．　１９４７−５９には卵巣細胞中における、一般式Ｉの化合物であるＰＤ　１２３３１９　（実施例１）のＡＴ２拮抗性質が示されている。さらに詳しく云えば、ＡＴ２レセプターは卵巣の閉鎖性卵胞中の顆粒腫細胞上に密集して存在している。

卵巣濾胞の発生上の解剖学および生理学はＧｕｙｔｏｎ’　５Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　１ｌｅｄｉｃａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　６ｔｈ　ｅｄ、、　ｐｐ１００５−１０２０　（１９８１）に論述されている。卵胞の顆粒膜細胞は黄体の先駆体である。それらは排卵時に黄体のプロゲステロン分泌細胞に分化することが知られている。後記表９に記載のデータには黄体（ＡＴ、に富む）および閉鎖性卵胞からの顆粒膜細胞（ＡＴ２に富む）との間におけるＡＴ、およびへＴ２レセプター集団の相違が示されている。すなわち、アンギオテンシンレセブターサブタイプは卵胞成熟、黄体分化、ホルモン性周期および卵胞閉鎖からなる卵巣の生殖過程の調整中に包含されている。

後記の表１０にはオートラジオグラフィー研究の結果が記載されており、そこには実施例Ｉ２の化合物が卵巣中に浸透し、特異的に卵胞に結合する能力が示されている。

一般式Ｉの化合物はＡＴ２拮抗性質を有しかつ卵巣組織に浸透しうる能力を有するが故に、卵巣の生殖機能例えばそれに限定されるものではないが月経、受精能力および発情周期の正常ホルモンバランスの障害に関して有用でＧタンパク質に結合しかつイノシトールトリホスフェート（ｒＰｓ）代謝に関するＡＴ、レセプターに対比して、へＴ２レセプターはＧタンパク質結合を欠きかつＩＰ、代謝から分離されることが示されている（Ｄｕｄｌｅｙ　ｅｔ　ａＬ、　Ｍｏ１ｅｃｕ −１ａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９０．３１１１．３７０−３７７）。ＩＰ３から分離されたアンギオテンシン■レセプターは５ｐｅｔｈ　ｅｔ　ａｌ。

Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９８９．２−、２３２−２３９によってニューロン性腫瘍細胞中に存在することが報告されている。さらに、Ｔａ１ｌａｎｔ　ｅｔ　ａｌ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１９９１．　１７．　１１３５−１１４３には、天然に誘導されたクロン細胞系統であるＮＧ　ｌｏｇ−ｔｓ細胞がジブチリル環状アデノンン３’　、　５’−モノホスフェートでの処理により分化誘発れる場合におけるＡＴ２レセプターの顕著な調節（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が記載され既ニ上で述べたＣＮ５Ａ７．レセプターに関連する多くの影響を与えて、ニューロン癌におけるこれらのレセプターの過剰な発現は病理的状聾に導かれる。一般式Ｉの化合物はこれらのＡＴ、拮抗特性によりへＴ２レセプターを含む腫瘍細胞の機能を破壊するために有用である。従ってそれらはへＴ２レセプターが優勢であるニューロン腫瘍並びに他の腫瘍の作用及び／又は増殖を阻止するために有用である。

その上放射性同位元素で標識した一般式Ｉの化合物は腫瘍画像化剤として及び腫瘍選択的照射療法のための薬物としての用途を持つ。二つのこれらの用途において放射性原子は腫瘍細胞のＡＴ２レセプターに対して高い親和力を持つ一般式Ｉの化合物に付着する。腫瘍画像化剤としての手段は図１に記載したような１２５丁、？？ＢＴ及び口Ｆ放射能標識の結合を含む。これらの放射能標識の１つを含む一般式Ｉの化合物は腫瘍部位の検出を可能にするへＴ２含有腫瘍に対して非致死的照射をもたらす。１２５１一実施例１２の合成を下に記述する。腫瘍選択的照射療法のための薬物は図２に記述した】３１１のように細胞を殺すに十分な放射能を放出する放射性同位元素の結合を伴う。

＋３１１を持つ一般式■の化合物は＾Ｙ２レセプターを持つ腫瘍に特異的に結合し、その結果腫瘍を照射しそして癌病変の退行を引き起こす。＋３１（一実施例１２の合成は下に記述する１２５Ｉ−実施何重２の合成に類似する。従って放射性同位元素で標識した一般式Ｉの化合物はへＴ２レセプターが優勢である腫瘍を画像化するための薬品又は癌状態にある腫瘍細胞を照射により選択的に殺す薬品としての用一般式■の化合物は１９８９年３月Ｉ４日に発行された米国特許第４．８１２．４６２号に記述され、そして特許請求されており、この特許は参照により本明細書に組み入れる。一般式■の化合物及びその医薬的に許容される塩は米国特許第４．８１２．４６２号のコラム１、ライン５６からコラム４、ライン４８の間に記述されている。米国特許第４．８１２．４６２号の発明の詳細な説明の章には式■の化合物の合成方法（コラム１０、ライン１５からコラム１７、ライン２７まで）及び化合物の配合方法、投与経路及び投薬量が記述されている。本発明を実施する場合米国特許第４．８１２．４６２号（コラム２０、ライン７からコラム２２、ライン２７まで）に記述されたのと同じ投薬量、投与経路及び医薬組成物の種類を使用することができる。

レセプター結合データラットの子宮及び黄体から得られた細胞膜調製物からの＋２５１−又は３Ｈ−標識アンギオテンシン■を置き換える本化合物の能力をＤｕｄ　ｌｅｙ等（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

１．９９０．３８．３７０−３７７）により記述された方法により測定した。表１はウサギ子宮レセプター調製物からの３Ｈ−アンギオテンシンＤの置換のためのＩＣ５゜値の例を示し、そして表９は卵巣顆粒腫細胞及び黄体におけるＡＴ、及びＡＴ２の相対的集団を比較している。顆粒膜細胞はＡＴ、レセプターにおいて富み、実施例１　（ＡＴ２特異的薬品）がほとんどすべての１２５■−アンギオテンンン■を置き換えるという事実により証明される。逆に黄体はへＴルセブターに富み、ＤＵＰ７５３（ＡＴ＋特異的薬品）がほとんどすべての放射性リガンドを置き換えるという事実により証明される。

同じレセプター結合法を使用して、表８は実施例１（へＴ、特異的薬品）　、ＤｔｌＰ７５３（へＴ、特異的薬品）及びサラランン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）（レセプターサブタイプ特異性を欠く薬品）のラット脳の種々の部分から得られたレセプター調製物からの１２５■−標識アンギオテンンン■を置き換える能力を比較する。これらの実験におけるすべての３つのアンタゴニスト化合物の濃度は１１ＩＭ（最高効果濃度より上）である。実施例１及ＤＵＰ７５３の両方が１２５ニー標識アンギオテンシンＨのサララシン（Ｓａｒ）で置き換えられた両分を置き換えることは試験した脳の各々の部分における２つのレセプターサブタイプの存在を示している。

表２は全うット脳における本化合物のＩＣ，。値の例を示す。全脳におけるレセプター特異的結合は低くそして２つのサブタイプの混合物であるため、別のプロトコル（Ｂｅｎｎｅｔｔ及び５ｎｙｄｅｒ、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｖａｃｏｌ、、６７、　１ｌ−２５）を使用した。この方法はＤＴＴを含み、それによりＡＴ、リセブターにおける結合を除き、従ってＡＴ２レセプター結果の評価を可能にする。全一検定は他の組織で行う検定と比較して結合比が特異性が低いかないしは非特異的であるという欠点を持つが、アンギオテンシンＨのへＴ２レセプターへの結合に対する一般式Ｉの化合物の阻害作用を証明することが可能である。要約すると上述のレセプター結合データはこれらの化合物が脳及び生殖組織の両方におけるＡＴ２レセプターと相互作用することを示している。

オートラジオグラフィー１２５■−標識実施例１２を実施例１３から次の方法により調製した。すなわち、メタノール（２ｕＬ）中の実施例１３（２，０ａｇ、　４．ＩｎＭｏＬ）の溶液をリン酸カルシウム緩衝液（０，５Ｍ。

ｐＨ７，２，４０ｇＬ）中のＮａ皇２５Ｉ　（５，０ｍＣ１，２，３ＨＭｏｌ）の溶液で処理した。上記と同じ緩衝液で０．０５Ｍの濃度に希釈したクロラミン −Ｔ　（３０ｆｆｇ、　１３２ｎＭｏｌ）の添加によりヨード化を開始した。室温で１分間振盪した後反応物をメタ重亜硫酸ナトリウム（１０ｍｇ）で急冷した。アセトニトリル（３０％）及び０．１％水性トリフルオロ酢酸（７０％）の１ｓｏｃｒａｔｉｃ移動相を用いる＾１ｔｅｃｈ　ＲＰＣＣ，、逆相カラムを用いる反応混合物の［１ＰＬＣ精製により純粋な１２５Ｉ−実施例１２溶媒の蒸発後そのトリフルオロ酢酸塩として得た。この標識した物質を３０１ｇ／ｍＬの未標識実施例１２の２ナトリウム塩を含む５％水性デキストロースで還元し、そして数ＩＩＬの１ｍＭＮａＯＨを添加してｐＨ９に調節した。

雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ。

ｆｉｌｌｌｉｎｇｔｏｎ、平均体重２８１ｇ）をオートラジオグラフィー研究に使用した。動物を実験前普通ラット餌料及び水を無制限に摂取させながら固定した光周期に置いた。ラットは尾静脈を経て１分間かけて注射することによる３０ｍｇ／ｋｇの１２５Ｉ−実施例１２投与を受けた。動物を投与後１５又は６０分にハロセン麻酔により殺し、そしてアセトンドライアイス中で襲速に凍結した。

次いで屠体をメチルセルロース氷に包み込み、全動物体切断とオートラジオグラフィーを行った。オートラジオグラムをコンピューター援助密度測定により分析した。

オートラジオグラフィー実験の結果を表１０に要約する。

相対的な放射能の割合をバックグラウンドを０にし、そしてもっとも濃密な読み（肝臓及び腸）を１０に等しくして示す。１２５Ｉ−実施例１２により高度に標識された部位は肝臓、腸及び膀胱を含み、これらはすべて排泄過程を示すものであり、なぜならこれらの組織は結合実験において無視し得る＾Ｔ２レセプターを示している。他の高度に標識された部位は黄体濾胞である。それはもつとも高度に標識された非排泄器官である。すべての他の組織はより少ない放射能を示す。

これらの結果は実施例１２の女性生殖器官である黄体濾胞に選択的に分布する能力を示し実施例１を正常ラットに１．１０．３０及び６０ｍｇ／ｋｇをＩＰ投与により与えた。投与後３０分にラットをマイクロ波照射に当てて殺した。次に線条体及び海馬の＾ｃｈ水準をＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ　５ｙｓｔｅ！Ｉｌｓ、　Ｉｎｃ、の＾ｃｈ分析装置を使用し、Ｂｅ１ｅｙ等（Ｊ、　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏａ＋、　１９８７．１０．２９７７）の方法による電気化学的検出法を用いてＨＰＬＣ検定により測定した。

表４は実施例１を用いる治療後の＾ｃｈ減少の用量反応的性質を示す。ハロペリドール（２ｍｇ／　ｋｇ、　ＩＰ）は正対照になる。ＤＵＰ７５３（アンギオテンンン■のへＴ１特異的拮抗Ｖｔ）は３０ｍｇ／　ｋｇ、　ＩＰで同等効果を示さない。実施例１は線条体＾ｃｈを下げる点で既知の抗精神薬であるハロペリドールの効果と一致する。表５は実施例１が３０ｍｇ／ｋｇの用Ｉで海馬及び線条体の＾ｃｈ水準を下げる点で匹敵し得ることを示している。表４は実施例１の＾ｃｈを下げる作用の時間経過を示している。ピークの効果は０．５時間に認められ、２４時間の内にＡＣｈ水準は対照の水準に徐々に戻る。

表４．５及び６のデータは一般式Ｉの化合物である実施例１が脳組織におけるアンギオテンシンＨの正常な役割を阻害することを示している。通常アンギオテンシン■は脳組織からの＾ｃｈの放出を抑制し、それにより脳組織における＾ｃｈの水準を上昇させる。ＡＴ２特異的薬品である実施例１は濃度依存及び時間依存様式で脳組織中の＾ｃｈ含量を下げる。これらのデータは記憶障害及び精神病の治療を含むがそれのみに限定されない、アンギオテンンン■に対するＣＮＳ反応が異常でありそして脳ＡＣｈ含量の不適当な上昇に導かれる状轄の治療における一般式Ｉの化合物の使用を支持する証拠を提供する。

腎自由水清掃率に対する実施例１の効果イヌを一晩絶食後ナトリウムベンドパルビタールで麻酔させた。動物を外科手術台の上に置き、咽頭に挿管して腎清掃率試験に用いた。大動脈血圧測定と血液採取のため大腿動脈にカニユーレを挿入した。大腿静脈にカニユーレを挿入してイヌリンの注入に使用した。左脇腹を切開して腎臓と尿管を露出させた。電磁流プローブを左腎動脈に置き、そして尿補集のため左尿管にカニユーレを挿入した。水中５％デキストロースの胃内注入（０５ｍ１゜５０ｙＬＺ分）を薬物処置間隔の間を除いてプロトコルに従って投与した。２００ｍｇ／　ｋｇのイヌリンを含む５０ｍＬのＩ）５ｆのプライミング量を各々のイヌの大腿静脈カテーテルを経て投与し、引き続いてＤＳｆ中イヌリンの持続的注入（１５ＩＩ１ｇ／會り、　０．０７５ｍＬ／分／ｋｇ）を行った。

４５分の平衡期間の後、１０回の１５分腎清掃率期間を得た。

清掃率は中間血液試料と共に一定時間の尿補集からなる。

賦形剤を注入する最初の２回の１５分清掃率を投与前と表した。別の動物の群は賦形剤（対照）又は実施例１を３回の累積用量（３，３０及び３０ｅｇ／　ｋｇ／分、ｎ＝５）　で投与を受けた。各用量を３５分間かけて胃内注入し、動物を５分間安定化させ、そして２回の１５分清掃率を集めた。

最終投与ｉ＆６０分間の洗浄及び２回の１５分清掃率の間Ｄ５Ｗを注入した。これらの後の２回の清掃率を投与後と表し血漿及び尿中電解質をイオン選択的電極分析装置を用いて測定した。尿及び血漿中イヌリン濃度をアンスロン比色法（Ｄａｖｉｄｓｏｎ等、Ｊ、Ｌａｂ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎ、Ｍｅｄ、、１９６３゜６２、３５１〜３５６）を用いて検定した。腎清掃率及び分画排出を標準式（Ｖａｎｄｅｒ、Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、４ｔｈ　ｅｄ、ｐｐ４４〜５２　（１９９１））を用いて算出した。表７は賦形剤対照群及び実施例１処置群の動物の自由水清掃率データを示す。賦形剤対照動物は実験の進行につれて自由水清掃率にわずかであるが統計的に有意でない減少を示す。実施例１処置動物は用量依存性で賦形剤対照と比較した場合統計的に有！な増加を示す。自由水清掃率は実施例１を用いる処置により投与前水準から３７０％まで増加する。

これらのデータはＡＴ２レセプターにおけるアンギオテンシンＨに対する過剰な反応の結果生ずる過剰のバソプレッシン分泌例えば月経前期症候群、副臀不全を伴う水排泄障害及びＳｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群を含むがそれに限定されない不適当な水滞留の状態の治療のための使用を支持する証拠を提供する。

表１　ウサギ子宮調製物におけるＩＣ５゜値２　３−１１ｅ＝４−Ｎｔ１２−ＰｈＣＩ１２　Ｃ０ＣＩ（ＰｔＬｚ　３．２Ｘ　１０−’３　３−Ｍｅ−４−ＭｅＯ−ＰｈＣＨ２ＣＯＣＢＰｈ、　２．６Ｘ１０−’４１−アダマンチルメチル　ＣＯＣｌｌＰｈ、　９．　Ｉ　Ｘ　１０−’５　３−１１ｅ−４−３−１１ｅ− ４−Ｎ１３　Ｃ０Ｃ）！（４−Ｆ−Ｐｈ）２３．３ｘ　１０−’６　３４ｅ−４ −ＭｅＯ−ＰｈＣＨ２ＣＯＣ９−フルオレニル）　１．２Ｘ１０−’７　３−Ｍｅ−４−Ｎｏ２−ＰｈＣＨ２Ｃ０ＣＨＦｈｚ６．７ｘ　１０−”８　ＰｈＣＨ２Ｃ０ＣＨＦｈｚ　７．４ｘｌＯ−’９　３Ｊｅ−４−ＭｅＯ−ＰｈＣＨ２ＣＯＣＢ２Ｐｈ　９．５Ｘ１０−”１０　３−１１ｅ−４−Ｍｅ−１１ｅ−４−Ｃ０ＣＨ（４−Ｃｊ’−Ｐｈ）ｚ　１．２Ｘ　１０−’１１　３−Ｍｅ−４−ＭｅＣＯＮＦＩ−ＰｈＣＨ２Ｃ０ＣＨＰｈ２１．５ｘ　１０−’表２　全うット脳調製物におけるＩＣ３゜値１２　３−１１ｅ−４−ＮＯ３−ＰｈＣＢ２　５．７ｘ　１０−’表３　化合物乞エニル〕メチル）−５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−チトラヒドローＩＢ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸２　（Ｓ）−（−）−１−（（４−アミノ−３−メチルフェニル）−メチル）− ５−（ジフェニルアセチル）　−４，５，６，７−チトラヒドロー１［１−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸うヒドロ−１−［（４−メトキシ −３−メチルフェニル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ　］］ピリジンー６−カルボン酸−イルエチルＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル）−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−６−カルボン酸６　（Ｓ）−（−）−５−（９ｉ’り一フルオレンー９−イルカルボニル）−４，５，６，７−チトラヒドロー１−（（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−〇〕ピリジンー６−カルボン酸チル〕−４−ニトロフェニル）メチル）ＩＦＩ−イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジン−６−カルボン酸Ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ン酸ン酸表４　ラット線条体のアセチルコリン（＾ｃｈ）濃度における実施例１の効果治療薬　（ｍｇ／ｋｇ、　ＩＰ）　＾Ｃｈ（ｎＭ／ｇ±ＳＥＭ）ビヒクル（対照）　６１．０±２，３３実施例１　１　５７．９±１．８６／／　１０　４８．１　±　０．９９本”　３０　３７．６±２．１０＊／６０　４１．１±１．８９＊ハロペリドール　２　３６９±３，２７零ＤＵＰ　７５３　３０　６７．５　± 　５．７１零動物を殺す前０．５時間ラットに試験化合物を投与した。

＾ｃｈ濃度は下記のように測定した。各値は少なくとも４動物の平均である。

結果を変数の一方向分析、次いでＮｅｖｓａｎ−Ｋｅｕｌｓ多重比較試験で分析した。

＊有意のレベルはｐ＜０．０５である。

表５　ラットの線条体及び海馬中の＾ｃｈ濃度における実施例１の効果ビヒクル（対照）　５２．９±１．７２　２３．９±２３９実施例１　３９．７ ±０．９９本　１５．１±１．５５＊動物は実施例１の３０ｍｇ／ｋｇでＩＰ処理された。

０５時間で後投与してＡＣｈａ度を下記のように測定した。

＊　データの統計処理は表４に記述した通りである。

表６　ラット線条体の＾ｃｈ濃度における実施例１（１０−ｇ／ｋｇ、　ＩＰ）の経緯実施例１　０．５　−３７．６±２．１０＊〃６．０　５５．８±４２８ラツトは実施例１を投与され、所定の時間に殺された。

＾ｃｈ濃度は以下のように測定された。

＊　データの統計処理は表４に記述したとおりである。

表７　腎の自由水浄化における実施例１の効果６０　−０．２２±０．０６　− １６％９０　−０．２６±０．０５　−３７％１２０　−０．２９±０．０５　 −５３％１５０（後投与）−０，２７±０．０６６０　３　−０．１１±０．１３　＋　５４％９０　３０　＋ｇ、１１±０６１９零　十１５０％１２０　３００　＋　０．６４±０．３０＊＊　＋　３７０％データは群の平均±標準誤差である。

ビヒクル対照群からの有意の差異零　ｐ＝０．０９７零零ｐ＝０．０１５本本零　ｐ＝ｏ、ｏ０２表８　脳部位によるアンギオテンシン■アンタゴニスト（１０，Ｍ）の活性脳幹　２１２４　２８８　１２５ｇ　７８７本　Ｐｕｃｅｌｌ、ｅｔ　ａｌ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　１９９１．　４≦２８．　１９４７−５９により適用零零ワーナーランバート社（Ａｎｎ　Ａｒｂｏｒ、　Ｍｌ、）からのデータ卵巣（非濾胞性）３−５卵巣濾胞　９＊これらの組織中ではレセプター結合検定がＡＴ２レセプターを全く示さないので排出過程を示している。

図１　腫瘍画像化剤の調製のための手法（実施例１３）　（”５Ｉ−実施例１２）（実施Ｐ４３）図２　腫瘍照射剤のための手法（実施例１３）　（＋　ｓ夏Ｉ−実施例１２）チャート　Ｉ（１）　−ｍ−は単結合または二重結合であり、（２）１個のＲ１が存在しそしてこのＲ１は、（ａ）４〜２０個の炭素原子を有するアルキル、〔式中、ｙは０．１．２．３．４または５であり、Ｒ′は１−１２−１または３〜飽和理系中の４〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキルであるが、鎖環は４〜８個の炭素原子からなり、各項は非置換であるがまたは直鎖または分枝鎖状の低級アルキル、ナフチル、２−１３−または４−ピリジル、１−１２−または４−イミダゾリル、１−１２−１３−１４−１５−１６−または７−インドリル、２−または３ −チェニル、２−または３−）：レレまたは１−１２−または３−ピラゾリルよりなるヘテロアリール、非置換であるがまたは低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級７　ル：　キ／、低級アルキルアノルオ土７、アミノ、Ｎ−低級モノアル干ルアミノ、覧マー低級−アルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニル、ニトロおよび −ＮＨＣＲＩ’ （式中、Ｒ１６は低級アルキル、非置換であるかまたは低級アルキルまたは一１１１Ｈ，、（但し、Ｒ１＋は水素または低級アルキルである）によって置換されているフェニルである）からなる群より選択される１〜５個の置換基によって置換されたフェニルであり、そしてＲ′は水素、低級アルキル、１−１２−または３−飽和理系中の４〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキルであるが、鎖環は４〜８個の炭素原子からなり、各項は非置換であるか直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基、ナフチル、非置換であるかまたはアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニルおよびニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基によって置換されているフェニルである〕であり、（Ｃ）低級アルキル、（ｄ）　Ｉ？′−（ＣＨ２）？　（式中、Ｘは１．２．３．４または５てあｔ）そしてＲ′は独立して上記定義のとおりてある）、（式中、Ｒ′は独立して上記定義のとおりである）、または（ｆ）　Ｒ’−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ′は独立して上記定義のとおりである）（ａ）　Ｒ’−（−ＣＨ−）ｘ　（式中、ＸおよびＲ′はそれぞれ上記定義のとおりである）、（式中、Ｒ′およびｙはそれぞれ上記定義のとおりであり、そしてＲ″′は低級アルキル、１−１２−または３−飽和理系中の４〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキルであるが、鎖環は４〜８個の炭素からなり、各項は非置換であるかまたは直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基、ナフチル、非置換であるかまたはアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニルおよびニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニルである）、〔式中、Ｒ６は、（ｉ）　１〜１５個の炭素原子を有するアルキル、（式中、Ｒ′、Ｒ′およびｙはそれぞれ上記定義のとおりである）、（ｆｖ）　−（−ＣＨ＝（Ｒ６−）−Ｒ＋　（式中Ｒ３は水素または低級アルキルでありモしてＲ１は上記定義のとおりである）、（式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ６はそれぞれ上記定義のとおりである）、（ｖｉ　）　Ｒ’　−（−ＣＨｚ−）ｙ−０−（式中、ｙおよびＲ′はそれぞれ上記定義のとおりである）、（式中、Ｒ′、Ｒ′およびｙは上記定義のとおりである）〕、（式中Ｒ３は独立して上記定義のとおりである）、（ａ）　ＣＦｉｘＯＲｔ　（式中Ｒ７は水素、低級アシル、低級アル（式中、Ｒ１は独立して上記定義のとおりでありそしてＩｔ、は水素、低級アルキルまたはベンジルである）、（式中Ｒ８は水素、低級アルキルまたはベンジルである）であり、そして（６）ｎは１であるが、但し全体にわたりＲ３がＲ’　−ＣＣＨｚ）ｘであるかまたはＣ式中、Ｒ３はＲ′−（ＣＨ２）ｙＱ−であるかまたは（式中、Ｒ′、Ｒ′、Ｘおよびｙのそれぞれは上記定義のとおりである）〕である場合は、Ｒ７は水素、メチルまたはエチルであることはできない。）手続補正書（方式）平成５年７月２日

Claims

【特許請求の範囲】１）式Ｉの化合物（チャートＩ参照）またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することからなる、アンギオテンシンＩＩのＡＴ２レセプターへの結合に帰因する中枢神経系疾患の治療方法。２）化合物が、（Ｓ）−（−）−１−〔〔４−ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−（２−トリシクロ〔３，３，１，１３，７〕デシ−１−イルエチル−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチル〕−１−〔〔４ −（ジメチルアミノ）−３−メチル−フェニル〕メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ） −（−）−５−（９Ｈ）−フルオレン−９−イルカルボニル）−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ −イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５− （ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル −４−ニトロフェニル）−メチル〕−４−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フェニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン −６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−〔〔４−（アセチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３− ヨード−５−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン− ６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノフェニル）−メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔〔４−（トリフルオロメチル）−フェニル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸、および（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸である、請求項１記載の方法。３）中枢神経系疾患が嗜癖、不安、うつ病、てんかん、機能亢進、記憶喪失、疼痛、パ−キンソン病、精神病、睡眠不全、自立神経失調および晩発性運動障害のいずれかである、請求項２記載の方法。４）中枢神経系疾患が記憶疾患である、請求項３記載の方法。５）式Ｉの化合物（チャートＩ参照）またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することからなる、ＡＴ２レセプターを有する中枢神経細胞の生長を抑制する方法。６）化合物が、（Ｓ）−（−）−１−〔〔４−ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−（２−トリシクロ〔３，３，１，１３，７〕デシ−１−イルエチル−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチル〕−１−〔〔４ −ジメチルアミノ）−３−メチル−フェニル〕メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）− （−）−５−（９Ｈ）−フルオレン−９−イルカルボニル）−４，５，６，７− テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ− イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル− ４−ニトロフェニル）−メチル〕−４−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フェニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン− ６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−〔〔４−（アセチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３− ヨード−５−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン− ６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノフェニル）−メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔〔４−（トリフルオロメチル）−フェニル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、および（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸である、請求項５記載の方法。７）投与する化合物が１３１Ｉで放射標識されている、請求項６記載の方法。８）化合物が１３１Ｉ−〔（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１− 〔（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸である、請求項７記載の方法。９）式Ｉの化合物（チャートＩ参照）またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与することからなる、ＡＴ２レセプターと関連のある雌性の生殖機能を調節する方法。１０）化合物が、（Ｓ）−（−）−１−〔〔４−ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−（２−トリシクロ〔３，３，１，１３，７〕デシ−１−イルエチル−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチル〕−１−〔〔４ −（ジメチルアミノ）−３−メチル−フェニル〕メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ） −（−）−５−（９Ｈ）−フルオレン−９−イルカルボニル）−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ −イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５− （ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル −４−ニトロフェニル）−メチル〕−４−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フェニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン −６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−〔〔４−（アセチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３− ヨード−５−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン− ６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノフェニル）−メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔〔４−（トリフルオロメチル）−フェニル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、および（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸である、請求項９記載の方法。１１）調節すべき生殖機能が月経周期、受胎能および発情期ホルモンバランスのいずれかである、請求項１０記載の方法。１２）式Ｉの化合物（チャートＩ参照）またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することからなる、腎の自由水浄化を増大する方法。１３）化合物が、（Ｓ）−（−）−１−〔〔４−ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−（２−トリシクロ［３，３，１，１３，７］デシ−１−イルエチル−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチル〕−１−〔〔４ −（ジメチルアミノ）−３−メチル−フェニル〕メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ） −（−）−５−（９Ｈ）−フルオレン−９−イルカルボニル）−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ −イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５− （ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル −４−ニトロフェニル）−メチル〕−４−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フェニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン −６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ −イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−〔〔４−（アセチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３− ヨード−５−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ −イミダゾ〔４．５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン− ６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノフェニル）−メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔〔４−（トリフルオロメチル）−フェニル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、および（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸である、請求項１２記載の方法。１４）式Ｉの化合物（チャートＩ参照）またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することからなる、水分の滞留を伴う月経前期症候群の症状を軽減する方法。１５）化合物が、（Ｓ）−（−）−１−〔〔４−ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４−５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−（２−トリシクロ〔３，３，１，１３，７〕デシ−１−イルエチル−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチル〕−１−〔〔４ −（ジメチルアミノ）−３−メチル−フェニル〕メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ） −（−）−５−（９Ｈ）−フルオレン−９−イルカルボニル）−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ −イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５− （ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル −４−ニトロフェニル）−メチル〕−４−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フェニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン −６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−〔〔４−（アセチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３− ヨード−５−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン− ６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノフェニル）−メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔〔４−（トリフルオロメチル）−フェニル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、および（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸である請求項１４記載の方法。１６）腫瘍を有する患者に式Ｉ（チャートＩ参照）の化合物（この化合物は１２４Ｉ、７７Ｂｒまたは１８Ｆで放射標識されている）の有効量を投与することからなる、ＡＴ２レセプターを有する腫瘍の画像化方法。１７）化合物が、１２５Ｉ−〔（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メチルフェニル）メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸〕、７７Ｂｒ −〔（Ｓ）−（−）−２−ブロモ−５−〔（メチルフェニルアミノ）カルボニル〕−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−メチル〕４，５，６，７− テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸〕、および１８Ｆ−〔（Ｓ）−（−）−２−フルオロ−５−〔（メチルフェニルアミノ）カルボニル〕−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル〕−４，５，６，７− テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸〕から選択される請求項１６記載の方法。１８）式Ｉ（チャートＩ参照）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を投与することからなる、必要とされる患者中のジチオトレイレ−ル−不活性レセプターへのアンギオテンシンＩＩの結合に拮抗するための方法。１９）化合物が、（Ｓ）−（−）−１−〔〔４−ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−（２−トリシクロ〔３，３，１，１３，７〕デシ−１−イルエチル−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチル〕−１−〔〔４ −（ジメチルアミノ）−３−メチル−フェニル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（９Ｈ）−フルオレン−９−イルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕 −１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−） −５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（３− メチル−４−ニトロフェニル）−メチル〕−４−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５− （ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（− ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フェニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−〔〔４−（アセチルアミノ）−３−メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５．６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３− ヨード−５−メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ −イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−ヒドロキシ−３− メチルフェニル）メチル〕−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノフェニル）−メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔〔４−（トリフルオロメチル）−フェニル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、および（Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ −１−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸である請求項１８記載の方法。