WO2024183618A1 - 一种含氮杂环类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种含氮杂环类化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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WO2024183618A1
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formula
solvate
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pharmaceutically acceptable
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王彦军
何进秋
余海华
王羽
孙月光
占健
于曜铭
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晶核生物医药科技(南京)有限公司
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound and a preparation method and application thereof.
  • Chemotherapy remains widely used to treat cancer patients and other diseases.
  • Conventional anticancer chemotherapy drugs act on fundamental mechanisms of cell survival and cannot effectively distinguish between healthy and malignant cells. Furthermore, these drugs do not effectively reach and accumulate at the site of disease after systemic administration. Non-specific mechanisms of action and inefficient localization to tumor sites are responsible for side effects and poor therapeutic efficacy.
  • targeted drugs In order to treat diseases more effectively, the development of targeted drugs has been one of the hot spots in new drug research and development in recent years. These drugs can selectively locate and exert their effects at the disease site after systemic administration. These drugs are substances that combine representative therapeutic chemicals (such as cytotoxic drugs or radionuclides) with ligands that have targeted cell specificity. Disease-specific monoclonal antibodies, peptides, and small molecule ligands are the preferred ligands for developing targeted drug products. For targeted applications, the use of small molecule ligands has faster and more effective tumor penetration, lower immunogenicity, and lower manufacturing costs than larger molecules (such as peptides and antibodies).
  • Tumors are complexes composed of tumor cells and their surrounding stromal cells and non-cellular components.
  • TEE tumor cells and their microenvironment
  • the tumor microenvironment is composed of a variety of heterogeneous cell types, including immune cells, endothelial cells, fibroblasts (cancer associated fibroblasts, CAFs) and their extracellular products.
  • fibroblasts cancer associated fibroblasts, CAFs
  • tumor-associated fibroblasts are the most important stromal cells in the tumor microenvironment, accounting for about 50% of the total number of tumor tissue cells.
  • CAFs play an important role in tumor growth, metastasis, drug resistance and treatment resistance, and are one of the hot topics in tumor diagnosis and treatment research in recent years.
  • FAP Fibroblast Activation Protein
  • DPP dipeptidyl peptidase
  • PPIV dipeptidyl peptidase IV
  • FAP has a unique endopeptidase activity that can cleave gelatin, denatured type I collagen, and ⁇ 2-antifibrillin, while DPPIV does not have this function, so the two can be distinguished.
  • FAP is selectively expressed on the surface of stromal fibroblasts of more than 90% of epithelial malignancies, including breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, skin melanoma, etc.
  • FAP is usually not expressed in benign and precancerous epithelial tumors, such as colorectal adenomas, breast phyllodes tumors, and fibroadenomas.
  • FAP is generally not expressed in normal human tissues, but only exists in the cervix and endometrium, and is expressed briefly during embryonic development.
  • a large number of studies have shown that high expression of FAP in epithelial tumor CAFs is associated with poor prognosis in patients, indicating that its activity is related to the development of cancer and the metastasis and spread of cancer cells.
  • Nuclear medicine is a medical preparation composed of radioactive isotopes and molecular reagents that target specific organs and tissues. It is a radioactive drug that can be used for imaging diagnosis and clinical treatment. According to its use, it can be divided into diagnostic radionuclide drugs and therapeutic radionuclide drugs.
  • Diagnostic nuclear medicines include two categories: drugs for organ imaging and drugs for functional measurement. Combined with SPECT or PET, they can study the function and metabolic process of drugs in living bodies at the molecular level, achieve rapid, non-destructive and real-time imaging of physiological and pathological processes, and provide a means for truly early diagnosis and timely treatment.
  • Therapeutic nuclear medicine refers to radioactive drugs that can be taken orally or injected by patients and can be highly selectively concentrated in diseased tissues.
  • the rays radiated by radioactive isotopes produce local ionizing radiation biological effects, thereby inhibiting or destroying diseased tissues to achieve a therapeutic effect.
  • FAP FAP
  • diagnosis compared with FDG imaging, imaging using FAP as a target has a lower background in organs such as the brain and liver, and has a higher detection rate for tumor lesions.
  • this type of probe has not shown particularly good results in treatment.
  • the main reason is that the biological activity of this type of compound is often relatively low, and the uptake at the lesion site is low.
  • the binding of monomers to receptors presents a one-to-one correspondence, and the stability of binding to receptors is poor.
  • the low lesion uptake greatly limits the diagnosis and treatment effect. Therefore, using it as a target for nuclear medicine imaging will be a promising strategy for early diagnosis of malignant tumors, assessment of tumor staging, or as a companion diagnosis and efficacy evaluation for tumor treatment.
  • the purpose of the present invention is to solve the current problems in this technical field, such as the low affinity of the compound for FAP, too short retention time at the target or too low uptake in the lesion, etc., and to provide a nitrogen-containing heterocyclic compound and a preparation method and use thereof, which have the advantages of simple preparation, good stability, high tumor uptake, long retention, etc., and are suitable for clinical promotion and application.
  • the present invention provides a compound as shown in Formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or hydroxy, and R 1 and R 2 are not C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or hydroxy at the same time;
  • A1 is -CN, -B(OH) 2 , -CONH2 or -COORa ;
  • R a is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • W 1 is hydrogen or C 1-4 alkyl
  • L1 is The a-end is connected to the carbonyl group in the amide bond on the left;
  • X1 and X2 are independently N or CH;
  • Y is O, S or NH
  • n 1 , n 2 and n 3 are independently 0, 1 or 2;
  • n 1 , m 2 and m 3 are independently 0, 1 or 2;
  • p 1, 2, 3 or 4;
  • R 3 is independently C 1-6 alkylene
  • U1 is a group containing a radioactive metal ion or a group capable of optical imaging.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or halogen.
  • Y is S.
  • a 1 is CN.
  • W 1 is hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • R b and R c are independently hydrogen.
  • p is 1.
  • the group containing a radioactive metal ion consists of a radioactive metal ion and a group having a function of chelating the metal ion, and the radioactive metal ion is chelated with the group having a function of chelating the metal ion.
  • the group having the function of chelating metal ions is for example
  • the radioactive metal ion has one or more of the following effects: (i) tracing; (ii) delivery; (iii) imaging (eg, PET imaging or SPECT imaging); (iv) therapy.
  • the radioactive metal ion is 177 Lu 3+ , 68 Ga 3+ , 64 Cu 2+ , 225 Ac 3+ , 90 Y 3+ , 89 Zr 4+ , 212 Pb 2+ , 213 Bi 3+ or 227 Th 4+ , such as 177 Lu 3+ or 68 Ga 3+ .
  • the group capable of optical imaging may be a fluorescent group, such as cy3, cy5 or cy7.
  • the compound of formula I is a compound of formula Ia:
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or halogen
  • a 1 is CN
  • W 1 is hydrogen or C 1-4 alkyl
  • L1 is The a-end is connected to the carbonyl group in the amide bond on the left;
  • X1 and X2 are independently N or CH;
  • Y is S
  • R b and R c are independently hydrogen
  • n 1 , n 2 and n 3 are independently 0, 1 or 2;
  • n 1 , m 2 and m 3 are independently 0, 1 or 2;
  • p 1;
  • R3 is C1-6 alkylene
  • U1 is a group containing a radioactive metal ion or a group capable of optical imaging.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or fluoro.
  • W 1 is hydrogen or methyl.
  • L1 is The a-end is connected to the carbonyl group in the left amide bond.
  • R 3 is -CH 2 CH 2 -.
  • V 1 is a chemical bond or The -NH- in is connected to U1 .
  • U1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound as shown in Formula I is a compound formed by chelating Compound A with the radioactive metal ion, and the structure of Compound A is any of the following:
  • the compound as shown in Formula I is a compound formed by chelating Compound A with 177 Lu 3+ , and the structure of Compound A is as described above.
  • the compound as shown in Formula I is a compound formed by chelating Compound A with 68 Ga 3+ , and the structure of Compound A is as described above.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound as shown in formula I, which comprises the following steps: chelating the radioactive metal ion with the compound as shown in formula II;
  • U 1a is a group having the function of chelating metal ions.
  • the group having the function of chelating metal ions can be defined as described above, for example
  • the group having the function of chelating metal ions does not chelate with metal ions.
  • the present invention also provides a compound as shown in Formula II, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of formula II is a compound of formula IIa:
  • the compound shown in Formula II is selected from any one of the above-mentioned compounds A.
  • the present invention provides a compound as shown in formula III, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 4 and R 5 are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or hydroxy, and R 4 and R 5 are not C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or hydroxy at the same time;
  • A2 is -CN, -B(OH) 2 , -CONH2 or -COORd ;
  • R d is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • W 2 is hydrogen, C 1-4 alkyl or HO-C 1-4 alkyl-;
  • L2 is phenyl, phenyl substituted by one or more Re or Terminal b is connected to V 2 ;
  • R e and R f are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • n 4 and n 4 are independently 0, 1 or 2;
  • X3 is CH or N
  • U2 is a group containing a radioactive metal ion or a group capable of optical imaging.
  • R4 and R5 are independently hydrogen.
  • a 2 is -B(OH) 2 .
  • Re and Rf are independently hydrogen or halogen.
  • X3 is CH.
  • m4 and n4 are independently 1.
  • V 2 is -C 1-6 alkylene-NH-, in which -NH- is connected to U 2 .
  • the group containing a radioactive metal ion consists of a radioactive metal ion and a group having a chelating metal ion function, and the radioactive metal ion is chelated with the group having a chelating metal ion function.
  • the group having the function of chelating metal ions is for example
  • the radioactive metal ion has one or more of the following effects: (i) tracing; (ii) delivery; (iii) imaging (eg, PET imaging or SPECT imaging); (iv) treatment.
  • the radioactive metal ion is 177 Lu 3+ , 68 Ga 3+ , 64 Cu 2+ , 225 Ac 3+ , 90 Y 3+ , 89 Zr 4+ , 212 Pb 2+ , 213 Bi 3+ or 227 Th 4+ , for example, 177 Lu 3+ or 68 Ga 3+ .
  • the group capable of optical imaging may be a fluorescent group, such as cy3, cy5 or cy7.
  • the compound of formula III is a compound of formula IIIa:
  • R 4 and R 5 are independently hydrogen
  • A2 is -B(OH) 2 ;
  • W 2 is hydrogen, C 1-4 alkyl or HO-C 1-4 alkyl-;
  • L2 is phenyl, phenyl substituted by one or more Re or Terminal b is connected to V 2 ;
  • R e and R f are independently hydrogen or halogen
  • X 3 is CH
  • n 4 and n 4 are independently 1;
  • U2 is a group containing a radioactive metal ion or a group capable of optical imaging.
  • W2 is methyl
  • L2 is Terminal b is connected to V2 .
  • V 2 is a chemical bond, -CH 2 -NH- or -NH- in -CH2- NH- is connected to U2 , The piperazine end is connected to U2 .
  • U2 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound as shown in Formula III is a compound formed by chelating compound B with the radioactive metal ion, and the structure of compound B is shown in any of the following:
  • the compound as shown in Formula III is a compound formed by chelating compound B with 177 Lu 3+ , and the structure of compound B is as described above.
  • the compound as shown in Formula III is a compound formed by chelating Compound B with 68 Ga 3+ , and the structure of Compound B is as described above.
  • the present invention provides a method for preparing the compound shown in formula III as described above, which comprises the following steps: chelating the radioactive metal ion with the compound shown in formula IV;
  • U 2a is a group having the function of chelating metal ions.
  • the group having the function of chelating metal ions is for example
  • the group having the function of chelating metal ions does not chelate with metal ions.
  • the present invention provides a compound as shown in formula IV, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 4 , R 5 , A 2 , W 2 , L 2 , V 2 and U 2a are as defined above.
  • the compound of formula IV is a compound of formula IVa:
  • the compound of formula IV is selected from any one of the above compounds B.
  • the present invention provides a compound as shown in formula V, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or hydroxy, and R 6 and R 7 are not C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or hydroxy at the same time, and R 8 and R 9 are not C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or hydroxy at the same time;
  • A3 and A4 are independently -CN, -B(OH) 2 , -CONH2 or -COORg ;
  • Rg is hydrogen or C1-6 alkyl
  • W3 and W4 are independently hydrogen or C1-4 alkyl
  • L3 and L8 are independently phenyl, phenyl substituted by one or more Rh , Wherein the C-terminus is connected to the carbonyl group in the amide bond;
  • X4 and X5 are independently CH or N;
  • n5 , n5 and n6 are independently 0, 1 or 2;
  • L 4 and L 7 are independently a chemical bond or a C 1-6 alkylene group
  • L5 and L6 are independently The d end is connected to V 3 ;
  • U 3 is a group containing a radioactive metal ion or a group capable of optical imaging.
  • a 3 and A 4 are independently -CN or -B(OH) 2 .
  • R i and R j are independently hydrogen.
  • X 4 and X 5 are independently CH.
  • n5 , n5 and n6 are independently 1.
  • L 3 and L 8 are independently phenyl
  • L 4 and L 7 are independently C 1-6 alkylene.
  • L3 and L8 are independently When L4 and L7 are independently a chemical bond.
  • the group having the function of chelating metal ions is for example
  • the radioactive metal ion has one or more of the following effects: (i) tracing; (ii) delivery; (iii) imaging (eg, PET imaging or SPECT imaging); (iv) treatment.
  • the group capable of optical imaging may be a fluorescent group, such as cy3, cy5 or cy7.
  • the compound of formula V is a compound of formula Va:
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently hydrogen or halogen
  • W3 and W4 are independently hydrogen or C1-4 alkyl
  • L3 and L8 are independently phenyl, Wherein the C-terminus is connected to the carbonyl group in the amide bond;
  • R i and R j are independently hydrogen
  • X4 and X5 are independently CH;
  • n 5 , n 6 are independently 1;
  • L 4 and L 7 are independently a chemical bond or a C 1-6 alkylene group
  • L5 and L6 are independently The d end is connected to V 3 ;
  • V 3 Wherein the e end is connected to L 5 or L 6 , the f end is connected to L 5 or L 6 , and the g end is connected to U 3 ;
  • U 3 is a group containing a radioactive metal ion or a group capable of optical imaging.
  • R6 , R7 , R8 , and R9 are independently hydrogen or fluoro.
  • L3 and L8 are independently The C-terminus is connected to the carbonyl group in the amide bond.
  • -L 3 -L 4 -L 5 - is The C-terminus is connected to the carbonyl group in the amide bond.
  • -L 6 -L 7 -L 8 - is The C-terminus is connected to the carbonyl group in the amide bond.
  • U3 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound as shown in Formula V is a compound formed by chelating Compound C with the radioactive metal ion, and the structure of Compound C is shown in any of the following:
  • the compound represented by Formula V is a compound formed by chelation of Compound C and 177 Lu 3+ , and the structure of Compound C is as described above.
  • the compound represented by Formula V is a compound formed by chelation of Compound C and 68 Ga 3+ , and the structure of Compound C is as described above.
  • the present invention provides a method for preparing the compound as shown in Formula V as described above, which comprises the following steps: chelating the radioactive metal ion with the compound as shown in Formula VI;
  • U 3a is a group having the function of chelating metal ions.
  • the group having the function of chelating metal ions is for example
  • the group having the function of chelating metal ions does not chelate with metal ions.
  • the present invention provides a compound as shown in Formula VI, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R6 , R7 , R8 , R9 , A3 , W3 , W4 , L3 , L4 , L5 , L6 , L7 , L8 , V3 and U3a are as defined above.
  • the compound of formula VI is a compound of formula VIa
  • the compound of formula VI is selected from any one of the above compounds C.
  • the present invention provides a compound as shown in Formula VII, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • L 9 is
  • R1 , R2 , A1 , W1 , X1 , X2 , Y, Rb , Rc , m1 , m2 , m3 , n1 , n2 and n3 are as defined above.
  • the compound of formula VII is a compound of formula VIIa:
  • L9 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound as shown in Formula VII is selected from any one of the following compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which includes a substance X and a pharmaceutical excipient; the substance X is a substance Y, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the substance Y is a compound as shown in Formula I, Formula III or Formula V as described above.
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for treating or diagnosing a tumor.
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for imaging tumors.
  • the tumor is a FAP-associated tumor, such as breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, or skin melanoma.
  • FAP-associated tumor such as breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, or skin melanoma.
  • the tumor is a solid tumor that is positive for FAP expression, such as breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, or skin melanoma.
  • the substance X is a therapeutically effective amount of substance X.
  • the present invention also provides a use of a substance X in the preparation of a drug;
  • the substance X is a substance Y, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the substance Y is a compound as shown in Formula I, Formula III, or Formula V as described above;
  • the drug is a drug for treating or diagnosing tumors, or the drug is a drug for imaging tumors.
  • the drug is a drug for treating tumors
  • the radioactive metal ions are radioactive metal ions that emit beta rays.
  • the radioactive metal ion is 177 Lu 3+ .
  • the radioactive metal ion is 68 Ga 3+ .
  • the tumor is a FAP-associated tumor, such as breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, or skin melanoma.
  • FAP-associated tumor such as breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, or skin melanoma.
  • the tumor is a solid tumor that is positive for FAP expression, such as breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, or skin melanoma.
  • substituted or “substituent” means that the hydrogen atom in the group is replaced by a specified group.
  • substitution position is not specified, the substitution can be at any position, but it is allowed only if a stable or chemically feasible chemical is formed.
  • An example is as follows: a 5-12 membered heteroaryl substituted with one or more R 3g means that the hydrogen atom on the 5-12 membered heteroaryl is replaced with one or more R 3g , and when there are multiple R 3g , each R 3g is the same or different.
  • connection direction of the linking groups listed in the present invention can be arbitrary, including connection from left to right and connection from right to left.
  • the linking group L is -C-D-
  • -A-L-B includes -A-C-D-B and -A-D-C-B.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon group.
  • C1-6 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • alkylene refers to a saturated straight or branched divalent hydrocarbon group.
  • C1-6 alkylene refers to an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically methylene, ethylene (e.g., -CH2CH2- , -CH( CH3 )-), propylene (e.g. , -CH2CH2CH2- , -C( CH3 ) 2- , -CH2CH ( CH3 ) - ), butylene (e.g. , -CH2CH2CH2CH2- , -CH( CH3 )CH( CH3 )-, -CH2CH ( CH3 ) CH2- ).
  • halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • alkoxy refers to the group R X -O-, wherein R X is alkyl as defined above.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic ring with a specified number of ring atoms (e.g., 5 to 10 members), a specified number of heteroatoms (e.g., 1, 2, or 3), and a specified type of heteroatoms (one or more of N, O, and S).
  • Heterocycloalkyl includes, but is not limited to, azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, and the like.
  • the "-" at the end of a group means that the group is connected to other fragments in the molecule through this site.
  • the structural fragment is connected to other fragments in the molecule through this site.
  • the carbonyl and amino groups are respectively Connect to other fragments in the molecule.
  • solvate of a pharmaceutically acceptable salt refers to a substance formed by combining a compound with a pharmaceutically acceptable (relatively non-toxic, safe, and suitable for use by patients) acid or base, and a solvent (including but not limited to water, methanol, ethanol, etc.), wherein the pharmaceutically acceptable salt has the same meaning as the term “pharmaceutically acceptable salt” above, and the solvent is stoichiometric or non-stoichiometric.
  • the solvate of a pharmaceutically acceptable salt includes but is not limited to hydrochloride monohydrate.
  • therapeutically effective amount refers to the amount of a compound administered to a patient that is sufficient to effectively treat a disease.
  • the therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the type of disease, the severity of the disease, the age of the patient, etc., but can be adjusted by those skilled in the art as appropriate.
  • pharmaceutical excipients refers to excipients and additives used in the production of drugs and the preparation of prescriptions. They are all substances contained in pharmaceutical preparations except the active ingredients.
  • treat refers to any of the following: (1) alleviating one or more biological manifestations of a disease; (2) interfering with one or more points in the biological cascade that leads to a disease; or (3) slowing the progression of one or more biological manifestations of a disease.
  • prevention refers to reducing the risk of developing a disease.
  • patient refers to any animal that has been or is about to be treated, preferably a mammal, most preferably a human. Mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are commercially available.
  • the positive progressive effect of the present invention is that the present invention provides a class of nitrogen-containing heterocyclic compounds with high affinity for FAP, which can be used for the diagnosis and treatment of FAP-related tumors (such as solid tumors with positive FAP expression), have high tumor uptake and long retention, and have broad application prospects.
  • FAP-related tumors such as solid tumors with positive FAP expression
  • FIG1 shows the lipid-water partition coefficients (CLogP) of 177 Lu-JHH11 and 177 Lu-JHDB4 compounds.
  • FIG2 shows the results of cell competition binding between compounds JHH8, JHDB8 and JHH9 and reference compounds.
  • FIG3 shows the results of competitive binding between compounds JHH5, JHH4, JHH10, JHH8, H4b, H5b, and H8b and reference compounds.
  • FIG4 shows the tissue distribution results of the compounds in tumor-bearing mice 24 hours after injection of compounds 177 Lu-JHH3, 177 Lu-JHH8, 177 Lu-JHH9, 177 Lu-JHDB7, 177 Lu-JHDB8 and reference compounds.
  • FIG5 shows the images of 68 Ga-JHH7 compound in tumor-bearing mice.
  • FIG6 shows the images of 68 Ga-JHH11 compound in tumor-bearing mice.
  • FIG. 7 shows the inhibition of tumor growth by 177 Lu-labeled compounds in a tumor-bearing mouse model.
  • FIG8 shows the effect of 177 Lu-labeled compounds on body weight in a tumor-bearing mouse model.
  • the LCMS detection method in the embodiment of the present invention is the following analysis method 1 or analysis method 2,
  • Elution program gradient from 10% to 40% of B at 1.0 mL/min in 20 min, followed by gradient from 40% to 70% of B from 20 to 24 min, gradient from 70% to 10% of B from 24 to 24.1 min, maintain 10% of B from 24.1 to 30 min.
  • DOTA-GA(tBu) 4 1 (1.5 g, 2.1 mmol), HBTU (1.03 g, 2.73 mmol), anhydrous MeCN (30 mL), and finally pyridine (10 mL) were added to a 100 mL round-bottom flask with a stirring bar.
  • the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes, then drawn into a syringe and delivered to a flask containing ethylenediamine (10 mL) and anhydrous MeCN by a syringe pump at a rate of 0.5 mL/min over 1 hour. (20 mL) in a 100 mL round-bottom flask and stirred at room temperature.
  • JHM1 A PBS (1 mL) solution containing DOTA-GA- NH2 (56 mg, 0.11 mmol) was neutralized with NaHCO3 , and then a MeCN (2 mL) solution of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 4-(3-(((R)-1-(S)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)-5,8-dihydro-1,7-naphthyridin-7(6H)-yl)-4-oxobutanoate (60 mg, 0.11 mmol) was added dropwise.
  • the reactants were stirred at room temperature for 30 minutes, then drawn into a syringe and delivered by a syringe pump at a rate of 0.5 mL/min over 1 hour to a 100 mL round bottom flask containing 2,2'-oxybis(ethyl-1-amine) (3.28 g, 31.5 mmol) and anhydrous MeCN (20 mL), stirred at room temperature.
  • the reaction mixture was poured into water (50 mL) extracted with ethyl acetate (2*100 mL).
  • JHDB4 2,2,2-(10-(2-((3-(3,5-bis(3-(2-(4-(4-((R)-1-((R)-2-boropyrrolidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)amino)-4-oxobutanamide)ethyl)thio)propanoyl)-1,3,5-triazinan-1-yl)-3-oxopropyl)thio)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetic acid (JHDB4): To a solution of compound (6-4) (55 mg, 0.03 mmol) in anhydrous DCM (5 mL) was added BCl 3 (1.0 M dichloromethane solution) (0.52 mL, 0.52 mmol) dropwise under nitrogen atmosphere.
  • JHDB6 and JHDB7 were prepared by using general synthetic route 7 (analysis method 2) by coupling different intermediates with SM4 and then with DOTA.
  • the Biacore 8K (Cytiva) instrument was used to detect ligand binding of FAP protein (Sinobiological). FAP protein was captured on SA chip. Before ligand immobilization (flow path 1, 2, flow rate 10 ⁇ L/min), FAP protein was immobilized on flow path 2 with flow buffer (10 ⁇ g/mL, flow rate 5 ⁇ L/min, injection time 600 s), and the sensor surface was conditioned by three consecutive injections of 1 M NaCl in 50 mM NaOH. After each ligand injection, an additional wash with isopropanol in 1 M NaCl and 50 mM NaOH was included (flow path 1, 2, flow rate 10 ⁇ L/min, injection time 60 s).
  • DPPIV dipeptidyl peptidase IV
  • FAP fibroblast activation protein
  • PREP proline oligopeptidase
  • test compound from the dilution plate prepared in step 2 to columns 2-10 of the assay plate. Each sample should be tested in triplicate. Allow to incubate at room temperature for 10 minutes, shaking the plate for the first two minutes.
  • step 6 Add 10 ⁇ l of the 20x matrix prepared in step 3 to each well and allow to incubate at room temperature for 15 minutes, shaking the plate for the first two minutes.
  • 177 Lu-JHH11 and 177 Lu-JHDB4 can be labeled with 177 Lu using the following "7. General 177 Lu labeling experimental method", and a certain amount of the labeled compound solution is added to ultrapure water and mixed, and the activity is measured after mixing.
  • control compound is OncoFAP-DOTAGA (structural formula: The synthesis reference is PNAS 2021, 118, 16e2101852118 or Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2022, 49(6): 1822-1832), and the results are shown in Figure 2.
  • FAP-positive tumor-bearing mice 2 x 10 6 HT1080 2#FAP cells (in 50% matrix gel, Corning) were inoculated subcutaneously in the right shoulder of 6-9 week-old mice (Balb/c Nude, Vital River). When the tumor grew to a size of about 150-350 mm 3 , The compounds JHH3, JHH8, JHH9, JHDB7, and JHDB8 were labeled using the following "7.
  • mice mice were euthanized by carbon dioxide inhalation 24 hours after administration, and blood and organs (liver, kidney, muscle tumor) were collected after euthanasia.
  • the final preparation should be a clear solution and should be used immediately after preparation and only on the same day.
  • FIGS. 5 and 6 The imaging results of 68 Ga-labeled compounds JHH7 and JHH11 on tumor-bearing mice are shown in FIGS. 5 and 6 , and the imaging data are shown in Tables 4 and 5 .
  • iTLC developing agent 1% EDTA
  • stationary phase silica gel 254
  • developing to 1 cm above the stationary phase takes about 20 minutes, and the sample volume is 0.5 ⁇ l.
  • the final preparation should be a clear solution and should be used immediately upon preparation and only on the same day.
  • the radiochemical purity and labeling efficiency were calculated by peak area.
  • mice aged about 6-8 weeks (Balb/c Nude tumor-bearing mice supplier: Shanghai Alamo Pharmaceutical Technology Co., Ltd., HT1080 cell line with high FAP expression) were randomly assigned to 13 experimental groups according to tumor volume, with 5 mice in each group. The weight and tumor size of the animals were measured. On the day of grouping, the control group (normal saline) was divided into group 1 and the drug was started. After the start of the experiment, general health and appearance were observed every day, and the weight and tumor size of the animals were measured before each sample sampling time point. Any abnormal observations found during the entire study will need to be recorded in the original data.
  • the synthesized compounds were labeled with 177 Lu and used in a mouse tumor model treatment experiment. The results are shown in Figure 7 and Table 7.
  • the compounds JHH1, JHH5, JHH9 and JHH14 labeled with 177 Lu showed a dose-related therapeutic effect in this model.
  • the above 177 Lu labeled compounds had a good inhibitory effect on tumor growth.
  • the body weight of the mice ( Figure 8) did not change significantly during the entire experiment.
  • Ti mean tumor volume of the treatment group on the i-th day of administration
  • T0 mean tumor volume of the treatment group on the 0th day of administration
  • Vi mean tumor volume of the solvent control group on the i-th day of administration
  • V0 mean tumor volume of the solvent control group on the 0th day of administration
  • T is the average tumor volume of the treatment group at a specific time point
  • C is the average tumor volume of the control group at a specific time point.
  • Two-way ANOVA Fisher's LSD test was used to analyze the differences between the treatment groups (tumor volume of the second, third, fourth and fifth groups) and the control group (tumor volume of the first group) and between the tumor volume of the first, third, fourth and fifth groups and the tumor volume of the second group. P values less than 0.05 were considered to be significantly different. Both statistical significance and biological significance were considered when analyzing the results.

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环类化合物及其制备方法与用途，具体公开了如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。该类化合物能够用于FAP相关的肿瘤的诊断和治疗，肿瘤摄取高，滞留久，具有广泛的应用前景。

Description

一种含氮杂环类化合物及其制备方法与用途
本申请要求申请日为2023/3/3的中国专利申请2023102011423和申请日为2023/10/27的中国专利申请2023114214594的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
化疗仍然广泛应用于癌症患者和其他疾病的治疗。传统的抗癌化疗药物作用于细胞生存的基本机制，不能有效地区分健康细胞和恶性细胞。此外，这些药物在系统给药后，不会有效地到达并聚集在疾病部位。非特定的作用机制和肿瘤部位定位效率低是导致副作用和治疗效果差的原因。
为了能够更有效地治疗疾病，靶向药物的开发是近年来新药研发的热点之一，这类药物能够在系统给药后选择性地定位在疾病部位并发挥作用。此类药物是由代表性的具有治疗作用的化学品(如细胞毒性药物或放射性核素)与具有靶向细胞特异性的配体相结合的物质。疾病特异性单克隆抗体、肽和小分子配体是开发靶向药物产品的首选配体。对于靶向应用而言，使用小分子配体较大分子(如肽和抗体)具有更快速有效的肿瘤渗透，更低的免疫原性和更低的制造成本。
肿瘤是由肿瘤细胞及其周围基质细胞和非细胞组分构成的复合体,肿瘤的发生与发展是肿瘤细胞与其微环境(tumor microenvironment,TME)相互促进、共同演化的一个动态过程。肿瘤微环境由免疫细胞等多种异质细胞类型组成，包括内皮细胞、成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAFs)及其细胞外产物。其中肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAFs)是肿瘤微环境中最主要的基质细胞，占到肿瘤组织细胞总数的50％左右。CAFs在肿瘤的生长、转移、耐药及治疗抵抗等方面均发挥重要作用，是近年来肿瘤诊治研究的热点之一。
CAFs的一个显著特征是seprase或成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast Activation Protein,FAP)的高表达。二者是同一种细胞表面的膜丝氨酸蛋白酶，具有二肽基肽酶(DPP)及胶原酶两种活性，能降解二肽及I型胶原。FAP与二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，PPIV)具有相似的结构域及二肽基肽酶活性，同属于丝氨酸蛋白酶家族。但FAP具有独特的肽链内切酶活性，可以裂解明胶、变性的I型胶原和α2-抗纤维蛋白，而DPPIV不具有此功能，故可区别二者。FAP选择性地表达于90％以上的上皮恶性肿瘤的基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤等。良性及癌前病变的上皮肿瘤，如结直肠腺瘤、乳腺叶状肿瘤和纤维腺瘤中FAP通常没有表达。而FAP在正常人组织中一般也没有表达，仅存在于宫颈和子宫内膜，在胚胎发育过程中短暂表达。大量研究表明，FAP在上皮肿瘤CAFs中的高表达与患者预后较差相关，说明其活性程度与癌症的发展以及癌细胞的转移和扩散有关。
核药，是由放射性同位素搭配靶向定位特定器官及组织的分子试剂组成的医药制剂，是一种具有放射性的药品，可用于影像诊断及临床治疗。根据用途可分为诊断用核素药物和治疗用核素药物。
诊断用核药包括脏器显像用药物和功能测定用药物两类，结合SPECT或PET，在分子水平上研究药物在活体内的功能和代谢过程，实现生理和病理过程的快速、无损和实时成像，为真正意义上的早期诊断、及时治疗提供了手段。
治疗用核药是指患者通过口服或注射放射性药物能够高度选择性浓集在病变组织，利用放射性同位素辐射的射线产生局部电离辐射生物效应，从而抑制或破坏病变组织以达到治疗作用。
近年来，以FAP作为靶点应用于肿瘤诊疗的方案受到广泛关注。在诊断上，与FDG显像相比，以FAP作为靶点的显像在脑、肝脏等器官具有更低本底，对于肿瘤病灶有更高的检出率。但到目前为止，这类探针在治疗方面还没有表现出特别好的效果，其主要原因是这类化合物的生物活性往往比较低，在病灶部位的摄取较低。此外，从配体的选择来看，单体与受体的结合呈现一一对应的关系，与受体结合的稳固性较差，偏低的病灶摄取极大限制了诊疗效果。因此，将其作为靶点用于核医学显像将是早期诊断恶性肿瘤、评估肿瘤分期或作为肿瘤治疗伴随诊断、疗效评估的一种有前途策略。
发明内容
本发明的目的是为了解决当前在本技术领域所存在的问题，如化合物对FAP的亲和力不高，在靶点上滞留时间过短或病灶上摄取量过低等，提供了一种含氮杂环类化合物及其制备方法与用途，具有制备简单、稳定性好、肿瘤摄取高、滞留久等优点，适于在临床上的推广及应用。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
其中，R1和R2独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，且R1和R2不同时为C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基；
A1为-CN、-B(OH)2、-CONH2或-COORa；
Ra为氢或C1-6烷基；
W1为氢或C1-4烷基；
L1为其中a端与左侧酰胺键中的羰基连接；
X1和X2独立地为N或CH；
Y为O、S或NH；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
n1、n2和n3独立地为0、1或2；
m1、m2和m3独立地为0、1或2；
p为1，2，3或4；
R3独立地为C1-6亚烷基；
V1为化学键、-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-或-C(＝O)-CH2-(OCH2CH2)sNH-，s为1，2，3或4，-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-和-C(＝O)-CH2-(OCH2CH2)sNH-中的-NH-与U1连接；
U1为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
在一些实施方案中，R1和R2独立地为氢或卤素。
在一些实施方案中，Y为S。
在一些实施方案中，A1为CN。
在一些实施方案中，W1为氢或C1-4烷基。
在一些实施方案中，Rb和Rc独立地为氢。
在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，V1为化学键或-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-。
在一些实施方案中，所述的含有放射性金属离子的基团由放射性金属离子与具有螯合金属离子功能的基团组成，所述的放射性金属离子与所述的具有螯合金属离子功能的基团螯合。
在一些实施方案中，所述的具有螯合金属离子功能的基团为 例如
在一些实施方案中，所述的放射性金属离子具有下述作用中的一个或多个：(i)示踪；(ii)递送；(iii)成像(例如PET成像或SPECT成像)；(iv)治疗。
在一些实施方案中，所述的放射性金属离子为177Lu3+，68Ga3+，64Cu2+，225Ac3+，90Y3+，89Zr4+，212Pb2+，213Bi3+或227Th4+，例如177Lu3+或68Ga3+。
在一些实施方案中，所述的能够光学成像的基团可为具有荧光性的基团，例如cy3、cy5或cy7。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如式Ia所示的化合物：
在一些实施方案中，R1和R2独立地为氢或卤素；
A1为CN；
W1为氢或C1-4烷基；
L1为其中a端与左侧酰胺键中的羰基连接；
X1和X2独立地为N或CH；
Y为S；
Rb和Rc独立地为氢；
n1、n2和n3独立地为0、1或2；
m1、m2和m3独立地为0、1或2；
p为1；
R3为C1-6亚烷基；
V1为化学键或-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-，-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-中的-NH-与U1连接；
U1为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
在一些实施方案中，R1和R2独立地为氢或氟。
在一些实施方案中，W1为氢或甲基。
在一些实施方案中，L1为 其中a端与左侧酰胺键中的羰基连接。
在一些实施方案中，R3为-CH2CH2-。
在一些实施方案中，V1为化学键或中的-NH-与U1连接。
在一些实施方案中，U1为
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为化合物A与所述的放射性金属离子螯合形成的化合物，所述的化合物A的结构为如下任一所示：





在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为化合物A与177Lu3+螯合形成的化合物，所述的化合物A的结构如上所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为化合物A与68Ga3+螯合形成的化合物，所述的化合物A的结构如上所述。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：将所述的放射性金属离子与如式II所示的化合物进行螯合，即可；
其中，U1a为具有螯合金属离子功能的基团。
所述的如式II所示的化合物中，所述的具有螯合金属离子功能的基团的定义可如上所述，例如
所述的如式II所示的化合物中，所述的具有螯合金属离子功能的基团未与金属离子螯合。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，U1a、R1、R2、A1、W1、L1、p、R3和V1的定义如上所述。
在一些实施方案中，所述的如式II所示的化合物为如式IIa所示的化合物：
在一些实施方案中，所述的如式II所示的化合物选自上述化合物A中的任一种。
本发明提供一种如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
其中，R4和R5独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，且R4和R5不同时为C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基；
A2为-CN、-B(OH)2、-CONH2或-COORd；
Rd为氢或C1-6烷基；
W2为氢、C1-4烷基或HO-C1-4烷基-；
L2为苯基、被一个或多个Re取代的苯基或b端与V2连接；
Re和Rf独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
m4和n4独立地为0、1或2；
X3为CH或N；
V2为化学键、-C1-6亚烷基-NH-或-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基，-C1-6亚烷基-NH-中-NH-与U2连接，-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基中5-10元杂环烷基端与U2连接；
U2为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
在一些实施方式中，R4和R5独立地为氢。
在一些实施方式中，A2为-B(OH)2。
在一些实施方式中，Re和Rf独立地为氢或卤素。
在一些实施方式中，X3为CH。
在一些实施方式中，m4和n4独立地为1。
在一些实施方式中，当L2为苯基、被一个或多个Re取代的苯基时，V2为-C1-6亚烷基-NH-，-C1- 6亚烷基-NH-中-NH-与U2连接。
在一些实施方式中，当L2为时，V2为化学键或-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基，-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基中5-10元杂环烷基端与U2连接。
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物中，所述的含有放射性金属离子的基团由放射性金属离子与具有螯合金属离子功能的基团组成，所述的放射性金属离子与所述的具有螯合金属离子功能的基团螯合。
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物中，所述的具有螯合金属离子功能的基团为 例如
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物中，所述的放射性金属离子具有下述作用中的一个或多个：(i)示踪；(ii)递送；(iii)成像(例如PET成像或SPECT成像)；(iv)治疗。
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物中，所述的放射性金属离子为177Lu3+，68Ga3+，64Cu2+，225Ac3+，90Y3+，89Zr4+，212Pb2+，213Bi3+或227Th4+，例如177Lu3+或68Ga3+。
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物中，所述的能够光学成像的基团可为具有荧光性的基团，例如cy3、cy5或cy7。
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物为如式IIIa所示的化合物：
在一些实施方式中，R4和R5独立地为氢；
A2为-B(OH)2；
W2为氢、C1-4烷基或HO-C1-4烷基-；
L2为苯基、被一个或多个Re取代的苯基或b端与V2连接；
Re和Rf独立地为氢或卤素；
X3为CH；
m4和n4独立地为1；
V2为化学键、-C1-6亚烷基-NH-或-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基，-C1-6亚烷基-NH-中-NH-与U2连接，-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基中5-10元杂环烷基端与U2连接；
U2为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
在一些实施方案中，W2为甲基、
在一些实施方案中，L2为b端与V2连接。
在一些实施方案中，V2为化学键、-CH2-NH-或-CH2-NH-中-NH-与U2连接，中哌嗪端与U2连接。
在一些实施方案中，U2为
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物为化合物B与所述的放射性金属离子螯合形成的化合物，所述的化合物B的结构如下任一所示：

在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物为化合物B与177Lu3+螯合形成的化合物，所述的化合物B的结构如上所述。
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物为化合物B与68Ga3+螯合形成的化合物，所述的化合物B的结构如上所述。
本发明提供了一种如上所述的如式III所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：将所述的放射性金属离子与如式IV所示的化合物进行螯合，即可；
其中，U2a为具有螯合金属离子功能的基团。
在一些实施方案中，所述的如式IV所示的化合物中，所述的具有螯合金属离子功能的基团为 例如
所述的如式IV所示的化合物中，所述的具有螯合金属离子功能的基团未与金属离子螯合。
本发明提供了一种如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，R4、R5、A2、W2、L2、V2和U2a的定义如上所述。
在一些实施方案中，所述的如式IV所示的化合物为如式IVa所示的化合物：
在一些实施方案中，所述的如式IV所示的化合物选自上述化合物B中的任一种。
本发明提供了一种如式V所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，R6、R7、R8和R9独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，且R6和R7不同时为C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，R8和R9不同时为C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基；
A3和A4独立地为-CN、-B(OH)2、-CONH2或-COORg；
Rg为氢或C1-6烷基；
W3和W4独立地为氢或C1-4烷基；
L3和L8独立地为苯基、被一个或多个Rh取代的苯基、 其中c端与酰胺键中的羰基连接；
Rh、Ri和Rj独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X4和X5独立地为CH或N；
m5、m6、n5和n6独立地为0、1或2；
L4和L7独立地为化学键或C1-6亚烷基；
L5和L6独立地为其中d端与V3连接；
V3为 其中e端与L5或L6连接，f端与L5或L6连接，g端与U3连接；
U3为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
在一些实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或卤素。
在一些实施方案中，A3和A4独立地为-CN或-B(OH)2。
在一些实施方案中，Ri和Rj独立地为氢。
在一些实施方案中，X4和X5独立地为CH。
在一些实施方案中，m5、m6、n5和n6独立地为1。
在一些实施方案中，L3和L8独立地为苯基时，L4和L7独立地为C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，L3和L8独立地为 时，L4和L7独立地为化学键。
在一些实施方案中，所述的如式V所示的化合物中，所述的含有放射性金属离子的基团由放射性金属离子与具有螯合金属离子功能的基团组成，所述的放射性金属离子与所述的具有螯合金属离子功能的基团螯合。
在一些实施方案中，所述的如式V所示的化合物中，所述的具有螯合金属离子功能的基团为 例如
在一些实施方案中，所述的如式V所示的化合物中，所述的放射性金属离子具有下述作用中的一个或多个：(i)示踪；(ii)递送；(iii)成像(例如PET成像或SPECT成像)；(iv)治疗。
在一些实施方案中，所述的如式V所示的化合物中，所述的放射性金属离子为177Lu3+，68Ga3+，64Cu2+，225Ac3+，90Y3+，89Zr4+，212Pb2+，213Bi3+或227Th4+，例如177Lu3+或68Ga3+。
在一些实施方案中，所述的如式V所示的化合物中，所述的能够光学成像的基团可为具有荧光性的基团，例如cy3、cy5或cy7。
在一些实施方案中，所述的如式V所示的化合物为如式Va所示的化合物：
在一些实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或卤素；
A3和A4独立地为-CN或-B(OH)2；
W3和W4独立地为氢或C1-4烷基；
L3和L8独立地为苯基、其中c端与酰胺键中的羰基连接；
Ri和Rj独立地为氢；
X4和X5独立地为CH；
m5、m6、n5和n6独立地为1；
L4和L7独立地为化学键或C1-6亚烷基；
L5和L6独立地为其中d端与V3连接；
V3为 其中e端与L5或L6连接，f端与L5或L6连接，g端与U3连接；
U3为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
在一些实施方案中，R6、R7、R8和R9独立地为氢或氟。
在一些实施方案中，W3和W4独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，L3和L8独立地为 其中c端与酰胺键中的羰基连接。
在一些实施方案中，-L3-L4-L5-为 其中c端与酰胺键中的羰基连接。
在一些实施方案中，-L6-L7-L8-为 其中c端与酰胺键中的羰基连接。
在一些实施方案中，U3为
在一些实施方案中，所述的如式V所示的化合物为化合物C与所述的放射性金属离子螯合形成的化合物，所述的化合物C的结构如下任一所示：


在一些实施方案中，所述的如式V所示的化合物为化合物C与177Lu3+螯合形成的化合物，所述的化合物C的结构如上所述。
在一些实施方案中，所述的如式V所示的化合物为化合物C与68Ga3+螯合形成的化合物，所述的化合物C的结构如上所述。
本发明提供了一种如上所述的如式V所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：将所述的放射性金属离子与如式VI所示的化合物进行螯合，即可；
其中，U3a为具有螯合金属离子功能的基团。
在一些实施方案中，所述的如式VI所示的化合物中，所述的具有螯合金属离子功能的基团为 例如
所述的如式VI所示的化合物中，所述的具有螯合金属离子功能的基团未与金属离子螯合。
本发明提供了一种如式VI所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，R6、R7、R8、R9、A3、W3、W4、L3、L4、L5、L6、L7、L8、V3和U3a的定义如上所述。
在一些实施方案中，所述的如式VI所示的化合物，所述的如式VI所示的化合物为如式VIa所示的化合物，
在一些实施方案中，所述的如式VI所示的化合物选自上述化合物C中的任一种。
本发明提供了一种如式VII所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
其中，L9为
R1、R2、A1、W1、X1、X2、Y、Rb、Rc、m1、m2、m3、n1、n2和n3的定义如上所述。
在一些实施方案中，所述的如式VII所示的化合物为如式VIIa所示的化合物：
在一些实施方案中，L9为
在一些实施方案中，所述的如式VII所示的化合物选自如下化合物中的任一种：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为物质Y、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的物质Y为如上所述的如式I、式III或式V所示的化合物。
在一些实施方案中，所述的药物组合物为治疗或诊断肿瘤的药物组合物。
在一些实施方案中，所述的药物组合物为使肿瘤成像的药物组合物。
在一些实施方案中，所述的肿瘤为FAP相关的肿瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌或皮肤黑色素瘤。
在一些实施方案中，所述的肿瘤为FAP表达阳性的实体瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌或皮肤黑色素瘤。
在一些实施方案中，所述的物质X为治疗有效量的物质X。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；所述的物质X为物质Y、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的物质Y为如上所述的如式I、式III或式V所示的化合物；
所述的药物为治疗或诊断肿瘤的药物，或者，所述的药物为使肿瘤成像的药物。
在一些实施方案中，所述的药物为治疗肿瘤的药物，所述的放射性金属离子为释放β射线的放射性金属离子。
在一些实施方案中，所述的药物为治疗肿瘤的药物时，所述的放射性金属离子为177Lu3+。
在一些实施方案中，所述的药物为诊断肿瘤的药物时，所述的放射性金属离子为68Ga3+。
在一些实施方案中，所述的肿瘤为FAP相关的肿瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌或皮肤黑色素瘤。
在一些实施方案中，所述的肿瘤为FAP表达阳性的实体瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌或皮肤黑色素瘤。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
在本发明中，术语“取代”或“取代基”是基团中的氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。举例说明如下：被一个或多个R3g取代的5-12元杂芳基表示5-12元杂芳基上的氢原子被一个或多个R3g所取代，当存在多个R3g时，每个R3g相同或不同。
当任何变量在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被一个或多个Re所取代，每种情况下的Re都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本发明所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向可以是任意的，既包括从左到右连接，也包括从右到左连接。举例说明如下，-A-L-B中连接基团L为-C-D-，在没有指明L的连接方向时，-A-L-B包括-A-C-D-B和-A-D-C-B。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
在本发明中，术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基。C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明中，术语“亚烷基”是指饱和的直链或支链的二价烃基。C1-6亚烷基是指具有1-6个碳原子的亚烷基，其具体为亚甲基、亚乙基(例如-CH2CH2-、-CH(CH3)-)、亚丙基(例如-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(例如-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-)。
在本发明中，卤素是指F、Cl、Br或I。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，其中，RX为上文所定义的烷基。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的饱和单环。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。
结构片段中的是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，是指羰基和氨基分别通过与分子中的其他片段连接。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质，其中，药学上可接受的盐与上文术语“药学上可接受的盐”的含义相同，溶剂为化学计量的或非化学计量的。药学上可接受的盐的溶剂合物包括但不限于盐酸盐一水合物。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一类具有FAP高亲和力的含氮杂环类化合物，该类化合物能够用于FAP相关的肿瘤(例如FAP表达阳性的实体瘤)的诊断和治疗，肿瘤摄取高，滞留久，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为177Lu-JHH11和177Lu-JHDB4化合物脂水分配系数(CLogP)。
图2为化合物JHH8、JHDB8和JHH9与参比化合物细胞竞争结合的结果。
图3为化合物JHH5、JHH4、JHH10、JHH8、H4b、H5b、H8b与参比化合物细胞竞争结合的结果。
图4为注射化合物177Lu-JHH3,177Lu-JHH8,177Lu-JHH9,177Lu-JHDB7,177Lu-JHDB8与参比化合物24h后，化合物在荷瘤小鼠上的组织分布结果。
图5为68Ga-JHH7化合物在荷瘤小鼠的影像。
图6为68Ga-JHH11化合物在荷瘤小鼠的影像。
图7为177Lu标记化合物在荷瘤小鼠模型上对肿瘤生长的抑制。
图8为177Lu标记化合物在荷瘤小鼠模型上对体重的影响。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例中，HATU表示2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，CAS为148893-10-1；DIPEA表示N，N-二异丙基乙胺，CAS为7087-68-5；HOSu表示N-羟基丁二酰亚胺，CAS为6066-82-6；DOTA-NHS表示1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸1-(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)酯，CAS为170908-81-3。
本发明中实施例LCMS检测方法为下述分析方法1或分析方法2，
分析方法1：
色谱柱：SUNFIRE C18(4.6x 50mm,3.5μm)
流动相：H2O(0.01％TFA)(A)/乙腈(0.01％TFA)(B)
洗脱程序：在1.3分钟内以2.0mL/min的速度从B的5％到95％梯度
柱温：50℃
检测：紫外(214，4纳米)和MS(ESI，Positive模式，110至1000amu)。
分析方法2：
色谱柱：Shim-pack VP-ODS,(4.6×150mm,5μm)
流动相：H2O(0.01％TFA)(A)/乙腈(0.01％TFA)(B)
洗脱程序：在20分钟内以1.0mL/min的速度从B的10％到40％梯度，随后从20至24分钟，从B的40％到70％梯度，24至24.1分钟，从B的70％到10％梯度，自24.1至30分钟，维持B的10％。
柱温：30℃
检测：紫外(214，4纳米)和MS(ESI，Positive模式，110至1000amu)。
DOTA-GA-NH2的合成：
向带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入DOTA-GA(tBu)4 1(1.5g，2.1mmol)，HBTU(1.03g，2.73mmol)，无水MeCN(30mL)，最后是吡啶(10mL)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后被吸入注射器中，并由注射泵在1小时内以0.5mL/min的速率输送到含有乙二胺(10mL)和无水MeCN (20mL)的100mL圆底烧瓶中，在室温下搅拌。将反应混合物倒入用乙酸乙酯(2x 100mL)提取的水(50mL)中。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗三叔丁基2，2'，2”-(10-(5-((2-氨基乙基)氨基)-1-(叔丁氧基)-1，5-二氧代戊烷-2-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯2，为黄色油状物(1.6g)。LCMS：m/z 743.5[M+H]+,tR＝1.014min(分析方法1)
将三叔丁基2，2'，2”-(10-(5-((2-氨基乙基)氨基)-1-(叔丁氧基)-1，5-二氧代戊烷-2-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯2(500mg，0.67mmol)在TFA(10mL)中的反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物通过反相HPLC(硅胶，40g，Biotage，0-5％MeCN水溶液)纯化，得到2，2'，2”-(10-(4-((2-氨基乙基)氨基)-1-羧基-4-氧代丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)DOTA-GA-NH2(300mg，收率86.4％)。LCMS:m/z 519.3[M+H]+,tR＝0.303min(分析方法1)
实施例1化合物JHMe1-JHMe10合成
化合物JHMe1的合成(通用合成路线1)并使用分析方法1：
M1a的合成：将7-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-羧酸(278mg，1.0mmol)，(S)-1-(D-丙氨酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈，4-甲基苯磺酸盐(412mg，1.1mmol)，HATU(494mg，1.3mmol)，DIPEA(387mg，3.0mmol)，DMF(4mL)和DCM(16mL)的溶液在室温下搅拌1h。浓缩后，将混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(30mL×3)萃取。有机层用水(30mL x 2)洗涤，盐水(30mL x 1)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在二氧化硅快速色谱上纯化，梯度为MeOH/DCM(0％至3％，25g，Biotage)，得到3-((R)-1-((S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-羧酸酯(330mg，71.3％)为类黄色固体。LCMS: m/z 464.3[M+H]+；tR＝1.01min.
M1b的合成：向3-(((R)-1-((S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(330mg，0.71mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩得到粗品N-((R)-1-((S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酰胺，为黄色油状物。LCMS:m/z 364.2[M+H]+；tR＝0.15min.
M1c的合成：将N-(R)-1-(S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酰胺(粗品，0.71mmol)、琥珀酸酐(214mg，2.14mmol)、DMAP(43mg，0.36mmol)和THF(10mL)的溶液在60℃搅拌6小时。将混合物减压浓缩，并在二氧化硅快速色谱中纯化，梯度为MeOH/DCM(0％至5％，25g，Biotage)，得到4-(3-(R)-1-(S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酸(190mg，57.6％)为黄色固体。LCMS:m/z 464.3[M+H]+；tR＝0.86min.
M1d的合成：将4-(3-((R)-1-((S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酸(190mg，0.41mmol)、HOSu(283毫克，2.46mmol)、EDCI(236mg，1.23mmol)和MeCN(5mL)的溶液在室温下搅拌6h。浓缩后，在二氧化硅快速色谱上纯化混合物，梯度为MeOH/DCM(0-2％，25g，Biotage)，得到2，5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(((R)-1-(S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酸酯(60mg，26.1％)为白色固体。LCMS:m/z 561.2[M+H]+；tR＝0.88min.
JHM1的合成：用NaHCO3中和含有DOTA-GA-NH2(56mg，0.11mmol)的PBS(1mL)溶液，随后向其中滴加2，5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(((R)-1-(S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酸酯(60mg，0.11mmol)的MeCN(2mL)溶液。将所得反应溶液在室温下搅拌1小时。通过Prep-HPLC纯化混合物，得到2，2'，2”-(10-(1-羧基-4-((2-(4-(3-((R)-1-(S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酰胺)乙基)氨基)-4-氧代丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸(18.2mg，17.6％)为白色固体。LCMS:m/z 965.3[M+H]+；tR＝0.87min。
化合物JHM2～化合物JHM10的合成参照通用合成路线1分析方法1。
JHM2：白色固体(13.6mg,4.4％)。LCMS:m/z 482.8[M/2+H]+；tR＝0.94min.
JHM3：白色固体(22.2mg 13.0％)。LCMS:m/z 485.4[M/2+H]+；tR＝0.90min.
JHM4：白色固体(44.4mg,15.9％)。LCMS:m/z 482.4[M/2+H]+；tR＝0.90min.
JHM5：白色固体(6.0mg,3.5％)。LCMS:m/z 482.3[M/2+H]+；tR＝0.94min.
JHM6：白色固体(20.4mg 13.2％)。LCMS:m/z 482.4[M/2+H]+；tR＝0.95min.
JHM7：白色固体(13.6mg 7.2％)。LCMS:m/z 950.3[M+H]+；tR＝0.93min.
JHM8：白色固体(17.5mg 5.0％)。LCMS:m/z 482.1[M/2+H]+；tR＝1.24min.
JHM9：白色固体(53.8mg 27.7％)。LCMS:m/z 991.0[M+H]+；tR＝0.84min.
JHM10：白色固体(8.6mg 1.9％)。LCMS:m/z 963.5[M+H]+；tR＝0.89min.
实施例2化合物JHH1-JHH14的合成
化合物JHH1的合成(通用合成路线2)并使用分析方法1：
H1a的合成：在室温下向7-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-羧酸(385mg，1.38mmol)、(S)-4，4-二氟-1-甘氨酰基吡咯烷-2-甲腈的苯甲磺酸盐(500mg，1.38mmol)、HATU(632mg，1.66mmol)在DCM(10mL)和DMF(2mL)中的溶液加入DIEPA(537mg，4.15mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入用乙酸乙酯(2x 100mL)提取的水(50mL)中。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经快速色谱纯化(硅胶，10g，Biotage，0-25％甲醇二氯甲烷溶液)，得到叔丁基(S)-3-((2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-羧酸酯，为黄色油状物(500mg，80％产率)。LCMS:m/z 450.3[M+H]+,tR＝1.021min.
H1b的合成：向叔丁基(S)-3-((2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将冷却后的混合物浓缩得到粗(S)-N-(2-(2- 氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酰胺，为黄色油状物。LCMS:m/z 350.2[M+H]+,tR＝0.342min.
H1c的合成：将(S)-N-(2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-3-甲酰胺(500mg，1.11mmol)、琥珀酸酐(666mg，6.66mmol)、DMAP(67.8mg，0.55mmol)的THF(10mL)溶液在60℃搅拌6h。然后用快速色谱法纯化混合物(硅胶，10g，Biotage，0-25％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(S)-4-((2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酸为黄色油状物(300mg，收率60.2％)。LCMS:m/z 450.2[M+H]+,tR＝0.803min.
H1d的合成：将2(S)-4-(2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酸(250mg，0.55mmol)、EDCI(135mg，0.72mmol)、HOSu(75mg，0.66mmol)在MeCN(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液倒入水中(50mL)并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩，得到粗品2,5-二氧代吡咯烷-1-基(S)-4-(3-((2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酸酯(108mg)。LCMS:m/z 547.2[M+H]+,tR＝0.869min.
JHH1的合成：向2，5-二氧代吡咯烷-1-基(S)-4-(3-((2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酸酯(100mg，0.18mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入2mL含有DOTA-GA-NH2(139mg，0.27mmol)的PBS溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过制备高效液相色谱纯化残余物，得到2，2'，2”-(10-(1-羧基-4-((2-(4-(3-((2-(S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5，8-二氢-1，7-萘啶-7(6H)-基)-4-氧代丁酰胺)乙基)氨基)-4-氧代丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸(25mg，收率14.6％)。LCMS:m/z 950.3[M+H]+,tR＝0.739min.
化合物JHH2～化合物JHH10的合成参照通用合成路线2及分析方法1，其中H2b,H3b,H4b,H5b,H6b,H7b,H8b,H9b使用分析方法2
H2b:白色固体(20.1mg,34.1％).LCMS:m/z 350.4[M+H]+,tR＝8.501min.
JHH2：白色固体(42.3mg,18.7％).LCMS:m/z 951.3[M+H]+,tR＝0.899min.
H3b：白色固体(20.4mg,32.7％).LCMS:m/z 354.6[M+H]+,tR＝9.270min.
JHH3：白色固体(29mg,6.9％).LCMS:m/z 478.4[M+H]+,tR＝0.846min.
H4b：白色固体(22.6mg,36.8％).LCMS:m/z 348.7[M+H]+,tR＝10.231min.
JHH4：白色固体(44.4mg,18.7％).LCMS:m/z 475.3[M+H]+,tR＝0.841min.
H5b：白色固体(18.62mg,18.02％).LCMS:m/z 348.91[M+H]+,tR＝11.54min.
JHH5：白色固体(3mg,0.87％).LCMS:m/z 475.4[M+H]+,tR＝0.896min.
H6b：白色固体(26.2mg,59.7％).LCMS:m/z 349.4[M+H]+,tR＝9.184min.
JHH6：白色固体(2mg,4.25％).LCMS:m/z 949.3[M+H]+,tR＝0.912min.
H7b:白色固体(11.36mg,12.07％).LCMS:m/z 335.38[M+H]+,tR＝10.70min.
JHH7：白色固体(59mg,17.1％).LCMS:m/z 935.3[M+H]+,tR＝0.888min.
H8b：白色固体(12.09mg,30.04％).LCMS:m/z 371.28[M+Na]+,tR＝12.125min.
JHH8：白色固体(10.4mg,2.34％).LCMS:m/z 950.3[M+H]+,tR＝0.923min.
H9b:白色固体(8.13mg,20.5％).LCMS:m/z 376.76[M+H]+,tR＝11.87min.
JHH9：白色固体(17.9mg,10.8％).LCMS:m/z＝489.3[M+H]+,tR＝0.957min.
JHH10：白色固体(23.3mg,5.45％)。LCMS:m/z＝950.3[M+H]+,tR＝0.768min.
使用DOTA-NHS替代DOTAGA，利用通用合成路线2和分析方法1合成了下列化合物JHH11-JHH14：
JHH11：白色固体(21.7mg 14.2％)。LCMS:m/z 954.0[M+H]+；tR＝0.78min.
JHH12：白色固体(48.9mg 28.1％)。LCMS:m/z 948.3[M+H]+；tR＝0.92min.
JHH13：白色固体(44.6mg 28.1％)。LCMS:m/z 948.1[M+H]+；tR＝0.79min.
JHH14：白色固体(65.5mg 26.9％)。LCMS:m/z 948.0[M+H]+；tR＝0.77min.
实施例3化合物JHB1-JHB5的合成
化合物JHB1的合成
B1a的合成：取1g CTC树脂(西安蓝晓科技新材料股份有限公司(SUNRESIN))(0.65mmol)加入到多肽合成管中，加入DCM(20mL)溶胀20分钟，抽干溶剂。将Fmoc-D-Ser(tBu)-OH(249mg,1.95mmol)溶于DCM(15mL)加入到多肽管中，再加入DIEA(0.3mL)，反应2个小时。加入MeOH(1.5mL)反应15分钟，抽干溶剂，用DMF(20mL)洗涤树脂5次。加入20％PIP/DMF(20mL)反应10分钟，重复1次，然后用DMF(20mL)洗涤树脂6次。依次将Fmoc-Amb-OH(720mg,1.95mmol)和DOTA-tBu(1.1g,1.98mmol)连接在树树脂上，分别使用PyBOP和TBTU缩合试剂。用1％TFA/DCM(20mL)切割树脂5次，将切割液浓缩旋干，粗品进行纯化得到270mg产物(B1a)。
B1b的合成：将B1a(90mg,0.104mmol)、硼酸酯(29mg,0.115mmol)和HATU(43.7mg,0.115mmol)溶于DMF(0.5mL)，再加入DIEA(39.6mg,0.3mmol)，搅拌反应2个小时。LCMS检测反应完成，直接纯化得到60mg产物(B1b)。
JHB1的合成：将B1b(60mg,0.056mmol)溶于DCM(2mL)在-78℃中，滴加BCl3(2mL)，搅拌反应1个小时。LCMS检测反应完成，制备纯化(ACN:H2O＝0～30％,40min)得到30mg产物(JHB1)。HPLC:93.73％,tR＝10.717min(分析方法2),MS:[M+H-H2O]+＝704.79.
化合物JHB2～化合物JHB5的合成参照JHB1的合成路线。
JHB2:HPLC:91.94％,tR＝8.864min(分析方法2)，MS:[M+H-2H2O]+＝700.73.
JHB3:HPLC:97.84％,tR＝13.828min(分析方法2),MS:[M+H-H2O]+＝706.47.
JHB4:HPLC:96.1％,LCMS:m/z 715.3[M+H-H2O]+；tR＝0.77min(分析方法1)
JHB5:HPLC:100％,LCMS:m/z 883.4[M+H-H2O]+；tR＝0.88min(分析方法1)
实施例4化合物JHDB1的合成(通用合成路线4)并使用分析方法1：

6-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基-6-氧代己烷-1，5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(2)：
向带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入N6-((苄氧基)羰基)-N2-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸(2g，5.25mmol)，HATU(2.6g，6.82mmol)，无水MeCN(30mL)，最后加入吡啶(10mL)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后被吸入注射器中，并通过注射泵在1小时内以0.5mL/min的速率输送到含有2，2'-氧基双(乙基-1-胺)(3.28g，31.5mmol)和无水MeCN(20mL)的100mL圆底烧瓶中，在室温下搅拌。将反应混合物倒入用乙酸乙酯(2*100mL)提取的水(50mL)中。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗苄基叔丁基(6-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-6-氧代己烷-1，5-二基)(S)-二氨基甲酸酯，为黄色油(1.7g)。LCMS:m/z 467.3[M+H]+,tR＝1.06min.
2，2，2-(10-(9-((叔丁氧羰基)氨基)-3，10，18-三氧杂-1-苯基-2，14-二氧杂-4，11，17-三氮杂十九烷-19-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基(S)-三乙酸酯(3)：向2-(4，7，10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(1.6g，2.9mmol)、6-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-6-氧代己烷-1，5-二基(S)-二氨基甲酸酯(1.7g，3.6mmol)、HATU(1.65g，4.32mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入DIEA(1.4g，10.8mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化(硅胶10g，Biotage，0至25％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2，2'，2”-(10-(9-((叔丁氧羰基)氨基)-3，10，18-三氧杂-1-苯基-2，14-二氧杂-4，11，17-三氮杂十九烷-19-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)(S)-三乙酸酯为黄色油状物。LCMS:m/z 511.5[1/2M+H]+,tR＝1.17min。
2，2，2-(10-(6-(4-氨基丁基)-2，2-二甲基-4，7，15-三氧杂-3，11-二氧杂-5，8，14-三氮杂十六烷-16-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基(S)-三乙酸酯(4-1)：向2，2，2，2-(10-(9-((叔丁氧羰基)氨基)-3，10，18-三氧杂-1-苯基-2，14-二氧杂-4，11，17-三氮杂十九烷-19-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)(S)-三乙酸酯(800mg，0.78mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(400mg)。将混合物在室温下在氢气下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到2，2'，2”-(10-(6-(4-氨基丁基)-2，2-二甲基-4，7，15-三氧杂-3，11-二氧杂-5，8，14-三氮杂十六烷-16-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)(S)-三乙酸酯为黄色 油状物(600mg，收率86.4％)。LCMS：m/z 444.5[1/2M+H]+，tR＝1.04min。
2，2，2-(10-((12S)-12-(叔丁氧羰基)氨基)-3，6，13，21-四氧杂-1-(4-((2R)-1-氧代-1-((2R)-2-((3aS，4S，6S)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6-甲苯并[d][1，3，2]二氧杂硼醇-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)-17-氧杂-2，7，14，20-四氮杂二十二烷-22-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯(4-2)：化合物(4-1)(300mg，0.33mmol)，4-氧代-4-((2R)-1-氧代-1-((2R)-2-((3aS，4S，6S)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6-甲苯并[d][1，3，2]二氧杂硼醇-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)氨基)丁酸(187mg，0.33mmol)，HATU(155mg，0.40mmol)在DMF(3mL)中加入DIEA(109mg，0.84mmol)在室温下。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯(2*100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化(硅胶10g，Biotage，0-25％MeOH/DCM)得到化合物(4-2)(80mg，产率16.6％)。LCMS:m/z 712.0[1/2M+H]+,tR＝1.21min.
2，2，2-(10-((12S)-12-氨基-3，6，13，21-四氧杂-1-(4-((2R)-1-氧代-1-((2R)-2-((2R)-2-((3aS，4S，6S)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6-甲苯并[d][1，3，2]二氧杂硼醇-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)-17-氧杂-2，7，14，20-四氮杂二十二烷-22-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯(4-3)：向化合物(4-2)(80mg，0.056mmol)在DCM(2mL)的溶液中加入1M HCl/EA(2mL)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将混合物用氮气风干，得到化合物(4-3)粗品，黄色油状物。LCMS:m/z 662.0[1/2M+H]+,tR＝1.14min。
2，2，2-(10-(12S)-12-(4-(4-(2-(S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)氨基)-4-氧代丁酰胺)-3，6，13，21-四氧杂-1-(4-((2R)-1-氧代-1-((2R)-2-((3aS，4S，6S)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6-甲苯并[d][1，3，2]二氧杂硼醇-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酰基)苯基)-17-氧杂-2，7，14，20-四氮杂二十二烷-22-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯(4-4)：化合物(4-3)(46毫克，0.03毫摩尔)，2，5-二氧代吡咯烷-1-基(S)-4-((4-((2-(2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-8-基)在室温下加入氨基)-4-氧代丁酸酯(16mg，0.03mmol)、HATU(16mg，0.04mmol)在DMF(2mL)中加入DIEA(13.4mg，0.09mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯(2*100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化(硅胶10g，Biotage，0至25％甲醇的二氯甲烷溶液)得到化合物(4-4)，为黄色油状物。LCMS:m/z 882.6[1/2M+H]+,tR＝1.21min.
2，2，2-(10-(R)-1-((R)-1-(R)-2-硼吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)苯基)-12-(4-((2-((S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)喹啉-8-基)氨基)-4-氧代丁酰胺)-3，6，13，21-四氧杂-17-氧杂-2，7，14，20-四氮杂二十二烷-22-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)(JHDB1)：将化合物(4-4)(20mg，0.01mmol)在DCM(3mL)中加入BCl3(1mL)在-78℃。将反应物在室温下搅拌过夜。所得溶液加入水(50mL)并用碳酸氢钠调节pH值>7。通过制备高效液相色谱纯化混合物，得到JHDB1(2.0mg，12.5％产率)。LCMS:m/z 722.4[1/2M+H]+,tR＝0.78min.
实施例5化合物JHDB2的合成(通用合成路线5)并使用分析方法1：
2，2，2，10-(12S)-3，6，13，21-四氧杂-1-(4-(2R)-1-氧代-1-(2R)-2-(3aS，)4S，6S)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6-甲苯并[d][1，3，2]二氧杂硼醇-2-基)吡咯烷-1-基)丙基-2-基)氨基甲酰基)苯基)-12-(4-氧代-4-(2R)-1-((2R)-2-((2R)-2-((3aS，4S，6S)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6-甲苯并[d][1，3，2]二氧杂硼醇-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基)氨基)丁酰胺)-17-氧杂-2，7，14，20-四氮杂二十二烷-22-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯(5-2)：2，2'，2”-(10-(2-(2-(2-(2，6-二氨基己酰胺)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)(S)-三乙酸酯(125毫克，0.159毫摩尔)-4-((4-((2R)-1-氧代-1-((2R)-2-((3aS，4S，6S)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6-甲苯并[d][1，3，2]二氧杂硼醇-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基氨基)苄基)丁酸(175mg,0.318mmol)，在室温下加入HATU (90mg，0.238mmol)中的DMF(2mL)，加入DIEA(61.6mg，0.477mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯(2*100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化(硅胶10g，Biotage，0至25％甲醇的二氯甲烷溶液)得到化合物(5-2)，为黄色油状物。LCMS:m/z 929.6[1/2M+H]+,tR＝1.28min.
2，2，2-(10-((S)-12-(4-(4-((R)-1-(R)-2-硼吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)苄基)氨基)-4-氧代丁酰胺)-1-(4-(R)-1-(R)-2-硼吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)苯基)-3，6，13，21-四氧杂-17-氧杂-2，7，14，20-四氮杂二十二烷-22-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)(JHDB2):化合物(5-2)(70mg，0.037mmol)在DCM(3mL)中加入BCl3(2mL)在-78℃下。将反应物在室温下搅拌过夜。所得溶液加入水(50mL)并用碳酸氢钠调节pH值>7。通过制备高效液相色谱纯化混合物，得到JHDB2(13.9mg，产率12.5％)。LCMS:m/z462.5[1/3M+H]+,tR＝0.921min.
化合物JHDB3的合成参照JHDB2的合成路线，LCMS检测采用分析方法2。
JHDB3:(11mg,10.5％yield).LCMS:m/z 662.5[M-3H2O]2H+,tR＝12.59min.
实施例6化合物JHDB4的合成(通用合成路线6)及分析方法1

1，1，1，5-三嗪烷-1，3，5-三基)三(3-((2-氨基乙基)硫代)丙-1-酮)(6-1)的合成：向1，3，5-三丙烯酰基六氢-1，3，5-三嗪(5g，20mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入2-巯基乙醇(4.62g，60mmol)和正丙胺(5滴)。将混合物搅拌30分钟并浓缩得到1，1'，1”-(1，3，5-三嗪烷-1，3，5-三基)三(3-((2-氨基乙基)硫代)丙-1-酮)(9.8g，定量)黄色固体。LCMS:m/z 481.4[M+H]+；tR ＝0.21min。
2，2'，2”-(10-(2-((2-(3-(3，5-双(3-((2-氨基乙基)硫代)丙酰基)-1，3，5-三嗪聚糖-1-基)-3-氧代丙基)硫代)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯(6-2)的合成：将2-(4，7，10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(573mg，1.0mmol)，HBTU(417mg，1.1mmol)，Py(7.11g，90mmol)在MeCN(20mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。滴加1，1'，1”-(1，3，5-三嗪烷-1，3，5-三基)三(3-((2-氨基乙基)硫代)丙-1-酮)(1.44g，3.0mmol)在MeCN(10mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩后，通过Prep-HPLC纯化混合物，得到化合物(6-2)(250mg，24.2％)，白色固体。LCMS:m/z 518.4[m/2+H]+；tR＝0.98min。
4，4'-((5-(3-(2-(2-(4，7，10-三(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰氨基)乙基)硫代)丙酰基)-1，3，5-三嗪烷-1，3-二基)双(3-氧代丙烷-3，1-二基))双(亚磺二基))双(乙烷-2，1-二基))双(氮杂二基))双(4-氧代丁酸)(6-3)的合成：将化合物(6-2)(250mg，0.24mmol)，琥珀酸酐(48mg，0.48mmol)，TEA(73mg，0.72mmol)在MeCN(5mL)中的溶液搅拌1小时。将混合物减压浓缩，并在反相柱色谱法上纯化，梯度为MeCN/H2O(0％至30％，25g，Biotage)得到化合物(6-3)(80毫克，26.8％)为白色固体。LCMS:m/z 618.5[m/2+H]+；tR＝1.07min。
2，2，2”-三叔丁基-(10-(2-((2-(3-(3，5-双(3-(2-(2-(4-氧代-4-(4-((2R)-1-氧代-1-((2R)-2-((3aS，4S，6S)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6-甲苯并[d][1，3，2]二氧杂硼醇-2-基)吡咯烷-1-基)丙基)氨基)丁酰胺)乙基)硫基)丙酰基)-1，3，5-三嗪烷-1-基)-3-氧代丙基)硫代)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯(6-4)的合成：化合物(6-3)(80mg，0.06mmol)，4-氨甲基-N-((2R)-1-氧代-1-((2R)-2-((3aS，4S，6S)-3a，将5，5-三甲基六氢-4，6-甲苯并[d][1，3，2]二氧杂硼醇-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)苯甲酰胺(59mg，0.13mmol)，HATU(62mg，0.16mmol)，二豌豆(50mg，0.39mmol)在DMF(2mL)和DCM(8mL)中搅拌1小时。浓缩后，将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(5mL×3)洗涤，用盐水(5mL×1)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过制备高效液相色谱纯化残余物，得到化合物(6-4)(55mg，40.3％)为白色固体。LCMS:m/z 702.9[M/3+H]+；tR＝1.28min。
2，2，2-(10-(2-((3-(3，5-双(3-(2-(4-(4-((R)-1-((R)-2-硼吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酰胺)乙基)硫代)丙酰基)-1，3，5-三嗪烷-1-基)-3-氧代丙基)硫代)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸(JHDB4)：在氮气气氛下向化合物(6-4)(55mg，0.03mmol)在无水DCM(5mL)的溶液中，滴加BCl3(1.0M二氯甲烷溶液)(0.52mL，0.52mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌3小时。将混合物在室温下减压浓缩。将残留物用水(3mL)稀释并中和。通过Prep-HPLC纯化混合物，得到JHDB4(10.0mg，22.9％)为白色固体。LCMS:m/z 545.3[(M-34)/3+H]+；tR＝0.75min。
实施例7化合物JHDB5的合成(通用合成路线7)并使用分析方法2
中间体7-1由SM4与OncoFAP(OncoFAP的合成参考文献：PNAS2021,118,16e2101852118或Eur J Nucl Med Mol Imaging,2022,49(6):1822-1832)，经通用合成路线2制得，偶合而得，随后与DOTA偶合，并用制备液相纯化得到化合物JHDB5(15.2mg,25％)为白色固体，LCMS:1528.68[M+H+]+,tR＝10.75min。
下列化合物JHDB6和JHDB7均利用通用合成路线7(分析方法2)，使用不同的中间体与SM4偶合后，再与DOTA偶合而制得。
JHDB6
白色固体(10.2mg,24％),LCMS:754.06[M/2+H+]+,tR＝11.41min.
JHDB7
白色固体(28.6mg,42％),LCMS:782.12[M/2+H+]+,tR＝13.06min.
实施例8化合物JHDB8的合成(通用合成路线8)
8-1与OncoFAP偶合得到化合物8-2，经脱保护得到化合物8-3，化合物8-3与DOTA-NHS(CAS:170908-81-3)反应得到JHDB8粗品，经制备液相纯化得到纯JHDB8为白色固体(435mg,100％),LCMS:1592.60[M+H+]+,tR＝11.68min.(分析方法2)
生物实验：
1.体外活性测试
Biacore 8K(Cytiva)仪器用于检测FAP蛋白(Sinobiological)的配体结合。在SA芯片上捕获FAP蛋白。在固定配体之前(流动路径1、2，流速为10μL/min)，用流动缓冲液在流动路径2上固定FAP蛋白(10μg/mL，流速为5μL/min，注射时间为600s)，在50mM NaOH中连续注入三次1M NaCl，调节传感器表面。在每次配体注射后，包括在1M NaCl和50mM NaOH中使用异丙醇进行额外清洗(流动路径1、2，流速为10μL/min，注射时间为60s)。
所测化合物溶解在100％二甲基亚砜中并稀释至10mM，然后在分析缓冲液(PBS,pH 7.4,1mM TCEP(三-(2-羟乙基)膦)，0.05％P20，2％二甲基亚砜)中以适当的最高浓度稀释。使用以下条件运行分析物：15℃分析温度，分析步骤＝全部设置为LMW动力学；循环类型＝单循环(90s接触时间，1800s分离时间，30uL/min流速，流道1，2)；流道检测＝2-1)。使用Biacore Insight评估软件进行数据评估，数据适合1:1绑定模型。
Biacore结果见表1：pKD＝-LogKD,其中KD是用Biacore测得的化合物对FAP蛋白的结合力。用KD(M)＝Kd(1/s)/Ka(1/Ms)来表达。其中A:pKD>8,B:7<pKD<8,C:6<pKD<7,D:pKD<6。
表1.Biacore测试结果
2.选择性实验
所合成化合物针对重组人二肽基肽酶IV(DPPIV)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)或脯氨酸寡肽酶(PREP)的特异性是用其抑制蛋白酶的半抑制浓度IC50来表达的。具体步骤为：
1)将所合成的化合物溶解在DMSO中，最终浓度为100mM。
a)对于FAP测试：使用pH值为7.5的50mM Tris、140mM NaCl缓冲液将测试化合物稀释为1mM的溶液
b)对于DPPIV测试：使用pH值为7.5的25mM Tris、250mM NaCl缓冲液将测试化合物稀释为1mM的溶液
c)对于PREP的测试：使用pH值为8.0的140mM NaCl缓冲液将测试化合物稀释为1mM的溶液。
2)将上述制备的1mM测试化合物溶液分别使用上述相应的缓冲液连续稀释(1:10)到96孔板的一排上。
3)将底物制成DMSO储备物溶液(FAP和PREP:DMSO中的2.5mM Z-Gly-Pro-AMC(VWR，目录号I-1145.0050BA)；DPPIV:DMSO中的100mM Gly-Pro-AMC(VWR，目录号100042-646))，随后使用上述相应的缓冲液稀释将底物的储备溶液稀释20倍。
4)将酶稀释到适当的分析缓冲液中。DPPIV、FAP和PREP最后一种酶的浓度应分别为0.1、1.2和0.6nm。分别地向第2-10列中所需的每个孔中添加180微升。第1列(A、B、C)应使用200微升适当的分析缓冲液作为对照进行制备。第1列(D、E、F、G、H)应使用20微升的适当分析缓冲液和180微升的酶作为无抑制剂对照进行制备。
5)在适当的情况下，从步骤2制备的稀释板中向分析板的2-10列中添加20微升的测试化合物。每个样品应测试一式三份。让其在室温下孵育10分钟，前两分钟摇动平板。
6)向每个孔中添加10微升步骤3中制备的20x基质，并使其在室温下孵育15分钟，前两分钟摇动平板。
7)读取λex:380、λem:460处的荧光。
经上述测试，其结果显示所合成的化合物对于FAP具有较好的选择性。其中，A:pIC50>8,B:7<pIC50<8,C:6<pIC50<7,D:pIC50<6
表2.化合物选择性
3.ClogP测定
177Lu-JHH11和177Lu-JHDB4可分别使用采用下述“7.通用177Lu标记实验方法”进行177Lu标记，标记后的化合物溶液分别取一定量加入超纯水混匀，混匀后测定活度。
取2个EP管分别加入100μL饱和正辛醇水溶液和80μL纯水，每管加入20μL上述177Lu标记的化合物溶液，振荡混匀2h后，室温离心，2000rpm/min、5min，从各管上层(脂层)和下层(水 层)各取20μL，测定伽马计数。结果见图1。
4.细胞竞争结合测试
(1)将对数生长期的HT1080 8#细胞，制成细胞悬液，细胞密度调整为1×104/mL接种1mL至24孔细胞培养板中。37℃孵箱中培养过夜。
(2)吸去细胞培养液，用PBS洗涤细胞1次，加入975uL无添加剂的培养基。
(3)每孔加入177Lu放射性标记的固定浓度的FAPi-46(南昌探针生物技术有限公司，CAS：2374782-04-2)(培养液中终浓度：1.35μCi/ml)25μL及不同浓度(培养液中终浓度：1000ng/mL,100ng/mL,10ng/mL,1ng/mL,0.1ng/mL,0.01ng/mL,0.001ng/mL,0ng/mL)的未标记的待测化合物JHH8、JHDB8和JHH9。
(4)冰上下孵育2小时。
(5)用冰冷的PBS洗涤细胞三次。
(6)用0.5mL,1M氢氧化钠裂解细胞，用0.5mL PBS洗涤2次，收集氢氧化钠(0.5mL)和PBS(0.5mL×2)溶液，测定摄取计数。
对照化合物为OncoFAP-DOTAGA(结构式为合成参照文献PNAS2021,118,16e2101852118或Eur J Nucl Med Mol Imaging,2022,49(6):1822-1832)，结果见图2。
采用上述方法同批次测试化合物JHH5、JHH4、JHH10、JHH8、H4b、H5b和H8b的细胞竞争结合，实验结果见表3和图3。
表3.化合物竞争结合
5.组织分布
FAP阳性荷瘤小鼠组织分布：将2x 106个HT1080 2#FAP细胞(50％基质胶中，康宁)接种在6-9周左右的小鼠(Balb/c Nude，维通利华)右侧肩部皮下。待肿瘤生长至约150-350mm3的尺寸时，采 用下述“7.通用177Lu标记实验方法”进行JHH3、JHH8、JHH9、JHDB7、JHDB8化合物标记，然后将177Lu-JHH3,177Lu-JHH8,177Lu-JHH9,177Lu-JHDB7,177Lu-JHDB8和177Lu-OncoFAP DOTAGA放射性标记化合物从小鼠的尾部静脉注入(约3.7MBq/鼠)，动物给药后在24小时使用二氧化碳吸入的方式对动物进行安乐死，安乐死后采集动物血液和脏器(肝、肾、肌肉肿瘤)。
血液通过下腔静脉采血，采集后立即定量100μL到指定离心管中(称重)。脏器采集后使用去离子水清洗两次并擦干，放入事先称重的试管中，再次称重，计算样本重量，样本于采集当天进行测定。所有血液样本和组织样本使用伽马计数计测量放射性计数。结果见图4。结果显示所标记的化合物经静脉注入动物体内后，能够分布到动物的各个器官，主要是以肾代谢的方式排除体外，与参比化合物相比，177Lu-JHH3在动物肿瘤上具有更高的摄取量，而在其他器官上具有较低的摄取量。
6.68Ga标记及动物成像实验
A.称取1.0mg JHH7前体并溶于0.1M醋酸钠缓冲液中制得1.0mg/mL的前体溶液。
B.用5mL 0.1M HCl分段淋洗锗镓发生器，取活度最高部分(0.5mL)，加入0.5mL的pH＝4.5无金属0.1M醋酸钠缓冲液，在1.5mL离心管做反应管，加入一定量前体【1000(分子量)/14.94μL(前体溶液)/mCi(核素)】，旋涡混匀10s，95℃,800rpm加热15min。
C. C18小柱用无水乙醇活化后用纯水冲洗干净并冲干。
D.将反应结束后的溶液过C18小柱，用纯水冲洗后并冲干，后用乙醇淋洗3滴接一管接10管左右。
E.最终制剂应该是澄清溶液，制剂现配现用，仅限当天使用。
PCT/CT扫描
1)按照PET/CT操作规程开机，打开扫描软件，进行日校正；
2)动物麻醉准备，通过异氟烷麻醉荷瘤鼠(荷瘤鼠供应商：上海阿拉莫医药科技有限公司，FAP高表达的HT1080细胞系)
3)待荷瘤鼠翻正反射消失后，尾静脉注射显像剂；
4)给药后进行在1hr动态、3hr静态扫描10min。
5)在过程中按照记录表记录动物体重、注射剂量、注射时间、残留剂量并分别记录测量注射剂量时间、测量残留剂量时间；
6)通过PMOD软件，进行动物肿瘤，肌肉等脏器的摄取。
68Ga标记的化合物JHH7和JHH11在荷瘤小鼠上的影像结果如图5和6所示，影像数据见表4和表5。
表4.68Ga-JHH7在荷瘤小鼠的影像数据

表5.68Ga-JHH11在荷瘤小鼠的影像数据
上述结果显示标记的化合物在经尾静脉注入荷瘤小鼠后，标记的化合物均能迅速分布至小鼠的各个器官，然后随时间被快速排出体外，且肾代谢为主要代谢途径，其中标记化合物在靶向FAP阳性肿瘤上的摄取随时间逐步增加，68Ga-JHH7在注入小鼠体内1.5小时候达到在肿瘤上的摄取峰值，随后摄取量逐步下降，3小时时其在肿瘤上仍有一定量的摄取。68Ga-JHH11化合物在注入小鼠体内后，在30分钟时，其在肿瘤上的摄取达到峰值，随后被快速代谢出小鼠体外，在3小时时在肿瘤上亦有摄取。
7.通用177Lu标记实验方法:以JHH5为例
1)称取前体化合物JHH5(1mg)并用0.5M pH 4.0抗坏血酸缓冲液溶解为0.1mg/mL的溶液。
2)按照核素：前体＝1：7-10(摩尔比)进行标记：将2mCi 177LuCl3与根据实时比活度计算得到的前体量加入标记缓冲液(0.5M pH4.0抗坏血酸缓冲液)体系中，使反应体系为0.15mL体积
3)在恒温加热器上95℃反应30分钟，反应完成后对产物进行iTLC和Radio-HPLC。
4)iTLC展开剂：1％EDTA，固定相：硅胶254，展开至固定相上端1cm处，大约需要20分钟，点样量0.5μl。
5)iTLC和Radio-HPLC结果达到95％，则视为标记产物合格。
6)将反应液转移至西林瓶中，用0.15mL生理盐水洗涤反应管，洗涤液也加入至西林瓶中，
7)加入6.7uL DTPA溶液(2.5mM)，混匀备用。1mg DTPA加1mL生理盐水配制DTPA储备溶液(浓度为2.5mM)，混匀备用。
最终制剂应该是澄清溶液，制剂现配现用，仅限当天使用。
通过峰面积计算放化纯度和标记率。
如表6所示，177LuCl3溶液在展开剂中展开至硅胶板顶部，iTLC显示标记化合物的纯度>99.9％。
表6
8.177Lu标记化合物的治疗实验
6-8周左右的(Balb/c Nude荷瘤鼠供应商：上海阿拉莫医药科技有限公司，FAP高表达的HT1080细胞系)小鼠按肿瘤体积随机分配到13个实验组中，每组5只，对动物体重和肿瘤大小进行测量，分组当天按control组(生理盐水)，组1开始给药，实验开始后每天进行一般健康和外观观察，在每个样品采样时间点前测量动物体重和肿瘤大小。在整个研究期间若发现任何异常观察结果都将需要被记录在原始数据中。
所合成的化合物经177Lu标记后被用于小鼠肿瘤模型治疗实验，其结果如图7和表7显示，经177Lu标记的JHH1，JHH5，JHH9和JHH14等化合物在此模型上表现出与使用剂量相关的治疗效果，上述177Lu标记化合物对肿瘤生长具有较佳地抑制作用，而且，小鼠的体重(图8)在整个实验过程中并未有显著变化。
表7

TGITV：相对肿瘤抑制率(TGITV)：TGITV(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100％；
(Ti：治疗组在给药第i天的肿瘤体积均值，T0：治疗组在给药第0天的肿瘤体积均值；Vi：溶剂对照组在给药第i天的肿瘤体积均值，V0：溶剂对照组在给药第0天的肿瘤体积均值)
T/C：T/C％是肿瘤对于治疗的反应的最常用指标之一：T/C％＝T/C*100％；
(T为治疗组在某一特定时间点的平均肿瘤体积；C为对照组在某一特定时间点的平均肿瘤体积。)
处理组(第二组，第三组，第四组和第五组肿瘤体积)与对照组(第一组肿瘤体积)之间以及第一组，第三组，第四组和第五组肿瘤体积与第二组肿瘤体积之间采用Two-way ANOVA Fisher’s LSD test方法进行分析。P值小于0.05被认为是有显著差异。结果分析时同时考虑统计学意义和生物学意义。

Claims (30)

  1. 一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
    其中，R1和R2独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，且R1和R2不同时为C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基；
    A1为-CN、-B(OH)2、-CONH2或-COORa；
    Ra为氢或C1-6烷基；
    W1为氢或C1-4烷基；
    L1为其中a端与左侧酰胺键中的羰基连接；
    X1和X2独立地为N或CH；
    Y为O、S或NH；
    Rb和Rc独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
    n1、n2和n3独立地为0、1或2；
    m1、m2和m3独立地为0、1或2；
    p为1，2，3或4；
    R3独立地为C1-6亚烷基；
    V1为化学键、-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-或-C(＝O)-CH2-(OCH2CH2)sNH-，s为1，2，3或4，-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-和-C(＝O)-CH2-(OCH2CH2)sNH-中的-NH-与U1连接；
    U1为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足下述条件的一种或多种：
    (1)R1和R2独立地为氢或卤素；
    (2)A1为CN；
    (3)W1为氢或C1-4烷基；
    (4)Rb和Rc独立地为氢；
    (5)p为1；
    (6)Y为S；
    (7)V1为化学键或-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-；
    (8)所述的含有放射性金属离子的基团由放射性金属离子与具有螯合金属离子功能的基团组成，所述的放射性金属离子与所述的具有螯合金属离子功能的基团螯合；
    (9)所述的能够光学成像的基团为具有荧光性的基团。
  3. 如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足下述条件的一种或多种：
    (1)所述的具有螯合金属离子功能的基团为
    (2)所述的放射性金属离子具有下述作用中的一个或多个：(i)示踪；(ii)递送；(iii)成像；(iv)治疗；
    (3)所述的放射性金属离子为177Lu3+，68Ga3+，64Cu2+，225Ac3+，90Y3+，89Zr4+，212Pb2+，213Bi3+或227Th4+；
    (4)所述的能够光学成像的基团为cy3、cy5或cy7；
    (5)所述的如式I所示的化合物为如式Ia所示的化合物：
  4. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R1和R2独立地为氢或卤素；
    A1为CN；
    W1为氢或C1-4烷基；
    L1为其中a端与左侧酰胺键中的羰基连接；
    X1和X2独立地为N或CH；
    Y为S；
    Rb和Rc独立地为氢；
    n1、n2和n3独立地为0、1或2；
    m1、m2和m3独立地为0、1或2；
    p为1；
    R3为C1-6亚烷基；
    V1为化学键或-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-，-C(＝O)-C1-6亚烷基NH-中的-NH-与U1连接；
    U1为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
  5. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足下述条件的一种或多种：
    (1)R1和R2独立地为氢或氟；
    (2)W1为氢或甲基；
    (3)L1为 其中a端与左侧酰胺键中的羰基连接；
    (4)R3为-CH2CH2-；
    (5)V1为化学键或中的-NH-与U1连接；
    (6)U1为
  6. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为化合物A与如权利要求3所述的放射性金属离子螯合形成的化合物，所述的化合物A的结构为如下任一所示：





    优选地，所述的如式I所示的化合物为所述的化合物A与177Lu3+螯合形成的化合物；
    优选地，所述的如式I所示的化合物为所述的化合物A与68Ga3+螯合形成的化合物。
  7. 一种如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：将如权利要求3所述的放射性金属离子与如式II所示的化合物进行螯合，即可；
    其中，U1a为具有螯合金属离子功能的基团，所述的具有螯合金属离子功能的基团可如权利要求3所述。
  8. 一种如式II所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
    其中，U1a的定义如权利要求7所述，R1、R2、A1、W1、L1、p、R3和V1的定义如权利要求1-5中任一项所述。
  9. 如权利要求8所述的如式II所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式II所示的化合物为如式IIa所示的化合物：
    优选地，所述的如式II所示的化合物选自化合物A中的任一种，所述的化合物A如权利要求6所述。
  10. 一种如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
    其中，R4和R5独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，且R4和R5不同时为C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基；
    A2为-CN、-B(OH)2、-CONH2或-COORd；
    Rd为氢或C1-6烷基；
    W2为氢、C1-4烷基或HO-C1-4烷基-；
    L2为苯基、被一个或多个Re取代的苯基或b端与V2连接；
    Re和Rf独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
    m4和n4独立地为0、1或2；
    X3为CH或N；
    V2为化学键、-C1-6亚烷基-NH-或-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基，-C1-6亚烷基-NH-中-NH-与U2连接，-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基中5-10元杂环烷基端与U2连接；
    U2为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
  11. 如权利要求10所述的如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式III所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R4和R5独立地为氢；
    (2)A2为-B(OH)2；
    (3)Re和Rf独立地为氢或卤素；
    (4)X3为CH；
    (5)m4和n4独立地为1；
    (6)当L2为苯基、被一个或多个Re取代的苯基时，V2为-C1-6亚烷基-NH-，-C1-6亚烷基-NH-中-NH-与U2连接；
    (7)当L2为时，V2为化学键或-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基，-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基中5-10元杂环烷基端与U2连接；
    (8)所述的含有放射性金属离子的基团如权利要求2所述；
    (9)所述的能够光学成像的基团如权利要求2或3所述；
    (10)所述的如式III所示的化合物为如式IIIa所示的化合物：
  12. 如权利要求10所述的如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R4和R5独立地为氢；
    A2为-B(OH)2；
    W2为氢、C1-4烷基或HO-C1-4烷基-；
    L2为苯基、被一个或多个Re取代的苯基或b端与V2连接；
    Re和Rf独立地为氢或卤素；
    X3为CH；
    m4和n4独立地为1；
    V2为化学键、-C1-6亚烷基-NH-或-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基，-C1-6亚烷基-NH-中-NH-与U2连接，-C(＝O)-C1-6亚烷基-C(＝O)-5-10元杂环烷基中5-10元杂环烷基端与U2连接；
    U2为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
  13. 如权利要求10所述的如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式III所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)W2为甲基、
    (2)L2为b端与V2连接；
    (3)V2为化学键、-CH2-NH-或-CH2-NH-中-NH-与U2连接，中哌嗪端与U2连接；
    (4)U2为
  14. 如权利要求10所述的如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式III所示的化合物为化合物B与如权利要求3所述的放射性金属离子螯合形成的化合物，所述的化合物B的结构如下任一所示：

    优选地，所述的如式III所示的化合物为所述的化合物B与177Lu3+螯合形成的化合物；
    优选地，所述的如式III所示的化合物为所述的化合物B与68Ga3+螯合形成的化合物。
  15. 一种如权利要求10-14中任一项所述的如式III所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：将如权利要求3所述的放射性金属离子与如式IV所示的化合物进行螯合，即可；
    其中，U2a为具有螯合金属离子功能的基团，所述的具有螯合金属离子功能的基团可如权利要求3所述。
  16. 一种如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
    其中，R4、R5、A2、W2、L2和V2的定义如权利要求10-13中任一项所述，U2a的定义如权利要求15所述。
  17. 如权利要求16所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上 可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物为如式IVa所示的化合物：
    优选地，所述的如式IV所示的化合物选自化合物B中的任一种，所述的化合物B如权利要求14所述。
  18. 一种如式V所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
    其中，R6、R7、R8和R9独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，且R6和R7不同时为C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，R8和R9不同时为C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基；
    A3和A4独立地为-CN、-B(OH)2、-CONH2或-COORg；
    Rg为氢或C1-6烷基；
    W3和W4独立地为氢或C1-4烷基；
    L3和L8独立地为苯基、被一个或多个Rh取代的苯基、 其中c端与酰胺键中的羰基连接；
    Rh、Ri和Rj独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
    X4和X5独立地为CH或N；
    m5、m6、n5和n6独立地为0、1或2；
    L4和L7独立地为化学键或C1-6亚烷基；
    L5和L6独立地为其中d端与V3连接；
    V3为 其中e端与L5或L6连接，f端与L5或L6连接，g端与U3连接；
    U3为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
  19. 如权利要求18所述的如式V所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式V所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R6、R7、R8和R9独立地为氢或卤素；
    (2)A3和A4独立地为-CN或-B(OH)2；
    (3)Ri和Rj独立地为氢；
    (4)X4和X5独立地为CH；
    (5)m5、m6、n5和n6独立地为1；
    (6)L3和L8独立地为苯基时，L4和L7独立地为C1-6亚烷基；
    (7)L3和L8独立地为时，L4和L7独立地为化学键；
    (8)所述的如式V所示的化合物中，所述的含有放射性金属离子的基团如权利要求2所述；
    (9)所述的如式V所示的化合物中，所述的能够光学成像的基团如权利要求2或3所述；
    (10)所述的如式V所示的化合物为如式Va所示的化合物：
  20. 如权利要求18所述的如式V所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R6、R7、R8和R9独立地为氢或卤素；
    A3和A4独立地为-CN或-B(OH)2；
    W3和W4独立地为氢或C1-4烷基；
    L3和L8独立地为苯基、其中c端与酰胺键中的羰基连接；
    Ri和Rj独立地为氢；
    X4和X5独立地为CH；
    m5、m6、n5和n6独立地为1；
    L4和L7独立地为化学键或C1-6亚烷基；
    L5和L6独立地为其中d端与V3连接；
    V3为 其中e端与L5或L6连接，f端与L5或L6连接，g端与U3连接；
    U3为含有放射性金属离子的基团或能够光学成像的基团。
  21. 如权利要求18所述的如式V所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式V所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R6、R7、R8和R9独立地为氢或氟；
    (2)W3和W4独立地为氢或甲基；
    (3)L3和L8独立地为其中c端与酰胺键中的羰基连接；
    (4)U3为
  22. 如权利要求18所述的如式V所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式V所示的化合物为化合物C与如权利要求3所述的放射性金属离子螯合形成的化合物，所述的化合物C的结构如下任一所示：


    优选地，所述的如式V所示的化合物为所述的化合物C与177Lu3+螯合形成的化合物；
    优选地，所述的如式V所示的化合物为所述的化合物C与68Ga3+螯合形成的化合物。
  23. 一种权利要求18-22中任一项所述的如式V所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：将如权利要求3所述的放射性金属离子与如式VI所示的化合物进行螯合，即可；
    其中，U3a为具有螯合金属离子功能的基团，所述的具有螯合金属离子功能的基团可如权利要求3所述。
  24. 一种如式VI所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
    其中，R6、R7、R8、R9、A3、W3、W4、L3、L4、L5、L6、L7、L8和V3的定义如权利要求18-21中任一项所述，U3a的定义如权利要求23所述。
  25. 如权利要求24所述的如式VI所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式VI所示的化合物为如式VIa所示的化合物,
    优选地，所述的如式VI所示的化合物选自化合物C中的任一种，所述的化合物C如权利要求22所述。
  26. 一种如式VII所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
    其中，L9为
    R1、R2、A1、W1、X1、X2、Y、Rb、Rc、m1、m2、m3、n1、n2和n3的定义如权利要求1-5中任一项所述；
    优选地，L9为
  27. 如权利要求26所述的如式VII所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式VII所示的化合物为如式VIIa所示的化合物：
    优选地，所述的如式VII所示的化合物选自如下化合物中的任一种：
  28. 一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为物质Y、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的物质Y为如权利要求1-6中任一项所述的如式I的化合物、如权利要求10-14中任一项所述的如式III的化合物或如权利要求18-22中任一项所述的如式V所示的化合物。
  29. 一种物质X在制备药物中的应用；所述的物质X为物质Y、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的物质Y为如权利要求1-6中任一项所述的如式I的化合物、如权利要求10-14中任一项所述的如式III的化合物或如权利要求18-22中任一项所述的如式V所示的化合物；
    所述的药物为治疗或诊断肿瘤的药物，或者，所述的药物为使肿瘤成像的药物。
  30. 如权利要求29所述的应用，其特征在于，所述的应用满足下述条件中的一种或多种：
    (1)所述的药物为诊断肿瘤的药物时，所述的放射性金属离子为68Ga3+；
    (2)所述的药物为治疗肿瘤的药物时，所述的放射性金属离子为177Lu3+；
    (3)所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌或皮肤黑色素瘤。
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