TW202313625A - 含有咪唑之alk2激酶抑制劑 - Google Patents

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張維河
呂魏
呂鵬程
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克里斯南 瑞曼
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Abstract

本發明揭示式I、II、III及IV化合物及其醫藥學上可接受之鹽。該等化合物為ALK2激酶之抑制劑。亦提供包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，及涉及使用該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽及組合物治療及預防各種疾病及病況，諸如進行性骨化性纖維發育不良的方法。

Description

含有咪唑之ALK2激酶抑制劑
四種人類骨形態生成蛋白(BMP)受體中之一者(ACVR1/ALK2)的激酶域內的單個突變(R206H)已與次級(異位)骨形成之嚴重病症相關聯。由於該突變，所有呈現典型進行性骨化性纖維發育不良(FOP)特徵的兒童最終均出現次級異位骨骼，且他們的動作受次級異位骨骼阻擋。該病症長期以來與軟組織(骨骼肌、肌腱、韌帶、筋膜)中之BMP信號傳導失調相關，該等軟組織經由軟骨內過程轉化為異位骨的帶狀、片狀及板狀。除了與典型形式之FOP相關的常見R206H突變之外，亦已在ACVR1/ALK2中鑑別出其他失調突變，導致非典型及變異形式之FOP。此外，已顯示基於抑制ALK2之能力有效調節BMP信號傳導的化合物亦抑制來自多個信號傳導途徑之激酶。
因此，仍需要抑制ALK2激酶之其他化合物，其將適用於各種重要的治療應用。
在某些態樣中，本發明提供一種式(I)或式(II)化合物：
Figure 02_image005
； 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： A為視情況經取代之稠合芳環、雜芳環、環烷基環、環烯基環、雜環烷基環或雜環烯基環； W為C或N； R a表示H或烷基； R 1表示伸雜芳基； R 1a表示H或視情況經取代之-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)NR xR y、烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基； J表示視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烯基； 此外其中當J為雜環烷基或雜環烯基時，J中與該化合物之其餘部分的連接點為碳原子；及 R x及R y各自獨立地表示H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基或羥烷基。
在其他實施例中，本發明提供一種由式(III)或式(IV)表示之化合物：
Figure 02_image007
； 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： A為視情況經取代之稠合芳環、雜芳環、環烷基環、環烯基環、雜環烷基環或雜環烯基環； A 1為CH或N； R a表示H或烷基； R 1表示伸雜芳基； R 1a表示H或視情況經取代之-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)NR xR y、烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基； J表示視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烯基；及 R x及R y各自獨立地表示H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基或羥烷基。
在某些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
在某些態樣中，本發明提供抑制ALK2激酶之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療進行性骨化性纖維發育不良之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明提供治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，癌症為神經膠質瘤，諸如彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤。
在其他態樣中，本發明提供一種治療與高鐵調素(hepcidin)相關之貧血、鐵難治性缺鐵性貧血(IRIDA)、慢性疾病之貧血、癌因性貧血、化學療法相關之貧血、發炎性貧血或產生鐵調素之腺瘤之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明提供一種治療脊椎關節炎(SpA)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案 本申請案主張2021年5月25日申請的美國臨時專利申請案序列號63/192,822之優先權。
本文提供式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其可用於抑制ALK2激酶且可用於治療或預防將受益於抑制ALK2激酶之疾病或病況。舉例而言，所揭示之ALK2激酶抑制劑可用於適合用於治療癌症或進行性骨化性纖維發育不良之治療方法及組合物中。
定義冠詞「一(a及an)」在本文中用於指該冠詞之一個或多於一個(亦即至少一個)文法賓語。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。
術語「雜原子」為此項技術中公認的且指具有除碳或氫以外之任何元素的原子。說明性雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫及硒，或氧、氮或硫。
如本文所用，術語「烷基」為技術術語且係指飽和脂族基團，包含直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基、經烷基取代之環烷基及(環烷基)烷基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烷基在其主鏈中具有約30個或更少碳原子(例如，對於直鏈C 1-C 30，對於分支鏈C 3-C 30)，或者約20個或更少，或10個或更少。在某些實施例中，術語「烷基」係指C 1-C 10烷基。在某些實施例中，術語「烷基」係指C 1-C 6烷基，例如C 1-C 6直鏈烷基。在某些實施例中，術語「烷基」係指C 3-C 12分支鏈烷基。在某些實施例中，術語「烷基」係指C 3-C 8分支鏈烷基。烷基之代表性實例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。
術語「環烷基」意謂各自具有3至12個碳原子之單環或雙環飽和碳環。某些環烷基在其環結構中具有5-12個碳原子，且可在環結構中具有6-10個碳。較佳地，環烷基為(C 3-C 7)環烷基，其表示具有3至7個碳原子之單環飽和碳環。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。雙環環烷基環系統包括橋連單環及稠合雙環。橋連單環含有單環環烷基環，其中單環之兩個非鄰接碳原子係藉由一至三個額外碳原子之伸烷基橋(亦即，呈-(CH2) w-形式之橋基，其中w為1、2或3)連接。雙環系統之代表性實例包括(但不限於)雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷。稠合雙環環烷基環系統含有與苯基、單環環烷基、單環環烯基、單環雜環基、單環雜環烯基或單環雜芳基稠合之單環環烷基環。橋連或稠合雙環環烷基經由單環環烷基環內所含之任何碳原子連接至母分子部分。在某些實施例中，稠合雙環環烷基為稠合於苯環、5或6員單環環烷基、5或6員單環環烯基、5或6員單環雜環烷基、5或6員單環雜環烯基或5或6員單環雜芳基之5或6員單環環烷基環，其中稠合雙環環烷基視情況經取代。
如本文所用，術語「伸環烷基」係指二價環烷基。在一些實施例中，伸環烷基可與伸芳基或伸雜芳基稠合；亦即伸環烷基可在兩個相鄰位置處與伸芳基或伸雜芳基鍵結。在此類實施例中，伸環烷基在所有原子處飽和，除與伸芳基稠合之原子外。
如本文所用，術語「(環烷基)烷基」係指經一或多個環烷基取代之烷基。(環烷基)烷基之實例為環己基甲基。
如本文所用，術語「環烯基」係指如上所定義，另外含有至少一個碳-碳雙鍵之環烷基。在某些實施例中，環烯基為具有至少一個碳-碳雙鍵且含有3至12個碳原子的單環或雙環碳環。為了避免疑問，環烯基不為芳族的。環烯基之代表性實例包括(但不限於)環己烯基及環戊烯基。
如本文所用，術語「環炔基」係指如上所定義，另外含有至少一個碳-碳參鍵之環烷基。在某些實施例中，環炔基為具有至少一個碳-碳參鍵且含有3至12個碳原子之單環或雙環碳環。為了避免疑問，環炔基不為芳族的。
如本文所用，術語「伸環烯基」係指二價環烯基。在一些實施例中，伸環烯基可與伸芳基或伸雜芳基稠合；亦即伸環烯基可在兩個相鄰位置處與伸芳基或伸雜芳基鍵結。在此類實施例中，除與伸芳基稠合之原子以外，伸環烯基含有至少一個飽和碳原子及至少一個碳-碳雙鍵。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指非芳環系統之基團，包括(但不限於)單環、雙環及三環，其可完全飽和或其可含有一或多個不飽和單元，其中為避免疑問，不飽和度不會產生芳環系統，且具有3至12個原子，包含至少一個雜原子，諸如氮、氧或硫。出於例證說明之目的，其不應視為限制本發明之範疇，以下為雜環之實例：氮雜環丙烷基、氮雜環丙烯基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、硫雜環丙烯基、二氧雜環丙烷基、二氮雜環丙烯基、二氮雜環庚烷基、1,3-二㗁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁稀基、硫雜環丁烷基、硫雜環丁烯基、二氮雜環丁烷基、二氧雜環丁烷基、二氧雜環丁烯基、二硫雜環丁烷基、二硫雜環丁烯基、二氧雜環戊烷基、㗁唑基、噻唑基、三𠯤基、異噻唑基、異㗁唑基、氮呯、氮雜環丁烷基、嗎啉基、㗁二唑啉基、㗁二唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、側氧基哌啶基、側氧基吡咯啶基、哌𠯤基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、奎寧環基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)、硫代哌喃基、三噻烷基及2-偶氮雙環[3.1.0]己烷。雜環烷基可視情況經一或多個如下文所述之取代基取代。在某些實施例中，例如在取代基J中，雜環烷基係經由雜環烷基中之碳原子，亦即，不經由雜環烷基中之雜原子，諸如氮原子連接至分子之其餘部分。
如本文所用，術語「伸雜環烷基」係指二價雜環烷基。在一些實施例中，伸雜環烷基可與伸芳基或伸雜芳基稠合；亦即伸雜環烷基可在兩個相鄰位置處與伸芳基或伸雜芳基鍵結。在此類實施例中，伸雜環烷基在所有原子處飽和，除與伸芳基稠合之原子外。
如本文所用，術語「雜環烯基」係指如上所定義，此外含有至少一個碳-碳雙鍵之雜環烷基。為了避免疑問，雜環烯基不為芳族的。
如本文所用，術語「(雜環烷基)烷基」係指經一或多個雜環烷基(亦即，雜環基)取代之烷基。
如本文所用，術語「雜環炔基」係指如上所定義，此外含有至少一個碳-碳參鍵之雜環烷基。為了避免疑問，雜環炔基不為芳族的。
如本文所用，術語「伸雜環烯基」係指二價雜環烯基。在一些實施例中，伸雜環烯基可與伸芳基或伸雜芳基稠合；亦即伸雜環烯基可在兩個相鄰位置處與伸芳基或伸雜芳基鍵結。在此類實施例中，除與伸芳基稠合之原子以外，伸雜環烯基含有至少一個碳-碳雙鍵。
如本文中所使用，術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個藉由移除兩個氫而形成之碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴基。烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。烯基之不飽和鍵可位於部分中之任何位置，且可在雙鍵周圍具有(Z)或(E)組態。
如本文所用，術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵的直鏈或分支鏈烴基。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
術語「伸烷基」為此項技術中公認的且如本文中所用，係關於如上文所定義之藉由移除烷基的兩個氫原子而獲得之二基。在一個實施例中，伸烷基係指經雙取代之烷烴，亦即在兩個位置處經取代基(諸如下文描述之彼等者)取代之烷烴。亦即，在一個實施例中，「經取代之烷基」為「伸烷基」。
術語「胺基」為此項技術中公認的術語，且如本文所用，係指未經取代及經取代之胺，例如可由以下通式表示之部分：
Figure 02_image009
， 其中R a、R b及R c各自獨立地表示氫、-(CH 2) x-R d、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基，其中該烷基或烯基可視情況經以下取代或視情況經以下取代：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基或鹵烷基；或R a及R b與其所附接之N原子一起形成在環結構中具有4至8個原子之雜環，其可視情況經取代；R d表示視情況經取代之芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基或多環基；且x為零或1至8範圍內之整數。在某些實施例中，R a或R b中僅一者含有鄰接於N原子之羰基，例如R a、R b及氮一起並不形成醯亞胺。在其他實施例中，R a及R b(及視情況選用之R c)各自獨立地表示氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或-(CH 2) x-R d。在某些實施例中，術語「胺基」係指-NH 2。
在某些實施例中，術語「烷基胺基」係指-NH(烷基)。
在某些實施例中，術語「二烷基胺基」係指-N(烷基) 2。
如本文所用，術語「醯胺基」意謂-NHC(=O)-，其中醯胺基經由氮鍵結至母分子部分。醯胺基之實例包含烷基醯胺基，諸如CH 3C(=O)N(H)-及CH 3CH 2C(=O)N(H)-。
術語「醯基」為此項技術中公認的術語且如本文所用，係指式RC(O)-之任何基團，其中R為任何有機基團，例如烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基。代表性醯基包括乙醯基、苯甲醯基及丙二醯基。
如本文所用，術語「胺基烷基」係指經一或多個胺基取代之烷基。在一個實施例中，術語「胺基烷基」係指胺基甲基，亦即，-CH 2NH 2。
術語「胺基醯基」為此項技術中公認的術語且如本文中所使用，係指經一或多個胺基取代之醯基。
術語「胺基亞硫醯基」為此項技術中公認的術語且如本文中所使用，係指式RC(S)-之任何基團，其中為任何有機基團，例如烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳基烷基。
術語「磷醯基」為此項技術中公認的術語且如本文所用，通常可由下式表示：
Figure 02_image011
其中Q50表示S或O，且R59表示氫，視情況經取代之(C 1-C 6)烷基或視情況經取代之芳基；例如，-P(O)(OMe)-或-P(O)(OH) 2。當用於取代例如烷基時，磷醯基烷基之磷醯基可由以下通式表示：
Figure 02_image013
其中Q50及R59各自獨立地為上文所定義，且Q51表示O、S或N；例如-O-P(O)(OH)OMe或-NH-P(O)(OH) 2。當Q50為S時，磷醯基部分為「硫代磷酸酯基」。
如本文所用，術語「胺基磷醯基」係指經至少一個如本文所定義之胺基取代之磷醯基；例如-P(O)(OH)NMe 2。
如本文所用，術語「疊氮基(azide/azido)」意謂-N 3基團。
如本文所用，術語「羰基」係指-C(=O)-。
如本文所用，術語「硫羰基」係指-C(=S)-。
如本文所用，術語「烷基磷醯基」係指經至少一個如本文所定義之烷基取代之磷醯基；例如-P(O)(OH)Me。
如本文所用，術語「烷硫基」係指烷基-S-。術語「(烷硫基)烷基」係指經烷硫基取代之烷基。 如本文所用，術語「羧基」意謂-CO 2H基團。
術語「芳基」為此項技術中公認的術語且如本文所用，係指包括單環、雙環及多環芳族烴基，例如苯、萘、蒽及芘。通常，芳基含有6-10個碳環原子(亦即，(C 6-C 10)芳基)。芳環可視情況在一或多個環位置處經一或多個如下文所述之取代基取代。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環(該等環為「稠環」)所共用，其中該等環中之至少一者為芳族烴，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基及/或雜環炔基。在某些實施例中，術語「芳基」係指苯基。
術語「伸芳基」意謂藉由移除如上文所定義之芳基的兩個氫原子而獲得的二基。伸芳基包括(但不限於) 1,2-伸苯基、1,3-伸苯基及1,4-伸苯基，如下所描繪：
Figure 02_image015
。
在價數允許的情況下，伸芳基可視情況在一或多個環位置處經一或多個取代基取代，諸如下文所述之例示性取代基。
術語「雜芳基」為技術術語，且如本文所用，係指環結構中總共具有3至12個原子的單環、雙環及多環芳族基，其中包括一或多個諸如氮、氧或硫之雜原子。例示性雜芳基包括氮雜吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并㗁二唑基、呋喃基、1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、異吲哚啉基、異㗁唑基、異噻唑基、異喹啉基、㗁二唑基、㗁唑基、嘌呤基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氫吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、三唑基或莨菪烷基，及其類似基團。「雜芳基」可視情況在一或多個環位置處經一或多個如下文所述之取代基取代。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用(該等環為「稠環」)，其中該等環中之至少一者為在環結構中具有一或多個雜原子之芳族基，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基及/或雜環炔基。
如本文所用，術語「伸雜芳基」係關於如上所定義，藉由移除雜芳基之兩個氫原子而獲得之二基。伸雜芳基包括(但不限於)以下描繪之二價伸雜芳基：
Figure 02_image017
。
在價數允許的情況下，伸雜芳基可視情況在一或多個環位置處經一或多個取代基取代，諸如下文描述之例示性取代基。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」為此項技術中公認的術語且如本文所用，係指經芳基取代之烷基，其中該部分經由烷基連接至母分子。
術語「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」為此項技術中公認的術語，且如本文所用，係指經如本文所定義之雜芳基取代之如本文所定義的烷基，其經由烷基與母分子部分連接。
如本文所用，術語「烷氧基」係指如本文所定義之烷基，其經由氧原子與母分子部分連接。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基，其中烷基之一些或所有氫經鹵素原子置換，如本文所定義。鹵烷氧基之代表性實例包括(但不限於)-OCF 3。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」係指經如本文所定義之烷氧基取代之如本文所定義的烷基。
如本文所用，術語「烷氧基羰基」意謂經由如本文所定義之由-C(=O)-表示之羰基與母分子部分連接之如本文所定義的烷氧基。烷氧基羰基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基羰基、乙氧基羰基及三級丁氧基羰基。
如本文所用，術語「烷基羰基」意謂經由如本文所定義之由-C(=O)-表示之羰基與母分子部分連接之如本文所定義的烷基。烷基羰基之代表性實例包括(但不限於)乙醯基、1-側氧基丙基、2,2-二甲基-1-側氧基丙基、1-側氧基丁基及1-側氧基戊基。
如本文所用，術語「芳基羰基」意謂經由如本文所定義之由-C(=O)-表示之羰基與母分子部分連接之如本文所定義的芳基。芳基羰基之代表性實例包括(但不限於)苯甲醯基及(2-吡啶基)羰基。
如本文所用，術語「烷基羰氧基」及「芳基羰氧基」意謂經由氧原子連接至母分子部分的如本文中所定義之烷基羰基或芳基羰基。烷基羰氧基之代表性實例包括(但不限於)乙醯氧基、乙基羰氧基及三級丁基羰氧基。芳基羰氧基之代表性實例包括(但不限於)苯基羰氧基。
術語「烯氧基(alkenoxy/alkenoxyl)」意謂經由氧原子連接至母分子部分的如本文中所定義之烯基。烯氧基之代表性實例包括(但不限於) 2-丙烯-1-氧基(亦即，CH 2=CH-CH 2-O-)及乙烯基氧基(亦即，CH 2=CH-O-)。
如本文所用，術語「芳氧基」意謂經由氧原子附接於母分子部分的如本文所定義之芳基。
如本文中所使用，術語「雜芳氧基」意謂經由氧原子連接至母分子部分的如本文中所定義之雜芳基。
如本文所用，術語「碳環基」意謂含有3至12個碳原子且完全飽和或具有一或多個不飽和鍵的單環或多環(例如，雙環、三環等)烴基，且為避免疑問，不飽和度不會產生芳環系統(例如，苯基)。碳環基之實例包括1-環丙基、1-環丁基、2-環戊基、1-環戊烯基、3-環己基、1-環己烯基及2-環戊烯基甲基。
術語「氰基」為此項技術中公認的術語且如本文所用係指-CN。
術語「鹵基」為此項技術中公認的術語且如本文所用係指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指其中一些或所有氫經如本文所定義之鹵素原子置換之如本文所定義的烷基。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)三氟甲基及氟乙基。
術語「羥基」為此項技術中公認的術語，且如本文所用係指-OH。
如本文所用，術語「羥烷基」意謂經由如本文所定義之烷基附接於母分子部分的至少一個如本文所定義之羥基。羥烷基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基及2-乙基-4-羥基庚基。
如本文所用，術語「矽烷基」包括矽烷基(H 3Si-)之烴基衍生物(亦即，(烴基) 3Si-)，其中烴基為藉由自烴移除氫原子形成之單價基團，例如乙基、苯基。烴基可為不同基團之組合，其可變化以提供多種矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、三級丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三級丁基二甲基矽烷基(TBS/TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
如本文所用，術語「矽烷氧基」意謂經由氧原子連接至母分子的如本文中所定義之矽烷基。
本發明組合物中所含之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。此外，本發明之化合物亦可為光學活性的。本發明涵蓋屬於本發明之範疇內的所有此類化合物，包括順式及反式異構體、( R)-及( S)-鏡像異構體、非鏡像異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及上述各者之其他混合物。額外不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基中。所有此類異構體以及其混合物意欲包括於本發明中。
舉例而言，若需要本發明化合物之特定鏡像異構體，則其可藉由不對稱合成或藉由用對掌性助劑衍生來製備，其中所得非鏡像異構性混合物經分離且輔助基團裂解以提供純的所需鏡像異構體。替代地，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)之情況下，用適當光學活性酸或鹼形成非鏡像異構性鹽，接著藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析手段解析由此形成之非鏡像異構體，且隨後回收純鏡像異構體。
應瞭解，「取代」或「經取代」包括如下隱含的限制條件：此類取代係根據經取代原子及取代基之准許原子價，且該取代產生穩定化合物，例如其不自發地經歷轉化，諸如藉由重排、片段化、分解、環化、消除或其他反應。
亦預期術語「經取代」包括有機化合物之所有可容許的取代基。在一個廣泛態樣中，可容許之取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及未分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。說明性取代基包括例如本文所述之取代基。對於適當的有機化合物，可容許的取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何可容許取代基。本發明不意欲以任何方式受有機化合物之可容許的取代基限制。
在某些實施例中，本發明中所考慮之視情況選用之取代基包括例如鹵素、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烯基、環炔基、(環烷基)烷基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、(雜環烷基)烷基、羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、胺基、胺基烷基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基(例如-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之環烷基)及-NHC(O)(視情況經取代之烷基))、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、羧基烷基(例如-伸烷基-(COOH))、矽烷基、矽烷氧基、醚(例如-伸烷基-O(烷基))、烷硫基、磺醯基(例如-S(O) 2烷基)、磺醯胺基、Boc (-C(O)-O-C(CH 3) 3)、酮(例如-CO(烷基))、醛(-C(O)H)、酯(例如-伸烷基-COO(烷基)或-COO(烷基))、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基及氰基。
如本文所用，片語「保護基」意謂保護潛在反應性官能基不發生非所需化學轉化之暫時性取代基。此類保護基之實例分別包括羧酸酯、醇之矽烷基醚以及醛及酮之縮醛及縮酮。已評述保護基化學方法之領域(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M . Protective Groups in Organic Synthesis,第2版; Wiley: New York, 1991)。本發明之化合物之受保護形式包括於本發明之範疇內。
出於本發明之目的，根據元素週期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87內封來鑑別化學元素。
本文中之其他化學術語係根據此項技術中之習知用法來使用，如由麥格勞-希爾化學術語詞典(The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms) (Parker, S.編, 1985, McGraw-Hill, San Francisco，以引用之方式併入本文中)所例示。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」包括自無機酸或有機酸衍生之鹽，該等酸包括例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乙醇酸、水楊酸、檸檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其他酸。醫藥學上可接受之鹽形式可包括構成鹽之分子之比率不為1:1的形式。舉例而言，鹽可包含每分子鹼大於一個無機或有機酸分子，諸如每分子式I、II、III或IV化合物兩個鹽酸分子。作為另一個實例，鹽可包含每分子鹼少於一個無機或有機酸分子，諸如每分子酒石酸兩個式I、II、III或IV化合物分子。
如本文所用，術語「載劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指將化合物與其一起投與或調配以用於投藥之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。此類醫藥學上可接受之載劑的非限制性實例包含液體，諸如水、鹽水及油；及固體，諸如阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、脲及其類似物。此外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑、調味劑及著色劑。適合醫藥載劑之其他實例描述於E.W. Martin之 Remington ' s Pharmaceutical Sciences中，其以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「治療」意謂預防、中斷或減緩個體之疾病或病況之進展，或消除疾病或病況。在一個實施例中，「治療」意謂中斷或減緩個體之疾病或病況之進展，或消除疾病或病況。在一個實施例中，「治療」意謂減輕個體之疾病或病況之至少一種目標表現。
如本文所用，術語「有效量」係指足以產生所需生物學作用之量。
如本文所用，術語「治療有效量」係指足以產生所需治療作用之量。
如本文所用，術語「抑制」意謂客觀上可量測之量或程度的降低。在各個實施例中，「抑制」意謂與相關對照相比降低了至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。在一個實施例中，「抑制」意謂降低100%，亦即，中斷或消除。
如本文所用，術語「個體」係指哺乳動物。在各個實施例中，個體為小鼠、大鼠、家兔、貓、犬、豬、綿羊、馬、牛或非人類靈長類動物。在一個實施例中，個體為人類。
化合物本發明提供式(I)或(II)化合物：
Figure 02_image019
； 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： A為視情況經取代之稠合芳環、雜芳環、環烷基環、環烯基環、雜環烷基環或雜環烯基環； W為C或N； R a表示H或烷基； R 1表示伸雜芳基； R 1a表示H或視情況經取代之-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)NR xR y、烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基； J表示視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烯基； 此外其中當J為雜環烷基或雜環烯基時，J中與該化合物之其餘部分的連接點為碳原子；及 R x及R y各自獨立地表示H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基或羥烷基。
在某些實施例中，本發明化合物係由式(Ia)或式(IIa)表示：
Figure 02_image021
； 其中： W為C或N； 在價數允許的情況下，X、Y及Z中之每一者獨立地表示CH、CH 2、CO、N、NH、O、S或SO 2，其中CH、CH 2或NH基團之任何氫視情況經出現之R 4置換； R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、氰基、-CH 2C(O)NH 2、-C(O)R 5、-C(O)OR 5、-S(O) 2R 5或視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、(雜環烷基)烷基、環烷基、(環烷基)烷基、鹵環烷基、羥環烷基、胺基環烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基； R 5在每次出現時獨立地表示H或視情況經取代之烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基或(雜環烷基)烷基；及 如價數允許，n為0-4之整數。
在某些實施例中，本發明化合物係由式(Ib)或式(IIb)表示：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
； 其中X、Y及Z中之每一者獨立地表示CH、N、NH、O、S或SO 2。
在某些實施例中，本發明化合物係由式(Ic)或(IIc)表示：
Figure 02_image027
其中Y及Z中之每一者獨立地選自由O、N、NH及S組成之群。
在某些此類實施例中，Y為N且Z為NH。
替代地，在某些實施例中，本發明化合物係由式(Id)或式(IId)表示：
Figure 02_image029
； 其中X及Z中之至少一者係選自由O、N、NH及S組成之群。
在式(Id)及(IId)化合物之某些實施例中，X及Z中之一者係選自由O、NH及S組成之群；且X及Z中之另一者為CH。舉例而言，X可選自由O、NH及S組成之群。替代地，Z可選自由O、NH及S組成之群。在其他實施例中，X及Z中之一者為NH；且X及Z中之另一者為CH。在替代實施例中，X及Z中之一者為O；且X及Z中之另一者為CH。在其他替代性實施例中，X及Z中之一者為S；且X及Z中之另一者為CH。
在式(Id)及(IId)化合物之其他實施例中，X及Z中之每一者係選自由O、N、NH及S組成之群。舉例而言，X及Z中之一者可為N且X及Z中之另一者可為NH。替代地，X及Z中之一者可為S；且X及Z中之另一者可為N。
在某些實施例中，本發明化合物係由式(Ie)或(IIe)表示：
Figure 02_image031
； 其中X、Y及Z獨立地表示CH 2、CO、NH、O、S或SO 2。
在式(Ie)或(IIe)化合物之某些實施例中，X、Y及Z中之每一者為CH 2。在替代性實施例中，X、Y及Z中之一者為O。
在式(Ia)、(IIa)、(Ib)、(IIb)、(Ic)、(IIc)、(Id)、(IId)、(Ie)及(IIe)中之任一者中，在某些實施例中，n為0或1。
在某些實施例中，本發明化合物係由式(If)或式(IIf)表示：
Figure 02_image033
Figure 02_image035
； 其中： 在價數允許的情況下，Q、T、U及V中之每一者獨立地表示CH、CH 2、N、NH、O或SO 2，其中CH、CH 2或NH基團之任何氫視情況經出現之R 4置換； R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、氰基、-CH 2C(O)NH 2、-C(O)R 5、-C(O)OR 5、-S(O) 2R 5或視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、(雜環烷基)烷基、環烷基、(環烷基)烷基、鹵環烷基、羥環烷基、胺基環烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基； R 5在每次出現時獨立地表示H或視情況經取代之烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基或(雜環烷基)烷基；及 如價數允許，m為0-4之整數。
在其他實施例中，本發明化合物係由式(Ig)或(IIg)表示：
Figure 02_image037
； 其中Q表示CH或N；且V表示CH或N。
在某些此類實施例中，Q為N；且V為CH。在其他此類實施例中，Q為CH；且V為N。
在其他實施例中，本發明化合物係由式(Ih)或(IIh)表示：
Figure 02_image039
。
替代地，本發明化合物可由式(Ij)或(IIj)表示：
Figure 02_image041
； 其中T表示CH 2、NH、O或SO 2；且U表示CH 2、NH、O或SO 2。
在某些此類實施例中，化合物係由式(Ik)或(IIk)表示：
Figure 02_image043
。
在式(Ij)或(IIj)化合物之其他實施例中，T為NH；且U為CH 2。替代地，T可為CH 2；且U可為NH。
在式(If)、(IIf)、(Ig)、(IIg)、(Ih)、(IIh)、(Ij)、(IIj)、(Ik)及(IIk)中之任一者中，在某些實施例中，m為0或1。
在以上實施例中之任一者中，R 4(若存在)為鹵基、C(O)O(烷基)，或選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、烷氧基、芳基、雜環烷基、環烷基及(環烷基)烷基。
在以上實施例中之任一者中，R 4(若存在)為視情況經取代之烷基、環烷基或烷氧基。在某些此類實施例中，R 4(若存在)為視情況經取代之烷基或烷氧基。
在以上實施例中之任一者中，R a可為H。
在以上實施例中之任一者中，R 1為含氮伸雜芳基，諸如5員含氮伸雜芳基。在以上實施例中之任一者中，R 1為伸咪唑基(imidazolene)。
在以上實施例中之任一者中，-R 1-R 1a表示
Figure 02_image045
。
在以上實施例中之任一者中，R 1a表示H或視情況經取代之-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)NR xR y、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
在以上實施例中之任一者中，R 1a為視情況經取代之苯基。在以上實施例中之任一者中，R 1a可為經一或多次出現之烷氧基取代之苯基。較佳地，R 1a為3,4,5-三甲氧基苯基。
在以上實施例中之任一者中，J為視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基。在以上實施例中之任一者中，J為視情況經取代之烷基或烯基。在其他實施例中，J表示視情況經取代之分支鏈烷基或烯基。舉例而言，J可為異丙基或異丙烯基。
在替代實施例中，J表示視情況經取代之環烷基或(環烷基)烷基。在其他替代實施例中，J表示視情況經取代之環烷基。
在其他替代實施例中，J表示視情況經取代之雜環烷基。
在以上實施例中之任一者中，R 1a為經兩次或更多次出現之烷氧基取代之苯基，J為視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基，且R 4(若存在)為鹵基、-C(O)O(烷基)或選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、烷氧基、芳基、雜環烷基、環烷基及(環烷基)烷基。
在以上實施例中之任一者中，R 1a為經兩次或更多次出現之烷氧基取代之苯基(包括3,4,5-三甲氧基苯基)，J為視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基，且R 4(若存在)選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、環烷基或烷氧基。
在以上實施例中之任一者中，R 1a為3,4,5-三甲氧基苯基，J為視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基，且R 4(若存在)為鹵基、-C(O)O(烷基)或選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、烷氧基、芳基、雜環烷基、環烷基及(環烷基)烷基。
在以上實施例中之任一者中，R 1a為3,4,5-三甲氧基苯基，J為視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基，且R 4(若存在)選自由視情況經取代之烷基、環烷基或烷氧基組成之群。
在某些實施例中，本發明化合物係選自由下表中所描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群：
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
在其他態樣中，本發明提供由式(III)或式(IV)表示之化合物：
Figure 02_image067
； 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： A為視情況經取代之稠合芳環、雜芳環、環烷基環、環烯基環、雜環烷基環或雜環烯基環； A 1為CH或N； R a表示H或烷基； R 1表示伸雜芳基； R 1a表示H或視情況經取代之-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)NR xR y、烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基； J表示視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烯基；及 R x及R y各自獨立地表示H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基或羥烷基。
在某些實施例中，化合物係由式(IIIa)或式(IVa)表示：
Figure 02_image069
； 其中： R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、氰基、-CH 2C(O)NH 2、-C(O)R 5、-C(O)OR 5、-S(O) 2R 5或視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、(雜環烷基)烷基、環烷基、(環烷基)烷基、鹵環烷基、羥環烷基、胺基環烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基； R 5在每次出現時獨立地表示視情況經取代之烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基或(雜環烷基)烷基；及 n為0-2之整數。
在某些實施例中，A 1為CH。替代地，A 1可為N。
在式(IIIa)及(IVa)中之任一者中，在某些實施例中，n為0或1。
在以上實施例中之任一者中，R 4(若存在)為烷基。
在以上實施例中之任一者中，R a可為H。
在以上實施例中之任一者中，R 1為含氮伸雜芳基，諸如5員含氮伸雜芳基。在以上實施例中之任一者中，R 1為伸咪唑基。
在以上實施例中之任一者中，-R 1-R 1a表示
Figure 02_image071
。
在以上實施例中之任一者中，R 1a可為視情況經取代之苯基。在以上實施例中之任一者中，R 1a可為經一或多次出現之烷氧基取代之苯基。在以上實施例中之任一者中，R 1a為3,4,5-三甲氧基苯基。
在以上實施例中之任一者中，J為視情況經取代之環烷基。
在某些實施例中，本發明化合物係選自由下表中所描繪之化合物組成之群：
Figure 02_image073
醫藥組合物本發明提供醫藥組合物，其各自包含一或多種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包括複數種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包含至少一種除本發明之化合物以外的其他醫藥活性劑。至少一種額外醫藥活性劑可為可用於治療將藉由抑制ALK2激酶而受益之疾病或病況的藥劑。
本發明之醫藥組合物可藉由將一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種額外醫藥活性劑組合來製備。
使用方法本發明提供可用於治療或預防其治療將受益於ALK2激酶抑制之疾病或病況的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在某些態樣中，本發明提供一種抑制ALK2激酶之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物(例如式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在某些態樣中，本發明提供一種抑制ALK2激酶之方法，其包含向有需要之個體投與一定量之本發明化合物(例如式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作藥劑。
在某些態樣中，本發明提供治療進行性骨化性纖維發育不良之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在某些態樣中，本發明提供治療進行性骨化性纖維發育不良之方法，其包含向有需要之個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在某些實施例中，該量為有效量。
本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在某些態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在某些實施例中，該量為有效量。
在某些實施例中，癌症包含中樞神經系統腫瘤、乳癌、前列腺癌、皮膚癌(包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑素瘤)、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、神經膠質瘤、胰臟癌、胃癌、肝癌、大腸癌、腎癌、膀胱癌、食道癌、喉癌、腮腺癌、膽道癌、直腸癌、子宮內膜癌、腺癌、小細胞癌、神經母細胞瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、上皮癌、硬纖維瘤、促結締組織增生性小圓細胞瘤、內分泌腫瘤、尤文氏肉瘤家族腫瘤、生殖細胞腫瘤、肝胚細胞瘤、肝細胞癌、非橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、外周原始神經外胚層腫瘤、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤及威爾姆氏瘤。
在某些實施例中，癌症為神經膠質瘤，諸如彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤。
本發明亦提供一種治療與高鐵調素相關之貧血、鐵難治性缺鐵性貧血(IRIDA)、慢性疾病之貧血、癌因性貧血、化學療法相關之貧血、發炎性貧血或產生鐵調素之腺瘤之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療與高鐵調素相關之貧血、鐵難治性缺鐵性貧血(IRIDA)、慢性疾病之貧血、癌因性貧血、化學療法相關之貧血、發炎性貧血或產生鐵調素之腺瘤之方法，其包含向有需要之個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該量為有效量。
在某些實施例中，本發明提供治療IRIDA之方法。
本發明亦提供一種治療脊椎關節炎(SpA)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療脊椎關節炎(SpA)之方法，其包含向有需要之個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該量為有效量。
本發明化合物可用於治療其治療將受益於ALK2激酶抑制之任何疾病或病況，其意味著在此類疾病或病況中降低ALK2激酶活性將為合乎需要的。舉例而言，可能需要在ALK2激酶不當活化或過度活化之情況下降低ALK2激酶活性。
在前述任一者中，亦可向個體投與除本發明化合物以外的額外醫藥活性劑。
調配、投藥途徑及給藥單獨或作為醫藥組合物之組分的本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以適於所選投藥途徑，例如口服或非經腸，藉由靜脈內、腹膜內、肌肉內、局部或皮下途徑的各種形式投與哺乳動物宿主，諸如人類患者。本發明亦涵蓋額外投藥途徑。
因此，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可同化的食用載劑)組合全身投與，例如口服。其可封裝於硬或軟殼明膠膠囊中，可壓製成錠劑，或可直接併入患者飲食之食物中。對於口服治療性投藥，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合且以可攝取錠劑、口腔錠、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似物之形式使用。在一些實施例中，此類組合物及製劑含有至少0.1重量%活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當然，此類組合物及製劑中活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的百分比可變化且可宜在給定單位劑型重量之約2%至約60%之間。在一些實施例中，此類組合物中活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量為治療有效量。
錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似物亦可含有以下稀釋劑及載劑：可添加黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖；或調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，除以上類型之材料之外，其可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改變固體單位劑型之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆有明膠、蠟、蟲膠或糖及其類似物。糖漿或酏劑可含有活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽、作為甜味劑之蔗糖或果糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑，諸如櫻桃味或橙味。當然，用於製備任何單位劑型之任何材料應為醫藥學上可接受的且在所用量下基本上無毒。另外，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可併入至持續釋放製劑及裝置中。
活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可藉由輸注或注射靜脈內或腹膜內投與。活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽之溶液可在水或生理學上可接受之水溶液中製備，視情況與無毒界面活性劑混合。亦可於甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物及油中製備分散液。在一般儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適用於注射或輸注之醫藥劑型可包括包含活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽之無菌水溶液或分散液或無菌粉劑，其適於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液，視情況囊封於脂質體中。在所有情況下，最終劑型在製造及儲存條件下應為無菌、流體且穩定的。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其適合之混合物。適當流動性可例如藉由形成脂質體、藉由在分散液之情況下維持所需粒度或藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在許多情況下，將較佳包括等張劑，例如，糖、緩衝劑或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延緩吸收劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來延長可注射組合物之吸收。
無菌可注射溶液係藉由將所需量之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的情況下，製備方法可包括真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生先前無菌過濾之溶液中存在的活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽加上任何額外所需成分的粉劑。
對於局部投與，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以純形式施用，亦即當其為液體時。然而，通常期望以與適用於皮膚病學用途的醫藥學上可接受之載劑(其可為固體或液體)組合的組合物或調配物形式將其投與皮膚。
有用的固體載劑包括細粉狀固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。有用的液體載劑包括水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物，其中活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可視情況藉助於無毒界面活性劑以有效含量溶解或分散。可添加佐劑(諸如芳香劑及其他抗微生物劑)以使用於給定用途之特性最佳化。所得液體組合物可自吸收墊施用，用於浸漬繃帶及其他敷料，或使用泵型或氣溶膠噴霧器噴灑於患病區域上。
增稠劑(諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、改質纖維素或改質礦物材料)亦可與液體載劑一起使用以形成用於直接向使用者皮膚施加之可塗抹糊劑、凝膠、軟膏、皂及其類似物。
可用於將本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽遞送至皮膚的有用的皮膚組合物之實例為此項技術中已知的；例如參見Jacquet等人(美國專利第4,608,392號；以引用的方式併入本文中)、Geria(美國專利第4,992,478號；以引用的方式併入本文中)、Smith等人(美國專利第4,559,157號；以引用的方式併入本文中)及Wortzman(美國專利第4,820,508號；以引用的方式併入本文中)。
活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的有用劑量可至少最初藉由比較其活體外活性及在動物模型中之活體內活性來確定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類的方法為此項技術中已知的；例如參見美國專利第4,938,949號(以引用的方式併入本文中)。
用於治療所需之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量將不僅隨著所選特定化合物或鹽而變化，且亦隨著投藥途徑、所治療之病況的性質及患者之年齡及病況而變化，且最終由主治醫師或臨床醫師酌情處理。
然而，一般而言，適合劑量將在每天約0.5至約100 mg/kg接受者體重之範圍內，例如每天約3至約90 mg/kg體重、每天約6至約75毫克/公斤體重、每天約10至約60 mg/kg體重或每天約15至約50 mg/kg體重。
活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可宜調配成單位劑型；例如每單位劑型含有5至1000 mg、10至750 mg或50至500 mg活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明提供包含調配成此類單位劑型之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。可宜以單次劑量或以適當間隔投與之分次劑量(例如每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)提供所需劑量。子劑量本身可進一步分成例如許多鬆散間隔的離散投藥。
活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可與其他治療劑組合投與，例如適用於治療或預防其治療將受益於ALK2激酶抑制之疾病或病況的其他藥劑。
其他遞送系統可包括諸如此項技術中熟知的定時釋放、延時釋放或持續釋放遞送系統。此類系統可避免重複投與活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽，從而增加個體及醫師之便利性。許多類型之釋放遞送系統為可用的且為一般熟習技術者所已知。使用長期持續釋放植入物可為合乎需要的。如本文所用，長期釋放意謂遞送系統或植入物經構築及佈置以遞送治療水準之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽至少30天且較佳60天。
在某些實施例中，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽經調配以用於眼內投與，例如直接注射或插入眼內醫療裝置內或與眼內醫療裝置結合。
活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可經調配以存放於醫療裝置中，該醫療裝置可包括各種習知移植物、支架、包括支架移植物、導管、球囊、筐或可部署或永久植入體腔內之其他裝置中之任一者。作為特定的實例，期望具有可遞送本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽至已藉由介入技術治療之身體區域的裝置及方法。
在示例性實施例中，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可存放於醫療裝置(諸如支架)內，且遞送至治療部位以治療身體之一部分。
支架已用作治療劑(亦即藥物)之遞送載具。血管內支架一般永久地植入冠狀動脈或外周血管中。支架設計包括美國專利第4,733,655號(Palmaz)、美國專利第4,800,882號(Gianturco)或美國專利第4,886,062號(Wiktor)之彼等支架設計。此類設計包括金屬及聚合物支架，以及自擴張及可球囊擴張支架。支架亦可用於在與血管結構接觸之部位遞送藥物，例如美國專利第5,102,417號(Palmaz)、美國專利第5,419,760號(Narciso, Jr.)、美國專利第5,429,634號(Narciso, Jr.)及國際專利申請案第WO 91/12779號(Medtronic, Inc.)及WO 90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)中所揭示。
術語「存放」意謂活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由此項技術中已知之方法塗佈、吸附、置放或以其他方式併入裝置中。舉例而言，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可包埋在塗佈或跨越醫療裝置之聚合物材料內且自該等聚合物材料釋放(「基質型」)或由該等聚合物材料包圍且經由該等聚合物材料釋放(「儲集型」)。在後一實例中，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中已知的一或多種用於產生聚合物材料之技術夾帶於此類材料內或偶合至此類材料。在其他調配物中，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可連接於醫療裝置的表面而無需塗層，例如藉助於可分離鍵，且隨時間釋放或可藉由現用機械或化學方法移除。在其他調配物中，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為永久固定的形式，其在植入部位提供活性化合物。
在某些實施例中，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在形成用於醫療裝置(諸如支架)之生物相容性塗層期間與聚合物組合物一起併入。由此等組分產生之塗層通常為均勻的且可用於塗佈許多經設計用於植入之裝置。
視期望的釋放速率或期望的聚合物穩定程度而定，聚合物可為生物穩定或生物可吸收聚合物，但生物可吸收聚合物通常適用於此實施例，因為與生物穩定聚合物不同，其通常不會在植入後長期存在以引起任何不良的慢性局部反應。可使用之生物可吸收聚合物包括(但不限於)聚(L-乳酸)、聚己內酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧環己酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亞甲酯)(PGA/PTMC)、聚環氧乙烷(PEO)、聚二氧環己酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯胺基甲酸酯、聚(胺基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亞甲酯)、聚(亞胺基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如PEO/PLA)、聚乙二酸烷二酯、聚磷氮烯及生物分子，諸如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原蛋白及玻尿酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物及此項技術中已知的其他適合之生物可吸收聚合物。另外，可使用具有相對低慢性組織反應之生物穩定聚合物，諸如聚胺基甲酸酯、聚矽氧及聚酯，且亦可使用在醫療裝置上可溶解及固化或聚合的其他聚合物，諸如聚烯烴、聚異丁烯及乙烯-α-烯烴共聚物；丙烯酸系聚合物及共聚物、乙烯基鹵化物聚合物及共聚物，諸如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醚，諸如聚乙烯甲基醚；聚偏二乙烯鹵化物，諸如聚偏二氟乙烯及聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳族物，諸如聚苯乙烯；聚乙烯酯，諸如聚乙酸乙烯酯；乙烯基單體與彼此及烯烴之共聚物，諸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；哌喃共聚物；聚羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-酚；聚羥乙基-天冬醯胺-酚；經棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚離胺酸；聚醯胺，諸如耐綸66(Nylon 66)及聚己內醯胺；醇酸樹脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚醯亞胺；聚醚；環氧樹脂、聚胺基甲酸酯；嫘縈；嫘縈-三乙酸酯；纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；塞璐芬(cellophane)；硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚；以及羧甲基纖維素。
聚合物及半透性聚合物基質可形成成形物品，諸如瓣膜、支架、管道、假體及其類似物。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與形成為支架或支架-移植裝置之聚合物或半透性聚合物基質偶合。
通常，聚合物藉由旋塗、浸漬或噴塗施用於可植入裝置的表面。出於此目的，亦可利用此項技術中已知的額外方法。噴塗方法包括傳統方法以及使用噴墨型施配器之微沈積技術。另外，聚合物可使用光圖案化沈積於可植入裝置上以將聚合物僅置放於裝置之特定部分上。裝置之此塗層在裝置周圍提供均勻的層，其允許改良多種分析物經由裝置塗層之擴散。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽經調配以自聚合物塗層釋放至置放醫療裝置的環境中。較佳地，使用涉及聚合物載體或層之數種熟知技術中之至少一者控制溶離，經延長的時間範圍(例如數月)以受控方式釋放活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此等技術中之一些描述於美國專利申請案2004/0243225A1中，其全部揭示內容以其整體併入本文中。
此外，如例如全部併入本文中之美國專利第6,770,729號中所述，聚合物組合物之試劑及反應條件可經操縱以使得可控制活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽自聚合物塗層的釋放。舉例而言，可調節一或多個聚合物塗層之擴散係數以控制活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽自聚合物塗層的釋放。在此主題之變化形式中，可控制一或多個聚合物塗層之擴散係數以調節置放醫療裝置之環境中存在之分析物(例如促進聚合物之一些部分分解或水解之分析物)接近聚合物組合物內之一或多種組分的能力(且例如由此調節活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽自聚合物塗層釋放)。本發明之另一實施例包括具有複數個聚合物塗層之裝置，該等塗層各自具有複數個擴散係數。在本發明之此類實施例中，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽自聚合物塗層之釋放可藉由複數個聚合物塗層來調節。
在本發明之另一個實施例中，活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽自聚合物塗層之釋放係藉由調節聚合物組合物之一或多種特性，諸如存在一或多種內源性或外源性化合物，或者聚合物組合物之pH來控制。舉例而言，某些聚合物組合物可經設計以響應於聚合物組合物之pH降低而釋放活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
套組亦提供包含本發明化合物之套組。在一個實施例中，提供一種套組，其包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及包裝材料，及向哺乳動物投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑以治療或預防將受益於ALK2抑制之疾病或病況的說明書中之至少一者。在一個實施例中，哺乳動物為人類。在一具體實施例中，哺乳動物為人類。
在另一實施例中，提供一種套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種其他治療劑、包裝材料及向哺乳動物投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他一或多種治療劑以治療或預防將受益於ALK2抑制之疾病或病況的說明書中之至少一者。在一具體實施例中，哺乳動物為人類。
一般熟習相關技術者應理解，鑒於一般熟習此項技術者已知的資訊，對本文中所描述之組合物及方法的其他適合的改變及修改可由本文中所含之本發明之描述顯而易見且可在不偏離本發明或其任何實施例之範疇的情況下做出。
實例 現已詳細描述本發明，參考以下實例將更清楚理解地本發明，該等實例僅出於說明之目的包括在內且不意欲限制本發明。
出於本發明之目的，數個描述詞「吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤」及「吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤」及其類似物在為本文所揭示之化合物提供化學名稱之上下文中理解為同義的，因此能夠且有時可互換使用。作為非限制性實例，化學名稱「2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤」及「2,4-二氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤」均理解為係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image075
作為另一非限制性實例，化學名稱「2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺」及「2-氯-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三𠯤-4-胺」均理解為係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image077
流程1
Figure 02_image079
製備1-(4-氟苯基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1f) 步驟-1：製備6-氯-1-(4-氟苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1c) 向4,6-二氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 1a) (3 g，10.60 mmol；CAS # 1251465-40-3)於2-丙醇(20 mL)中之溶液中添加DIPEA (5.55 mL，31.8 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (2.77 g，11.13 mmol；根據以下中所報導之程序製備：Kotian, P. L.等人 PCT Int. Appl. (2018), WO 2018/232094 A1; 20181220；以引用方式併入)，且在回流下加熱2 h。藉由添加冰水使反應混合物緩慢冷卻，且藉由過濾收集所得固體，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-(4-氟苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1c) (3.6 g，69%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.56 (s, 1H, D 2O可交換), 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 496.10 (M+1); (ES-): 494.10 (M-1)。
步驟-2：製備1-(4-氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1e) 向6-氯-1-(4-氟苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1c) (364 mg，2.63 mmol)於DMF/H 2O (5 mL，比率：4:1)中之脫氣溶液中添加異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (273 mg，1.842 mmol；CAS # 395083-14-4)、碳酸鉀(364 mg，2.63 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(172 mg，0.211 mmol)，且將所得混合物在150℃下在微波下加熱1 h。反應物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到1-(4-氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1e) (243 mg，46 %產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 8.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.59 - 6.48 (m, 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
步驟-3：製備1-(4-氟苯基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1f) 向1-(4-氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1e) (240 mg，0.48 mmol)於MeOH (50 mL)中之脫氣溶液中添加氫氧化鈀/碳(13.44 mg，0.096 mmol)。在室溫下在使用H 2球囊(48.2 mg，23.93 mmol)之H 2氛圍下攪拌所得混合物12 h。反應物接著用Ar回填且經由短矽藻土墊過濾。移除溶劑，藉由逆相管柱層析[C18管柱，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1f) (45 mg，19 %產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H, D 2O可交換), 8.65 (s, 2H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -115.98; MS (ES+): 504.2 (M+1); (ES-): 502.2 (M-1)；C 26H 26FN 7O 3.HCl.H 2O之分析計算值：C, 55.96; H, 5.24; Cl, 6.35; N, 17.57；實驗值：C, 56.04; H, 5.44; Cl, 6.55; N, 17.52。
流程2
Figure 02_image081
製備1-(三級丁基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2d) 步驟-1：製備1-(三級丁基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2b) 化合物 2b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由1-(三級丁基)-4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 2a) (7.8 g，31.8 mmol；CAS # 864292-49-9)之2-丙醇(40 mL)溶液，使用DIPEA (16.67 mL，95 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (7.93 g，31.8 mmol)，且回流3 h。此在處理之後得到呈黃色固體狀之1-(三級丁基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2b) (8.9 g，61%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.31 (s, 1H, D 2O可交換), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.70 (s, 9H); MS (ES+): 458.10 (M+1); (ES-): 456.10 (M+1)。
步驟-2：製備1-(三級丁基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2c) 化合物 2c係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由1-(三級丁基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2b) (1 g，2.184 mmol)之二㗁烷/H 2O (27 mL，比率：8:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (485 mg，3.28 mmol)、碳酸鉀(604 mg，4.37 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(268 mg，0.328 mmol)，且在100℃下加熱10 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA80/DCM溶離]純化之後，得到呈固體狀之1-(三級丁基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2c) (620 mg，61%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.54 - 6.38 (m, 1H), 5.56 (dd, J= 2.8, 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (s, 9H)。
步驟-3：製備1-(三級丁基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2d) 化合物 2d係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(三級丁基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2c) (278 mg，0.60 mmol)之MeOH/DCM (110 mL，比率：10:1)溶液，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(63.2 mg，0.09 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌12 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]之後，得到純化呈白色固體狀之1-(三級丁基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2d) (111 mg，40 %產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H, D 2O可交換), 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 1.75 (s, 9H), 1.38 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+), 466.2 (M+1); (ES-), 464.2 (M-1)；C 24H 31N 7O 3.(HCl).1.5(H 2O)之計算值:  C, 54.49; H, 6.67; Cl, 6.70; N, 18.53；實驗值：C, 54.64; H, 6.49; Cl, 6.58; N, 18.52。
流程3
Figure 02_image083
製備1-異丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3d) 步驟-1：製備6-氯-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3b) 化合物 3b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 3a) (758 mg，3.28 mmol；CAS # 21254-22-8)之2-丙醇(25 mL)溶液，使用DIPEA (2 mL，11.45 mmol)及1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (815 mg，3.27 mmol)，且在90℃下加熱2.5 h。此在處理之後得到6-氯-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3b) (1.008 g，70%產率)，且原樣用於下一步驟； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-2：製備1-異丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3d) 向6-氯-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3b) (303 mg，0.683 mmol)及丙-1-烯-2-基
Figure 111119373-A0304-1
酸( 3c) (88 mg，1.024 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(283 mg，2.048 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(96 mg，0.137 mmol)，且在100℃下在氬氣下加熱5 h。真空移除溶劑且藉由急驟管柱層析[矽膠(12g)，用0%-70% DMA-80/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-異丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3d) (264 mg，86 %產率)，使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]再純化84 mg此固體，得到呈白色固體狀之1-異丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3d) (49 mg) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.51 - 6.14 (m, 1H), 5.71 - 5.38 (m, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.58 - 1.22 (m, 6H); MS (ES+): 450.2 (M+1); (ES-): 448.2 (M-1)；C 23H 27N 7O 3. 0.85HCl. 1.5H 2O之分析計算值：C, 54.43; H, 6.13; Cl, 5.94; N, 19.32；實驗值：C, 54.23; H, 6.06; Cl, 5.99, N, 19.24。
流程4
Figure 02_image085
製備1,6-二異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 4a) 化合物 4a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-異丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3d) (180 mg，0.400 mmol)之MeOH (20 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(50 mg，0.071 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌隔夜。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1,6-二異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 4a) (119 mg，66%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.21 - 5.02 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.30 - 3.08 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 452.2 (M+1); (ES-): 450.2 (M-1)；C 23H 29N 7O 3.0.85HCl.1.75H 2O之分析計算值：C, 53.74; H, 6.54; Cl, 5.86; N, 19.07；實驗值：C, 53.79; H, 6.61; Cl, 6.00, N, 18.92。
流程5
Figure 02_image087
製備1-異丙基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 5b) 化合物 5b係根據流程3之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3b) (306 mg，0.689 mmol)於二㗁烷(5 mL)，使用(2-甲基丙-1-烯-1-基)
Figure 111119373-A0304-1
酸( 5a) (103 mg，1.034 mmol)、碳酸鉀(286 mg，2.068 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(96 mg，0.138 mmol)，且在100℃下在氬氣下加熱5 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-90% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之1-異丙基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 5b) (320 mg，100 %產率)，使用逆相管柱層析[C18 (50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]進一步純化84 mg此固體，得到呈白色固體狀之1-異丙基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 5b) HCl鹽(44 mg)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.15-4.94 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 3H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 464.3 (M+1); MS (ES-): 462.2 (M-1)；C 24H 29N 7O 3. 0.85HCl. 1.75H 2O之分析計算值：C, 54.80; H, 6.39; Cl, 5.73; N, 18.64；實驗值：C, 54.86; H, 6.28; Cl, 5.49; N, 18.54。
流程6
Figure 02_image089
製備6-異丁基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 6a) 化合物 6a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-異丙基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 5b) (240 mg，0.518 mmol)之MeOH (20 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(90 mg，0.128 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌3天。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-異丁基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 6a) (92 mg，38%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.20 - 4.81 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.72 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 466.3 (M+1); MS (ES-): 464.3 (M-1)；C 24H 31N 7O 3之分析計算值：C, 61.92; H, 6.71; N, 21.06；實驗值：C, 61.82; H, 6.62; N, 20.91。
流程7
Figure 02_image091
製備6-環丙基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 7e) 步驟-1：製備6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 7a) 將4,6-二氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 3a) (4.8 g，20.77 mmol)於NaOH (3 N，69.2 mL，208 mmol)中之溶液加熱至60℃持續1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用HCl (2 N)將濾液酸化至PH約4，且藉由過濾收集所得白色固體，得到呈白色固體狀之6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 7a) (3.15 g，71%產率)，其原樣用於下一步驟；MS (ES+): 213.05 (M+1); (ES-):  211.05 (M-1)。
步驟-2：製備6-環丙基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 7c) 化合物 7c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 7a) (243 mg，1.143 mmol)之甲苯(6 mL)及水(0.6 mL)溶液，使用環丙基
Figure 111119373-A0304-1
酸( 7b)(196 mg，2.286 mmol)、乙酸鈀(II) (25.7 mg，0.114 mmol)、三環己基膦(64.1 mg，0.229 mmol)、K 3PO 4(606 mg，2.86 mmol)，且在100℃下在氬氣下加熱7 h。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用10%-100%含MeOH之EtOAc (1:9) /己烷溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-環丙基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 7c) (249 mg，100%產率)；MS (ES+): 219.10 (M+1)。
步驟-3：製備4-氯-6-環丙基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 7d) 將6-環丙基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 7c) (249 mg，1.141 mmol)於POCl 3(5 mL，53.6 mmol)中之混合物在100℃下加熱1 h，冷卻至室溫且真空濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-40% EtOAc/己烷溶離]純化所得殘餘物，得到4-氯-6-環丙基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 7d) (196 mg，73%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 5.14 - 4.97 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.50 (d, J= 3.1 Hz, 3H), 1.48 (d, J= 3.1 Hz, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 4H); MS (ES+): 237.10 (M+1)。
步驟-4：製備6-環丙基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 7e) 向XPhos (155 mg，0.324 mmol)於甲苯/三級丁醇(10 mL，比率：4:1)中之脫氣溶液中添加碳酸銫(661 mg，2.028 mmol)、Pd 2(dba) 3(149 mg，0.162 mmol)、4-氯-6-環丙基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 7d) (192 mg，0.811 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (404 mg，1.622 mmol)，且在110℃下在氬氣下加熱4 h。蒸發溶劑且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-15% MeOH/DCM溶離]純化所得殘餘物，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化，得到呈白色固體狀之6-環丙基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 7e) (106 mg，29%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.42 - 2.17 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.19 - 1.00 (m, 2H); MS (ES+): 450.2 (M+1); (ES-): 448.2 (M-1)；C 23H 27N 7O 3.0.95HCl.1.9H 2O之分析計算值：C, 53.29; H, 6.17; Cl, 6.50; N, 18.91；實驗值：C, 53.46; H, 6.05; Cl, 6.54, N, 18.64。
流程8
Figure 02_image093
製備1,4-二異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 8b) 步驟-1：製備6-氯-1,4-二異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 8a) 在-20℃下將氮氣鼓泡至4,6-二氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 3a) (500 mg，2.164 mmol)及碘化銅(I) (20.60 mg，0.108 mmol)之THF (5 mL)溶液持續10分鐘，逐滴添加異丙基氯化鎂(2.380 mL，4.76 mmol)且在室溫下攪拌直至反應完成。用飽和氯化銨小心地稀釋反應物，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且真空濃縮且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/己烷溶離]純化所得殘餘物，得到6-氯-1,4-二異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 8a) (232 mg，45%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (s, 1H), 5.14 - 4.93 (m, 1H), 3.58 - 3.36 (m, J= 7.0 Hz, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 6H), 1.46 - 1.28 (m, 6H)。
步驟-2：製備1,4-二異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 8b) 化合物 8b係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由6-氯-1,4-二異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 8a) (563 mg，0.9718 mmol)之甲苯/三級丁醇(25 mL，比率：4:1)溶液，使用XPhos (185 mg，0.389 mmol)、碳酸銫(1108 mg，3.40 mmol)、Pd 2(dba) 3(178 mg，0.194 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (291 mg，1.166 mmol)，且在110℃下加熱12 hr。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18鋼管柱，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈淡紅色固體狀之1,4-二異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 8b) (12 mg，2%產率) HCl鹽。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.46 (s, 1H), 9.20 - 9.10 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 6H), 1.38 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 452.2 (M+1)。
流程9
Figure 02_image095
製備4-(三級丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 9b) 步驟-1：製備4-(三級丁基)-6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 9a) 化合物 9a係根據流程8之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 3a) (1 g，4.33 mmol)之THF (10 mL)溶液，使用三級丁基氯化鎂(4.76 mL，9.52 mmol)及碘化銅(I) (41 mg，0.216 mmol)。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到4-(三級丁基)-6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 9a) (767 mg，70%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 1H), 1.47 (s, 15H); MS (ES+): 253.10 (M+1)。
步驟-2：製備4-(三級丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 9b) 化合物 9b係根據流程100之步驟-3中所報導之程序製備，由4-(三級丁基)-6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 9a) (1757 mg，3.034 mmol)之甲苯(20 mL)及三級丁醇(5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (908 mg，3.64 mmol)、XPhos (579 mg，1.214 mmol)、碳酸銫(3460 mg，10.62 mmol)、Pd 2(dba) 3(556 mg，0.607 mmol)，且在110℃下加熱12 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈淡黃色之4-(三級丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 9b) (48 mg，2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.12-4.98 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 15H); MS (ES+): 466.2 (M+1)。
流程10
Figure 02_image097
製備4-異丁基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 10b) 步驟-1：製備6-氯-4-異丁基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 10a) 化合物 10a係根據流程8之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 3a) (1 g，4.33 mmol)之THF (10 mL)溶液，使用異丁基氯化鎂(4.76 mL，9.52 mmol)及碘化銅(I) (41 mg，0.216 mmol)，且在室溫下攪拌直至反應完成。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到6-氯-4-異丁基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 10a) (318 mg，29%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (s, 1H), 5.14 - 4.93 (m, 2H), 2.35 - 2.13 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 7H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
步驟-2：製備4-異丁基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 10b) 化合物 10b係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由6-氯-4-異丁基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 10a) (729 mg，1.259 mmol)之甲苯(20 mL)及三級丁醇(5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (377 mg，1.511 mmol)、碳酸銫(1436 mg，4.41 mmol)、Pd 2(dba) 3(231 mg，0.252 mmol)、XPhos (240 mg，0.504 mmol)，且在110℃下在氬氣下加熱12 h。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈淡棕色固體狀之4-異丁基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 10b) (45 mg，4.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.18 (s, 1H, D 2O可交換), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.83 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.50 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 466.2 (M+1)。
流程11
Figure 02_image099
製備1-異丙基-4-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 11b) 步驟-1：製備6-氯-1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 11a) 化合物 11a係根據流程8之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 3a) (1 g，4.33 mmol)之THF (20 mL)溶液，使用甲基氯化鎂(1.442 mL，4.33 mmol)及碘化銅(I) (41 mg，0.216 mmol)。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到6-氯-1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 11a) (86 mg，9%產率)；MS (ES+): 211.10 (M+1)。
步驟-2：製備1-異丙基-4-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 11b) 化合物 11b係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由6-氯-1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 11a) (0.236 g，0.408 mmol)之甲苯(20 mL)及三級丁醇(5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.122 g，0.49 mmol)、碳酸銫(0.465 g，1.428 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.075 g，0.082 mmol)、XPhos (0.078 g，0.163 mmol)且在氬氣下在110℃下攪拌12 h。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-異丙基-4-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 11b) (0.03 g，9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.57 (m, 1H, D 2O可交換), 9.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.07 (m, J= 6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.5, 4.5 Hz, 6H)。MS (ES+): 424.2 (M+1)；C 21H 25N 7O 3.1.5 HCl.2.25H 2O之分析計算值：C, 48.80; H, 6.04; Cl, 9.95; N, 18.97；實驗值：C, 48.76; H, 5.83; Cl, 9.80; N, 18.98。
流程12
Figure 02_image101
製備4-環己基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 12b) 步驟-1：製備6-氯-4-環己基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 12a) 化合物 12a係根據流程8之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 3a) (1 g，4.33 mmol)之THF (20 mL)溶液，使用環己基溴化鎂(4.33 mL，4.33 mmol)及碘化銅(I) (41 mg，0.216 mmol)。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到6-氯-4-環己基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 12a) (726 mg，60%產率)；MS (ES+): 279.10 (M+1)。
步驟-2：製備4-環己基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 12b) 化合物 12b係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由6-氯-4-環己基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 12a) (1508 mg，2.604 mmol)之甲苯(20 mL)及三級丁醇(5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (779 mg，3.12 mmol)、碳酸銫(2970 mg，9.11 mmol)、Pd 2(dba) 3(477 mg，0.521 mmol)、XPhos (497 mg，1.042 mmol)，且在110℃下在氬氣下加熱12 h。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之4-環己基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 12b) (92 mg，4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.27 (s, 1H, D 2O可交換), 8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H, D 2O可交換), 7.06 (s, 2H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.02 - 1.62 (m, 8H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 492.3 (M+1)。
流程13
Figure 02_image103
製備4-環丙基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 13b) 步驟-1：製備6-氯-4-環丙基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 13a) 化合物 13a係根據流程8之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 3a) (1 g，4.33 mmol)之THF (20 mL)溶液，使用環丙基溴化鎂(4.33 mL，4.33 mmol)及碘化銅(I) (41 mg，0.216 mmol)。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到6-氯-4-環丙基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 13a) (122 mg，12%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (s, 1H), 5.02 (七重峰, J= 6.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.32 - 1.23 (m, 4H); MS (ES+): 237.10 (M+1)。
步驟-2：製備4-環丙基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 13b) 化合物 13b係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由6-氯-4-環丙基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 13a) (299 mg，0.5154 mmol)之甲苯(20 mL)及三級丁醇(5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (154 mg，0.618 mmol)、碳酸銫(588 mg，1.804 mmol)、Pd 2(dba) 3(94 mg，0.103 mmol)、XPhos (98 mg，0.206 mmol)，且在110℃下在氬氣下加熱12 h。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈淡黃色固體狀之4-環丙基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺( 13b) (57 mg，14%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.07 (s, 1H, D2O可交換), 8.73 (s, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H); MS (ES+): 450.2 (M+1)。
流程14
Figure 02_image105
製備1-環丙基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 14f) 步驟-1：製備4,6-二氯-1-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 14c) 向冷卻至-78℃的2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛( 14a) (1 g，4.73 mmol；CAS # 50270-27-4)於EtOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加環丙基肼鹽酸鹽( 14b) (0.513 g，4.73 mmol；CAS # 213764-25-1)於EtOH (10.00 mL)中之溶液，之後加三乙胺(TEA) (1.978 mmol，14.19 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。經30分鐘之時段使反應混合物升溫至0℃，升溫至室溫，在室溫下攪拌2 h且用水(50 mL)淬滅。藉由過濾收集所得固體且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-100% EtOAc:MeOH (9:1)/己烷溶離]純化，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-1-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 14c) (0.68 g，63%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 4H); MS (ES+): 229.00 & 231.00 (M+1)。
步驟-2：製備6-氯-1-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 14d) 化合物 14d係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 14c) (0.6 g，2.62 mmol)之2-丙醇(15 mL)溶液，使用DIPEA (1.37 mL，7.86 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.653 g，2.62 mmol)，且在90℃下加熱4 h。此在處理之後得到呈白色固體狀之6-氯-1-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 14d) (0.7 g，61%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.22 - 1.03 (m, 4H); MS (ES+): 442.10 & 444.10 (M+1); (ES-): 440.10 & 442.10 (M-1)。
步驟-3：製備1-環丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 14e) 化合物 14e係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 14d) (420 mg，0.951 mmol)之二㗁烷/H 2O (5 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (246 mg，1.663 mmol)、碳酸鉀(328 mg，2.376 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(155 mg，0.190 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。此在處理且藉由急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後得到1-環丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 14e) (0.2 g，47%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 2.8, 1.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 2H); MS (ES+): 448.20 (M+1); (ES-): 446.15 (M-1)。
步驟-4：製備1-環丙基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 14f) 化合物 14f係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-環丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 14e) (200 mg，0.447 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(62.8 mg，0.089 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌隔夜。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-環丙基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 14f) (112 mg，56%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.96 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (七重峰, J = 6.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 - 1.04 (m, 4H); MS (ES+): 450.2 (M+1); MS (ES-): 448.2 (M-1)；C 23H 27N 7O 3. 1HCl. 1.25H 2O之分析計算值：C, 54.33; H, 6.05; Cl, 6.97; N, 19.28；實驗值：C, 54.53; H, 6.00; Cl, 6.65; N, 18.89。
流程15
Figure 02_image107
製備6-異丙基-1-(戊-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15e) 步驟-1：製備6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) 化合物 15b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 15a) (5 g，26.5 mmol)之2-丙醇(150 mL)溶液，使用DIPEA (13.86 mL，79 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (6.92 g，27.8 mmol)，且在90℃下加熱隔夜。。此在處理之後得到呈橙色固體狀之6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b)(9.2 g，87%產率)；MS (ES+): 402.10 & 404.05 (M+1); (ES-): 400.10 & 402.10 (M-1)。
步驟-2：製備6-氯-1-(戊-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15c) 在0℃下向三苯膦(587 mg，2.240 mmol)、戊-2-醇(197 mg，2.240 mmol)及6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (500 mg，1.244 mmol)之混合物之THF (10 mL)溶液逐滴添加DIAD (0.436 mL，2.240 mmol)且在0℃下攪拌10分鐘。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析 [矽膠(24 g)，用0%-60% DMA-80/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-(戊-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15c) (560 mg，95%產率)；MS (ES+): 472.10 & 474.10 (M+1); (ES-): 470.10 & 472.20 (M-1)。
步驟-3：製備1-(戊-2-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15d) 化合物 15d係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-(戊-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15c) (300 mg，0.636 mmol)之二㗁烷/H 2O (5 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (165 mg，1.112 mmol)、碳酸鉀(220 mg，1.589 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(104 mg，0.127 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。此在處理且藉由急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後得到1-(戊-2-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15d) (80 mg，26%產率)；MS (ES+): 478.25 (M+1); (ES-): 476.20 (M-1)。
步驟-4：製備6-異丙基-1-(戊-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15e) 化合物 15e係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(戊-2-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15d) (80 mg，0.168 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(23.53 mg，0.034 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌隔夜。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-異丙基-1-(戊-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15e) (45 mg，56%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.28 (s, 1H, D 2O可交換), 8.39 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.05 - 4.75 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.84 - 1.57 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 - 0.92 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 480.2 (M+1); (ES-): 478.3 (M-1)。
流程16
Figure 02_image109
製備6-異丙基-1-戊基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 16c) 步驟-1：製備6-氯-1-戊基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 16a) 化合物 16a係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (500 mg，1.244 mmol)之THF (10 mL)溶液，使用三苯膦(587 mg，2.240 mmol)、戊-1-醇(197 mg，2.240 mmol)、DIAD (0.436 mL，2.240 mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-60% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-戊基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 16a) (580 mg，99%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.24 - 1.19 (m, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 3H); MS (ES+): 472.20 (M+1); (ES-): 470.10 (M-1)。
步驟-2：製備1-戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 16b) 化合物 16b係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-戊基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 16a) (300 mg，0.636 mmol)之二㗁烷/H 2O (5 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(165 mg，1.112 mmol)、碳酸鉀(220 mg，1.589 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(104 mg，0.127 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到1-戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 16b) (80 mg，26%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.50 - 6.43 (m, 1H), 5.55 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 478.20 (M+1)。
步驟-3：製備6-異丙基-1-戊基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 16c) 化合物 16c係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 16b) (80 mg，0.168 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(23.53 mg，0.034 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌隔夜。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-異丙基-1-戊基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 16c) (45 mg，56%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.83 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 480.3 (M+1); MS (ES-): 478.2 (M-1)。
流程17
Figure 02_image111
製備1-(環丙基甲基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 17c) 步驟-1：製備6-氯-1-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 17a) 化合物 17a係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (4 g，9.96 mmol)之THF (100 mL)溶液，使用三苯膦(4.70 g，17.92 mmol)、環丙基甲醇(1.292 g，17.92 mmol)、DIAD (3.62 g，17.92 mmol)，且在0℃下攪拌5分鐘。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0%-60% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 17a) (2.5 g，55%產率)；MS (ES+): 456.15 & 458.10 (M+1); (ES-): 454.10 & 456.10 (M-1)。
步驟-2：製備1-(環丙基甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 17b) 化合物 17b係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 17a) (550 mg，1.206 mmol)之二㗁烷/H 2O (10 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(312 mg，2.111 mmol)、碳酸鉀(417 mg，3.02 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(197 mg，0.241 mmol)，且在微波上在150℃下攪拌1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到1-(環丙基甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 17b) (80 mg，26%產率)；MS (ES+): 462.20 (M+1); (ES-): 460.15 (M-1)。
步驟-3：製備1-(環丙基甲基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 17c) 化合物 17c係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(環丙基甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 17b) (160 mg，0.347 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(48.7 mg，0.069 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌隔夜。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-(環丙基甲基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 17c) (95 mg，59%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (s, 1H, D 2O可交換), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (七重峰, J = 6.7 Hz, 1H), 1.38 (dd, J = 6.8, 1.1 Hz, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 0.57 - 0.37 (m, 4H); MS (ES+): 464.20 (M+1)；C 24H 29N 7O 3.HCl.2H 2O之分析計算值：C, 53.78; H, 6.39; Cl, 6.61; N, 18.29；實驗值：C, 53.76; H, 6.33; Cl, 6.38; N, 18.11。
流程18
Figure 02_image113
製備1-環戊基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 18c) 步驟-1：製備6-氯-1-環戊基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 18a) 化合物 18a係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (500 mg，1.244 mmol)之THF (20 mL)溶液，使用三苯膦(587 mg，2.240 mmol)、環戊醇(193 mg，2.240 mmol)、DIAD (0.436 mL，2.240 mmol)，且在0℃下攪拌5分鐘。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-60% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈棕色固體狀之6-氯-1-環戊基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 18a) (210 mg，36%產率)；MS (ES+): 470.10 & 472.10 (M+1); (ES-): 468.15 & 470.20 (M-1)。
步驟-2：製備1-環戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 18b) 化合物 18b係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-環戊基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 18a) (210 mg，0.447 mmol)之二㗁烷/H 2O (8 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (116 mg，0.782 mmol)、碳酸鉀(154 mg，1.117 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(73.0 mg，0.089 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到1-環戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 18b) (125 mg，59%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 5.55 (dd, J= 2.8, 1.6 Hz, 1H), 5.25 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 1.62 (m, 8H); MS (ES+): 476.20 (M+1)。
步驟-3：製備1-環戊基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 18c) 化合物 18c係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由 1-環戊基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 18b) (120 mg，0.252 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(35.4 mg，0.050 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌隔夜。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-環戊基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 18c) (56 mg，47%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.02 (s, 1H, D 2O可交換), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H, D 2O可交換), 7.01 (s, 2H), 5.27 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (七重峰, J = 6.8 Hz, 1H), 2.18 - 1.65 (m, 8H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 478.20 (M+1)；C 25H 31N 7O 3.HCl.H 2O之分析計算值：C, 56.44; H, 6.44; Cl, 6.66; N, 18.43；實驗值：C, 56.26; H, 6.20; Cl, 6.28; N, 18.06。
流程19
Figure 02_image115
製備(R)-1-(二級丁基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 19d) 步驟-1：製備(R)-1-(二級丁基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 19b) 化合物 19b係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (0.6 g，1.493 mmol)之THF (20 mL)溶液，使用三苯膦(0.705 g，2.69 mmol)、(s)-丁-2-醇( 19a) (0.199 g，2.69 mmol；CAS # 4221-99-2)、DIAD (0.523 mL，2.69 mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-60% DMA80/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-1-(二級丁基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 19b) (0.24 g，35%產率)；MS (ES+): 458.10 & 460.10 (M+1); (ES-): 456.10 & 458.10 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-1-(二級丁基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 19c) 化合物 19c係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由(R)-1-(二級丁基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 19b) (240 mg，0.524 mmol)之二㗁烷/H 2O (8 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(136 mg，0.917 mmol)、碳酸鉀(181 mg，1.310 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(86 mg，0.105 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-1-(二級丁基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 19c) (100 mg，41%產率)；MS (ES+): 464.20 (M+1)。
步驟-3：製備(R)-1-(二級丁基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 19d) 化合物 19d係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由(R)-1-(二級丁基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 19c) (100 mg，0.216 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(30.3 mg，0.043 mmol)，且在H 2氛圍下在室溫下攪拌2天。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-1-(二級丁基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 19d) (38 mg，38%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.54 - 8.37 (m, 2H), 8.10 (s, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 466.20 (M+1)；對掌性HPLC：AD-H管柱70/30 [(含0.1% DEA之己烷/含0.1% DEA之乙醇)] 1.0 mL/min UV偵測256 nm，30 min運作時間(溫度40℃)；化合物 19d[R t= 13.75 (峰-1)，93.50%]；化合物 22d[R t= 22.59 (峰-2), 6.50%]；86.99 % ee；旋光度：[α]D = (-) 11.429 [CH 3OH, 0.14]。
流程20
Figure 02_image117
製備1-異丁基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 20c) 步驟-1：製備6-氯-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 20a) 化合物 20a係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (5 g，12.44 mmol)之THF (100 mL)溶液，使用三苯膦(5.87 g，22.40 mmol)、2-甲基丙-1-醇(1.660 g，22.40 mmol)、DIAD (4.36 mL，22.40 mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-60% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到呈透明油狀之6-氯-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 20a) (2.5 g，44%產率)；MS (ES+): 458.10 & 460.15 (M+1); (ES-): 456.15 & 458.15 (M-1)。
步驟-2：製備1-異丁基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 20b) 化合物 20b係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 20a) (150 mg，0.328 mmol)之二㗁烷/H 2O (8 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(85 mg，0.573 mmol)、碳酸鉀(113 mg，0.819 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(53.5 mg，0.066 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-異丁基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 20b) (100 mg，66%產率)；MS (ES+): 464.20 (M+1)。
步驟-3：製備1-異丁基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 20c) 化合物 20c係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-異丁基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 20b) (100 mg，0.216 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(30.3 mg，0.043 mmol)，且在H 2氛圍下在室溫下攪拌2天。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-異丁基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 20c) (24 mg，24%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.16 (s, 1H), 8.47 - 8.25 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.14 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.12 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 466.20 (M+1)。
流程21
Figure 02_image119
製備6-異丙基-1-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 21c) 步驟-1：製備6-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 21a) 化合物 21a係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (1 g，2.489 mmol)之THF (20 mL)溶液，使用三苯膦(1.175 g，4.48 mmol)、四氫呋喃-3-醇(0.395 g，4.48 mmol；CAS # 453-20-3)、DIAD (0.871 mL，4.48 mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-60% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 21a) (0.26 g，22%產率)；MS (ES+): 472.15 (M+1); (ES-): 470.15 (M-1)。
步驟-2：製備6-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 21b) 化合物 21b係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 21a) (0.26 g，0.551 mmol)之二㗁烷/H 2O (8 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(143 mg，0.964 mmol)、碳酸鉀(190 mg，1.377 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(90 mg，0.110 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 21b) (0.12 g，46%產率)；MS (ES+): 478.20 (M+1) ; (ES-): 476.20 (M-1)。
步驟-3：製備6-異丙基-1-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 21c) 化合物 21c係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由6-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 21b) (120 mg，0.251 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(35.3 mg，0.050 mmol)，且在H 2氛圍下在室溫下攪拌2天。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-異丙基-1-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 21c) (38 mg，32%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.16 (s, 1H), 8.58 - 8.26 (m, 2H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.56 - 5.40 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.46 - 2.21 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 480.20 (M+1)。
流程22
Figure 02_image121
製備(S)-1-(二級丁基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 22d) 步驟-1：製備(S)-1-(二級丁基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 22b) 化合物 22b係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (2.5 g，6.22 mmol)之THF (40 mL)溶液，使用三苯膦、(R)-丁-2-醇( 22a)、DIAD，且在0℃下攪拌10分鐘。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0%-60% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(二級丁基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 22b) (0.6 g，21%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.70 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.67 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 458.10 (M+1); (ES-): 456.10 (M-1)。
步驟-2：製備(S)-1-(二級丁基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 22c) 化合物 22c係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由(S)-1-(二級丁基)-6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 22b) (0.6 g，1.310 mmol)之二㗁烷/H 2O (10 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(339 mg，2.293 mmol)、碳酸鉀(453 mg，3.28 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(214 mg，0.262 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-1-(二級丁基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 22c) (360 mg，59%產率)；MS (ES+): 464.20 (M+1); (ES-): 462.20 (M-1)。
步驟-3：製備(S)-1-(二級丁基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 22d) 化合物 22d係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由(S)-1-(二級丁基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 22c) (0.35 g，0.755 mmol)之MeOH (20 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(0.106 g，0.151 mmol)，且在H 2氛圍下在室溫下攪拌2天。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-1-(二級丁基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 22d)(130 mg，37%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.59 - 8.43 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.85 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.68 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 466.20 (M+1); MS (ES-): 464.20 (M-1)；對掌性HPLC：AD-H管柱70/30 [(含0.1% DEA之己烷/含0.1% DEA之乙醇)] 1.0 mL/min UV偵測256 nm，30 min運作時間(溫度40℃)；化合物 19d[ R t= 13.80 (峰-1), 0.09 %]；化合物 22d[R t= 22.27 (峰-2); 99.91%]；99.82 % ee；旋光度：[α] D= (+) 21.88 [CH 3OH,  0.165]；C 24H 31N 7O 3. 1HCl. 2H 2O之分析計算值：C, 53.58; H, 6.74; Cl, 6.59; N, 18.22；實驗值：C, 53.79; H, 6.48; Cl, 6.54; N, 18.15。
流程23
Figure 02_image123
製備1-乙基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 23c) 步驟-1：製備6-氯-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 23a) 化合物 23a係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (1 g，2.489 mmol)之THF (20 mL)溶液，使用三苯膦、乙醇、DIAD。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0%-60% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 23a) (0.5 g，47%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 430.10 (M+1); MS (ES-): 429.10 (M-1)。
步驟-2：製備1-乙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 23b) 化合物 23b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 23a) (0.5 g，1.163 mmol)之二㗁烷/H 2O (10 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(301 mg，2.036 mmol)、碳酸鉀(402 mg，2.91 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(190 mg，0.233 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。此在處理且藉由急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後得到1-乙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 23b) (220 mg，43%產率)；MS (ES+): 436.15 (M+1)。
步驟-3：製備1-乙基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 23c) 化合物 23c係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-乙基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 23b) (0.22 g，0.505 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(0.071 g，0.101 mmol)，且在H 2氛圍下在室溫下攪拌2天。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]之後，得到純化呈白色固體狀之(1-乙基-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 23c) (100 mg，45%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (s, 1H, D 2O可交換), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 9H); MS (ES+): 438.20 (M+1)；C 22H 27N 7O 3. 1.1HCl. 1.25H2O之分析計算值. C, 52.84; H, 6.17; Cl, 7.80; N, 19.60；實驗值：C, 52.88; H, 6.17; Cl, 7.92; N, 19.49。
流程24
Figure 02_image125
製備1-(環戊基甲基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 24c) 步驟-1：製備6-氯-1-(環戊基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 24a) 化合物 24a係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 15b) (1 g，2.489 mmol)之THF (20 mL)溶液，使用三苯膦、環戊基甲醇、DIAD。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0%-60% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-(環戊基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 24a) (0.52 g，43%產率)；MS (ES+): 484.20 (M+1)。
步驟-2：製備1-(環戊基甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 24b) 化合物 24b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-(環戊基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 24a) (0.52 g，1.074 mmol)之二㗁烷/H 2O (10 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (278 mg，1.880 mmol)、碳酸鉀(371 mg，2.69 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(175 mg，0.215 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-(環戊基甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 24b) (220 mg，42%產率)；MS (ES+): 490.20 (M+1)。
步驟-3：製備1-(環戊基甲基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 24c) 化合物 24c係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(環戊基甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 24b) (0.22 g，0.449 mmol)之MeOH (10 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(0.063 g，0.090 mmol)，且在H 2氛圍下在室溫下攪拌2天。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-50% DMA-80/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-(環戊基甲基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 24c) (120 mg，54%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.21 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 6H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.34 - 1.19 (m, 2H); MS (ES+): 492.25 (M+1)；C 26H 33N 7O 3.1HCl. 1.5H 2O之分析計算值. C, 56.26; H, 6.72; Cl, 6.39; N, 17.66；實驗值：C, 56.09; H, 6.70; Cl, 6.21; N, 17.56。
流程25
Figure 02_image127
製備6-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 25b) 化合物 25b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由4-氯-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 25a) (238 mg，1.069 mmol；CAS # 1780-80-9)之2-丙醇(8 mL)溶液，使用DIPEA (0.560 mL，3.21 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (293 mg，1.176 mmol)，且在95℃下加熱3 h. 此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 25b) (311 mg，67%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -69.07. MS (ES+): 436.1 (M+1); MS(ES-): 434.1 (M-1)；C 18H 16F 3N 7O 3.HCl之分析計算值：C, 45.82; H, 3.63; Cl, 7.51; N, 20.78；實驗值：C, 45.63; H, 3.80; Cl, 7.21; N, 20.46。
流程26
Figure 02_image129
製備1-異丙基-6-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 化合物 26a係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 25b) (310 mg，0.712 mmol)之THF (10 mL)溶液，使用三苯膦(224 mg，0.854 mmol)、丙-2-醇(51.3 mg，0.854 mmol)、DIAD (0.166 mL，0.854 mmol)。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-15% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-異丙基-6-(三氟甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 26a) (137 mg，40%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.74 (s, 1H, D 2O可交換), 8.78 - 8.42 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.10 (m, J= 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -68.91. MS (ES+): 478.2 (M+1); MS (ES-): 476.2 (M-1)；C 21H 22F 3N 7O 3.0.75HCl之分析計算值：C, 49.97; H, 4.54; Cl, 5.27; N, 19.42；實驗值：C, 49.68; H, 4.80; Cl, 5.26; N, 19.24。
流程27
Figure 02_image131
製備1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 27f) 步驟-1：製備1-異丙基-5-(2-甲基戊-4-烯醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27c) 在0℃下向2-甲基戊-4-烯酸( 27a) (5.0 g，43.80 mmol；CAS # 1575-74-2)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氯(16.68 g，131.41mmol)、DMF (0.5 mL)，且在室溫下攪拌1.5 h。在氮氣下在室溫下濃縮反應混合物且用1,4-二㗁烷(50 mL)稀釋。在室溫下將此混合物逐滴添加至5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (5.89 g，35.04 mmol；CAS # 21254-24-0)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之攪拌溶液中且在室溫下攪拌12 h。用水(250 mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(250 mL×2)萃取。合併之有機層用1 N HCl溶液(250 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥，過濾，真空濃縮且用正庚烷濕磨所得殘餘物。藉由過濾收集所得固體，乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-異丙基-5-(2-甲基戊-4-烯醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27c) (2.11 g，18.22%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.92 - 5.72 (m, 1H), 5.02 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 4.29 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.30 (dd, J= 6.5, 1.4 Hz, 6H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
步驟-2：製備1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 27d) 將1-異丙基-5-(2-甲基戊-4-烯醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27c) (0.53 g，2.0 mmol)於NaOH (2N) (0.8 g，20.0 mmol)中之混合物在100℃下加熱1 h。將反應混合物冷卻至RT且添加1 N HCl直至混合物之pH為酸性。用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取水層，用鹽水(50 mL)洗滌。，乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 27d) (0.5 g，99%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.85 - 5.65 (m, 1H), 5.08 - 4.86 (m, 3H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.44 (dd, J= 6.7, 4.4 Hz, 6H), 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 4H), 0.86 (t, J= 5.7 Hz, 0H)。
步驟-3：製備4-氯-1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 27e) 將1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 27d) (1.88 g，7.63 mmol)及POCl 3(45 mL，482.75 mmol)之混合物在100℃下加熱1 h。將反應混合物冷卻至RT，倒入冰水中且使用NaHCO 3溶液將pH調節至鹼性。用乙酸乙酯(500 mL×2)萃取反應混合物，用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-5% EtOAc/庚烷溶離]純化所得殘餘物，得到呈油狀物之4-氯-1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 27e) (1.44 g，71%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (s, 1H), 5.86 - 5.66 (m, 1H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 1.50 (dd, J= 6.7, 1.8 Hz, 6H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
步驟-4：製備1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 27f) 向4-氯-1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 27e) (1.44 g，5.43 mmol)於1,4-二㗁烷(44.0 mL)中之攪拌溶液中添加1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.76 g，7.07 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.994 g，1.086 mmol)、X-phos (1.035g，2.17 mmol)、Cs 2CO 3(5.30 g，16.29 mmol)且在氮氣下在120℃下加熱4 h。將反應混合物冷卻至RT，經由小矽藻土墊過濾且真空濃縮濾液。使用急驟管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化所得殘餘物，使用IPA結晶且使用逆相管柱層析[C18管柱(130 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]進一步純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 27f) (0.170 g，68%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.08 (s, 1H, D 2O可交換), 8.47 - 8.25 (m, 2H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.95 - 5.69 (m, 1H), 5.16 - 4.83 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+): 478.15 (M+1); MS (ES-): 476.20 (M-1)；C 25H 31N 7O 3.HCl.1.75H 2O之分析計算值. C, 55.04; H, 6.56; Cl, 6.50; N, 17.97；實驗值：C, 55.03; H, 6.35; Cl, 6.28; N, 17.63。
流程28
Figure 02_image133
製備6-(3,3-二氟環丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 28e) 步驟-1：製備5-(3,3-二氟環丁甲醯胺基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 28b) 化合物 28b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，由3,3-二氟環丁甲酸( 28a) (1.0 g，7.34 mmol)之DCM (20.0 mL)溶液，使用乙二醯氯(2.79 g，22.04 mmol)、5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (0.88 g，5.24 mmol)之1,4-二㗁烷(30 mL)溶液，且在室溫下攪拌12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之5-(3,3-二氟環丁甲醯胺基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 28b) (500 mg，33%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.89 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.32 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.68 (m, 5H), 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
步驟-2：製備6-(3,3-二氟環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 28c) 化合物 28c係根據流程27之步驟-2中所報導之程序製備，由5-(3,3-二氟環丁甲醯胺基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 28b) (500 mg，1.74 mmol)，使用NaOH水溶液(2N) (0.69 g，17.46 mmol)，且在70℃下加熱0.5 h。此在處理之後得到呈灰白色固體狀之6-(3,3-二氟環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 28c) (300 mg，65%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.10 - 4.86 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 2.79 (m, 4H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-3：製備4-氯-6-(3,3-二氟環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 28d) 化合物 28d係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由6-(3,3-二氟環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 28c) (0.5 g，1.86 mmol)，使用POCl 3(16.28 g，106.23 mmol)，且在100℃下加熱1 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈油狀之4-氯-6-(3,3-二氟環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 28d) (300 mg，57%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 1H), 5.08 (七重峰, J= 6.6 Hz, 1H), 3.63 (qd, J= 8.6, 3.4 Hz, 1H), 3.08 - 2.83 (m, 4H), 1.44 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-4：製備6-(3,3-二氟環丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 28e) 化合物 28e係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-(3,3-二氟環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 28d) (0.3 g，1.04 mmol)之1,4-二㗁烷(9.0 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.34 g，1.36 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.191 g，0.20 mmol)、X-phos (0.197 g 0.418 mmol)、Cs 2CO 3(1.02 g，3.13 mmol)，且在120℃下在氮氣下加熱4 h。此在處理，使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化，使用IPA結晶且使用逆相管柱層析[C18管柱(130 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]最終純化之後，得到呈白色固體狀之6-(3,3-二氟環丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 28e) (0.184 g，94%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.01 (s, 1H, D 2O可交換), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.14 - 4.95 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 2.96 (m, 4H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -78.64, -93.38; MS (ES+): 500.10 (M+1); MS (ES-): 498.10 (M-1)；C 24H 27F 2N 7O 3.0.95HCl.1.25H 2O之分析計算值：C, 51.78; H, 5.51; Cl, 6.05; N, 17.61；實驗值：C, 51.60; H, 5.34; Cl, 5.86; N, 17.51。
流程29
Figure 02_image135
製備1-異丙基-6-(戊-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 29a) 化合物 29a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 27f) (0.5 g，1.046 mmol)之MeOH (15 mL)，使用Pd(OH) 2(20%於H 2O中) (0.294 g，0.209 mmol)，且在H 2氛圍下在室溫下攪拌3天。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用50%-100% EtOAc/正庚烷溶離]純化，使用IPA結晶且使用逆相管柱層析[C18管柱(130 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]最終純化之後，得到呈白色固體狀之1-異丙基-6-(戊-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 29a) (0.225 g，74%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.14 (s, 1H, D 2O可交換), 8.44 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.33 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 480.20 (M+1); MS (ES-): 478.15 (M-1)；C 25H 33N 7O 3.HCl.1.25H 2O之分析計算值. C, 55.75; H, 6.83; Cl, 6.58; N, 18.21；實驗值：C, 55.97; H, 6.62; Cl, 6.38; N, 18.10。
流程30
Figure 02_image137
製備1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 30e) 步驟-1：製備1-異丙基-5-(3-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 30b) 向5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (1.0 g，5.94 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之溶液中逐滴添加3-甲氧基丙醯氯( 30a) (1.02 g，8.32 mmol，CAS # 4244-59-1)於1,4二㗁烷中之溶液且在室溫下攪拌12 h。真空濃縮反應混合物且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-異丙基-5-(3-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 30b) (700 mg，46%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 4.62 - 4.22 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.59 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
步驟-2：製備1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 30c) 化合物 30c係根據流程27之步驟-2中所報導之程序製備，由1-異丙基-5-(3-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 30b)(700 mg，2.75 mmol)，使用NaOH水溶液(2N) (1.10 g，27.52 mmol)，且在70℃下加熱0.5 h。此在處理之後得到呈灰白色固體狀之1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 30c) (550 mg，85.40%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.08 - 4.78 (m, 1H), 4.04 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.14 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.44 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-3：製備4-氯-1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 30d) 化合物 30d係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 30c) (1.0 g，4.32 mmol)，使用POCl 3(36.98 g，241.23 mmol)，且在90℃下加熱1 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈油狀之4-氯-1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 30d) (350 mg ,41%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 1H), 5.35 - 4.88 (m, 1H), 4.15 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-4：製備1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 30e) 化合物 30e係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 30d) (0.35 g，1.37 mmol)之1,4-二㗁烷(10.5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.45 g，1.78 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.25 g，0.27 mmol)、X-phos (0.26 g，0.54 mmol)、Cs 2CO 3(1.34 g，4.12 mmol)，且在90℃下加熱4 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化，使用IPA結晶，且使用逆相管柱層析[C18管柱(30 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]最終純化之後，得到呈白色固體狀之1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 30e) (0.121 g，78.1 %產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H, D 2O可交換), 8.48 - 8.29 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 468.10 (M+1); MS (ES-): 466.10 (M-1)；C 23H 29N 7O 4.HCl.2H 2O之分析計算值：C, 51.16; H, 6.35; Cl, 6.56; N, 18.16；實驗值：C, 51.06; H, 6.23; Cl, 6.35; N, 17.97。
流程31
Figure 02_image139
製備1-異丙基-6-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 31b) 化合物 31b係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-1-異丙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 31a) (160 mg，0.760 mmol；CAS# 1251212-42-6)之甲苯(8 mL)及三級丁醇(2 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (379 mg，1.519 mmol)、Pd 2(dba) 3(139 mg，0.152 mmol)、X-phos (145 mg，0.304 mmol)、Cs 2CO 3(619 mg，1.899 mmol)，且在90℃下加熱4 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-15% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白黃色固體狀之1-異丙基-6-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 31b) (0.240 g，75%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H, D2O可交換), 9.00 - 8.44 (m, 2H), 8.05 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 424.2 (M+1); MS(ES-): 422.2 (M-1)。C 21H 25N 7O 3.HCl.1.6H 2O之分析計算值：C, 51.61; H, 6.02; Cl, 7.25; N, 20.06；實驗值：C, 51.58; H, 5.94; Cl, 7.15, N, 19.84。
流程32
Figure 02_image141
製備6-(三級丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 32d) 步驟-1：製備6-(三級丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 32b) 化合物 32b係根據流程30之步驟-1中所報導之程序製備，由5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (376 mg，2.235 mmol)之1,4二㗁烷(10 mL)溶液，使用特戊醯氯( 32a) (411 mg，3.41 mmol)，在室溫下攪拌2 h，之後在密封管中加熱至120℃持續24 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用20%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-(三級丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 32b) (162 mg，20%產率)；MS (ES+): 235.10 (M+1); MS (ES-): 233.10 (M-1)。
步驟-2：製備6-(三級丁基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 32c) 化合物 32c係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由6-(三級丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 32b) (162 mg，0.691 mmol)，使用POCl 3(5 mL，53.6 mmol)，且在100℃下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-40% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到呈無色油狀之6-(三級丁基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 32c) (74 mg ,42%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 1H), 5.19 - 4.99 (m, 1H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 253.10 (M+1)。
步驟-3：製備6-(三級丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 32d) 化合物 32d係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由6-(三級丁基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 32c) (70 mg，0.277 mmol)之甲苯(8 mL)及三級丁醇(2 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (138 mg，0.554 mmol)、Pd 2(dba) 3(50.7 mg，0.055 mmol)、X-phos (52.8 mg，0.111 mmol)、Cs 2CO 3(226 mg，0.692 mmol)，且在110℃下加熱4 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白黃色固體狀之6-(三級丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 32d) (58 mg，45%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H, D 2O可交換), 8.70 - 8.37 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.19 - 4.97 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 1.56 - 1.26 (m, 15H); MS (ES+): 466.2 (M+1)。
流程33
Figure 02_image143
製備6-(二級丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 33d) 步驟-1：製備6-(二級丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 33b) 化合物 33b係根據流程30之步驟-1中所報導之程序製備，由5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (316 mg，1.879 mmol)之1,4二㗁烷(8 mL)溶液，使用2-甲基丁醯氯( 33a) (411 mg，3.41 mmol；CAS # 57526-28-0)，在室溫下攪拌2 h，且在密封管中加熱至120℃持續24 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-(二級丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 33b) (274 mg，62%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.94 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (dd, J= 6.7, 1.7 Hz, 6H), 1.23 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.84 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 235.10 (M+1); MS (ES-): 233.10 (M-1)。
步驟-2：製備6-(二級丁基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 33c) 化合物 33c係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由6-(二級丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 33b) (274 mg，1.169 mmol)，使用POCl 3(6 mL，64.4 mmol)，且在100℃下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-40% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到呈無色油狀之6-(二級丁基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 33c) (226 mg ,76%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (s, 1H), 5.28 - 4.84 (m, 1H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H), 1.51 (d, 6H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.83 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 253.10 (M+1)。
步驟-3：製備6-(二級丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 33d) 化合物 33d係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由6-(二級丁基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 33c)( 220 mg，0.870 mmol)之甲苯(8 mL)及三級丁醇(2 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (434 mg，1.741 mmol)、Pd 2(dba) 3(159 mg，0.174 mmol)、XPhos (166 mg，0.348 mmol)、Cs 2CO 3(709 mg，2.176 mmol)，且在110℃下加熱4 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用20%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-(二級丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 33d) (195 mg，48%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H, D 2O可交換), 8.81 - 8.41 (m, 2H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 466.2 (M+1)；C 24H 31N 7O 3.HCl.H 2O之分析計算值：C, 55.43; H, 6.59; N, 18.85; Cl, 6.82；實驗值：C, 55.39; H,6.61; N, 18.71; Cl, 6.69。
流程34
Figure 02_image145
製備6-(環丙基甲基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 34d) 步驟-1：製備6-(環丙基甲基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 34b) 化合物 34b係根據流程30之步驟-1中所報導之程序製備，由5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (305 mg，1.813 mmol)之1,4二㗁烷(8 mL)溶液，使用2-環丙基乙醯氯( 34a) (298 mg，2.51 mmol；CAS # 54322-65-5)，在室溫下攪拌2 h，且在密封管中加熱至120℃持續24 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 34b) (277 mg，66%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.94 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.22 - 1.10 (m, 1H), 0.56 - 0.41 (m, 2H), 0.35 - 0.22 (m, 2H); MS (ES+): 233.10 (M+1); MS (ES-): 231.10 (M-1)。
步驟-2：製備4-氯-6-(環丙基甲基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 34c) 化合物 34c係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由6-(環丙基甲基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 34b) (260 mg，1.119 mmol)，使用POCl 3(6 mL，64.4 mmol)，且在100℃下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-30% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到呈無色油狀之4-氯-6-(環丙基甲基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 34c) (199 mg ,71%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 (s, 1H), 5.13 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.35 - 1.13 (m, 1H), 0.59 - 0.40 (m, 2H), 0.39 - 0.15 (m, 2H); MS (ES+): 251.10 (M+1)。
步驟-3：製備6-(環丙基甲基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 34d) 化合物 34d係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-(環丙基甲基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 34c) (190 mg，0.758 mmol)之甲苯(8 mL)及三級丁醇(2 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (378 mg，1.516 mmol)、Pd 2(dba) 3(139 mg，0.152 mmol)、XPhos (145 mg，0.303 mmol)、Cs 2CO 3(617 mg，1.894 mmol)，且在110℃下加熱4 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 34d) (149 mg，42%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.46 (s, 1H, D 2O可交換), 8.59 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.88 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.71 - 0.53 (m, 2H), 0.53 - 0.31 (m, 2H); MS (ES+): 464.2 (M+1)。
流程35
Figure 02_image147
製備6-環丁基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 35d) 步驟-1：製備6-環丁基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 35b) 化合物 35b係根據流程30之步驟-1中所報導之程序製備，由5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (300 mg，1.784 mmol)之1,4二㗁烷(8 mL)溶液，使用環丁甲醯氯( 35a) (423 mg，3.57 mmol；CAS # 5006-22-4)，在室溫下攪拌2 h，且在密封管中加熱至120℃持續24 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化之後，得到呈灰色固體狀之6-環丁基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 35b) (343 mg，83%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.07 - 4.88 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 233.10 (M+1); MS (ES-): 231.10 (M-1)。
步驟-2：製備4-氯-6-環丁基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 35c) 化合物 35c係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由6-環丁基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 35b) (340 mg，1.464 mmol)，使用POCl 3(6 mL，64.4 mmol)，且在100℃下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-30% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到)呈無色油狀之4-氯-6-環丁基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 35c) (286 mg ,78%產率； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 5.26 - 4.97 (m, 1H), 3.97 - 3.69 (m, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 1.51 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 251.05 (M+1)。
步驟-3：製備6-環丁基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 35d) 化合物 35d係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-環丁基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 35c) (280 mg，1.117 mmol)之甲苯(8 mL)及三級丁醇(2 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (418 mg，1.675 mmol)、Pd 2(dba) 3(205 mg，0.223 mmol)、XPhos (213 mg，0.447 mmol)、Cs 2CO 3(910 mg，2.79 mmol)，且在110℃下加熱4 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-環丁基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 35d) (208 mg，40%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.58 (s, 1H, D 2O可交換), 8.83 - 8.42 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 3.88 (s, 7H), 3.70 (s, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 464.2 (M+1)；C 24H 29N 7O 3.1.05HCl.1.4H 2O之分析計算值：C, 54.69; H, 6.28; N, 18.60; Cl, 7.06；實驗值：C, 54.69; H, 6.31; N, 18.76; Cl, 6.96。
流程36
Figure 02_image149
製備(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲醇( 36e) 步驟-1：製備乙酸(4-羥基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲酯( 36b) 化合物 36b係根據流程30之步驟-1中所報導之程序製備，由5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (316 mg，1.879 mmol)之1,4二㗁烷(8 mL)溶液，使用乙酸2-氯-2-側氧基乙酯( 36a) (1029 mg，7.54 mmol；CAS # 13831-31-7)，在室溫下攪拌20 min，且在密封管中加熱至120℃持續24 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化之後，得到呈無色油狀之乙酸(4-羥基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲酯( 36b) (528 mg，56%產率)；MS (ES+): 251.05 (M+1); MS (ES-): 248.50 (M-1)。
步驟-2：製備乙酸(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲酯( 36c) 化合物 36c係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由乙酸(4-羥基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲酯( 36b) (528 mg，2.110 mmol)，使用POCl 3(6 mL，64.4 mmol)，且在100℃下加熱1 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-40% EtOAc/己烷溶離]純化之後，得到呈無色油狀之乙酸(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲酯( 36c) (257 mg ,45%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 269.10 (M+1)。
步驟-3：製備乙酸(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲酯( 36d) 化合物 36d係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由乙酸(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲酯( 36c)(254 mg，0.945 mmol)之甲苯(8 mL)及三級丁醇(2 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (353 mg，1.418 mmol)、Pd 2(dba) 3(173 mg，0.189 mmol)、X-phos (180 mg，0.378 mmol)、Cs 2CO 3(770 mg，2.363 mmol)，且在110℃下加熱4 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離]純化之後，得到呈白黃色油狀之乙酸(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲酯( 36d) (455 mg，100%產率)；MS (ES+): 482.15 (M+1)。
步驟-4：製備(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲醇( 36e) 化合物 36e係根據流程27之步驟-2中所報導之程序製備，由乙酸(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲酯( 36d) ( 455 mg，0.945 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)溶液，使用NaOH溶液(151 mg，3.78 mmol)之水(2 mL)溶液，且在室溫下攪拌3 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-10% MeOH/DCM溶離]，之後藉由逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白黃色固體狀之(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲醇( 36e) (40 mg，10%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.44 (s, 1H, D 2O可交換), 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.07 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 6H)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6/D 2O) δ 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.06 (dd, J= 13.3, 6.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 440.2 (M+1)；C 21H 25N 7O 4. HCl. 1.25H2O之分析計算值：C, 50.60; H, 5.76; N, 19.67; Cl, 7.11；實驗值：C, 50.75; H, 5.62; N, 19.34; Cl, 6.99。
流程37 有意留空.
流程38
Figure 02_image151
製備1-異丙基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 38b) 化合物 38b係根據流程3之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3b) (0.2 g，0.45 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)溶液，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶( 38a) (125 mg，0.56 mmol)、碳酸鉀(186 mg，1.35 mmol)於水(2 mL)中之溶液、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(63 mg，0.90 mmol)，且在100℃下在氬氣下加熱6 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18 (130 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-異丙基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 38b) (38 mg，54%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H, D 2O可交換), 10.14 (s, 1H, D 2O可交換), 8.47 (s, 1H), 8.28 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.16 - 4.97 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.24 - 2.95 (m, 2H), 2.91 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 505.20 (M+1); (ES-) 503.10 (M-1)；C 26H 32N 8O 3.2.25HCl.3H 2O之分析計算值：C, 48.74; H, 6.33; N, 17.49；實驗值：C, 48.51; H, 5.93; N, 17.37
流程39
Figure 02_image153
製備6-異丙基-1-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 39d) 步驟-1：製備6-氯-1-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 39b) 化合物 39b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 39a) (850 mg，3.21 mmol；CAS # 99971-84-3)之2-丙醇(20 mL)溶液，使用DIPEA (1.680 mL，9.62 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (839 mg，3.37 mmol)，且回流12 h。此在處理之後得到呈黃色固體狀之6-氯-1-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 39b) (1.1 g，72%產率)；MS (ES+): 478.10 (M+1); MS (ES-): 476.10 (M-1)。
步驟-2：製備1-苯基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 39c) 化合物 39c係根據流程1之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 39b) (1 g，2.092 mmol)之二㗁烷/H 2O (10 mL，比率：8:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.542 g，3.66 mmol)、碳酸鉀(0.723 g，5.23 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.342 g，0.418 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1.5 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到1-苯基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 39c) (180 mg，18%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.54 - 6.38 (m, 1H), 5.56 (dd, J= 2.8, 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (s, 9H)。
步驟-3：製備6-異丙基-1-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 39d) 化合物 39d係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-苯基-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 39c) (170 mg，0.352 mmol)之MeOH (11 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(54.3 mg，0.077 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌隔夜。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0%-15% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-異丙基-1-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 39d) (125 mg，73%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.17 (s, 1H, D 2O可交換), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 2H), 8.18 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 1.41 (d, J= 6.9 Hz, 6H);  MS (ES+): 486.2 (M+23); (ES-): 484.6 (M-1)；C 26H 27N 7O 3.0.85HCl.2H 2O之分析計算值：C, 56.51; H, 5.81; Cl, 5.45; N, 17.74；實驗值：C, 56.84; H, 5.74; Cl, 5.68; N, 17.65。
流程40
Figure 02_image155
製備4-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯( 40b) 化合物 40b係根據流程3之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3b) (0.75 g，1.68 mmol)之1,4-二㗁烷(37.5 mL)溶液，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯( 40a) (0.623 g，2.11 mmol)、碳酸鉀(0.7 g，5.06 mmol)於水(7.5 mL)中之溶液、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.237 g，0.337 mmol)，且在100℃下在氬氣下加熱6 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用10% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18 (430 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之4-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯( 40b) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.49 - 8.30 (m, 2H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.02 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 1.53 - 1.27 (m, 15H); MS (ES+): 577.20 (M+1); (ES-): 575.10 (M-1)。
流程41
Figure 02_image157
製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 41a) 向4-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯( 40b) (0.30 g，0.52 mmol)於MeOH (15 mL)及EtOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加10%Pd/C (0.022 g，0.20 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌48 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用MeOH(30 mL)洗滌，且真空濃縮。使用管柱層析[矽膠，用3% MeOH/DCM溶離]純化所得殘餘物，之後藉由使用逆相管柱層析[C-18管柱(100 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化，得到呈白色固體狀之3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 41a) (10 mg，25%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.02 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (m, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.34 (2d, 9H); MS (ES+): 579.20 (M+1)。
流程42
Figure 02_image159
製備1-(2,4-二氟苯基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 42d) 步驟-1：製備6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 42b) 化合物 42b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 42a) (536 mg，1.893 mmol；CAS # 1260764-81-5)之2-丙醇(20 mL)溶液，使用DIPEA (0.992 mL，5.68 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (496 mg，1.988 mmol)，且回流2 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 42b) (856 mg，91%產率)；MS (ES+): 514.10 (M+1)。
步驟-2：製備1-(2,4-二氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 42c) 化合物 42c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 42b) (500 mg，0.973 mmol)之二㗁烷/H 2O (5 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(252 mg，1.703 mmol)、碳酸鉀(336 mg，2.432 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(159 mg，0.195 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。此在處理之後得到1-(2,4-二氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 42c) (74 mg，15%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (td, J= 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.46 - 6.32 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -108.62, -116.05; MS (ES+): 520.10 (M+1)。
步驟-3：製備1-(2,4-二氟苯基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 42d) 化合物 42d係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(2,4-二氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 42c) (74 mg，0.142 mmol)之MeOH (11 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(22.0 mg，0.031 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌隔夜。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-40% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]之後，得到純化呈白色固體狀之1-(2,4-二氟苯基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 42d) (3 mg，4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.11 (s, 1H, D 2O可交換), 8.67 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -108.40, -116.10; MS (ES+): 522.2 (M+1)。
流程43
Figure 02_image161
製備1-(2,6-二氟苯基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 43d) 步驟-1：製備6-氯-1-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 43b) 化合物 43b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 43a) (440 mg，1.554 mmol；CAS # 2060595-18-6)之2-丙醇(20 mL)溶液，使用DIPEA (0.814 mL，4.66 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (407 mg，1.632 mmol)，且回流2 h。此在處理之後得到6呈黃色固體狀之-氯-1-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 43b) (378 mg，49%產率)；MS (ES+): 514.10 (M+1)。
步驟-2：製備1-(2,6-二氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 43c) 化合物 43c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 43b) (500 mg，0.973 mmol)之二㗁烷/H 2O (5 mL，比率：4:1)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(252 mg，1.703 mmol)、碳酸鉀(336 mg，2.432 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(159 mg，0.195 mmol)，且在150℃下在微波下加熱1 h。此在處理且藉由急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-80% DMA-80/DCM溶離]純化之後得到1-(2,6-二氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 43c) (275 mg，54%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.45 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -118.76; MS (ES+): 520.20 (M+1)。
步驟-3：製備1-(2,6-二氟苯基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 43d) 化合物 43d係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(2,6-二氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 43c) (270 mg，0.52 mmol)之MeOH (11 mL)，使用氫氧化鈀/碳，20 wt.%負載量(以乾重計)，基質碳，濕載體(80 mg，0.114 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌隔夜。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0%-15% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-(2,6-二氟苯基)-6-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 43d) (35 mg，13%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.23 (s, 1H, D 2O可交換), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -118.80; MS (ES+): 522.20 (M+1)。
流程44
Figure 02_image163
製備6-環戊基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 44e) 步驟-1：製備5-(環戊烷甲醯胺基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 44b) 化合物 44b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，由環戊烷甲酸( 44a) (1.0 g，8.76 mmol；CAS # 3400-45-1)之DCM (20.0 mL)溶液，使用乙二醯氯(3.33 g，26.28 mmol)及5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (1.05 g，6.24 mmol)之1,4-二㗁烷(30 mL)溶液，且在室溫下攪拌12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之5-(環戊烷甲醯胺基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 44b) (400 mg，24%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.97 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.08 - 4.70 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.05 - 1.50 (m, 6H), 1.43 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.35 - 1.07 (m, 2H)。
步驟-2：製備6-環戊基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 44c) 化合物 44c係根據流程27之步驟-2中所報導之程序製備，由5-(環戊烷甲醯胺基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 44b) (400 mg，1.51 mmol)，使用NaOH溶液(2N) (0.6 g，15.13 mmol)，且在70℃下加熱0.5 h。此在處理之後得到呈灰白色固體狀之6-環戊基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 44c) (350 mg，94%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.97 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.06 - 4.73 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 1H), 2.09 - 1.51 (m, 6H), 1.43 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.23 (m, 2H)。
步驟-3：製備4-氯-6-環戊基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 44d) 化合物 44d係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由6-環戊基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 44c) (0.8 g，3.25  mmol)，使用POCl 3(28.38 g，185.13 mmol)，且在100℃下加熱1 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈油狀之4-氯-6-環戊基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 44d) (600 mg，70%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 1H), 5.21 - 4.96 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.15 - 1.59 (m, 6H), 1.50 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.35 - 1.11 (m, 2H)。
步驟-4：製備6-環戊基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 44e) 化合物 44e係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-環戊基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 44d) (0.6 g，2.27 mmol)之1,4-二㗁烷(18 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.734 g，2.94 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.41 g，0.453 mmol)、X-phos (0.42 g，0.90 mmol)、Cs 2CO 3(2.21 g，6.79 mmol)，且在120℃下加熱4 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之6-環戊基-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 44e)(0.32 g，30%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.81 (s, 1H, D 2O可交換), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.13 - 4.88 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.33 - 3.18 (m, 1H), 2.24 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.56 (m, 4H), 1.45 (d, J= 6.6 Hz, 6H)；C 25H 31N 7O 3之分析計算值：C, 62.88; H, 6.54; N, 20.53；實驗值：C, 62.95; H, 6.58; N, 20.18。
流程45
Figure 02_image165
製備1-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 45e) 步驟-1：製備1-異丙基-5-(四氫呋喃-3-甲醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 45b) 化合物 45b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，由四氫呋喃-3-甲酸( 45a) (1.0 g，8.61 mmol；CAS # 89364-31-8)之DCM (20.0 mL)，使用乙二醯氯(3.27 g，25.84 mmol), 5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (1.02 g，6.06 mmol)之1,4-二㗁烷(30 mL)溶液，且在室溫下攪拌12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1-異丙基-5-(四氫呋喃-3-甲醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 45b) (850 mg，53%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.83 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
步驟-2：製備1-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 45c) 化合物 45c係根據流程27之步驟-2中所報導之程序製備，由1-異丙基-5-(四氫呋喃-3-甲醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 45b) (800 mg，3 mmol)，使用NaOH溶液(2N) (1.32 g，15.13 mmol)，且在70℃下加熱0.5 h。此在處理之後得到呈灰白色固體狀之1-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 45c) (650 mg，87%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.12 - 4.75 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 1H), 2.36 - 2.07 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-3：製備4-氯-1-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 45d) 化合物 45d係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由1-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 45c) (0.6 g，2.42 mmol)，使用POCl 3(21.12 g，137.74 mmol)，且在100℃下加熱1 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈油狀之4-氯-1-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 45d) (250 mg，39%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 5.32 - 4.95 (m, 1H), 4.13 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.50 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-4：製備1-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 45e) 化合物 45e係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-1-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 45d) (0.25 g，0.94 mmol)之1,4-二㗁烷(7.5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.30 g，1.20 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.17 g，0.18 mmol)、X-phos (0.17 g，0.35 mmol)、Cs 2CO 3(0.91 g，2.81 mmol)，且在120℃下加熱4 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 45e)(0.115 g，26%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.92 (s, 1H, D 2O可交換), 8.40 (s, 1H), 8.32 - 8.13 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.14 - 4.93 (m, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.46 (dd, J= 6.6, 3.0 Hz, 6H)；C 24H 29N 7O 4之分析計算值：C, 60.11; H, 6.10; N, 20.45；實驗值：C, 60.03; H, 6.10; N, 20.14。
流程46
Figure 02_image167
製備2-異丁基-7-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 46d) 步驟-1：製備2-氯-7-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 46b) 化合物 46b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-7-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶( 46a) (1.1 g，4.148 mmol；CAS # 1263868-24-1)之2-丙醇(16.5 mL)溶液，使用DIPEA (2.1 mL，12.444 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.34 g，5.39 mmol)，且在82℃下加熱15 h。此在處理之後得到呈灰白色固體狀之2-氯-7-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 46b) (1.3 g，63%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.06 (s, 1H), 8.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H)。
步驟-2：製備2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 46c) 化合物 46c係根據流程3之步驟-2中所報導之程序製備，由2-氯-7-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 46b) (0.7 g，1.46 mmol)之1,4-二㗁烷(12 mL)溶液，使用(2-甲基丙-1-烯-1-基)
Figure 111119373-A0304-1
酸( 5a) (0.22 g，2.196 mmol)、碳酸鉀(0.605 g，4.38 mmol)於水(1.4 mL)中之溶液、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.20 g，0.292 mmol)，且在120℃下在氬氣下加熱4 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%至2%甲醇/乙酸乙酯溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 46c) (0.385 g，53%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 6.89 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.24 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.85 (s, 3H)。
步驟-3：製備2-異丁基-7-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 46d) 化合物 46d係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 46c) (0.44 g，0.884 mmol)之MeOH (15 mL)，使用Pd(OH) 2(20%於H 2O中) (0.247 g，0.176 mmol)且在H 2氛圍下在RT下攪拌3天。此在處理及結晶(使用IPA)後得到棕色固體，使用逆相管柱層析[C18管柱(100 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]對其進行進一步純化，得到呈白色固體狀之2-異丁基-7-苯基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 46d) (0.025 g，50 %) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 14.31 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 2.37 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 0.96 (dd, J= 6.6, 1.9 Hz, 6H); MS (ES+): 500.20 (M+1); MS (ES-): 498.20 (M-1)。
流程47
Figure 02_image169
製備4-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-)戊烷-1,2-二醇( 47a) 向1-異丙基-6-(戊-4-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺) ( 27f) (4.0 g，8.38 mmol)於丙酮(240 mL)及水(40 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO) (10.0 g，42.68 mmol)、K 2OsO 4.2H 2O (2.0 g，5.43 mmol)，且在室溫下攪拌15 h。用亞硫酸鈉(47.2 g)淬滅反應物，攪拌45分鐘，經由矽藻土墊過濾且用丙酮(200 mL)洗滌。濃縮濾液且用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (4×200 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機物，乾燥，過濾且真空濃縮。使用管柱層析[矽膠，用0%至10% MeOH/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-)戊烷-1,2-二醇( 47a) (1.05 g，25%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 - 10.69 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.31 - 3.05 (m, 3H), 1.45 (dd, J= 6.7, 2.3 Hz, 6H), 1.32 (dd, J= 6.9, 4.1 Hz, 3H); MS (ES+): 512.20 (M+1); MS (ES-): 510.20 (M-1)。
流程48
Figure 02_image171
製備1-異丙基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 48a) 化合物 48a係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由1-異丙基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 38b) (300 mg，0.59 mmol)之MeOH (18 mL)及EtOH (18 mL)，使用10%Pd/C (0.012 g，0.11 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌24 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C-18管柱(130 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-異丙基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 48a) (0.074 g，62%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.11 - 4.88 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.19 - 2.97 (m, 3H), 2.79 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 6H); MS (ES+): 507.20 (M+1); MS (ES-): 505.20 (M-1)；C 26H 34N 8O 3.2HCl.5.75H 2O之分析計算值：C, 45.71; H, 7.01; Cl, 10.38; N, 16.40；實驗值：C, 45.88; H, 6.78; Cl, 10.05; N, 16.29。
流程49
Figure 02_image173
製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁-1-醇( 49b) 步驟-1：製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁醛( 49a) 向4-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-)戊烷-1,2-二醇( 47a) (0.25 g，0.49 mmol)於1,4-二㗁烷(12.5 mL)中之攪拌冰冷溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 mL)及偏過碘酸鈉(0.63 g，2.95mmol)之溶液。攪拌反應混合物6 h，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯(50 mL)洗滌且濃縮濾液，得到3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁醛( 49a) (0.23 g)，其原樣用於下一步驟； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.86 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.07 - 4.90 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.08 - 2.64 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 9H)。
步驟-2：製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁-1-醇( 49b) 在0℃下向3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁醛( 49a) (0.1 g，0.21 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(35 mg，0.982 mmol)，且在室溫下攪拌2 h。在0℃下用NH 4Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機物，乾燥，過濾且真空濃縮。使用管柱層析[矽膠，用0%-3% MeOH/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁-1-醇( 49b) (36 mg，36%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.13 - 4.94 (m, 1H), 4.44 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.34 (d, J= 6.9 Hz, 3H); MS (ES+): 482.20 (M+1); (ES-): 480.10 (M-1)。
流程50
Figure 02_image175
製備1-異丙基-6-(4-(甲胺基)丁-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 50a) 向3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁醛( 49a) (0.23 g，0.479 mmol)於MeOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加7%甲胺之THF溶液(0.42 mL，0.958 mmol)，且在室溫下攪拌2 h。向冷卻至0℃之此混合物中添加硼氫化鈉(36 mg，0.958 mmol)，且在室溫下攪拌2 h。用2N NaOH (50.0 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機物，乾燥，過濾且真空濃縮，且使用管柱層析[矽膠，用20% MeOH/DCM溶離]純化所得殘餘物，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(50 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-6-(4-(甲胺基)丁-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 50a) (0.013 g，45%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.69 (s, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.15 - 4.95 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.19 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.69 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.33 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.46 (dd, J= 6.6 Hz, 6H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ES+): 495.30 (M+1); MS (ES-): 493.20 (M-1)。
流程51
Figure 02_image177
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 51c) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 51b) 化合物 51b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶( 51a) (1.0 g，4.88 mmol；CAS # 16234-14-3)之2-丙醇(20 mL)溶液，使用DIPEA (2.5 mL，14.64 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.22 g，4.89 mmol)，且在80℃下加熱2h。此在處理之後得到2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 51b) (0.86 g，41%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.24 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.39 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 51c) 化合物 51c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 51b) (2.0 g，4.79 mmol)之甲苯(100 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) ( 0.92 g，6.22 mmol)及磷酸鉀(1.53 g，7.2 mmol)於水(5.0 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(392 mg，0.48 mmol)，且在80℃下加熱6 h。此在處理且藉由管柱層析[矽膠，用5%-10% DMA-80/DCM溶離]純化，之後用IPA (30 mL)濕磨，過濾且乾燥之後，得到呈灰白色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)- N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1 H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 51c) (1.23 g，60%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H, D 2O可交換), 8.26 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.43 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (ES+): 424.10 (M+1); (ES-): 422.10 (M-1)；C 21H 21N 5O 3S.0.25H 2O之分析計算值：C, 58.93; H, 5.06; N, 16.36；實驗值：C, 59.13; H, 4.99; N, 16.34。
流程52
Figure 02_image179
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽( 52b) 步驟-1：製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 52a) 化合物 52a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 51c) (500 mg，1.18 mmol)之MeOH: DCM (110 mL)溶液，使用50%濕，20% 氫氧化鈀/碳(164 mg，0.12 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌15 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 52a) (400 mg，80%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.38 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。
步驟-2：製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽( 52b) 向2-異丙基- N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1 H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 52a) (350 mg，0.82 mmol)之乙醇 (5 mL)的攪拌溶液中添加19% HCl之EtOH (2 mL)溶液，且在室溫下攪拌1h。過濾所得沈澱，用MTBE (5 mL)洗滌且在50℃之烘箱中乾燥，得到呈白色固體狀之2-異丙基- N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽( 52b) (300 mg，79%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (d, J= 30.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.48 - 3.18 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 426.20 (M+1); (ES-): 424.20 (M-1)；C 21H 23N 5O 3S.1.5HCl.2.25H 2O之分析計算值：C, 48.44; H, 5.61; N, 13.45；實驗值：C, 48.28; H, 5.41; N, 13.30。
流程53
Figure 02_image181
製備4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺( 53c) 步驟-1：製備2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶( 53b) 化合物 53b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶( 51a) (3.0 g  14.63 mmol；CAS # 16234-14-3)之甲苯(60 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)、磷酸鉀(4.66 g，21.94 mmol)於水(3.0 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.19 g，1.46 mmol)，且在60℃下加熱。此在處理且藉由管柱層析[矽膠，用0%至10% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶( 53b) (2.1 g，68%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.26 - 6.08 (m, 1H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 2.26 (t, J= 1.1 Hz, 3H)。
步驟-2：製備4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺( 53c) 化合物 53c係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶( 53b) (2.0 g，9.49 mmol)之1,4-二㗁烷(60 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (3.1 g，12.34 mmol)、碳酸銫(9.27 g，28.5 mmol)、Pd 2(dba) 3(870 mg，0.95 mmol)、XPhos (1.8 g，3.8 mmol)，且在100℃下在氬氣下加熱6 h。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用10% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈螢光黃色固體狀之4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺( 53c) (1.70 g，42%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.76 (s, 1H D 2O可交換), 8.32 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (ES+): 424.10 (M+1)；C 21H 21N 5O 3S之分析計算值：C, 59.56; H, 5.00; N, 16.54；實驗值：C, 59.28; H, 4.92; N, 16.52。
流程54
Figure 02_image183
製備4-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺( 54a) 化合物 54a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺( 53c) (500 mg，1.18 mmol)之MeOH: DCM (比率：10:1, 110 mL)溶液，使用50%濕，20% 氫氧化鈀/碳(168 mg，0.24 mmol)且在室溫下在H 2氛圍下攪拌15 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% DMA-80/DCM溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之4-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺( 54a) (350 mg，70%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.65 (s, 1H, D 2O可交換), 8.26 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 426.15 (M+1)；C 21H 23N 5O 3S之分析計算值：C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46；實驗值：C, 59.24; H, 5.48; N, 16.44。
流程55
Figure 02_image185
製備4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 55c) 步驟-1：製備2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)喹唑啉( 55b) 化合物 55b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯喹唑啉( 55a) (3.0 g，15.073 mmol；CAS # 607-68-1)之甲苯(49.8 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (2.23 g，15.073 mmol)、磷酸鉀(4.799 g，22.609 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.846 g，2.261 mmol)，且在回流下加熱1 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-8% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)喹唑啉( 55b) (2 g，65%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (dt, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.86 - 7.64 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 2.24 (s, 3H)。
步驟-2：製備4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 55c) 化合物 55c係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)喹唑啉( 55b) (1 g，4.89 mmol)之1,4-二㗁烷(30 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.22 g，4.89 mmol)、碳酸銫(4.77  g，14.66 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.671 g，0.73 mmol)、XPhos (0.931 g，1.95 mmol)，且在100℃下在氬氣下加熱12 h。此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-85% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 55c) (0.280 g，14%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.96 (s, 1H, D 2O可交換), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS (ES+): 418.20 (M+1)。
流程56
Figure 02_image187
製備4-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 56a) 化合物 56a係根據流程41中所報導之程序製備，由4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 55c) (0.18 g，0.43 mmol)之乙醇(7.2 mL)及乙酸(7.2 mL)溶液，使用50%濕，10% Pd/C (0.183 g，0.086 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-4% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈棕色固體狀之4-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 56a) (0.045 g，25%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H, D 2O可交換), 8.13 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.81 (m, 7H), 3.70 (s, 3H), 1.38 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 420.2 (M+1)。
流程57
Figure 02_image189
製備6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 57e) 步驟-1：製備5-(3-(苯甲氧基)環丁烷甲醯胺基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 57b) 化合物 57b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，由3-(苯甲氧基)環丁烷甲酸( 57a) (4.0 g，19.39 mmol；CAS # 4958-02-5)之DCM (40.0 mL)，使用乙二醯氯(7.38 g，58.14 mmol)、5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (2.3 g，13.67 mmol)之1,4-二㗁烷(23 mL)溶液，且在室溫下攪拌12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之5-(3-(苯甲氧基)環丁烷甲醯胺基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 57b) (2.5 g，52%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.68 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 - 7.20 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.34 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 2.95 - 2.69 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.36 - 1.95 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
步驟-2：製備6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 57c) 化合物 57c係根據流程27之步驟-2中所報導之程序製備，由5-(3-(苯甲氧基)環丁烷甲醯胺基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 57b) (2.5 g，7.01 mmol)，使用NaOH溶液(2N) (2.80 g，70.00 mmol)，且在70℃下加熱0.5 h。此在處理之後得到呈灰白色固體狀之6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 57c) (2.0 g，84%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.40 - 2.18 (m, 2H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-3：製備6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 57d) 化合物 57d係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 57c) (2.5 g，7.38  mmol)，使用POCl 3(64.56 g，421.08 mmol)，且在100℃下加熱1 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈油狀之6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 57d) (1.9 g,72%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 4.43 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.42 - 3.24 (m, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 1.50 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-4：製備6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 57e) 化合物 57e係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 57d) (1.0 g，2.8 mmol)之1,4-二㗁烷(18 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.9 g，3.64 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.51 g，0.56 mmol)、X-phos (0.529 g 1.12 mmol)、Cs 2CO 3(2.73 g，8.4 mmol)，且在120℃下加熱4 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(130 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 57e) (145 mg，41%) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.24 (s, 1H, D 2O可交換), 8.41 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 8.22 - 8.05 (m, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 5H), 6.98 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 5.21 - 4.91 (m, 1H), 4.34 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.86 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.34 - 3.13 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 1.59 - 1.35 (m, 6H); MS (ES+): 570.2 (M+1); C 31H 35N 7O 4.1HCl.1.75H 2O: C, 58.39; H, 6.24; Cl, 5.56; N, 15.38；實驗值：C, 58.26; H, 6.30; Cl, 5.38; N, 15.29.
流程58
Figure 02_image191
製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁醇( 58a) 化合物 58a係根據流程41中所報導之程序製備，由6-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 57e) (0.3 g，0.526 mmol)之乙醇(10.0 mL)溶液，使用甲酸銨(0.132 mg，2.093 mmol)、10% Pd/C (0.022 g，0.206 mmol)，且在80℃下在H 2氛圍下加熱1 h。此在處理且藉由管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(130 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁醇( 58a) (0.049 g，49%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H, D 2O可交換), 8.63 - 8.28 (m, 2H), 8.12 (dd, J= 25.5, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 5.15 - 4.98 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.27 - 3.04 (m, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 1.45 (dd, J= 6.7, 2.5 Hz, 6H); MS (ES+): 480.1 (M+1)；C 24H 29N 7O 4.1HCl.1.75H 2O之分析計算值：C, 52.65; H, 6.17; Cl, 6.48; N, 17.91；實驗值：C, 52.87; H, 6.19; Cl, 6.33; N, 17.89。
流程59
Figure 02_image193
製備6-(庚-2-基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 59e) 步驟-1：製備1-異丙基-5-(2-甲基庚醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 59b) 化合物 59b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，由2-甲基庚酸( 59a) (1.0 g，6.93 mmol；CAS # 1188-02-9)之DCM (10 mL)，使用乙二醯氯(2.64 g，20.79 mmol)、2滴DMF、5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 27b) (0.776 g，4.61 mmol)之1,4-二㗁烷(7 mL)溶液，且在室溫下攪拌12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1-異丙基-5-(2-甲基庚醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 59b) (460 mg，34%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 1H), 1.72 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.16 (m, 14H), 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 3H)。
步驟-2：製備6-(庚-2-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 59c) 化合物 59c係根據流程27之步驟-2中所報導之程序製備，由1-異丙基-5-(2-甲基庚醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 59b) (1.0 g，3.396 mmol)，使用NaOH溶液(2N) (1.35 g，33.75 mmol)，且在70℃下加熱0.5 h。此在處理之後得到呈灰白色固體狀之6-(庚-2-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 59c) (700 mg，75%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.04 - 4.78 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.38 (m, 7H), 1.35 - 1.12 (m, 9H), 0.96 - 0.69 (m, 3H)。
步驟-3：製備4-氯-6-(庚-2-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 59d) 化合物 59d係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由6-(庚-2-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 59c) (0.7 g，2.53 mmol)，使用POCl 3(22.52 g，146.899 mmol)，且在100℃下加熱1 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用30% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之4-氯-6-(庚-2-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 59d) (0.5 g，67%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.00 - 4.83 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (dd, J= 6.7, 3.3 Hz, 6H), 1.33 - 1.16 (m, 9H), 0.91 - 0.77 (m, 3H)。
步驟-4：製備6-(庚-2-基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 59e) 化合物 59e係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-(庚-2-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 59d) (500 mg，1.695 mmol)之1,4-二㗁烷(15.0 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.549 g，2.202 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.310 g，0.338 mmol)、X-phos (0.323 g 0.667 mmol)、Cs 2CO 3(1.65 g，5.12 mmol)，且在120℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化，之後藉由使用逆相管柱層析[C18管柱(130 g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之6-(庚-2-基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 59e) (0.048 g，48%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.40 (s, 1H, D 2O可交換), 8.41 (s, 2H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.21 - 4.94 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.12 - 2.83 (m, 1H), 2.01 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 6H), 0.85 - 0.60 (m, 3H); MS (ES+): 508.2 (M+1)；C 27H 37N 7O 3.HCl.2H 2O之分析計算值：C, 55.90; H, 7.30; Cl, 6.11; N, 16.90；實驗值：C, 56.59; H, 7.32; Cl, 5.74; N, 16.66。
流程60
Figure 02_image195
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 60c) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 60b) 化合物 60b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶( 60a) (0.5 g，2.64 mmol；CAS # 5466-43-3)之EtOH (10.0 mL)及DCM (2.0 mL)溶液，使用DIPEA (1.0 g，7.97 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.79 g，3.17 mmol)，且在回流下加熱12 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 60b) (0.28 g，26%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 4H), 2.12 - 1.96 (m, 2H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 60c) 化合物 60c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 60b) (0.28 g，0.70 mmol)之1,4-二㗁烷(8.4 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) ( 0.15 g，1.39 mmol)、磷酸鉀(0.44 g，2.08 mmol)於水(0.84 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.11 g，0.139mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠(24 g)，用0%至5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 60c) (0.25 g，88%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.49 (s, 1H, D 2O可交換), 8.20 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.33 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.96 - 2.76 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 2H); MS (ES+): 408.30 (M+1)。
流程61
Figure 02_image197
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺( 61c) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺( 61b) 化合物 61b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤( 61a) (0.5 g，2.66 mmol；CAS # 918538-05-3)之EtOH (10.0 mL)及DCM (2.0 mL)溶液，使用DIPEA (1.0 g，7.97 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.795 g，3.19 mmol)，且在室溫下攪拌12 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺( 61b) (0.65 g，60%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.72 (dd, J= 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺( 61c) 化合物 61c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺( 61b) (0.5 g，1.25 mmol)之1,4-二㗁烷(15 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)( 0.369 g，2.49 mmol)、碳酸鉀(0.517 g，3.74 mmol)於水(3 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.203 g，0.249 mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%至5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺( 61c) (0.3 g，59%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 (s, 1H, D 2O可交換), 8.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.70 (dd, J= 4.3, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ES+): 407.20 (M+1); (ES-): 405.20 (M-1)。
流程62
Figure 02_image199
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 62c) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 62b) 化合物 62b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶( 62a) (1.0 g，5.29 mmol；CAS # 956034-07-4)之EtOH (20 mL)溶液，使用DIPEA (2.05 g，15.86 mmol)及1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.45 g，5.82 mmol)，且在室溫下攪拌12 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 62b) (1.0 g，47%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 62c) 化合物 62c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 62b) (1.5 g，3.73 mmol)之1,4-二㗁烷(30  mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) ( 0.828 g，5.59 mmol)、磷酸鉀(1.18 g，5.59 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.457 g，0.559 mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用MeOH (20 mL)結晶之後，得到呈灰白色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 62c) (0.6 g，1.47 mmol)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (ES+): 408.4 (M+1), (ES-): 406.4 (M-1)；C 21H 21N 5O 4.0.25H 2O之分析計算值：C, 61.23; H, 5.26; N, 17.00；實驗值：C, 61.21; H, 5.19; N, 17.04。
流程63
Figure 02_image201
製備5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺( 63c) 步驟-1：製備5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺( 63b) 化合物 63b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶( 63a) (900 mg，4.37 mmol；CAS # 13479-88-4)之EtOH (2.0 mL)溶液，使用DIPEA (2.3 mL，13.11 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.31 g，5.26 mmol)，且在80℃下加熱2 h。此在處理之後得到呈奶黃色固體狀之5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺( 63b) (1.2 g，66%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。
步驟-2：製備5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺( 63c) 化合物 63c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由5-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺( 63b) (1.3 g，3.1 mmol)之甲苯(100 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)( 0.92 g，6.2 mmol)、磷酸鉀 (1.0 g，4.66 mmol)於水(5 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(380 mg，0.465 mmol)，且在100℃下加熱6 h。此在處理之後得到呈奶黃色固體狀之5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺( 63c) (700 mg，53%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (s, 1H, D 2O可交換), 9.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.49 - 6.38 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS (ES+): 425.10 (M+1)；C 20H 20N 6O 3S.0.5H 2O之分析計算值：C, 56.00; H, 4.82; N, 19.59；實驗值：C, 55.89; H, 4.73; N, 19.32。
流程64
Figure 02_image203
製備7-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 64c) 步驟-1：製備2-氯-7-甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 64b) 化合物 64b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉( 64a) (0.33 g，1.44 mmol；CAS # 62484-31-5)之EtOH (6.6 mL)及DCM (1.0 mL)溶液，使用DIPEA (0.58 g，4.32 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.430 g，1.73 mmol)，且在60℃下加熱12 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-7-甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 64b) (0.28 g，44%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.65 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H)。
步驟-2：製備7-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 64c) 化合物 64c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-7-甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 64b) (0.28 g，0.63 mmol)之1,4-二㗁烷(11.2 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)( 0.281 g，1.90 mmol)、碳酸鉀(0.262 g，1.90 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.103 g，0.126mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之7-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 64c) (0.1 g，35%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.62 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.48 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS (ES+): 448.20 (M+1); (ES-): 446.10 (M-1)；C 24H 25N 5O 4之分析計算值：C, 64.42; H, 5.63; N, 15.65；實驗值：C, 64.34; H, 5.66; N, 15.62。
流程65
Figure 02_image205
製備6,7-二甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 65c) 步驟-1：製備2-氯-6,7-二甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 65b) 化合物 65b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉( 65a) (1.0 g，3.86 mmol；CAS # 27631-29-4)之EtOH (20 mL)及DCM (2 mL)溶液，使用DIPEA (1.4  g，11.57 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.96 g，3.85 mmol)，且在室溫下攪拌12 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-6,7-二甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 65b) (0.87 g，48%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 12H), 3.70 (s, 3H)。
步驟-2：製備6,7-二甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 65c) 化合物 65c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-6,7-二甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 65b) (0.7 g，1.48 mmol)之1,4-二㗁烷(21 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.32 g，2.96 mmol)、磷酸鉀 (0.94 g，4.45 mmol)於水(2.1 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.24 g，0.29 mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之6,7-二甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 65c) (0.120 g，17%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.44 (s, 1H, D 2O可交換), 8.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.44 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 12H), 3.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (ES+): 478.20 (M+1); (ES-): 476.15 (M-1)。
流程66
Figure 02_image207
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 66a) 向2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 60c) (0.25 g，0.61 mmol)於MeOH (30 mL)及DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(0.065 g，0.046 mmol)，且在室溫下在氫氣下在大氣壓下攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用10% MeOH/DCM (50 mL)洗滌且真空濃縮濾液。使用乙醚(5 mL)結晶所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 66a) (40 mg，16%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.40 (s, 1H, D 2O可交換), 8.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 410.30 (M+1)。
流程67
Figure 02_image209
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺( 67a) 化合物 67a係根據流程66中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺( 61c) (0.175 g，0.43 mmol)之MeOH (10.5 mL)及DCM (3.5 mL)，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(0.045 g 0.032 mmol)，且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16 h。此在處理且使用乙醚(5.0 mL)再結晶之後得到呈灰白色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺( 67a) (90 mg，51%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.63 (dd, J= 4.3, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.95 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 409.20 (M+1); (ES-): 407.20 (M-1)。
流程68
Figure 02_image211
製備6,7-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 68b) 步驟-1：製備2-氯-6,7-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)喹唑啉( 68a) 化合物 68a係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉( 65a) (1.0 g，3.86 mmol)之甲苯(15.0 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.54 g，5.01 mmol)、磷酸鉀(2.45 g，11.57 mmol)於水(3.0 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.63 g，0.77 mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-氯-6,7-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)喹唑啉( 68a) (0.12 g，12%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.84 - 5.77 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
步驟-2：製備6,7-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 68b) 化合物 68b係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由2-氯-6,7-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)喹唑啉( 68a) (0.220 g，0.83 mmol)之1,4-二㗁烷(4.4 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.24 g，0.96 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.15 g，0.166 mmol)、X-Phos (0.15 g，0.33 mmol)、Cs 2CO 3(0.81 g，2.48 mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之6,7-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 68b) (0.07 g，17.67%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.57 (s, 1H, D 2O可交換), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); MS (ES+): 478.20 (M+1)。
流程69
Figure 02_image213
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 69a) 化合物 69a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 62c) (0.25 g，0.614 mmol)之MeOH : DCM (比率10:2，20 mL)溶液，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(42 mg，0.03 mmol)且在H 2氛圍下在室溫下攪拌12 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用10% MeOH/DCM (10 mL)洗滌且真空濃縮濾液。使用MeOH (10 mL)結晶所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 69a) (0.03 g，12%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.33 (s, 1H, D 2O可交換), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.60 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.19 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 412.20 (M+1)。
流程70
Figure 02_image215
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 70b) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 70a) 化合物 70a係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯喹唑啉( 55a) (0.5 g，2.51 mmol)之EtOH (15 mL)及DCM (1 mL)溶液，使用DIPEA (1.073 g，8.304 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.828 g，3.322 mmol)，且在室溫下攪拌12 h。此在處理之後得到呈白色固體狀之2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 70a) (0.59 g，57%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 70b) 化合物 70b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 70a) (0.590 g，1.43 mmol)之1,4-二㗁烷(17.7 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)( 0.418 g，2.826 mmol)、磷酸鉀(0.586  g，4.239 mmol)於水(3 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.230 g，0.283 mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-3% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 70b) (0.2 g，34%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.70 (m, 2H), 7.60 - 7.44 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.50 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (ES+): 418.20 (M+1); (ES-): 416.20 (M-1)。
流程71
Figure 02_image217
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 71c) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 71b) 化合物 71b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶( 71a) (0.8 g，4.19 mmol；CAS # 848398-41-4)之EtOH (24 mL)溶液，使用DIPEA (1.623 g，12.564 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.25 g，5.03 mmol)，且在室溫下攪拌12 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 71b) (0.450 g，27%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 71c) 化合物 71c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 71b) (0.45 g，1.11 mmol)之1,4-二㗁烷(13.5 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) ( 0.412 g，2.785 mmol)、磷酸鉀(0.709 g，3.342 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.182 g，0.223 mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠(24 g)，用0%-2% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 71c) (0.190 g，42%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.01 (s, 1H, D 2O可交換), 8.21 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.43 - 6.31 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS (ES+): 410.20 (M+1); (ES-): 408.20 (M-1)。
流程72
Figure 02_image219
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 72a) 化合物 72a係根據流程41中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 71c) (0.14 g，0.342 mmol)之乙醇(8.4 mL)及DCM (4.2 mL)溶液，使用50%濕，10% Pd/C (0.145 g，0.068 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌4 h。此在處理且藉由管柱層析[矽膠，用0%-3% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 72a) (0.082 g，58%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.91 (s, 1H, D 2O可交換), 8.18 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 6H);  MS (ES+): 412.20 (M+1)。
流程73
Figure 02_image221
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 73a) 化合物 73a係根據流程41中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 70b) (0.14 g，0.335 mmol)之乙醇(8.4 mL)及DCM (4.2 mL)溶液，使用50%濕10% Pd/C (0.143 g，0.067 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌4 h。此在處理且藉由管柱層析[矽膠，用0%-3% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 73a) (0.035 g，25%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.62 (s, 1H, D 2O可交換), 8.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 7.87 - 7.67 (m, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 420.20 (M+1)。
流程74
Figure 02_image223
製備9-異丙基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺( 74c) 步驟-1：製備2-氯-9-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺( 74b) 化合物 74b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,6-二氯-9-異丙基-9H-嘌呤( 74a) (1.0 g，4.33 mmol；CAS # 203436-45-7)之EtOH (20 mL)及DCM (2 mL)溶液，使用DIPEA (1.67  g，12.98 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.29 g，5.18 mmol)，且在回流下加熱12 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-9-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺( 74b) (0.8 g，42%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.91 - 4.59 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-2：製備9-異丙基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺( 74c) 化合物 74c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-9-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺( 74b) (0.8 g，1.8 mmol)之1,4-二㗁烷/H 2O (24 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.39 g，3.62 mmol)、碳酸鉀(0.75 g，5.44 mmol)於水(2.4 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.29 g，0.36 mmol)，且加熱12 h at 100℃。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之9-異丙基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺( 74c) (0.35 g，43%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.89 (s, 1H, D 2O可交換), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 450.25 (M+1)；C 23H 27N 7O 3.0.5(H 2O)之計算值: C, 60.25; H, 6.16; N, 21.38；實驗值：C, 60.40; H, 6.08; N, 21.05。
流程75
Figure 02_image225
製備2-異丙基-7-甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 75a) 化合物 75a係根據流程41中所報導之程序製備，由7-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 64c) (0.05 g，0.11 mmol)之甲醇(10 mL)及DCM (1 mL)溶液，使用50%濕10% Pd/C (0.031 g，0.022 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌16 h。此在處理且使用乙醚(5.0 mL)結晶之後，得到呈黃色固體狀之2-異丙基-7-甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 75a) (45 mg，91.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1 H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 450.4 (M+1); (ES-): 448.3.
流程76
Figure 02_image227
製備2-(丙-1-烯-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 76c) 步驟-1：製備2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 76b) 化合物 76b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 76a) (1.0 g，3.29 mmol；CAS # 916420-27-4)之EtOH (20 mL)及DCM (2 mL)溶液，使用DIPEA (1.27 g，9.86 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.983 g，3.94 mmol)，且在室溫下攪拌12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈棕色固體狀之2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 76b) (0.5 g，29%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMF- d 7) δ 9.68 (s, 1H), 8.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 76c) 化合物 76c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 76b) (0.2 g，0.39 mmol)之1,4-二㗁烷(10.0 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.114 g，0.77 mmol)、碳酸鉀(0.16 g，1.60 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.064 g，0.077mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 76c) (90 mg，44.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (s, 1H, D 2O可交換), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.31 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 523.30 (M+1)。
流程77
Figure 02_image229
製備2-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 77a) 化合物 77a係根據流程66中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 76c) (0.15 g，0.29 mmol)之MeOH (9 mL)及DCM (0.9 mL)，使用20% Pd(OH) 2/碳(0.04 g，0.028 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌16 h。此在處理且使用乙醚(5 mL)再結晶之後得到呈棕色固體狀之2-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 77a) (70 mg，46%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (s, 1H, D 2O可交換), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 525.30 (M+1)。
流程78
Figure 02_image231
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 78c) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 78b) 化合物 78b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶( 78a) (0.25 g，1.25 mmol；CAS # 39551-54-7)之EtOH (15 mL)溶液，使用DIPEA (0.484 g，3.75 mmol)及1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.374 g，1.5 mmol)，且在室溫下攪拌12 h。此在處理之後得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 78b) (0.36 g，73%產率)； 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.61 (s, 1H), 8.79 (dd, J= 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.89 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 78c) 化合物 78c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 78b) (0.36 g，0.872 mmol)之1,4-二㗁烷(10.8 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.387 g，2.616 mmol)、磷酸鉀(0.370  g，1.744 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.107 g，0.131 mmol)，且在110℃下在氮氣氛圍下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-2% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈明黃色之2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 78c) (0.220 g，60%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H, D 2O可交換), 8.89 (dd, J= 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (ES+): 419.20 (M+1)。
流程79
Figure 02_image233
製備2-異丙基-6,7-二甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 79a) 化合物 79a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由6,7-二甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 65c) (0.12 g，0.25 mmol)之MeOH (14.4 mL)及DCM (1.44 mL)溶液，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(0.031 g，0.022 mmol)且在H 2氛圍下在室溫下攪拌16 h。此在處理且使用乙醚(5 mL)再結晶之後得到呈灰白色固體狀之2-異丙基-6,7-二甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 79a) (37 mg，31%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.41 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 12H), 3.70 (s, 3H), 3.17 - 2.99 (m, 1H), 1.38 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 480.20 (M+1)；C 25H 29N 5O 5.1.25H 2O之分析計算值：C, 59.81; H, 6.32; N, 13.95；實驗值：C, 60.08; H, 6.13; N, 13.59。
流程80
Figure 02_image235
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 80c) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 80b) 化合物 80b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶( 80a) (1.0 g，4.88 mmol；CAS # 18740-39-1)之IPA (100 mL)溶液，使用DIPEA (1.47 g，14.61 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.45 g，5.82 mmol)，且在85℃下加熱12 h。此在處理之後得到2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 80b) (1.08 g，53%產率) as a cream colored solid; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 80c) 化合物 80c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 80b) (1.0 g，2.39 mmol)之甲苯(50 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.71 g，4.80 mmol)、磷酸鉀(0.76 g，3.58 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(196 mg，0.24 mmol)，且在100℃下在氮氣氛圍下加熱15 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用2%-5%甲醇氨/DCM溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 80c) (0.72 g，71%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.44 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (ES+): 424.10 (M+1)；C 21H 21N 5O 3S之分析計算值：C, 59.56; H, 5.00; N, 16.54；實驗值：C, 59.90; H, 4.93; N, 16.36。
流程81
Figure 02_image237
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 81a) 化合物 81a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 80c) (500 mg，1.18 mmol)之MeOH: DCM (60 mL，比率：10:1)溶液，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(168 mg，0.12 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌15 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用2%-5%甲醇氨/DCM溶離]純化之後，得到2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 81a) (110 mg，22%產率) as a light tan solid; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.52 (s, 1H, D 2O可交換), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 426.20 (M+1)；C 21H 23N 5O 3S. 0.25 H 2O之分析計算值：C, 58.66; H, 5.51; N, 16.29；實驗值：C, 58.71; H, 5.40; N, 16.20。
流程82
Figure 02_image239
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 82c) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 82b) 化合物 82b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶( 82a) (0.5 g，2.49 mmol；CAS # 126728-20-9)之乙醇(15 mL)溶液，使用DIPEA (0.968 g，7.497 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.748 g，3.0 mmol)，且在室溫下攪拌12 h。此在處理之後得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 82b) (0.66 g，64.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.44 (s, 1H), 9.19 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 9.04 (dd, J= 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 82c) 化合物 82c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 82b) (0.66 g，1.599 mmol)之1,4-二㗁烷(19.8 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.473 g，3.197 mmol)、磷酸鉀(0.508  g，2.397 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.196 g，0.239 mmol)，且在110℃下在氮氣氛圍下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-2% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈紅棕色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 82c) (0.05 g，7.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 9.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.06 - 8.97 (m, 1H), 8.30 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.2, 4.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.61 - 6.49 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (ES+): 419.20 (M+1)。
流程83
Figure 02_image241
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 83a) 化合物 83係根據流程41中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 78c) (0.14 g，0.33 mmol)之乙醇(8.4 mL)及DCM (1.4 mL)溶液，使用50%濕，10% Pd/C (0.142 g，0.067 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌2 h。此在處理且藉由管柱層析[矽膠，用0%-3% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 83a) (0.048 g，35%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.70 (s, 1H, D 2O可交換), 8.86 (dd, J= 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.09 (m, 3H), 7.88 (dd, J= 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 421.20 (M+1)。
流程84
Figure 02_image243
製備6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 84c) 步驟-1：製備2-氯-6-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 84b) 化合物 84b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶( 84a) (1.0 g，4.88 mmol；CAS # 35265-82-8)之EtOH (20 mL)溶液，使用DIPEA (884  mg , 6.85 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.568 g，2.28 mmol)，且在回流下加熱12 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-6-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 84b) (450 mg，46%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
步驟-2：製備6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 84c) 化合物 84c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-6-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 84b) (300 mg，0.695 mmol)之1,4-二㗁烷(15 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.226 g，1.527 mmol)、碳酸鉀(0.287 g，2.07 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.113 g，0.138 mmol)，且在100℃下加熱12 h。此在處理且使用MeOH (20 mL)再結晶後得到呈黃棕色固體狀之6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 84c) (0.2 g，66%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.33 (s, 1H, D 2O可交換), 8.24 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.45 - 6.32 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (ES+): 438.15 (M+1)。
流程85
Figure 02_image245
製備2-異丙基-6-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 85a) 化合物 85a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 84c) (0.15 g，0.343 mmol)之MeOH: DCM (比率10:2，20 mL)溶液，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(7 mg，0.005 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌12 h。此在處理且使用MeOH (10 mL)再結晶後得到呈淡灰棕色固體狀之2-異丙基-6-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 85a) (0.055 g，36%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.22 (s, 1H, D 2O可交換), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 440.20 (M+1)。
流程86
Figure 02_image247
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 86a) 向2-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸三級丁酯( 77a) (0.17 g，0.32 mmol)於EtOH (3 mL)中之攪拌溶液中添加23% HCl之EtOH溶液(1 mL)，且在70℃下加熱2 h。濃縮反應混合物且用DCM:乙酸乙酯(比率1:1, 5 .0 mL)濕磨所得殘餘物且過濾，得到呈淡棕色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 86a) (0.145 g，98%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (s, 3H, D 2O可交換), 8.48 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 425.20 (M+1)。
流程87
Figure 02_image249
製備4-異丙基-6,7-二甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 87a) 化合物 87a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由6,7-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 68b) (0.20 g，0.419 mmol)之MeOH (24 mL)及DCM (2.4 mL)溶液，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(0.044 g，0.0313 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌16 h。此在處理且使用乙醚(5.0 mL)再結晶之後得到呈淡灰棕色固體狀之4-異丙基-6,7-二甲氧基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-2-胺( 87a) (70 mg，35%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (s, 1H, D 2O可交換), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 10H), 3.69 (s, 3H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 480.20 (M+1)。
流程88
Figure 02_image251
製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺( 88c) 步驟-1：製備2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺( 88b) 化合物 88b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉( 88a) (0.8 g，3.94 mmol；CAS # 1127-85-1)之EtOH (16 mL)溶液，使用DIPEA (1.52  g，11.81 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.17 g，4.69 mmol)，且在78℃下加熱16 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺( 88b) (0.40 g，25%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 1.76 (m, 4H)。
步驟-2：製備2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺( 88c) 化合物 88c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺( 88b) (0.4 g，0.962 mmol)之1,4-二㗁烷(12 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.427 g，2.88 mmol)、K 2CO 3(0.398 g，2.88 mmol)於H 2O (1.2 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.157 g，0.192 mmol)，且在110℃下在氮氣氛圍下加熱16 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈綠黃色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺( 88c) (0.27 g，66%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.29 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.74 - 2.56 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.88 - 1.67 (m, 4H); MS (ES+): 422.20 (M+1)。
流程89
Figure 02_image253
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺( 89a) 化合物 89a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺( 88c) (0.15 g，0.356 mmol)之MeOH (30 mL)及DCM (3 mL)，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(0.037 g 0.0263 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌16 h。此在處理且使用乙醚(5 mL)再結晶之後得到呈灰色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺( 89a) (0.14 g，93%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.13 - 2.93 (m, 1H), 2.76 - 2.54 (m, 4H), 1.90 - 1.64 (m, 4H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+):  424.30 (M+1)。
流程90
Figure 02_image255
製備4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺( 90b) 步驟-1：製備2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶( 90a) 化合物 90a係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶( 80a) (2 g  9.75 mmol)之甲苯(100 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (1.44 g，9.73 mmol)、磷酸鉀(3.1 g，14.62 mmol)於水(2 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.8 g，0.975 mmol)，且在50℃下加熱3 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-10% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶( 90a) (1.5 g，7.12 mmol)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.02 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)。
步驟-2：製備4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺( 90b) 化合物 90b係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶( 90a) (500 mg，2.37 mmol)之1,4-二㗁烷(50 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (720 mg，3.08 mmol)、Pd 2(dba) 3(217 mg，0.237 mmol)、X-phos (0.452 g，0.95 mmol)、Cs 2CO 3(3.10 g，9.48 mmol)，且在100℃下加熱15 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用5%甲醇氨/DCM溶離]純化之後，得到呈螢光綠色固體狀之4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺( 90b) (260 mg，26%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.93 (s, 1H, D 2O可交換), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.77 (d, J= 16.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS (ES+): 424.20  (M+1)；C 21H 21N 5O 3S之分析計算值：C, 59.56; H, 5.00; N, 16.54；實驗值：C, 59.39; H, 4.96; N, 16.32。
流程91
Figure 02_image257
製備4-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺( 91a) 化合物 91a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由4-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺( 90b) (150 mg，0.354 mmol)之MeOH: DCM: CH 3COOH (50 mL，比率：50 : 1: 0.2)溶液，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(100 mg，0.07 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌15 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用2%-5%甲醇氨/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之4-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺( 91a) (90 mg，60%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (s, 1H, D 2O可交換), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 426.20 (M+1)；C 21H 23N 5O 3S.0.25 H 2O之分析計算值：C, 58.66; H, 5.51; N, 16.29；實驗值：C, 58.78; H, 5.56; N, 16.42。
流程92
Figure 02_image259
製備7-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 92c) 步驟-1：製備2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 92b) 化合物 92b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶( 92a) (0.7 g，3.195 mmol；CAS # 35265-83-9)之IPA (21 mL)溶液，使用DIPEA (1.238 g，9.585 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.955 g，3.834 mmol)，且在回流下加熱12 h。此在處理之後得到呈灰白色固體狀之2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 92b) (0.5 g，36%產率)； 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。
步驟-2：製備7-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 92c) 化合物 92c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 92b) (0.4 g，0.926 mmol)之1,4-二㗁烷(12 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (0.358 g，2.42 mmol)、磷酸鉀(0.411 g，1.936 mmol)於水(1 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.118 g，0.145 mmol)，且在回流下在氮氣氛圍下加熱12 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-3% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之7-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 92c) (0.2 g，50%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.45 (s, 1H, D 2O可交換), 8.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.39 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H); MS (ES+): 438.10 (M+1); (ES-): 436.10 (M-1)。
流程93
Figure 02_image261
製備5-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺( 93a) 化合物 93a係根據流程41中所報導之程序製備，由5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺( 63c) (50 mg，0.118 mmol)之甲醇(20 mL)溶液，使用Pd/C (37.6 mg，0.035 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌5 h。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(30g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之5-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺( 93a) (11 mg，22%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.63 (s, 1H, D 2O可交換), 9.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H, D 2O可交換), 8.20 (s, 1H, D 2O可交換), 7.03 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 427.1 (M+1)。
流程94
Figure 02_image263
製備2,9-二異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺( 94a) 化合物 94a係根據流程41中所報導之程序製備，由9-異丙基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺( 74c) (60 mg，0.133 mmol)之甲醇(20 mL)溶液，使用Pd/C (42.6 mg，0.040 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌5 h。此在處理且使用逆相管柱層析[C18管柱(30g)，用0%-100% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2,9-二異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-9H-嘌呤-6-胺( 94a) (20 mg，33%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.21 (s, 1H, D 2O可交換), 8.77 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 452.3 (M+1)。
流程95
Figure 02_image265
製備6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 95c) 步驟-1：製備2-氯-6-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 95b) 化合物 95b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-6-氟喹唑啉( 95a) (1.0 g，4.61 mmol；CAS # 134517-57-0)之EtOH (20 mL)溶液，使用DIPEA (2.084 mg，16.123 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.57 g，5.49 mmol)，且在室溫下攪拌12 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-6-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 95b) (1.0 g，51 %產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.65 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H)。
步驟-2：製備6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 95c) 化合物 95c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備, 2-氯-6-氟-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 95b) (1.0 g，2.326 mmol)之1,4-二㗁烷(20 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d) (1.03 g，6.960 mmol)、碳酸鉀(0.964 g，6.975 mmol)於水(2 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.569 g，0.696 mmol)，且在140℃下加熱12 h。此在處理且使用MeOH (20 mL)再結晶後得到呈灰白色固體狀之6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 95c) (0.280 g，28%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.63 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -112.91; MS (ES+): 436.20 (M+1); (ES-): 434.10 (M-1)。
流程96
Figure 02_image267
製備2-異丙基-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 96a) 化合物 96a係根據流程41中所報導之程序製備，由7-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 92c) (0.14 g，0.32 mmol)之乙醇(4.2 mL)及DCM (2.1 mL)溶液，使用50%濕，10% Pd/C (0.136 g，0.064 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌12 h。此在處理且使用管柱層析(矽膠，用0%-3% MeOH/DCM溶離)純化之後，得到呈白色固體狀之2-異丙基-7-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 96a) (0.024 g，17%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.35 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.38 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 440.10 (M+1)；C 22H 25N 5O 3S.0.5H 2O之分析計算值：C, 58.91; H, 5.84; N, 15.61；實驗值：C, 59.08; H, 5.50; N, 15.79。
流程97
Figure 02_image269
製備7-異丙基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 97c) 步驟-1：製備2-氯-7-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 97b) 化合物 97b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4-二氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶( 97a) (1.5 g，6.52 mmol；CAS # 1227635-12-2)之IPA (30 mL)溶液，使用DIPEA (2.94 g，22.81 mmol)、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (01.95 g，7.82 mmol)，且在回流下加熱24 h。此在處理之後得到呈棕色固體狀之2-氯-7-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 97b) (0.400 g，14%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 3H), 4.99 - 4.75 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-2：製備7-異丙基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 97c) 化合物 97c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由2-氯-7-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 97b) (0.4 g，0.9 mmol)之1,4-二㗁烷(20 mL)溶液，使用異丙烯基三氟硼酸鉀( 1d)(0.334 g，2.25 mmol)、碳酸鉀(0.37 g，2.7 mmol)於水(4 mL)中之溶液、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.164 g，0.18 mmol)，且在110℃下加熱16 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈淡棕色固體狀之7-異丙基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 97c) (0.25 g，61%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 3H), 6.36 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.06 - 4.87 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 449.20 (M+1)；C 24H 28N 6O 3.0.25H 2O之分析計算值：C, 63.63; H, 6.34; N, 18.55；實驗值：C, 63.54; H, 6.41; N, 18.19。
流程98
Figure 02_image271
製備2,7-二異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 98a) 化合物 98a係根據流程66中所報導之程序製備，由7-異丙基-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 97c) (0.15 g，0.33 mmol)之MeOH (9.0 mL)及DCM (0.9 mL)，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(0.093 g 0.066 mmol)，且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈棕色固體狀之2,7-二異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 98a) (75 mg，51%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.27 - 8.09 (m, 2H), 7.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 3H), 5.02 - 4.82 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 451.20 (M+1)。
流程99
Figure 02_image273
製備6-氟-2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 99a) 化合物 99a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由6-氟-2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 95c) (0.25 g，0.574 mmol)之MeOH: DCM (20 mL，比率：10:2)溶液，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(0.0161 mg，0.0113 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌12 h。此在處理且使用MeOH (10 mL)再結晶後得到呈黃色固體狀之6-氟-2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺( 99a) (100 mg，40%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6+D 2O) δ 8.69 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 438.3 (M+1), (ES-): 436.3 (M-1)。
流程100
Figure 02_image275
製備6-(4-(二甲胺基)丁-2-基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 100b) 步驟-1：製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-N,N-二甲基丁醯胺( 100a) 化合物 100a係根據流程107中所報導之程序製備，由3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸( 106a) (0.2 g，0.40 mmol)之DMF (4.0 mL)溶液，使用HATU (0.23 g，0.61 mmol)、DIPEA (0.21 mL，1.21 mmol)、二甲胺之THF溶液(0.043 g，0.61 mmol，2 M)，且在室溫下攪拌15 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈淡棕色固體狀之3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-N,N-二甲基丁醯胺( 100a) (160 mg，77%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.10 (dd, J= 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 0.57 (t, J= 5.9 Hz, 6H), 0.49 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
步驟-2：製備6-(4-(二甲胺基)丁-2-基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 100b) 在0℃下向3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-N,N-二甲基丁醯胺( 100a) (0.2 g，0.38 mmol)之THF (10 mL)攪拌溶液添加LiAlH 4(2.5 M於THF中，0.3 mL，0.77 mmol)且在回流下加熱16 h。將反應混合物冷卻至0℃，添加額外LiAlH 4(2.5 M於THF中，0.15 mL，0.38 mmol)且在回流下加熱9.0 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，添加Na 2SO 4(2.0 g)且攪拌30分鐘。經由矽藻土墊過濾漿液且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。濃縮濾液且使用逆相管柱層析[ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化，得到呈淡黃色固體狀之6-(4-(二甲胺基)丁-2-基)-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 100b) (66 mg，32%) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.16 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.15 - 4.94 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 2.86 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 6H), 2.33 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 1H), 1.47 (dd, J= 6.7, 2.3 Hz, 6H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ES+): 509.3 (M+1); (ES-): 507.2 (M-1)；C 26H 36N 8O 3.2.45HCl.3.5H 2O之分析計算值：C, 47.24; H, 6.93; Cl, 13.14; N, 16.95；實驗值：C, 47.30; H, 6.67; Cl, 12.92; N, 16.63。
流程101
Figure 02_image277
製備1-異丙基-6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 101b) 步驟-1：製備1-異丙基-6-(吡咯啶-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 101a) 向3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 41a) (0.1 g，0.173 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (466 µL)，且在室溫下攪拌反應混合物14 h。使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0%-100% CMA-80/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到呈黃色蠟狀之1-異丙基-6-(吡咯啶-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 101a) (82.7 mg，100%產率)；MS (ES+): 479.5 (M+1)。
步驟-2：製備1-異丙基-6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 101b) 在0℃下向1-異丙基-6-(吡咯啶-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 101a) (82.0 mg，0.171 mmol)於MeOH (3 mL)中之攪拌溶液中添加甲醛(5.66 mg，0.188 mmol)且攪拌30分鐘。向此混合物中添加硼氫化鈉 (13.0 mg，0.343 mmol)且在0℃-5℃下攪拌1 h 。歸因於不完全轉化，添加額外量之甲醛(5.66 mg，0.188 mmol)及硼氫化鈉(13.0 mg，0.343 mmol)且使反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。蒸發過量溶劑，且使用逆相管柱層析[C-18管柱(35 g)，用0%-100% 0.1% HCl水溶液及乙腈溶離]純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-異丙基-6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 101b) (0.021 g，25 %) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.91 - 10.34 (m, 1H), 8.54 - 8.25 (m, 2H), 8.06 - 7.89 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.15 - 4.98 (m, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 1.47 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 493.4 (M+1)。
流程102
Figure 02_image279
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 102e) 步驟-1：製備2-異丁醯胺基菸鹼醯胺( 102b) 向2-胺基菸鹼醯胺( 102a) (1.3 g，9.48 mmol，CAS # 13438-65-8)之THF (41.6 mL)攪拌溶液添加三乙胺(1.438 g，14.22 mmol)，冷卻至0℃，添加異丁醯氯(1.12 g，10.52 mmol)且在0℃下攪拌2 h。反應混合物用水(100 mL)淬滅且用DCM(2×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之2-異丁醯胺基菸鹼醯胺( 102b) (0.7 g，27%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.68 (dd, J= 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 2.71 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
步驟-2：製備2-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇( 102c) 化合物 102c係根據流程27之步驟-2中所報導之程序製備，由2-異丁醯胺基菸鹼醯胺( 102b) (0.6 g，2.16 mmol)，使用NaOH溶液(2N，24 mL，12 mmol)，且在80℃下加熱1 h。此在處理之後得到呈白色固體狀之2-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇( 102c) (0.40 g，98%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.91 (dd, J= 4.6, 2.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J= 6.6, 4.6, 1.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 1.27 (dd, J= 6.8, 2.0 Hz, 6H)。
步驟-3：製備4-氯-2-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶( 102d) 化合物 102d係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由2-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇( 102c) (0.35 g，1.85 mmol)，使用POCl 3(8.51 g，55.49 mmol)，且在110℃下加熱1 h。此在處理之後得到呈淡紅色液體狀之4-氯-2-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶( 102d) (0.4 g，100%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 - 8.92 (m, 1H), 8.77 - 8.64 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (p, J= 6.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.22 (m, 6H)。
步驟-4：製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 102e) 化合物 102e係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-2-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶( 102d) (0.24 g，1.16 mmol)之1,4-二㗁烷(7.2 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.576 g，2.31 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.158 g，0.17 mmol)、X-phos (0.22 g，0.46 mmol)、Cs 2CO 3(1.129 g，3.47 mmol)，且在110℃下加熱16 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-2% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺( 102e) (0.140 g，29%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.94 (s, 1H), 9.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J= 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.53 (dd, J= 8.2, 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 421.30 (M+1); (ES-): 419.10 (M-1)。
流程103
Figure 02_image281
製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸乙酯( 103c) 步驟-1：製備(Z)-3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁-2-烯酸乙酯( 103b) 化合物 103b係根據流程3之步驟-2中所報導之程序製備，由6-氯-1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 3b) (4.0 g，9.01 mmol)之1,4-二㗁烷(80 mL) 溶液，使用(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)丁-2-烯酸乙酯( 103a) (3.89 g，16.2 mmol)、碳酸鉀(3.73 g，27.03 mmol)於水(8.0 mL)中之溶液、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(1.26 g，1.80 mmol)，且在氬氣下在100℃下攪拌12 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%至7%甲醇/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之(Z)-3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁-2-烯酸乙酯( 103b) (2.9 g，62%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.27 (q, J= 1.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.26 - 4.98 (m, 1H), 4.17 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.68 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 1.50 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-2：製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸乙酯( 103c) 化合物 103c係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由(Z)-3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁-2-烯酸乙酯( 103b) (2.6 g，4.98 mmol)之MeOH (260 mL)、DCM (26 mL)及乙酸(2 mL)溶液，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(2.8 g，1.99 mmol)，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌96 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用MeOH/DCM (0%-4%)溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸乙酯( 103c) (2.4 g，92%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H, D 2O可交換), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.11 - 4.89 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.99 (dd, J= 15.7, 8.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J= 15.8, 6.1 Hz, 1H), 1.45 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 6H), 1.36 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 523.80 (M+1); (ES-): 521.80 (M-1)。
流程104
Figure 02_image283
製備1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6-乙烯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 104a) 化合物 104a係根據流程27之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-1-異丙基-6-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 30d) (0.35 g，1.37 mmol)之1,4-二㗁烷(10.5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.45 g，1.81 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.25 g，0.27 mmol)、X-phos (0.26 g，0.54 mmol)、Cs 2CO 3(1.34 g，4.12 mmol)，且在110℃下加熱4 h。此在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6-乙烯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 104a) (0.3 g，50%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.89 (s, 1H, D 2O可交換), 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.82 (dd, J= 17.2, 10.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.51 (m, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.13 - 4.96 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
流程105
Figure 02_image285
製備2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-4a,7a-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 105a) 化合物 105a係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由2-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 62c) (0.2 g，0.49 mmol)之MeOH及DCM (20 mL，比率10:2)溶液，使用50%濕，20% Pd(OH) 2/碳(10 mg，0.0071 mmol) ，且在室溫下在H 2氛圍下攪拌12 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且真空濃縮濾液。使用MeOH (10 mL)結晶所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-4a,7a-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺( 105a) (0.08 g，40%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.56 (s, 1H, D 2O可交換), 8.28 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 410.20 (M+1)；C 21H 25N 5O 4之分析計算值：C, 61.30; H, 6.12; N, 17.02；實驗值：C, 61.32; H, 5.72; N, 17.03。
流程106
Figure 02_image287
製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸( 106a) 向3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸乙酯( 103c) (0.15 g，0.286 mmol)之THF (2.25 mL)及MeOH (2.25 mL)攪拌溶液中添加LiOH.H 2O (0.036 g，0.85 mmol)之水溶液(0.75 mL)，且在室溫下攪拌16 h。反應混合物用水(300 mL)稀釋且使用1 N HCl將pH調節至6.0，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機物，乾燥，過濾且濃縮，獲得灰白色固體殘餘物(2.3 g)。將10.0 mL丙酮添加至所得殘餘物中且在室溫下攪拌30 min且過濾所得固體，得到呈淺棕色固體狀之3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸( 106a) (75 mg，53%產率)鹽酸鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.10 - 4.93 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.96 (dd, J= 15.9, 8.5 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 15.9, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (dd, J= 6.7, 3.1 Hz, 6H), 1.33 (d, J= 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 495.8 (M+1); (ES-): 493.8 (M-1)；C 24H 29N 7O 5.0.5HCl.0.75H 2O之分析計算值：C, 54.67; H, 5.93; N, 18.60；實驗值：C, 54.86; H, 5.83; N, 18.27。
流程107
Figure 02_image289
製備N-環丙基-3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁醯胺( 107a) 在0℃下向3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸( 106a) (0.25 g，0.50 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液添加HATU (0.287 g，0.756 mmol)、DIPEA (0.195 g，1.512 mmol)且在0℃下攪拌30分鐘，之後添加環丙胺(0.043 g，0.756 mmol)。經15 h時段使反應混合物升溫至室溫，且用水(18.0 mL)稀釋。藉由過濾收集所得固體，經乾燥得到呈灰白色固體狀之N-環丙基-3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁醯胺( 107a) (230 mg，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.81 (s, 1H, D 2O可交換), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.41 - 2.18 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.33 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.60 - 0.40 (m, 2H), 0.36 - 0.15 (m, 2H); MS (ES+): 535.30 (M+1)。
流程108
Figure 02_image291
製備3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-N-甲基丁醯胺( 108a) 化合物 108a係根據流程107中所報導之程序製備，由3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸( 106a) (0.25 g，0.50 mmol)之DMF (5.0 mL)溶液，使用HATU (0.287 g，0.756 mmol)、DIPEA (0.195 g，1.51 mmol)、7%甲胺之THF溶液(0.2 mL，0.756 mmol)，且在室溫下攪拌15 h。此在處理且用乙醚濕磨之後得到呈棕色固體狀之3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-N-甲基丁醯胺( 108a) (200 mg，79%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.81 (s, 1H, D 2O可交換), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H, 1H D 2O可交換), 2.51 (s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.34 (d, J= 6.9 Hz, 3H); MS (ES+): 509.30 (M+1)。
流程109
Figure 02_image293
製備N-(2-羥乙基)-3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁醯胺( 109a) 化合物 109a係根據流程107中所報導之程序製備，由3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁酸( 106a) (0.25 g，0.5 mmol)之DMF (5.0 mL)溶液，使用HATU (0.287 g，0.756 mmol)、DIPEA (0.195 g，1.51 mmol)、乙醇胺(0.046 g，0.756 mmol)，且在室溫下攪拌15 h。此在處理且藉由管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之N-(2-羥乙基)-3-(1-異丙基-4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)丁醯胺( 109a) (180 mg，67%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.14 - 4.97 (m, 1H), 4.60 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.67 (dd, J= 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.35 (d, J= 6.9 Hz, 3H); MS (ES+): 539.30 (M+1); (ES-): 537.30 (M-1)。
流程110
Figure 02_image295
製備5-環丙基-3-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺( 110d) 步驟-1：製備5-環丙基-3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇( 110b) 向4-異丙基-1H-吡唑-3-胺( 110a) (1.5 g，11.98 mmol，CAS# 151521-49-2)於乙酸(7.5 mL)中之攪拌溶液中添加3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(1.70 g，11.96 mmol，CAS#  32249-35-7)且在120℃下加熱16小時。將反應物濃縮且與甲苯共沸，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇( 110b) (2 g，77% )； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.14 (h, J= 6.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H)。
步驟-2：製備7-氯-5-環丙基-3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶( 110c) 化合物 110c係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由5-環丙基-3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇( 110b) (2 g，9.21 mmol)，使用POCl 3(42.34 g，276.15 mmol)、N,N-二甲基苯胺(3.35 g，27.62 mmol)，且在110℃下加熱1 h。此在處理且藉由管柱層析[矽膠(目徑：320-400)，用EtOAc/正庚烷(0%至5%)溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之7-氯-5-環丙基-3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶( 110c)(0.7 g，32%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.15 - 1.05 (m, 4H)。
步驟-3：製備5-環丙基-3-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺( 110d) 化合物 110d係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由7-氯-5-環丙基-3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶( 110c) (0.4 g，1.7 mmol)之1,4-二㗁烷(12 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.47 g，1.89 mmol)、XPhos (0.323 g，0.68 mmol)、K 3PO 4(0.539 g，2.54 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.21 g，0.25 mmol)，且在110℃下加熱16 h. 此在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-70% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈棕色固體狀之5-環丙基-3-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺( 110d) (60 mg，8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.63 (s, 1H, D 2O可交換), 8.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.02 - 0.88 (m, 4H); MS (ES+): 449.20 (M+1)；C 24H 28N 6O 3之分析計算值：C, 64.63; H, 6.94; N, 18.09；實驗值：C, 64.62; H, 6.58; N, 17.73。
流程111
Figure 02_image297
製備2-環丙基-8-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺( 111d) 步驟-1：製備N-(4-異丙基-1H-吡唑-5-基)環丙烷甲脒( 111a) 向4-異丙基-1H-吡唑-3-胺( 110a) (0.5 g，3.99 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中添加乙基環丙烷胺基甲醯胺酯鹽酸鹽(1.35 g，9.02 mmol，CAS # 63190-44-3)、乙酸(0.24 g，3.99 mmol)，且在室溫下攪拌16 h。真空中縮反應混合物，得到呈黏性液體狀之N-(4-異丙基-1H-吡唑-5-基)環丙烷甲脒 (111a)(0.76 g，99%產率)，其未經純化即用於下一步驟中。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 0.87 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.70 - 0.58 (m, 2H), 0.54 - 0.43 (m, 2H)。
步驟-2：製備2-環丙基-8-異丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(3H)-酮( 111b) 向N-(4-異丙基-1H-吡唑-5-基)環丙烷甲脒( 111a) (0.7 g，3.64 mmol)之乙醇(25 mL)的攪拌溶液中添加碳酸二乙酯(3.44 g，29.15 mmol)、乙醇鈉(2.48 g，36.41 mmol)，且在80℃下加熱16小時。真空濃縮反應混合物且向殘餘物中添加水，使用1 N HCl將pH值調節至6。藉由過濾收集所得固體，乾燥得到呈乳黃色固體狀之2-環丙基-8-異丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(3H)-酮( 111b) (0.35 g，44%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 2.95 (七重峰, J= 6.9 Hz, 1H), 1.92 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 1.21 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.08 - 1.06 (m, 2H), 1.06 - 1.03 (m, 2H)。
步驟-3：製備4-氯-2-環丙基-8-異丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤( 111c) 化合物 111c係根據流程27之步驟-3中所報導之程序製備，由2-環丙基-8-異丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(3H)-酮( 111b) (0.35 g，1.60 mmol)之甲苯(6.7 mL)溶液，使用POCl 3(0.98 g，6.41 mmol)，且在100℃下加熱4 h。此在處理之後得到呈淡紅色液體狀之4-氯-2-環丙基-8-異丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤( 111c) (0.38 g)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟-4：製備2-環丙基-8-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺( 111d) 化合物 111d係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由4-氯-2-環丙基-8-異丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤( 111c) (0.38 g，1.61 mmol)之THF (9.5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (0.8 g，3.21 mmol)、DIPEA (0.55 g，4.29 mmol)，且在室溫下攪拌16 h。此在處理之後得到呈灰白色固體狀之2-環丙基-8-異丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-胺( 111d) (0.71 g，98%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.12 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 2H); MS (ES+): 450.3 (M+1), (ES-): 448.4 (M-1)；C 23H 27N 7O 3之分析計算值：C, 61.46; H, 6.05; N, 21.81；實驗值：C, 61.33; H, 5.99; N, 21.84。
流程112
Figure 02_image299
製備1-(三級丁基)-6-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 112d) 步驟-1：製備1-(三級丁基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 112a) 化合物 112a係根據流程7之步驟-1中所報導之程序製備，由1-(三級丁基)-4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 2a) (28.0 g，114.23 mmol)於NaOH (2N) (22.84 g，571.0 mmol)中之溶液，且在90℃下加熱2 h，在處理後得到呈白色固體狀之1-(三級丁基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 112a) (22.0 g，85%產率)，其原樣用於下一步驟； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.02 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H)。
步驟-2：製備1-(三級丁基)-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 112b) 化合物 112b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由1-(三級丁基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 112a) (8.0 g，35.30 mmol)之甲苯(160 mL)溶液，使用環丙基
Figure 111119373-A0304-1
酸( 7b) (12.12 g，141.18 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(5.23 g，7.05 mmol)、K 3PO 4(17.15 g，80.73 mmol)於水(1.28 mL)中之溶液，且在100℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1-(三級丁基)-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 112b) (6.0 g，73%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.30 (s, 1H), 7.89 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.20 - 0.97 (m, 4H)。
步驟-3：製備1-(三級丁基)-4-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 112c) 化合物 112c係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(三級丁基)-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 112b) (5.0 g，21.52 mmol)，使用POCl 3(191.46 g，1248.43 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-50% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之1-(三級丁基)-4-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 112c) (4.0 g，74%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.75 (s, 9H), 1.23 - 1.10 (m, 4H)。
步驟-4：製備1-(三級丁基)-6-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 112d) 向1-(三級丁基)-4-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 112c) (4.0 g，15.95 mmol)於1,4-二㗁烷(100.0 mL)中之攪拌溶液中添加1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (4.37 g，17.54 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.65 g，0.79 mmol)及Cs 2CO 3(15.59 g 47.86 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物持續15分鐘且在100℃下加熱12 h。將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且真空濃縮。使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到呈灰色固體狀之1-(三級丁基)-6-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 112d) (2.0 g，27%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.71 (s, 1H), 8.38 - 8.11 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.72 (s, 9H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 2H)。化合物 112d之游離鹼係藉由將(1.0 g，2.16 mmol)溶解於EtOH (4 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(2 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽。藉由過濾收集所得固體且乾燥，得到呈白色固體狀之1-(三級丁基)-6-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 112d) (1.05 g，97%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.03 (s, 1H, D 2O可交換), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J= 1.7 Hz, 1H, D 2O可交換), 7.00 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.72 (s, 9H), 1.23 - 1.12 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 2H); MS (ES+): 464.2 (M+1); (ES-): 462.1 (M-1)。
流程113
Figure 02_image301
製備6-環丙基-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 113d) 步驟-1：製備6-環丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 113b) 化合物 113b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 113a) (7.0 g，35.24 mmol；CAS # 1779131-19-9)之甲苯(140 mL)溶液，使用環丙基
Figure 111119373-A0304-1
酸( 7b) (12.11 g，140.97 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.28 g，1.76 mmol)、K 3PO 4(29.92 g，140.97 mmol)於水(1.12 mL)中之溶液，且在100℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈棕色固體狀之6-環丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 113b) (3.0 g，42%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.19 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 1.15 - 0.96 (m, 4H)。
步驟-2：製備4-氯-6-環丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 113c) 化合物 113c係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由6-環丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 113b) (1.2 g，5.88 mmol)，使用POCl 3(52.25 g，341 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-50% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之4-氯-6-環丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 113c) (0.9 g，69%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.40 (td, J= 7.2, 0.9 Hz, 3H), 1.16 - 1.04 (m, 4H)。
步驟-3：製備6-環丙基-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 113d) 化合物 113d係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-環丙基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 113c) (3.5 g，15.72 mmol)之1,4-二㗁烷(87.5 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (4.30 g，17.25 mmol)、碳酸銫(15.36 g，47.14 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.64 g，0.78 mmol)，且在100℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰色固體狀之6-環丙基-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 113d) (3.3 g，48%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.32 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 2.2 Hz, 6H), 3.71 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.38 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 2H)。藉由將(1.5 g，3.44 mmol)溶解於EtOH (15 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(3 mL)且在室溫下攪拌1小時來將化合物 113d之游離鹼轉化成其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之6-環丙基-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 113d) (1.45 g，89%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.35 (s, 1H, D 2O可交換), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (d, J= 1.7 Hz, 1H, D 2O可交換), 7.00 (s, 2H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 2H); MS (ES+): 436.2 (M+1); (ES-): 434.2 (M-1)。
流程114
Figure 02_image303
製備6-環丙基-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 114e) 步驟-1：製備6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 114b) 化合物 114b係根據流程7之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 114a) (22.0 g，108.36 mmol；CAS # 98141-42-5)於NaOH (2N，135.4 mL)中之溶液，且在90℃下加熱2 h，在處理之後，得到呈油狀物之6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 114b) (20 g，100%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。
步驟-2：製備6-環丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 114c) 化合物 114c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 114b) (7.0 g，37.92 mmol)之甲苯(140 mL)溶液，使用環丙基
Figure 111119373-A0304-1
酸( 7b) (13.03 g，151.69 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(3.09 g，3.79 mmol)、K 3PO 4(32.0 g 151.69 mmol)於水(7 mL)中之溶液，且在100℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈棕色固體狀之6-環丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 114c) (0.6 g，8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.26 (s, 1H), 7.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.19 - 0.99 (m, 4H)。
步驟-3：製備4-氯-6-環丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 114d) 化合物 114d係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由6-環丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 114c) (2.0 g，10.51 mmol)，使用POCl 3(93.50 g，609.80 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用50% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之4-氯-6-環丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 114d) (1.5 g，68%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 1.7 Hz, 3H), 2.29 (s, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 4H)。
步驟-4：製備6-環丙基-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 114e) 化合物 114e係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-環丙基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 114d) (1.4 g，6.70 mmol)之1,4-二㗁烷(28 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (2.00 g，8.05 mmol)、碳酸銫(6.55 g 20.12 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.54 g，0.67 mmol)，且在100℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰色固體狀之6-環丙基-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 114e) (1.5 g，53%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.89 (s, 9H), 3.70 (t, J= 1.7 Hz, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H)。化合物 114e之游離鹼藉由將(1.1 g，2.60 mmol)溶解於EtOH(16 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(2.1 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之6-環丙基-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 114e) (1.1 g，92%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.33 (s, 1H, D 2O可交換), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.6 Hz, 1H, D 2O可交換), 7.00 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 2.24 (td, J= 8.0, 4.1 Hz, 1H), 1.23 (q, J= 3.4 Hz, 2H), 1.09 (dd, J= 7.9, 3.3 Hz, 2H); MS (ES+): 422.2 (M+1); (ES-): 420.1 (M-1)；C 21H 23N 7O 3.0.9 H 2O.1.3 HCl之分析計算值：C, 52.00; H, 5.42; Cl, 9.50; N, 20.21；實驗值：C, 52.02; H, 5.48; Cl, 9.65; N, 20.24。
流程115
Figure 02_image305
製備2-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 115b) 化合物 115b係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-2-環丙基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶( 115a) (1.2 g，6.16 mmol；CAS # 1247618-11-6)之1,4-二㗁烷(24 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.61 g，6.47 mmol)、碳酸銫(4.01 g，12.32 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.251 g，0.308 mmol)，且在90℃-100℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用2%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 115b) (1.1 g，44%產率)游離鹼； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 2H)。化合物 115b之游離鹼係藉由將(1.0 g，2.45 mmol)溶解於EtOH (20 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(2 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之2-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 115b) (1.00 g，92%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H, D 2O可交換), 8.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.12 (m, 3H), 1.48 - 1.23 (m, 4H); MS (ES+): 408.3 (M+1)；C 22H 25N 5O 3.2.65 H 2O.1.85 HCl之分析計算值：C, 50.56; H, 6.20; Cl, 12.55; N, 13.40；實驗值：C, 50.65; H, 6.08; Cl, 12.63; N, 13.37。
流程116
Figure 02_image307
製備1,6-二環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 116d) 步驟-1：製備6-氯-1-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 116a) 化合物 116a係根據流程7之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 14c) (11.5 g，50.21 mmol)之NaOH水溶液(2N，62.5 mL)，且在90℃下加熱1 h，在處理後得到呈黃色固體狀之6-氯-1-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 116a) (9.0 g，85%產率)，且原樣用於下一步驟； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 4H)。
步驟-2：製備1,6-二環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 116b) 化合物 116b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 116a) (5.5 g，26.11 mmol)之1,4-二㗁烷/甲苯(110 mL；比率1:1)溶液，使用環丙基
Figure 111119373-A0304-1
酸( 7b) (5.60 g，65.28 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(2.13 g，2.61 mmol)、K 3PO 4(22.17 g，104.45 mmol)於水(4.4 mL)中之溶液，且在110℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-3.5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1,6-二環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 116b) (1.95 g，35%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 8H)。
步驟-3：製備4-氯-1,6-二環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 116c) 化合物 116c係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由1,6-二環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 116b) (2.0 g，9.25 mmol)，使用POCl 3(80.83 g，527.19 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-20% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之4-氯-1,6-二環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 116c) (1.5 g，69%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.27 - 1.08 (m, 8H)。
步驟-4：製備1,6-二環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 116d) 化合物 116d係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-1,6-二環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 116c) (1.5 g，6.39 mmol)之1,4-二㗁烷(30 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.67 g，6.71 mmol)、碳酸銫(4.16 g，12.78 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.208 g，0.25 mmol)，且在100℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-3% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1,6-二環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 116d) (1.2 g，42%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.37 - 8.12 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 4H), 1.12 - 0.96 (m, 4H)。化合物 116d之游離鹼藉由將(1.1 g，2.46 mmol)溶解於EtOH(22 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(2.2 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之1,6-二環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 116d) (1.05 g，88%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.90 (s, 1H, D 2O可交換), 8.38 - 8.15 (m, 2H), 7.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 4H), 1.12 - 0.99 (m, 4H); MS (ES+): 448.3 (M+1); (ES-): 446.2 (M-1)；C 23H 25N 7O 3.1.25 H 2O.HCl之分析計算值：C, 54.54; H, 5.67; Cl, 7.00; N, 19.36；實驗值：C, 54.36; H, 5.33; Cl, 6.91; N, 19.22。
流程117
Figure 02_image309
製備6-環丙基-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 117e) 步驟-1：製備6-氯-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 117b) 化合物 117b係根據流程7之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 117a) (1.35 g，5.5 mmol；CAS # 1415093-40-1)之NaOH水溶液(2N，5.5 mL)，且在90℃下加熱1 h，在處理後得到呈灰白色固體狀之6-氯-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 117b) (1.1 g，88%產率)，其原樣用於下一步驟； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 0.85 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
步驟-2：製備6-環丙基-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 117c) 化合物 117c係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 117b) (5.0 g，22.06 mmol)之1,4-二㗁烷/甲苯(100 mL；比率1:1)溶液，使用環丙基
Figure 111119373-A0304-1
酸( 7b) (4.73 g，55.14 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.8 g，2.20 mmol)、K 3PO 4(18.73 g，88.23 mmol)於水(3.0 mL)中之溶液，且在110℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-3.5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之6-環丙基-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 117c) (3.0 g，59%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.98 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.07 (d, J= 6.2 Hz, 4H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
步驟-3：製備4-氯-6-環丙基-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 117d) 化合物 117d係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由6-環丙基-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 117c) (2.0 g，8.61 mmol)，使用POCl 3(75.24 g，490.76 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-20% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之4-氯-6-環丙基-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 117d) (2.0 g，93%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 2H), 1.21 - 1.07 (m, 4H), 0.85 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
步驟-4：製備6-環丙基-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 117e) 化合物 117e係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-環丙基-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 117d) (1.9 g，7.58 mmol)之1,4-二㗁烷(38 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.98 g，7.95 mmol)、碳酸銫(4.93 g，15.15 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.309 g，0.378 mmol)，且在90℃-100℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-3% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之6-環丙基-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 117e) (1.6 g，46%產率)游離鹼； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.10 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.84 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 464.4 (M+1); (ES-): 462.2 (M-1)。化合物 117e之游離鹼係藉由將(1.2 g，2.59 mmol)溶解於EtOH (24 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(2 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之6-環丙基-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 117e) (1.1 g，85%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.11 (s, 1H, D 2O可交換), 8.50 - 8.22 (m, 2H), 7.97 (d, J= 1.7 Hz, 1H, D 2O可交換), 6.98 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.34 - 2.09 (m, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.85 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 464.3 (M+1); (ES-): 462.1 (M-1)；C 24H 29N 7O 3.H 2O.1.25HCl之分析計算值：C, 54.68; H, 6.17; Cl, 8.41; N, 18.60；實驗值：C, 54.75; H, 6.32; Cl, 8.01; N, 18.66。
流程118
Figure 02_image311
製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 118f) 步驟-1：製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 118b) 化合物 118b係根據流程14之步驟-1中所報導之程序製備，由2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛( 14a) (4.94 g，23.36 mmol)之EtOH (100 mL)溶液，使用雙環[1.1.1]戊-1-基肼二鹽酸鹽( 118a) (3.99 g，23.32 mmol；CAS # 1403746-38-2)之EtOH (40 mL)溶液、三乙胺(9.46 g，93.52 mmol)且在-78℃下攪拌2小時，之後在冰水浴中攪拌1 h (反應混合物倒入冰水中)，在處理之後，得到呈灰白色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 118b) (4.5 g，76%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.45 (s, 6H)。
步驟-2：製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 118c) 化合物 118c係根據流程7之步驟-1中所報導之程序製備，由1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 118b) (4.5 g，17.64 mmol)之NaOH水溶液(2N，22 mL)，且在90℃下加熱1 h，在處理後得到呈黃色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 118c) (3.9 g，94%產率)，且原樣用於下一步驟； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.37 (s, 6H)。
步驟-3：製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 118d) 化合物 118d係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 118c) (1.8 g，7.6 mmol)之1,4-二㗁烷/甲苯(36 mL；比率1:1)溶液，使用環丙基
Figure 111119373-A0304-1
酸( 7b) (1.63 g，18.97 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.62 g，0.76 mmol)、K 3PO 4(6.45 g，30.42 mmol)於水(1.6 mL)中之溶液，且在110℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-3.5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 118d) (1.4 g，76%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.07 (d, J= 6.1 Hz, 4H)。
步驟-4：製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 118e) 化合物 118e係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 118d) (2.2 g，9.08 mmol)，使用POCl 3(79.36 g，517.58 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-20% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 118e) (1.7 g，72%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.44 (d, J= 1.7 Hz, 6H), 2.27 (s, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 4H)。
步驟-5：製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 118f) 化合物 118f係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氯-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 118e) (1.7 g，6.52 mmol)之1,4-二㗁烷(37 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.7 g，6.84 mmol)、碳酸銫(4.24 g，13.04 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.26 g，0.32 mmol)，且在90℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-3% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 118f) (1.1 g，36%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 2H)。化合物 118f之游離鹼係藉由將(1.05 g，2.21 mmol)溶解於EtOH (20 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(17%) (2 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-環丙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 118f) (1.05 g，93%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H, D 2O可交換), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 2H); MS (ES+): 474.3 (M+1); (ES-): 472.2 (M-1)；C 25H 27N 7O 3.1.25H 2O.1.5HCl之分析計算值：C, 54.52; H, 5.67; Cl, 9.66; N, 17.80；實驗值：C, 54.75; H, 5.58; Cl, 9.62; N, 17.86。
流程119
Figure 02_image313
製備1-(三級丁基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 119e) 步驟-1：製備1-(三級丁基)-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 119c) 化合物 119c係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，使用2-環丙基乙酸( 119b) (5.0 g，49.94 mmol)之DCM (100 mL)溶液及乙二醯氯(19.0 g，149.82 mmol)、DMF (5滴)，且在室溫下攪拌1.5 h，在處理後得到2-環丙基乙醯氯(6 g)。在室溫下向5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺( 119a) (5.0 g，27.44 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加2-環丙基乙醯氯(6 g)之1,4-二㗁烷(60 mL)溶液，且在室溫下攪拌12 h，在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈油狀物之1-(三級丁基)-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 119c) (2 g，30%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (s, 1H), 7.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 0.99 - 0.82 (m, 1H), 0.26 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 0.10 (d, J= 4.9 Hz, 2H)。
步驟-2：製備1-(三級丁基)-4-氯-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 119d) 化合物 119d係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(三級丁基)-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 119c) (2.5 g，10.15 mmol)，使用POCl 3(90.26 g，588.68 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈油狀物之1-(三級丁基)-4-氯-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 119d) (1.5 g，56%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.02 (s, 1H), 2.58 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.61 - 0.51 (m, 1H), 0.30 - 0.17 (m, 2H), 0.02 - -0.10 (m, 2H)。
步驟-3：製備1-(三級丁基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 119e) 化合物 119e係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由1-(三級丁基)-4-氯-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 119d) (1.5 g，5.67 mmol)之1,4-二㗁烷(30 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.69 g，6.78 mmol)、碳酸銫(3.69 g，11.33 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.46 g，0.56 mmol)，且在100℃下加熱14 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之1-(三級丁基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 119e) (900 mg，33%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J= 16.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.75 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.73 (s, 9H), 1.23 (s, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 2H), 0.35 - 0.27 (m, 2H)。化合物 119e之游離鹼係藉由將(600 mg，1.26 mmol)溶解於EtOH (18 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(1.8 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之1-(三級丁基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 119e) (550 mg，85%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.30 (s, 1H, D 2O可交換), 8.39 (s, 2H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.80 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.26 (dq, J= 8.0, 5.2 Hz, 1H), 0.64 - 0.49 (m, 2H), 0.41 - 0.24 (m, 2H); MS (ES+): 478.2 (M+1); (ES-): 476.2 (M-1)；C 25H 31N 7O 3.2H 2O.HCl之分析計算值：C, 54.59; H, 6.60; Cl, 6.45; N, 17.83；實驗值：C, 54.44; H, 6.52; Cl, 6.25; N, 17.78。
流程120
Figure 02_image315
製備6-環丙基-1-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 120f) 步驟-1：製備4,6-二氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 120b) 化合物 120b係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備4，由2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛( 14a) (76.0 g，359.46 mmol)之EtOH (1146 mL)溶液，使用(環丙基甲基)肼( 120a) (31.0 g，359.45 mmol；CAS # 40487-93-2)之EtOH (380 mL)溶液、三乙胺 (100.2 mL，718.9 mmol)且在-78℃下攪拌2小時，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用10%-100% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈綠色液體狀之4,6-二氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 120b) (46.2 g，53%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 - 8.49 (m, 1H), 4.30 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 1H), 0.60 - 0.50 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 2H)。
步驟-2：製備6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 120c) 化合物 120c係根據流程7之步驟-1中所報導之程序製備，由4,6-二氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 120b) (30.0 g，123.41 mmol)之NaOH水溶液(2N，300 mL)，且在90℃下加熱2 h，在處理後得到呈白色固體狀之6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 120c) (21.9 g，79%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.09 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 1H), 0.56 - 0.47 (m, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H)。
步驟-3：製備6-環丙基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 120d) 化合物 120d係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備，由6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 120c) (10.0 g，44.51 mmol)之甲苯(332 mL)溶液，使用環丙基
Figure 111119373-A0304-1
酸( 7b) (7.64 g，89.03 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(3.63 g，4.45 mmol)、K 3PO 4(37.79 g，178.04 mmol)於水(22 mL)中之溶液，且在110℃下加熱14 h，在處理且用甲醇濕磨之後，得到呈黃色固體狀之6-環丙基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 120d) (3.9 g，38%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.03 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 1.07 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 0.54 - 0.43 (m, 2H), 0.41 - 0.32 (m, 2H)。
步驟-4：製備4-氯-6-環丙基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 120e) 化合物 120e係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由6-環丙基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 120d) (3.2 g，13.90 mmol)，使用POCl 3(64 mL)，且在100℃下加熱2 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6-環丙基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 120e) (3.2 g，92%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 - 8.11 (m, 1H), 4.25 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.36 - 2.18 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 4H), 0.95 - 0.78 (m, 1H), 0.62 - 0.46 (m, 2H), 0.46 - 0.36 (m, 2H)。
步驟-5：製備6-環丙基-1-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 120f) 化合物 120f係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-環丙基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 120e) (3.28 g，13.19 mmol)之1,4-二㗁烷(65.6 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (3.94 g，15.83 mmol)、碳酸銫(8.59 g，26.38 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.538 g，0.66 mmol)，且在100℃下加熱14 h，在處理且用甲醇濕磨之後，得到呈灰白色固體狀之6-環丙基-1-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 120f) (2.6 g，43%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.16 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.52 - 0.36 (m, 4H)。藉由將(1.5 g，3.25 mmol)溶解於EtOH (7.5 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(3 mL)且在室溫下攪拌1小時來將化合物 120f之游離鹼轉化成其HCl鹽，在處理之後，得到呈灰白色固體狀之6-環丙基-1-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 120f) (1.4 g，86%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.20 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.36 (m, 2H); MS (ES+): 462.3 (M+1); (ES-): 460.2 (M-1)；C 24H 27N 7O 3.1.75H 2O.HCl之分析計算值：C, 54.44; H, 6.00; Cl, 6.69; N, 18.52；實驗值：C, 54.44; H, 5.85; Cl, 6.74; N, 18.45。
流程121
Figure 02_image317
製備1,6-雙(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 121f) 步驟-1：製備5-胺基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲腈( 121b) 在室溫下向2-(乙氧基亞甲基)丙二腈( 121a) (38.0 g，311.14 mmol；CAS # 123-06-8)於EtOH (760.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三乙胺(31.48 g，311.14 mmol)、(環丙基甲基)肼( 120a) (26.80 g，311.14 mmol)，且在60℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且使用管柱層析[矽膠，用EtOAc溶離]純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5-胺基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲腈( 121b) (14.0 g，28%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.52 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.77 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.23 - 1.04 (m, 1H), 0.51 - 0.36 (m, 2H), 0.32 (dt, J= 5.1, 2.8 Hz, 2H)。
步驟-2：製備N-(4-氰基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 121c) 化合物 121c係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，使用2-環丙基乙酸( 119b) (4.5 g，44.95 mmol)之DCM (90 mL)溶液、乙二醯氯(17.11 g，134.83 mmol)、DMF (5滴)，且在室溫下攪拌4.5 h，在處理後得到2-環丙基乙醯氯(5.5 g)。在室溫下向5-胺基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲腈( 121b) (3.0 g，18.50 mmol)於1,4-二㗁烷(300 mL)中之溶液中添加2-環丙基乙醯氯(5.5 g)之1,4-二㗁烷(55 mL)溶液且在60℃下攪拌12 h。此在處理之後，得到N-(4-氰基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 121c) (4 g，88%產率)且按原樣用於下一步驟。
步驟-3：製備1,6-雙(環丙基甲基)-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 121d) 在室溫下向N-(4-氰基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 121c) (3.5 g，14.33 mmol)於KOH水溶液(5N，34.4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加H 2O 2(50%於水中，70.0 mL)，且在85℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻至RT，藉由使用1 N HCl將pH調節至酸性，且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之1,6-雙(環丙基甲基)-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 121d) (2.5 g，71%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.12 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.34 - 1.06 (m, 2H), 0.55 - 0.32 (m, 6H), 0.32 - 0.22 (m, 2H)。
步驟-4：製備4-氯-1,6-雙(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 121e) 化合物 121e係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由1,6-雙(環丙基甲基)-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 121d) (2.0 g，8.19 mmol)，使用POCl 3(71.54 g，466.63 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈油狀物之4-氯-1,6-雙(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 121e) (1.65 g，77%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 4.05 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.59 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.14 - 0.88 (m, 2H), 0.35 - 0.13 (m, 6H), 0.07 - -0.21 (m, 2H)。
步驟-5：製備1,6-雙(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 121f) 化合物 121f係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-1,6-雙(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 121e) (1.65 g，6.28 mmol)之1,4-二㗁烷(33 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.64 g，6.59 mmol)、碳酸銫(4.069 g，12.55 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.256 g，0.313 mmol)，且在100℃下加熱4 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1,6-雙(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 121f) (1.1 g，37%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.17 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.75 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.12 (m, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 4H), 0.43 - 0.37 (m, 2H), 0.34 - 0.28 (m, 2H)。化合物 121f之游離鹼係藉由將(1.0 g，2.10 mmol)溶解於EtOH (20 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(3 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之1,6-雙(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 121f) (0.7 g，65%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.79 (s, 1H, D 2O可交換), 8.47 (s, 2H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.23 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.83 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 2H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.47 - 0.41 (m, 2H), 0.41 - 0.32 (m, 2H); MS (ES+): 476.3 (M+1); (ES-): 474.2 (M-1)；C 25H 29N 7O 3.1.1H 2O.1.1HCl之分析計算值：C, 56.08; H, 6.08; Cl, 7.28; N, 18.31；實驗值：C, 56.04; H, 5.98; Cl, 7.48; N, 18.18。
流程122
Figure 02_image319
製備1-環丙基-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 122e) 步驟-1：製備N-(4-氰基-1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 122b) 化合物 122b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，使用2-環丙基乙酸( 119b) (4.1 g，40.95 mmol)之DCM (82 mL)溶液、乙二醯氯(10.53 g，83.01 mmol)、DMF (5滴)，且在室溫下攪拌1.5 h，在處理後得到2-環丙基乙醯氯(4.8 g)。在室溫下向5-胺基-1-環丙基-1H-吡唑-4-甲腈( 122a)  (3.0 g，20.25 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加2-環丙基乙醯氯(4.8 g)之1,4-二㗁烷(15 mL)溶液，在60℃下攪拌12 h，在處理後得到呈灰白色固體狀之N-(4-氰基-1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 122b) (4.66 g，100%產率)，其原樣用於下一步驟。
步驟-2：製備1-環丙基-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 122c) 化合物 122c係根據流程121之步驟-3中所報導之程序製備，由N-(4-氰基-1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 122b) (4.66 g，20.24 mmol)之KOH溶液(5N，48.5 mL)，使用H 2O 2(30%於水中，93.2 mL)且在85℃下攪拌2小時，在處理及純化後得到呈白色固體狀之1-環丙基-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 122c) (2.5 g，54%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 2.52 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 1.27 - 1.04 (m, 5H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 2H)。
步驟-3：製備4-氯-1-環丙基-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 122d) 化合物 122d係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由1-環丙基-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮( 122c) (2.0 g，8.69 mmol)，使用POCl 3(71.51 g，466.40 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-20% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之4-氯-1-環丙基-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 122d) (1.7 g，79%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 2.84 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 5H), 0.55 - 0.41 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H)。
步驟-4：製備1-環丙基-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 122e) 化合物 122e係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-1-環丙基-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 122d) (1.7 g，6.84 mmol)之1,4-二㗁烷(34 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.78 g，7.17 mmol)、碳酸銫(4.45 g，13.67 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.27 g，0.34 mmol)，且在100℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1-環丙基-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 122e) (1.0 g，32%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.77 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 1H), 1.22 - 1.01 (m, 4H), 0.58 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.25 (m, 2H)。化合物 122e之游離鹼係藉由將(1.0 g，2.17 mmol)溶解於EtOH (20 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(3 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之1-環丙基-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 122e) (0.95 g，88%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H, D 2O可交換), 8.87 - 8.19 (m, 2H), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.86 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.35 - 1.01 (m, 5H), 0.69 - 0.51 (m, 2H), 0.46 - 0.27 (m, 2H); MS (ES+): 462.3 (M+1); (ES-): 460.2 (M-1)；C 24H 27N 7O 3.1.25H 2O.1.25 HCl之分析計算值：C, 54.43; H, 5.85; Cl, 8.37; N, 18.51；實驗值：C, 54.30; H, 5.85; Cl, 8.39; N, 18.39。
流程123
Figure 02_image321
製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 123e) 步驟-1：製備5-胺基-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吡唑-4-甲腈( 123a) 化合物 123a係根據流程1之步驟-1中所報導之程序製備21，由2-(乙氧基亞甲基)丙二腈( 121a) (7.13 g，58.38 mmol)之EtOH (200 mL)溶液，使用三乙胺(11.83 g，116.91 mmol)及雙環[1.1.1]戊-1-基肼二鹽酸鹽 ( 118a) (10.0 g，58.45 mmol；CAS # 1403746-38-2)，在處理且使用管柱層析[矽膠，用0%-45% EtOAc溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之5-胺基-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吡唑-4-甲腈( 123a) (6.0 g，59%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.50 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.29 (s, 6H)。
步驟-2：製備N-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 123b) 化合物 123b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，使用2-環丙基乙酸( 119b) (3.5 g，34.96 mmol)之DCM (70 mL)溶液及乙二醯氯(13.31 g，104.87 mmol)、DMF (5滴)，且在室溫下攪拌4.5 h，在處理後得到2-環丙基乙醯氯(4.13 g)。在室溫下向5-胺基-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吡唑-4-甲腈( 123a) (3.0 g，17.22 mmol)於1,4-二㗁烷(90 mL)中之溶液中添加2-環丙基乙醯氯(4.13 g)之1,4-二㗁烷(50 mL)溶液且在60℃下加熱12 h，在處理後得到N-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 123b) (4.2 g)，其原樣用於下一步驟；MS (ES+): 257.3 (M+1); (ES-): 255.2 (M-1)。
步驟-3：製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(環丙基甲基)-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 123c) 化合物 123c係根據流程121之步驟-3中所報導之程序製備，由N-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 123b) (3.0 g，11.70 mmol)之KOH溶液(5N) (28.1 mL)，使用H 2O 2(50%於水中) (60 mL)且在85℃下攪拌2小時，在處理及純化後得到呈灰白色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(環丙基甲基)-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 123c) (2.4 g，80%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.14 (dp, J= 10.9, 3.9, 2.9 Hz, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H)。
步驟-4：製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氯-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 123d) 化合物 123d係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(環丙基甲基)-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 123c) (2.0 g，7.80 mmol)，使用POCl 3(68.19 g，444.77 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-30% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氯-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 123d) (1.5 g，70%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (s, 1H), 2.84 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.45 (s, 6H), 1.32 - 1.13 (m, 1H), 0.57 - 0.42 (m, 2H), 0.37 - 0.18 (m, 2H)。
步驟-5：製備1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 123e) 化合物 123e係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-氯-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 123d) (1.4 g，5.10 mmol)之1,4-二㗁烷(28 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.64 g，6.58 mmol)、碳酸銫(3.32 g，10.19 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.208 g，0.254 mmol)，且在100℃下加熱4 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 123e) (1.1 g，44%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J= 14.6 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.75 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.52 - 1.12 (m, 1H), 0.64 - 0.46 (m, 2H), 0.46 - 0.25 (m, 2H)。化合物 123e之游離鹼係藉由將(1.0 g，2.05 mmol)溶解於EtOH (20 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(3 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 123e) (0.7 g，65%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.64 (s, 1H, D 2O可交換), 8.72 - 8.24 (m, 2H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.81 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 2H), 0.40 - 0.32 (m, 2H); MS (ES+): 488.3 (M+1); (ES-): 486.2 (M-1)；C 26H 29N 7O 3.1.25 H 2O.HCl之分析計算值：C, 57.14; H, 5.99; Cl, 6.49; N, 17.94；實驗值：C, 56.88; H, 5.97; Cl, 6.75; N, 17.82。
流程124
Figure 02_image323
製備6-(環丙基甲基)-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 124e) 步驟-1：製備5-胺基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 124b) 在25℃-50℃下向濃H 2SO 4溶液(25.0 mL)逐滴添加5-胺基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲腈( 124a) (10.0 g，73.44 mmol；CAS # 4788-15-2)且在室溫下攪拌混合物1小時。冷卻反應混合物且用3N NaOH溶液(100 mL)將pH調節至中性，且過濾所得固體且在60℃下在烘箱中乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-胺基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 124b) (6.0 g，53%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.87 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-2：製備6-(環丙基甲基)-1-乙基-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 124c) 化合物 124c係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，使用2-環丙基乙酸( 119b) (4 g，39.95 mmol)之DCM (80 mL)溶液、乙二醯氯(15.21 g，119.85 mmol)、DMF (0.5 mL)，且在室溫下攪拌1.5 h，在處理後得到2-環丙基乙醯氯(4.6 g)。在室溫下向5-胺基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 124b) (3.0 g，19.46 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加2-環丙基乙醯氯(4.6 g)之1,4-二㗁烷(15 mL)溶液，且在60℃下攪拌16 h，在處理後得到呈灰白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-乙基-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 124c) (1.8 g粗物質，42%產率)，其原樣用於下一步驟。
步驟-3：製備4-氯-6-(環丙基甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 124d) 化合物 124d係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由 6-(環丙基甲基)-1-乙基-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 124c) (2.0 g，9.16 mmol)，使用POCl 3(81.49 g，531.47 mmol)，且在100℃下加熱1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-30% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈油狀物之4-氯-6-(環丙基甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 124d) (1.7 g，78%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.58 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 0.30 - 0.15 (m, 2H), 0.07 - -0.05 (m, 2H)。
步驟-4：製備6-(環丙基甲基)-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 124e) 化合物 124e係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-(環丙基甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 124d) (2.0 g，8.45 mmol)之1,4-二㗁烷(40 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (2.21 g，8.87 mmol)、碳酸銫(5.50 g，16.89 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.34 g，0.42 mmol)，且在100℃下加熱16 h，在處理、純化[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]，之後用MeOH濕磨，過濾且乾燥之後，得到呈灰白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 124e) (1.7 g，45%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.32 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.75 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.10 (m, 4H), 0.52 (s, 2H), 0.32 (s, 2H)。使用逆相管柱層析[C18 (50 g)，用0%-55% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]再純化化合物 124e之游離鹼，得到呈白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-乙基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 124e) (925 mg，50%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.68 (s, 1H, D 2O可交換), 8.62 - 8.30 (m, 2H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.82 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.18 (m, 1H), 0.64 - 0.49 (m, 2H), 0.42 - 0.27 (m, 2H); MS (ES+): 450.3 (M+1); (ES-): 448.2 (M-1)；C 23H 27N 7O 3.1.25H 2O.HCl之分析計算值：C, 54.33; H, 6.05; Cl, 6.97; N, 19.28；實驗值：C, 54.42; H, 6.12; Cl, 6.89; N, 19.20。
流程125
Figure 02_image325
製備6-(環丙基甲基)-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 125e) 步驟-1：製備N-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 125b) 化合物 125b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，使用2-環丙基乙酸( 119b) (6.0 g，59.93 mmol)之DCM (120 mL)溶液、乙二醯氯(22.81 g，179.78 mmol)、DMF (0.5 mL)且在0℃至室溫下攪拌1.5 h，在處理後得到2-環丙基乙醯氯(7.1 g)。在室溫下向5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈( 125a) (3.64 g，29.80 mmol；CAS # 5334-41-8)於1,4-二㗁烷(120 mL)中之溶液中添加2-環丙基乙醯氯(6 g)之1,4-二㗁烷(30 mL)溶液且在60℃下攪拌12 h，在處理後得到呈灰白色固體狀之N-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 125b) (6.0 g，99%產率)，其原樣用於下一步驟。
步驟-2：製備6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 125c) 化合物 125c係根據流程121之步驟-3中所報導之程序製備，由N-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-環丙基乙醯胺( 125b) (3.2 g，15.67 mmol)之KOH溶液(5N，37.6 mL)，使用H 2O 2(30%於水中，64.0 mL)且在85℃下攪拌2 h。反應混合物用20% MeOH/DCM (2×250 mL)萃取，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其用庚烷(50 mL)濕磨，且過濾，得到呈白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 125c) (1.2 g，38%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.38 - 0.22 (m, 2H)。
步驟-3：製備4-氯-6-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 125d) 化合物 125d係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 125c) (1.2 g，5.88 mmol)，使用POCl 3(52.25 g，340.79 mmol)，且加熱至100℃持續1 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-20% EtOAc/正庚烷溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之4-氯-6-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 125d) ( 1.1 g，84%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.84 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 1H), 0.58 - 0.42 (m, 2H), 0.32 - 0.20 (m, 2H)。
步驟-4：製備6-(環丙基甲基)-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 125e) 化合物 125e係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 125d) (1.1 g，4.94 mmol)之1,4-二㗁烷(22 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (1.29 g，5.17 mmol)、碳酸銫(3.21 g，9.87 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.20 g，0.24 mmol)，且在100℃下加熱16 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 125e) (1.0 g，47%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.76 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.69 - 0.89 (m, 1H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.36 - 0.28 (m, 2H)。化合物 125e之游離鹼係藉由將(1.0 g，2.30 mmol)溶解於EtOH (20 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(3 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理後得到呈白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-甲基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 125e) (1.05 g，97%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (s, 1H, D 2O可交換), 8.53 (s, 2H), 8.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.85 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.67 - 0.55 (m, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 2H); MS (ES+): 436.3 (M+1)；C 22H 25N 7O 3.2.25 H 2O.1.35 HCl之分析計算值：C, 50.31; H, 5.92; Cl, 9.11; N, 18.67；實驗值：C, 50.51; H, 5.87; Cl, 8.97; N, 18.62。
流程126
Figure 02_image327
製備6-(環丙基甲基)-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 126e) 步驟-1：製備5-(2-環丙基乙醯胺基)-1-異丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 126b) 化合物 126b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，使用2-環丙基乙酸( 119b) (3.08 g，30.76 mmol)之DCM (60 mL)溶液、乙二醯氯(11.71 g，92.28 mmol)、DMF (2滴)，且在室溫下攪拌1.5 h，在處理後得到2-環丙基乙醯氯(3.63 g)。在室溫下向5-胺基-1-異丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 126a) (2.8 g，15.37 mmol；CAS # 959432-42-9)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加2-環丙基乙醯氯(3.63 g)之1,4-二㗁烷(36 mL)溶液，且在室溫下攪拌12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之5-(2-環丙基乙醯胺基)-1-異丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 126b) (0.3 g，7%產率)，且原樣用於下一步驟； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.78 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.70 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.23 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.04 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 0.80 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H)。
步驟-2：製備6-(環丙基甲基)-1-異丁基-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 126c) 化合物 126c係根據流程7之步驟-1中所報導之程序製備，由5-(2-環丙基乙醯胺基)-1-異丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺( 126b) (1.3 g，4.92 mmol)之NaOH水溶液(2N，12.25 mL)，且在70℃下加熱0.5 h，在處理之後，得到呈灰白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-異丁基-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 126c) (1.15 g，95%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 - 12.00 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.07 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.16 (s, 1H), 0.84 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 0.52 - 0.43 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H)。
步驟-3：製備4-氯-6-(環丙基甲基)-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 126d) 化合物 126d係根據流程7之步驟-3中所報導之程序製備，由6-(環丙基甲基)-1-異丁基-1,7-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮( 126c) (1.15 g，4.67 mmol)，使用POCl 3(40.81 g，266.12 mmol)，且加熱至100℃持續1 h，在處理後得到呈油狀物之4-氯-6-(環丙基甲基)-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 126d) (1.15 g，93%產率)，且原樣用於下一步驟。
步驟-4：製備6-(環丙基甲基)-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 126e) 化合物 126e係根據流程112之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-(環丙基甲基)-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 126d) (1.15 g粗物質，4.34 mmol)之1,4-二㗁烷(23 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) 1.19 g，4.77 mmol)、碳酸銫(2.83 g，8.68 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.177 g，0.21 mmol)，且在100℃下加熱4 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-10% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 126e) (0.450 g，22%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.11 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.75 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 0.84 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.55 - 0.46 (m, 2H), 0.35 - 0.27 (m, 2H)。化合物 126e之游離鹼係藉由將(0.450 g，0.94 mmol)溶解於EtOH (9 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(0.9 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化成其HCl鹽，在處理且使用逆相管柱層析[C18 (50 g)，用0%-55% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈灰白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 126e) (200 mg，42%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H, D 2O可交換), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.13 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.77 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 1.36 - 1.16 (m, 1H), 0.85 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.60 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.25 (m, 2H); MS (ES+): 478.3 (M+1); (ES-): 476.2 (M-1)。
流程127
Figure 02_image329
製備2-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 127b) 步驟-1：製備2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 127a) 化合物 127a係根據流程3之步驟-2中所報導之程序製備，由2-氯-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 60b) (2.8 g，6.97 mmol)之1,4-二㗁烷(56 mL)溶液，使用(2-甲基丙-1-烯-1-基)
Figure 111119373-A0304-1
酸( 5a) (0.87 g，8.7 mmol)、碳酸鉀 (2.88 g，20.90 mmol)於水(2.8 mL)中之溶液、Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加合物(1.13 g，1.39 mmol)，且在氮氣下在100℃下攪拌12 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-5%甲醇/DCM溶離]純化，之後使用MeOH (50 mL)結晶之後，得到呈灰白色固體狀之2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 127a) (1.5 g，51%產率)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.29 - 6.23 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.90 - 2.67 (m, 4H), 2.27 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.90 (d, J= 1.5 Hz, 3H)。
步驟-2：製備2-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 127b) 化合物 127b係根據流程1之步驟-3中所報導之程序製備，由2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 127a) (1.5 g，3.56 mmol)之MeOH: DCM (9:1)溶液，使用20% Pd(OH) 2/碳(50%濕) (1.01 g，0.71 mmol)、乙酸(0.5 mL)且在氫氣(60 psi)下在室溫下攪拌12 h。此在處理且用MeOH (20 mL)濕磨之後得到呈灰色固體狀之2-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 127b) (0.8 g，53%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 4H), 2.74 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。化合物 127b之游離鹼係藉由將(1.0 g，2.36 mmol)溶解於EtOH (10 mL)中，添加14% HCl之EtOH溶液(2 mL)且在室溫下攪拌1小時而轉化為其HCl鹽，在處理之後，得到呈灰色固體狀之2-異丁基-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺( 127b) (0.820 g，75%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 14.97 (s, 1H, D 2O可交換), 11.26 (s, 1H, D 2O可交換), 8.34 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.86 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 0.99 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 424.3 (M+1); (ES-): 422.1 (M-1)；C 23H 29N 5O 3.2HCl.H 2O之分析計算值：C, 53.70; H, 6.47; Cl, 13.78; N, 13.61；實驗值：C, 53.68; H, 6.45; Cl, 13.51; N, 13.49。
流程128
Figure 02_image331
製備(S)-1-(二級丁基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 128f) 步驟-1：製備N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基)-2-環丙基乙醯胺( 128b) 化合物 128b係根據流程27之步驟-1中所報導之程序製備，使用2-環丙基乙酸( 119b) (2.8 g，27.97 mmol)之DCM (56 mL)溶液、乙二醯氯(10.65 g，83.91 mmol)、DMF (4-5滴)，且在室溫下攪拌4.5 h，在處理後得到2-環丙基乙醯氯(3.35 g)。在室溫下向3-胺基-1H-吡唑-4-甲腈( 128a)  (2.0 g，18.50 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加2-環丙基乙醯氯(3.3 g，27.83 mmol)之1,4-二㗁烷(33 mL)溶液且在60℃下攪拌14小時，在處理後得到N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基)-2-環丙基乙醯胺( 128b) (3.0 g 85%產率)，其原樣用於下一步驟；MS (ES+): 191.3 (M+1); (ES-): 189.1 (M-1)
步驟-2：製備6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 128c) 化合物 128c係根據流程121之步驟-3中所報導之程序製備，由N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基)-2-環丙基乙醯胺( 128b) (3.0 g，15.77 mmol)之KOH溶液(5N，37.87 mL，189.37 mmol)，使用 H 2O 2(30%於水中，60 mL)且在75℃下攪拌2小時，在處理及純化後獲得呈灰白色固體狀之6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 128c) (1.4 g，47%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.61 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 2.48 (s, 2H), 1.27 - 1.07 (m, 1H), 0.54 - 0.40 (m, 2H), 0.31 - 0.20 (m, 2H)。
步驟-3：製備4-氯-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 128d) 向6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇( 128c) (0.5 g，2.63 mmol)於乙腈(8.0 mL)中之攪拌溶液中添加氯化苯甲基三乙銨(1.19 g，5.25 mmol)。將混合物加熱至50℃，添加N,N-二甲基苯胺(0.47 g，3.94 mmol)，隨後在50℃-65℃下逐滴添加POCl 3(4.03 g，26.28 mmol)，且在75℃下攪拌0.5小時。將反應混合物冷卻至RT，倒入冰水中且使用NaHCO 3飽和水溶液將pH調節至中性，且用DCM (2×100 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥，過濾且真空濃縮。使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-2.5% MeOH/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到呈油狀物之4-氯-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 128d) (0.38 g，69 %產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 14.31 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 0.57 - 0.45 (m, 2H), 0.29 - 0.14 (m, 2H)。
步驟-4：製備6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 128e) 化合物 128e係根據流程7之步驟-4中所報導之程序製備，由4-氯-6-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶( 128d) (2.65 g，12.70 mmol)之1,4-二㗁烷(50 mL)溶液，使用1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-胺( 1b) (2.98 g，11.98 mmol)、碳酸銫(7.8 g，23.96 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.48 g，0.59 mmol)，且在95℃下加熱12 h，在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-5% MeOH/DCM溶離]純化之後，得到呈黃色固體狀之6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 128e) (1.0 g，19%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.36 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.73 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.20 - 0.76 (m, 1H), 0.58 - 0.46 (m, 2H), 0.34 - 0.25 (m, 2H)。
步驟-5：(S)-1-(二級丁基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 128f) 化合物 128f係根據流程15之步驟-2中所報導之程序製備，由6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 128e) (1.0 g，2.37 mmol)之THF (50 mL)溶液，使用三苯膦(3.11 g，11.86 mmol)、(R)-丁-2-醇( 22a) (0.52 g，7.11mmol)、DIAD (1.43 g，7.11 mmol)，且在室溫下攪拌0.5 h。在處理且使用急驟管柱層析[矽膠，用0%-4% MeOH/DCM溶離]，之後藉由逆相管柱層析[C18 (50 g)，用0%-55% ACN/水(含0.1% HCl)溶離]純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-1-(二級丁基)-6-(環丙基甲基)-N-(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 128f) (0.6 g，21%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.12 (s, 1H, D2O可交換), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.95 - 4.69 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.78 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 2H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 0.67 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.40 - 0.29 (m, 2H); MS (ES+): 478.2 (M+1)。
實例129 量測化合物抑制效應之生物化學分析係藉由ThermoFisher Scientific (Life Technologies)來執行。使用LanthaScreen™ Eu激酶結合分析篩選方案測試ALK2抑制。由酶分析產生之值顯示於下表中。 表 1.1微莫耳濃度下量測之抑制%值。一個(+)用於表示小於50%抑制之值的化合物；三個( +++)表示具有大於50%抑制之IC 50值的化合物。
化合物 1 μM 下之ALK2 抑制% 化合物 1 μM 下之ALK2 抑制% 化合物 1 μM 下之ALK2 抑制%
3d +++ 19d +++ 44e +++
4a +++ 20c +++ 45e +++
5b +++ 21c +++ 27f +++
6a +++ 13b +++ 28e +++
2d +++ 31b +++ 29a +++
8b +++ 32d +++ 30e +++
1f +++ 33d +++ 57e +++
7e +++ 22d +++ 58a +++
9b +++ 39d +++ 59e +++
14f +++ 43d +++ 38b +++
15e +++ 42d +++ 46d +++
16c +++ 34d +++ 47a +++
11b +++ 23c +++ 40b +++
17c +++ 35d +++ 48a +++
18c +++ 24c +++ 41a +++
12b +++ 36e +++ 49b +++
26a +++ 104a +++ 50a +++
25b +++ 51c +++
化合物 1 μM 下之ALK2 抑制% 化合物 1 μM 下之ALK2 抑制% 化合物 1 μM 下之ALK2 抑制%
52b +++ 74c +++ 93a +++
53c +++ 79a + 94a +++
54a +++ 77a +++ 96a +++
55c +++ 76c + 98a +++
60c +++ 81a +++ 97c +++
56a +++ 82c +++ 64c +++
61c +++ 78c +++ 75a +++
69a +++ 83a +++ 95c +++
63c +++ 84c +++ 99a +++
65c + 85a +++ 100b +++
68b +++ 86a +++ 103c +++
67a +++ 87a +++ 106a +++
105a +++ 89a +++ 102e +++
70b +++ 88c +++ 107a +++
71c +++ 90b +++ 108a +++
80c +++ 91a +++ 109a +
73a +++ 92c +++ 110d +
72a +++ 101b +++ 111d +++
112d +++ 118f +++    124e +++
113d +++ 119e +++    125e +++
114e +++ 120f +++    122e +++
115b +++ 121f +++    117e +++
116d +++ 123e +++    126e +++
   127b +++
參考文獻併入 本文中引用之所有美國專利及美國及PCT公開專利申請案均以引用的方式併入本文中，除了任何申請專利範圍、定義、主題免責聲明或否認之外，且除了併入之材料與本文中之表述揭示內容不一致的程度之外，在此情況下，以本發明中之語言為準。
等效方案 前述書面說明書被認為足以使熟習此項技術者能夠實施本發明。本發明不限於所提供之實例的範疇，因為該等實例意欲作為本發明之一個態樣的單個說明，且其他功能上等效之實施例亦在本發明之範疇內。熟習此項技術者將根據前文描述顯而易知除本文所示及所述之修改之外的本發明之各種修改，且該等修改在隨附申請專利範圍之範疇內。本發明之各實施例未必涵蓋本發明之優勢及目標。
Figure 111119373-A0101-11-0002-3

Claims (74)

  1. 一種化合物，其由式(I)或式(II)表示：
    Figure 03_image333
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： A為視情況經取代之稠合芳環、雜芳環、環烷基環、環烯基環、雜環烷基環或雜環烯基環； W為C或N； R a表示H或烷基； R 1表示伸雜芳基； R 1a表示H或視情況經取代之-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)NR xR y、烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基； J表示視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烯基； 此外其中當J為雜環烷基或雜環烯基時，J中與該化合物之其餘部分的連接點為碳原子；及 R x及R y各自獨立地表示H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基或羥烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(Ia)或式(IIa)表示：
    Figure 03_image335
    ； 其中： W為C或N； 在價數允許的情況下，X、Y及Z中之每一者獨立地表示CH、CH 2、CO、N、NH、O、S或SO 2，其中CH、CH 2或NH基團之任何氫視情況經出現之R 4置換； R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、氰基、-CH 2C(O)NH 2、-C(O)R 5、-C(O)OR 5、-S(O) 2R 5或視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、(雜環烷基)烷基、環烷基、(環烷基)烷基、鹵環烷基、羥環烷基、胺基環烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基； R 5在每次出現時獨立地表示H或視情況經取代之烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基或(雜環烷基)烷基；及 如價數允許，n為0-4之整數。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物係由式(Ib)或(IIb)表示：
    Figure 03_image337
    ； 其中X、Y及Z中之每一者獨立地表示CH、N、NH、O、S或SO 2。
  4. 如請求項3之化合物，其中該化合物係由式(Ic)或(IIc)表示：
    Figure 03_image339
    其中Y及Z中之每一者獨立地選自由O、N、NH及S組成之群。
  5. 如請求項4之化合物，其中Y為N；且Z為NH。
  6. 如請求項3之化合物，其中該化合物係由式(Id)或(IId)表示：
    Figure 03_image341
    Figure 03_image343
    ； 其中X及Z中之至少一者係選自由O、N、NH及S組成之群。
  7. 如請求項6之化合物，其中X及Z中之一者係選自由O、NH及S組成之群；且X及Z中之另一者為CH。
  8. 如請求項6或7之化合物，其中X係選自由O、NH及S組成之群。
  9. 如請求項6或7之化合物，其中Z係選自由O、NH及S組成之群。
  10. 如請求項6之化合物，其中X及Z中之一者為NH；且X及Z中之另一者為CH。
  11. 如請求項6之化合物，其中X及Z中之一者為O；且X及Z中之另一者為CH。
  12. 如請求項6之化合物，其中X及Z中之一者為S；且X及Z中之另一者為CH。
  13. 如請求項6之化合物，其中X及Z中之每一者係選自由O、N、NH及S組成之群。
  14. 如請求項13之化合物，其中X及Z中之一者為N；且X及Z中之另一者為NH。
  15. 如請求項13之化合物，其中X及Z中之一者為S；且X及Z中之另一者為N。
  16. 如請求項2之化合物，其中該化合物係由式(Ie)或(IIe)表示：
    Figure 03_image345
    ； 其中X、Y及Z獨立地表示CH 2、CO、NH、O、S或SO 2。
  17. 如請求項16之化合物，其中X、Y及Z中之每一者為CH 2。
  18. 如請求項16之化合物，其中X、Y及Z中之一者為O。
  19. 如請求項2至18中任一項之化合物，其中n為0或1。
  20. 如請求項1之化合物，其中該化合物係由式(If)或式(IIf)表示：
    Figure 03_image347
    ； 其中： 在價數允許的情況下，Q、T、U及V中之每一者獨立地表示CH、CH 2、N、NH、O或SO 2，其中CH、CH 2或NH基團之任何氫視情況經出現之R 4置換； R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、氰基、-CH 2C(O)NH 2、-C(O)R 5、-C(O)OR 5、-S(O) 2R 5或視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、(雜環烷基)烷基、環烷基、(環烷基)烷基、鹵環烷基、羥環烷基、胺基環烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基； R 5在每次出現時獨立地表示H或視情況經取代之烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基或(雜環烷基)烷基；及 如價數允許，m為0-4之整數。
  21. 如請求項20之化合物，其中該化合物係由式(Ig)或(IIg)表示：
    Figure 03_image349
    ； 其中Q表示CH或N；且V表示CH或N。
  22. 如請求項21之化合物，其中Q為N；且V為CH。
  23. 如請求項21之化合物，其中Q為CH；且V為N。
  24. 如請求項21之化合物，其中該化合物係由式(Ih)或(IIh)表示：
    Figure 03_image351
    Figure 03_image353
    。
  25. 如請求項20之化合物，其中該化合物係由式(Ij)或(IIj)表示：
    Figure 03_image355
    ； 其中T表示CH 2、NH、O或SO 2；且U表示CH 2、NH、O或SO 2。
  26. 如請求項25之化合物，其中該化合物係由式(Ik)或(IIk)表示：
    Figure 03_image357
    。
  27. 如請求項25之化合物，其中T為NH；且U為CH 2。
  28. 如請求項25之化合物，其中T為CH 2；且U為NH。
  29. 如請求項20至28中任一項之化合物，其中m為0或1。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 4(若存在)為鹵基、-C(O)O(烷基)或選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、烷氧基、芳基、雜環烷基、環烷基及(環烷基)烷基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R 4(若存在)為視情況經取代之烷基、環烷基或烷氧基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R a為H。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 1為含氮伸雜芳基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R 1為5員含氮伸雜芳基。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中R 1為伸咪唑基(imidazolene)。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中-R 1-R 1a表示
    Figure 03_image359
    。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R 1a為視情況經取代之苯基。
  38. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R 1a為經一或多次出現之烷氧基取代之苯基。
  39. 如請求項38之化合物，其中R 1a為3,4,5-三甲氧基苯基。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中J表示視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中J表示視情況經取代之分支鏈烷基或烯基。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中J表示異丙基或異丙烯基。
  43. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中J表示視情況經取代之環烷基或(環烷基)烷基。
  44. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中 J表示視情況經取代之環烷基。
  45. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中J表示視情況經取代之雜環烷基。
  46. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中： R 1a為經兩次或更多次出現之烷氧基取代之苯基； J為視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基，及 R 4(若存在)為鹵基、-C(O)O(烷基)或選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、烷氧基、芳基、雜環烷基、環烷基及(環烷基)烷基。
  47. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中： R 1a為經兩次或更多次出現之烷氧基取代之苯基(包括3,4,5-三甲氧基苯基)； J為視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基；及 R 4(若存在)選自由視情況經取代之烷基、環烷基或烷氧基組成之群。
  48. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中： R 1a為3,4,5-三甲氧基苯基； J為視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基；及 R 4(若存在)為鹵基、-C(O)O(烷基)或選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、烷氧基、芳基、雜環烷基、環烷基及(環烷基)烷基。
  49. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中： R 1a為3,4,5-三甲氧基苯基； J為視情況經取代之烷基、烯基、環烷基或(環烷基)烷基；及 R 4(若存在)選自由視情況經取代之烷基、環烷基或烷氧基組成之群。
  50. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自下表：
    Figure 03_image361
    Figure 03_image363
    Figure 03_image365
    Figure 03_image367
    Figure 03_image369
    Figure 03_image371
    Figure 03_image373
    Figure 03_image375
    Figure 03_image377
    Figure 03_image379
    。
  51. 一種化合物，其由式(III)或式(IV)表示：
    Figure 03_image381
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： A為視情況經取代之稠合芳環、雜芳環、環烷基環、環烯基環、雜環烷基環或雜環烯基環； A 1為CH或N； R a表示H或烷基； R 1表示伸雜芳基； R 1a表示H或視情況經取代之-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)NR xR y、烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基； J表示視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基或雜環烯基；及 R x及R y各自獨立地表示H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基或羥烷基。
  52. 如請求項51之化合物，其具有式(IIIa)或(IVa)之結構：
    Figure 03_image383
    ； 其中： R 4在每次出現時獨立地表示鹵基、氰基、-CH 2C(O)NH 2、-C(O)R 5、-C(O)OR 5、-S(O) 2R 5或視情況經取代之烷基、烯基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、(雜環烷基)烷基、環烷基、(環烷基)烷基、鹵環烷基、羥環烷基、胺基環烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基； R 5在每次出現時獨立地表示視情況經取代之烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基或(雜環烷基)烷基；及 n為0-2之整數。
  53. 如請求項51或52之化合物，其中A 1為CH。
  54. 如請求項51或52之化合物，其中A 1為N。
  55. 如請求項52至54中任一項之化合物，其中n為0或1。
  56. 如請求項52至55中任一項之化合物，其中 R 4(若存在)為烷基。
  57. 如請求項52至56中任一項之化合物，其中R a為H。
  58. 如請求項52至57中任一項之化合物，其中R 1為含氮伸雜芳基。
  59. 如請求項52至58中任一項之化合物，其中R 1為5員含氮伸雜芳基。
  60. 如請求項52至59中任一項之化合物，其中R 1為伸咪唑基。
  61. 如請求項52至60中任一項之化合物，其中-R 1-R 1a表示
    Figure 03_image385
    。
  62. 如請求項52至61中任一項之化合物，其中R 1a為視情況經取代之苯基。
  63. 如請求項52至62中任一項之化合物，其中R 1a為經一或多次出現之烷氧基取代之苯基。
  64. 如請求項63之化合物，其中R 1a為3,4,5-三甲氧基苯基。
  65. 如請求項52至64中任一項之化合物，其中J表示視情況經取代之環烷基。
  66. 如請求項51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自下表：
    Figure 03_image387
    。
  67. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
  68. 一種抑制ALK2激酶之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  69. 一種治療進行性骨化性纖維發育不良之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  70. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  71. 如請求項70之方法，其中該癌症為神經膠質瘤。
  72. 如請求項71之方法，其中該神經膠質瘤為彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤。
  73. 一種治療與高鐵調素(hepcidin)相關之貧血、鐵難治性缺鐵性貧血(IRIDA)、慢性疾病之貧血、癌因性貧血、化學療法相關之貧血、發炎性貧血、或產生鐵調素之腺瘤之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  74. 一種治療脊椎關節炎(SpA)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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