KR20200028939A - Alk2 키나아제의 이미다졸 함유 억제제 - Google Patents

Alk2 키나아제의 이미다졸 함유 억제제 Download PDF

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브이. 사티쉬 쿠마르
웨이헤 장
펭-쳉 루
크리시난 라만
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Abstract

식 I, II, III, 및 IV의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다. 본 화합물은 ALK2 키나제의 억제제이다. 식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 다양한 질환 및 병태, 예컨대 진행성 골화성 섬유이형성증의 치료 및 예방에서 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 조성물의 사용을 수반하는 방법이 또한 제공된다.

Description

ALK2 키나제의 이미다졸-함유 억제제
관련 출원
본원은 미국 특허 가출원 일련 번호 62/520,150(2017년 6월 15일 출원)에 대한 우선권의 이점을 주장한다.
4개 인간 뼈 골 형태형성 단백질 (BMP) 수용체 중 하나의 키나제　도메인 (ACVR1/ALK2) 내의 단일 돌연변이 (R206H)는 이차 (이종성) 뼈 형성의 치명적인 장애로 연결된다. 돌연변이의 결과로, 고전적 진행성 골화성 섬유이형성증 (FOP)의 특징을 나타내는 모든 소아는 결국 제2 이종성 골격에 둘러싸여 지고 이에 의해 그것의 운동이 차단된다. 장애는 연골내 과정을 통해 이종성 뼈의 리본, 시트 및 플레이트로 전환된 연조직 (골격 근육, 힘줄, 인대, 근막)에서 BMP 신호전달의 조절장애와 오랫동안 연관되었다. 고전적 형태의 FOP에 연결된 일반적인 R206H 돌연변이에 부가하여, 다른 조절불량 돌연변이가 비정형 및 변이체 형태의 FOP로 이어지는 ACVR1/ALK2에서 확인되었다. 또한, ALK2를 억제하는 그것의 능력에 기초하여 BMP 신호전달을 조절하는데 효과적인 화합물은 또한 다중 신호전달 경로로부터 키나제를 억제하는 것으로 나타났다.
따라서, 다양한 중요한 치료적 적용에 대해 적합하게 될 ALK2 키나제를 억제하는 추가의 화합물에 대한 요구가 남아 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중:
A는 융합된 선택적으로 치환된 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 고리, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리이고;
W는 C 또는 N이고;
Ra는 H 또는 알킬을 나타내고;
R1은 헤테로아릴렌을 나타내고;
R1a은 H 또는 선택적으로 치환된 -C(O)알킬, -C(O)O(알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)NRxRy, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고;
J는 H, 할로, -OR2, -NR2R3, -C(O)NR2R3, -C(O)O(알킬), -C(O)OH, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 R2a의 하나 이상의 경우(occurrences)에 의해 선택적으로 치환되고;
R2은 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
R3는 H 또는 알킬을 나타내거나; 또는
R2 및 R3는 함께 취해져서, R2a 의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 하이드록실, -C(O)H, 옥소, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NH(R5), 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 아릴, 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
또는 R2a의 임의의 2개의 제미널 또는 근접 경우는 함께 취해져서, 스피로 또는 융합된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬을 나타내고; 그리고
Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타낸다.
추가 양태에서, 본 발명은 식 (III) 또는 식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
식 중:
A는 융합된 선택적으로 치환된 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 고리, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리이고;
W는 C 또는 N이고;
B는 CH 또는 N이고;
D는 CH 또는 N이고;
단, B가 CH일 때, D는 N이거나; 또는 D가 CH일 때, B는 N이고;
Ra는 H 또는 알킬을 나타내고;
R1은 헤테로아릴렌을 나타내고;
R1a은 H 또는 선택적으로 치환된 -C(O)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)O(알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)NRxRy, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고;
J는 H, 할로, -OR2, -NR2R3, -C(O)NR2R3, -C(O)O(알킬), -C(O)OH, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환되고;
R2은 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
R3는 H 또는 알킬을 나타내거나; 또는
R2 및 R3는 함께 취해져서, R2a 의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 하이드록실, -C(O)H, 옥소, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NH(R5), 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
또는 R2a의 임의의 2개의 제미널 또는 근접 경우는 함께 취해져서, 스피로 또는 융합된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬을 나타내고; 그리고
Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타낸다.
더욱 추가의 양태에서, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
및
Figure pct00005
특정 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 ALK2 키나제를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 암은 신경아교종이다.
ALK2 키나제를 억제하는데 유용하고, ALK2 키나제의 억제에 유익하고 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 에 유용한 식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다. 예를 들어, 개시된 ALK2 키나제의 억제제는 암 또는 진행성 골화성 섬유이형성증의 사용하기에 적합한 치료 방법 및 조성물 에 유용하다.
정의
관사 "a" 및 "an"는 항목의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다. 예로써, "요소는"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 기술적으로 인식되고 그리고 탄소 또는 수소 이외의 원소의 워자를 지칭한다. 예시적 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄, 및 대안적으로 산소, 질소 또는 황을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 당업계의 용어이고, 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬 (지환족) 기, 알킬 치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함하는 포화 지방족 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그것의 백본에서 약 30 개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C30, 분지쇄에 대해 C3-C30), 및 대안적으로, 약 20개 이하, 또는 10개 이하를 갖는다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C1-C10 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬 기, 예를 들어 C1-C6 직쇄 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C3-C12 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C3-C8 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"는 모노- 또는 이환형 또는 브릿징된 포화된 탄소환형 고리를 의미하고, 이들 각각은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 특정 사이클로알킬은 그것의 고리 구조에서 5-12개의 탄소 원자를 가지며, 고리 구조에서 6-10개의 탄소를 가질 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 (C3-C7)사이클로알킬이되, 이는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 단환형 포화된 탄소환형 고리를 나타낸다. 단환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 이환형 사이클로알킬 고리계는 브릿징된 단환형 고리 및 융합된 이환형 고리를 포함한다. 브릿징된 단환형 고리는 단환형 사이클로알킬 고리를 함유하되, 단환형 고리의 2개의 비-인접한 탄소 원자는 1 내지 3개의 추가 탄소 원자의 알킬렌 브릿지 (즉, 형태 -(CH2) w -(여기서 w는 1, 2, 또는 3임)의 브릿징된 기)에 의해 연결된다. 이환형 고리계의 대표적인 예는, 비제한적으로, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함한다. 융합된 이환형 사이클로알킬 고리계는 페닐, 단환형 사이클로알킬, 단환형 사이클로알케닐, 단환형 헤테로사이클릴, 또는 단환형 헤테로아릴에 융합된 단환형 사이클로알킬 고리를 함유한다. 브릿징된 또는 융합된 이환형 사이클로알킬은 단환형 사이클로알킬 고리 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티 에 부착된다. 사이클로알킬 기는 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 융합된 이환형 사이클로알킬은 페닐 고리, 5 또는 6 원 단환형 사이클로알킬, 5 또는 6 원 단환형 사이클로알케닐, 5 또는 6 원 단환형 헤테로사이클릴, 또는 5 또는 6 원 단환형 헤테로아릴에 융합된 5 또는 6 원 단환형 사이클로알킬 고리 이되, 상기 융합된 이환형 사이클로알킬은 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)알킬"은 하나 이상의 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. (사이클로알킬)알킬의 예는 사이클로헥실메틸 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 단환형, 이환형, 및 삼환형 고리를 비제한적으로 포함하되, 상기 고리는 완전히 포화되거나 하나 이상의 단위의 불포화를 함유할 수 있되, 의심할 여지를 없애기 위해, 불포화도는 방향족 고리계를 초래하지 않으며, 그리고 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 또는 황을 포함하는 3 내지 12개의 원자를 갖는 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되서는 안되는 실례를 목적으로, 하기는 복소환형 고리의 예이다: 아지리디닐, 아지리닐, 옥시라닐, 티이라닐, 트리레닐, 디옥이시라닐, 디아지리닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속자졸리닐, 이속사졸리디닐, 아제틸, 옥세타닐, 옥세틸, 티에타닐, 티에틸, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디옥세테닐, 디티에타닐, 디티에틸, 디옥살라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 아제핀, 아제티디닐, 모폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모폴리닐, 1,1-디옥시도티오모폴리닐 (티오모폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐. 헤테로사이클로알킬 기는 아래에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로알킬)알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클로알킬 (즉, 헤테로사이클릴) 기 로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 및 3-데세닐을 포함한다. 알케닐 기의 불포화된 결합(들)은 모이어티 중 어디든지 위치할 수 있고, 이중 결합(들) 근처의 (Z) 또는 (E) 배치형태를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼를 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐를 포함한다.
용어 "알킬렌"은 기술적으로 인식되고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 알킬 기, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 디라디칼에 속한다. 일 구현예에서 알킬렌은 지칭한다 이치환된 알칸, 즉, 2개의 위치에서 하기로 치환된 알칸을 지칭한다: 치환체 예컨대 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬 (예컨대 트리플루로메틸), 시아노, 등. 즉, 일 구현예에서, "치환된 알킬"는 "알킬렌"이다.
용어 "아미노"는 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 비치환된 및 치환된 아민 둘 모두, 예를 들어, 하기의 일반적인 식에 의해 제시될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure pct00006
및
Figure pct00007
식 중, Ra, Rb, 및 Rc 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)x-Rd를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는, 이들에 부착된 N 원자와 함께, 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 복소환을 완성하고; Rd은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴을 나타내고; 그리고 x는 제로 또는 1 내지 8의 정수이다. 특정 구현예에서, Ra 또는 Rb 중 단 하나는 카보닐일 수 있고, 예를 들어, Ra, Rb, 및 질소는 함께, 이미드를 형성하지 않는다. 다른 구현예에서, Ra 및 Rb (및 선택적으로 Rc) 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)x-Rd를 나타낸다. 특정 구현예에서, 용어 "아미노"은 -NH2를 지칭한다.
특정 구현예에서, 용어 "알킬아미노"은 -NH(알킬)를 지칭한다.
특정 구현예에서, 용어 "디알킬아미노"은 -N(알킬)2를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아미도"은, -NHC(=O)-를 의미하되, 아미도 기는 질소를 통해 모 분자 모이어티에 결합된다. 아미도의 예는 알킬아미도 예컨대 CH3C(=O)N(H)- 및 CH3CH2C(=O)N(H)-를 포함한다.
용어 "아실"은 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 형태 RCO- (여기서, R는 임의의 유기기, 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬임) 의 임의의 그룹 또는 라디칼을 지칭한다. 대표적인 아실 기는 아세틸, 벤조일, 및 말로닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기 로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "아미노알킬"은 아미노메틸 기를 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 하나 이상의 아미노기 로 치환된 아실 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노티오닐"은, RC(O)-의 O가 황으로 대체됨으로써, 형태 RC(S)-의 것인 아미노아실의 유사체를 지칭한다.
용어 "포스포릴"은 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 하기 식에 의해 일반적으로 제시될 수 있다:
Figure pct00008
식 중, Q50은 S 또는 O를 나타내고, 그리고 R59은 수소, 저급 알킬 또는 아릴; 예를 들어, -P(O)(OMe)- 또는 -P(O)(OH)2을 나타낸다. 예를 들어, 알킬을 치환하기 위해 사용될 때, 포스포릴알킬의 포스포릴 기는 하기의 일반적인 식에 의해 제시될 수 있다:
Figure pct00009
식 중, Q50 및 R59 각각은 독립적으로, 상기에 정의되어 있고, 그리고 Q51은 O, S 또는 N; 예를 들어, -O-P(O)(OH)OMe 또는 -NH-P(O)(OH)2를 나타낸다. Q50가 S일 때, 포스포릴 모이어티는 "포스포로티오에이트"이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노포스포릴"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 아미노기로 치환된 포스포릴 기; 예를 들어, -P(O)(OH)NMe2를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아자이드" 또는 "아지도"은, -N3 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카보닐"은 -C(=O)-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "티오카보닐"은 -C(=S)-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬포스포릴"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 포스포릴 기; 예를 들어, -P(O)(OH)Me를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오"은 알킬-S-를 지칭한다. 용어 "(알킬티오)알킬"은 알킬티오 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는, -CO2H 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 단환형, 이환형 및 다환형 방향족 탄화수소 기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 및 피렌을 포함한다. 전형적으로, 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유한다 (즉, (C6-C10)아릴). 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서, 하기로 치환될 수 있다: 하나 이상의 치환체, 예컨대 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬 (예컨대 트리플루로메틸), 시아노, 등. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환형 고리계를 포함하되, 2개 이상의 개의 탄소는 2개의 인접하는 고리 (상기 고리는 "융합 고리"임)에 공통이되, 상기 중 적어도 하나는 방향족 탄화수소이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "아릴"은 페닐 기를 지칭한다.
용어 "아릴렌"은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 디라디칼을 의미한다. 특정 구현예에서 아릴렌은 이치환된 아렌, 즉, 2개의 위치에서 하기로 치환된 아렌을 지칭한다: 치환체 예컨대 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 시아노, 등. 즉, 특정 구현예에서, "치환된 아릴"은 "아릴렌"이다.
용어 "헤테로아릴"은 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 고리 구조에서 하나 이상의 헤테로원자 예컨대 질소, 산소, 또는 황을 포함하는 총 3 내지 12개의 원자를 갖는 단환형, 이환형, 및 다환형 방향족기을 지칭한다. 예시적인 헤테로아릴 기는 아자인돌릴, 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소인돌리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 티오모폴리닐, 트리아졸릴 또는 트로파닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 위치에서, 하나 이상의 치환체 예컨대 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬 (예컨대 트리플루로메틸), 시아노, 등으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환형 고리계를 포함하고, 2개 이상의 탄소는 2개의 인접하는 고리 (고리는 "융합 고리"임)에 공통이되, 상기 중 적어도 하나는 고리 구조에서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족기이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
용어 "헤테로아릴렌"은 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 디라디칼을 의미한다. 특정 구현예에서 헤테로아릴렌은 이치환된 헤테로아렌, 즉, 하기로 2개의 위치에서 치환된 헤테로아렌을 지칭한다: 치환체 예컨대 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 시아노, 등. 즉, 특정 구현예에서, "치환된 헤테로아릴"은 "헤테로아릴렌"이다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"는 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 아릴 기 로 치환된 알킬 기를 지칭하되, 상기 모이어티는 알킬 기를 통해 모 분자에 부가된다.
용어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"는 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부가된 헤테로아릴 기 로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하되, 이러한 기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부가된다. 알콕시의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알콕시카보닐"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 -C(=O)-에 의해 제시된 카보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부가된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 tert-부톡시카보닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 카보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부가된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 및 1-옥소펜틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴카보닐"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 카보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부가된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미한다. 아릴카보닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 벤조일 및 (2-피리디닐)카보닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐옥시" 및 "아릴카보닐옥시"는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬카보닐 또는 아릴카보닐 기를 의미하되, 이러한 기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부가된다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예는, 비제한적으로, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시, 및 tert-부틸카보닐옥시를 포함한다. 아릴카보닐옥시의 대표적인 예는, 비제한적으로 페닐카보닐옥시를 포함한다.
용어 "알케녹시" 또는 "알케녹실"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 의미하되, 이러한 기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부가된다. 알케녹실의 대표적인 예는, 비제한적으로, 2-프로펜-1-oxyl (즉, CH2=CH-CH2-O-) 및 비닐옥시 (즉, CH2=CH-O-)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미하되, 이러한 기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부가된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 의미하되, 이러한 기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부가된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카보사이클릴"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화된 결합을 갖는, 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 단환형 또는 다중환형 (예를 들어, 이환형, 삼환형, 등) 탄화수소 라디칼을 의미하고, 그리고 의심할 여지를 없애기 위해, 불포화도는 방향족 고리계 (예를 들어, 페닐)을 초래하지 않는다. 카보사이클릴 기의 예는 1-사이클로프로필, 1-사이클로부틸, 2-사이클로펜틸, 1-사이클로펜테닐, 3-사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐 및 2-사이클로펜테닐메틸을 포함한다.
용어 "시아노"는 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 -CN를 지칭한다.
용어 "할로"는 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이-F, -Cl, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하되, 여기서 수소의 일부 또는 모두는 할로겐 원자로 대체된다.
용어 "하이드록시"는 당업계의 용어이고, 그리고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 -OH를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부가된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸, 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "실릴"은, 실릴 (H3Si-) 기 (즉, (하이드로카르빌)3Si-)의 하이드로카르빌 유도체를 포함하되, 상기 하이드로카르빌 기는 탄화수소로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 일가 기, 예를 들어, 에틸, 페닐이다. 하이드로카르빌 기는 수많은 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS/TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)를 제공하기 위해 변할 수 있는 상이한 기의 조합일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "실릴옥시"는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 실릴 기가 산소 원자를 통해 모 분자에 부착됨을 의미한다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 광학 활성일 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내로 되는 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함한 모든 이러한 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 치환체 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구되는 경우, 이것은 비대칭 합성, 또는 키랄 보조제로 유도에 의해 제조될 수 있고, 여기서 얻어진 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고 보조 기가 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대 카복실을 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로-활성인 산 또는 염기로 형성되고, 이어서 당해 분야에서 잘 알려진 분별 결정 또는 크로마토그래피 수단에 의해 이렇게 형성된 부분입체이성질체의 분할, 및 순수한 거울상이성질체의 후속적인 회수가 따른다.
"치환" 또는 "으로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이, 예를 들어, 자발적으로 전환 예컨대 재배열, 단편화, 분해, 고리화, 제거, 또는 다른 반응을 당하지 않는 안정한 화합물을 초래하는 암시된 조건을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지 및 비분지, 탄소환형 및 복소환형, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적 치환체는, 예를 들어, 상기 본 명세서에서 기재된 것을 포함한다. 허용되는 치환체는 하나 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대해 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명을 위해, 헤테로원자 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용되는 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해 임의의 방식으로 제한되도록 하기 위한 것은 아니다.
특정 구현예에서, 선택적인 치환체는, 예를 들어, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 카보닐 (예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노 (알킬- 및 디알킬아미노를 포함함), 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 실릴, 실릴옥시, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 어구 "보호기"는 원하지 않는 화학적 변환으로부터 잠재적으로 반응 작용기를 보호하는 일시적 치환체를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 및 알데하이드 및 케톤 각각의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호기 화학의 분야가 검토되었다 (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). 본 발명 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87의 CAS 버전의 표지 뒷면의 원소의 주기율표에 따라 확인된다.
본 명세서의 다른 화학 용어들은 The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco, 본 명세서에 참고로 편입됨)에 의해 예시된 바와 같이 당업계에서의 통상적인 용법에 따라 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 글라이콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 다른 산을 포함한, 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 염기의 분자당 1 초과의 무기 또는 유기 산 분자, 예컨대 식 I, II, III, 또는 IV의 화합물의 분자당 2개의 염산 분자를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 염은 염기의 분자당 1 미만의 무기 또는 유기 산 분자, 예컨대 타르타르산의 분자당 식 I, II, III, 또는 IV의 화합물의 2개의 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "담체" 및 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 투여를 위해 화합물이 투여 또는 제형화되는 희석제, 아쥬반트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 캐리어의 비-제한적인 예는 액체, 예컨대 물, 염수, 및 오일; 및 고체, 예컨대 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 풍미제, 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 캐리어의 다른 예는 E.W. Martin에 의한 Remington's Pharmaceutical Sciences (이것은 전체적으로 참고로 통합됨)에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료한다"는 대상체에서 질환 또는 병태를 예방, 정지 또는 그 진행을 늦추거나 제거하는 것을 의미한다. 일 구현예에서 "치료한다"는 대상체에서 질환 또는 병태의 진행을 정지시키거나 늦추거나 제거하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, "치료한다"는 대상체에서 질환 또는 병태의 적어도 하나의 객관적인 징후를 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 원하는 생물학적 효과를 초래하기에 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 원하는 치료적 효과를 초래하기에 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "억제한다"는 객관적으로 측정가능한 양 또는 정도만큼 감소를 의미한다. 다양한 구현예에서 "억제한다"는 관련된 대조군과 비교하여 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 95 퍼센트만큼 감소를 의미한다. 일 구현예에서 "억제한다"는 100 퍼센트 감소, 즉, 정지 또는 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 마우스, 랫트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 말, 소, 또는 비-인간 영장류이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
화합물
본 발명은 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00010
식 중:
A는 융합된 선택적으로 치환된 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 고리, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리이고;
W는 C 또는 N이고;
Ra는 H 또는 알킬을 나타내고;
R1은 헤테로아릴렌을 나타내고;
R1a은 H 또는 선택적으로 치환된 -C(O)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)O(알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)NRxRy, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고;
J는 H, 할로, -OR2, -NR2R3, -C(O)NR2R3, -C(O)O(알킬), -C(O)OH, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환되고;
R2은 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
R3는 H 또는 알킬을 나타내거나; 또는
R2 및 R3는 함께 취해져서, R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 하이드록실, -C(O)H, 옥소, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NH(R5), 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
또는 R2a의 임의의 2개의 제미널 또는 근접 경우는 함께 취해져서, 스피로 또는 융합된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬을 나타내고; 그리고
Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ia) 또는 식 (IIa)에 의해 제시된다:
Figure pct00011
식 중:
원자가가 허용되면, Q, T, U, 및 V 각각은 독립적으로 CH, CH2, N, NH, O, 또는 SO2를 나타내되, CH, CH2, 또는 NH 기 중 임의의 수소는 R4의 경우에 의해 선택적으로 대체되고;
R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5를 나타내고;
m은 원자가에 의해 허용되는 바와 같이, 0 내지 4의 정수이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ib) 또는 식 (IIb)에 의해 제시된다:
Figure pct00012
식 중, Q는 CH 또는 N을 나타내고; 그리고 V는 CH 또는 N을 나타낸다. 특정 구현예에서, Q는 N이고, 그리고 V는 CH이다. 대안적인 구현예에서, Q는 CH이고, 그리고 V는 N이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ic) 또는 식 (IIc)에 의해 제시된다:
Figure pct00013
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Id) 또는 식 (IId)에 의해 제시된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
식 중, T는 CH2, NH, O, 또는 SO2를 나타내고; 그리고 U는 CH2, NH, O, 또는 SO2를 나타낸다. 특정 구현예에서, T는 NH이고; 그리고 U는 CH2이다. 다른 구현예에서, T는 CH2이고, 그리고 U는 NH이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ie) 또는 식 (IIe)에 의해 제시된다:
Figure pct00016
식 (Ia), (IIa), (Ib), (IIb), (Ic), (IIc), (Id), (IId), (Ie), 및 (IIe) 중 임의의 하나에서, 특정 구현예에서, m은 0 또는 1이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ij) 또는 (IIj)에 의해 제시된다:
Figure pct00017
식 중:
W는 C 또는 N이고;
원자가가 허용되면, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH, CH2, CO, N, NH, O, S, 또는 SO2를 나타내되, CH, CH2, 또는 NH 기 중 임의의 수소는 R4의 경우에 의해 선택적으로 대체되고;
R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 시아노, 할로, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5를 나타내고;
n은 원자가에 의해 허용되는 바와 같이, 0 내지 4의 정수이다.
특정 구현예에서, R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5를 나타낸다.
특정 구현예에서, R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 헤테로아릴알킬옥시를 나타낸다.
특정 구현예에서, X, Y, 또는 Z 중 하나는 NR4이다.
특정 그와 같은 구현예에서, R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
및
Figure pct00020
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ik) 또는 (IIk)에 의해 제시된다:
Figure pct00021
식 중, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH, N, NH, O, S, 또는 SO2를 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ik’) 또는 (IIk’)에 의해 제시된다:
Figure pct00022
Figure pct00023
대안적으로, 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ik") 또는 (IIk")에 의해 제시된다:
Figure pct00024
식 중, X 및 Z 중 적어도 하나는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다.
식 (Ik") 및 (IIk")의 화합물의 특정 구현예에서, X 및 Z 중 하나는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 X 및 Z 중 다른 것은 CH이다. 예를 들어, X는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고. 대안적으로, Z는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
식 (Ik") 및 (IIk")의 화합물의 다른 구현예에서, 각각의 X 및 Z는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, X 및 Z 중 하나는 N일 수 있고, 그리고 X 및 Z 중 다른 것은는 NH일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (In) 또는 (IIn)에 의해 제시된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
식 중, 각각의 Y 및 Z는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 그와 같은 구현예에서, Y는 N이고 Z는 NH이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Im) 또는 (IIm)에 의해 제시된다:
Figure pct00027
식 중, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH2, CO, NH, O, S, 또는 SO2를 나타낸다.
식 (Im) 또는 (IIm)의 화합물의 특정 구현예에서, 각각의 X, Y, 및 Z는 CH2이다. 대안적인 구현예에서, X, Y, 및 Z 중 하나는 N 또는 O이다.
식 (Ij), (IIj), (Ik), (IIk), (Ik’), (IIk’), (Ik"), (IIk"), (Im), 및 (IIm) 중 임의의 하나에서, 특정 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
전술한 구현예 중 임의의 것에서, R4는, 존재할 경우,는 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 및 (헤테로사이클로알킬)알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
전술한 구현예 중 임의의 것에서, Ra는 H일 수 있다.
특정 구현예에서, R1는 질소-함유 헤테로아릴렌, 예컨대 5-원 질소-함유 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, R1는 이미다졸렌이다.
일부 구현예에서, -R1-R1a는
Figure pct00028
를 나타낸다.
특정 구현예에서, R1a는 H이다.
대안적으로, R1a는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 구체적으로, R1a는 페닐일 수 있되, 이는 된다 할로, 하이드록실, 시아노, -C(O)NH2, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)O-알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)(프롤리놀), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), 또는 -C(O)NH(사이클로알킬)의 하나 이상의 발생에 의해 치환. 특정 구현예에서, R1a는 알콕시의 2개 이상의 경우에 의해 치환된 페닐이다. 바람직하게는, R1a는 3,4,5-트리메톡시페닐이다.
특정 구현예에서, R1a는 치환된 페닐이되, 상기 페닐 상의 2개의 인접한 치환체는, 개재 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 예를 들어, R1a는 페닐일 수 있되, 2개의 인접한 치환체는 융합된 선택적으로 치환된 복소환형 고리 예컨대 1,4-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성한다.
특정 구현예에서, R1a는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 퀴놀린이다.
특정 구현예에서, J는 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 아릴이다.
대안적인 구현예에서, J는 -NR2R3이다.
특정 그와 같은 구현예에서, R2 및 R3는 함께 취해져서, 헤테로사이클로알킬 고리, 예를 들어, 파이롤리딘 고리를 형성하되, 이 고리는 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된다.
특정 그와 같은 구현예에서, R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, -C(O)NH2, -C(O)R5, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴; 바람직하게는 -C(O)NH2, 또는 하이드록시알킬을 나타낸다.
특정 구현예에서, A은 융합된 선택적으로 치환된 사이클로알킬 고리, 예컨대 선택적으로 치환된 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄 고리.
특정 구현예에서, A은 융합된 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 예컨대 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸란 또는 파이롤리딘 고리.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 표에서 묘사된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
추가 양태에서, 본 발명은 식 (III) 또는 식 (IV)에 의해 제시된 화합물:
Figure pct00077
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
식 중:
A는 융합된 선택적으로 치환된 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 고리, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리이고;
W는 C 또는 N이고;
B는 CH 또는 N이고;
D는 CH 또는 N이고;
단, B가 CH일 때, D는 N이거나; 또는 D가 CH일 때, B는 N이고;
Ra는 H 또는 알킬을 나타내고;
R1은 헤테로아릴렌을 나타내고;
R1a은 H 또는 선택적으로 치환된 -C(O)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)O(알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)NRxRy, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고;
J는 H, 할로, -OR2, -NR2R3, -C(O)NR2R3, -C(O)O(알킬), -C(O)OH, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환되고;
R2은 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
R3는 H 또는 알킬을 나타내거나; 또는
R2 및 R3는 함께 취해져서, R2a 의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 하이드록실, -C(O)H, 옥소, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NH(R5), 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
또는 R2a의 임의의 2개의 제미널 또는 근접 경우는 함께 취해져서, 스피로 또는 융합된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬을 나타내고; 그리고
Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 에 의해 제시된다 식 (IIIa) 또는 식 (IVa):
Figure pct00078
식 중:
원자가가 허용되면, Q, T, U, 및 V 각각은 독립적으로 CH, CH2, N, NH, O, 또는 SO2를 나타내되, CH, CH2, 또는 NH 기 중 임의의 수소는 R4의 경우에 의해 선택적으로 대체되고;
R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5;
m은 원자가에 의해 허용되는 바와 같이, 0 내지 4의 정수이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 에 의해 제시된다 식 (IIIb) 또는 식 (IVb):
Figure pct00079
식 중, Q는 CH 또는 N을 나타내고; 그리고 V는 CH 또는 N을 나타낸다. 특정 구현예에서, Q는 N이고, 그리고 V는 CH이다. 대안적인 구현예에서, Q는 CH이고, 그리고 V는 N이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIIc) 또는 식 (IVc)에 의해 제시된다:
Figure pct00080
Figure pct00081
특정 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIId) 또는 식 (IVd)에 의해 제시된다:
Figure pct00082
식 중, T는 CH2, NH, O, 또는 SO2를 나타내고; 그리고 U는 CH2, NH, O, 또는 SO2를 나타낸다. 특정 구현예에서, T는 NH이고; 그리고 U는 CH2이다. 다른 구현예에서, T는 CH2이고, 그리고 U는 NH이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIIe) 또는 식 (IVe)에 의해 제시된다:
Figure pct00083
식 (IIIa), (IVa), (IIIb), (IVb), (IIIc), (IVc), (IIId), (IVd), (IIIe), 및 (IVe) 중 임의의 하나에서, 특정 구현예에서, m은 0 또는 1이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIIj) 또는 식 (IVj)에 의해 제시된다:
Figure pct00084
식 중:
W는 C 또는 N이고;
원자가가 허용되면, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH, CH2, CO, N, NH, O, S, 또는 SO2를 나타내되, CH, CH2, 또는 NH 기 중 임의의 수소는 R4의 경우에 의해 선택적으로 대체되고;
R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5를 나타내고;
n은 원자가에 의해 허용되는 바와 같이, 0 내지 4의 정수이다.
특정 구현예에서, R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5를 나타낸다.
특정 구현예에서, R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 헤테로아릴알킬옥시를 나타낸다.
특정 구현예에서, X, Y, 또는 Z 중 하나는 NR4이다.
특정 그와 같은 구현예에서, R4는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00085
Figure pct00086
및
Figure pct00087
특정 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIIk) 또는 (IVk)에 의해 제시된다:
Figure pct00088
식 중, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH, N, NH, O, S, 또는 SO2를 나타낸다.
추가 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIIk') 또는 (IVk')에 의해 제시된다:
Figure pct00089
Figure pct00090
특정 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIIk") 또는 (IVk")에 의해 제시된다:
Figure pct00091
식 중, X 및 Z 중 적어도 하나는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다.
식 (IIIk") 및 (IVk")의 화합물의 특정 구현예에서, X 및 Z 중 하나는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 X 및 Z 중 다른 것은 CH이다. 예를 들어, X는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고. 대안적으로, Z는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
식 (IIIk") 및 (IVk")의 화합물의 추가 구현예에서, 각각의 X 및 Z는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, X 및 Z 중 하나는 N이고, 그리고 X 및 Z 중 다른 것은 NH이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (IIIn) 또는 (IVn)에 의해 제시된다:
Figure pct00092
Figure pct00093
식 중, 각각의 Y 및 Z는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, Y는 N이고 Z는 NH이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (IIIm) 또는 (IVm)에 의해 제시된다:
Figure pct00094
식 중, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH2, CO, NH, O, S, 또는 SO2를 나타낸다.
식 (IIIm) 또는 (IVm)의 화합물의 특정 구현예에서, 각각의 X, Y, 및 Z는 CH2이다. 대안적인 구현예에서, X, Y, 및 Z 중 하나는 N 또는 O이다.
식 (IIIj), (IVj), (IIIk), (IVk), (IIIk'), (IVk'), (IIIk"), (IVk"), (IIIm), 및 (IVm) 중 임의의 하나에서, 특정 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
전술한 구현예 중 임의의 것에서, R4는, 존재할 경우,는 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 및 (헤테로사이클로알킬)알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
전술한 구현예 중 임의의 것에서, Ra는 H일 수 있다.
특정 구현예에서, R1는 질소-함유 헤테로아릴렌, 예컨대 5-원 질소-함유 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, R1는 이미다졸렌이다.
일부 구현예에서, -R1-R1a는
Figure pct00095
를 나타낸다.
특정 구현예에서, R1a는 H이다.
대안적으로, R1a는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 구체적으로, R1a는 페닐일 수 있되, 이는 할로, 하이드록실, 시아노, -C(O)NH2, 하이드록실 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)O-알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)(프롤리놀), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), 또는 -C(O)NH(사이클로알킬)의 하나 이상의 발생에 의해 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 알콕시의 2개 이상의 경우에 의해 치환된 페닐이다. 바람직하게는, R1a는 3,4,5-트리메톡시페닐이다.
특정 구현예에서, R1a는 치환된 페닐이되, 상기 페닐 상의 2개의 인접한 치환체는, 개재 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 예를 들어, R1a는 페닐일 수 있되, 2개의 인접한 치환체는 융합된 선택적으로 치환된 복소환형 고리 예컨대 1,4-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성한다.
특정 구현예에서, R1a는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 퀴놀린이다.
특정 구현예에서, J는 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 아릴이다.
대안적인 구현예에서, J는 -NR2R3이다.
특정 그와 같은 구현예에서, R2 및 R3는 함께 취해져서, 헤테로사이클로알킬 고리, 예를 들어, 파이롤리딘 고리를 형성하되, 이 고리는 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된다.
특정 그와 같은 구현예에서, R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, -C(O)NH2, -C(O)R5, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴; 바람직하게는 -C(O)NH2, 또는 하이드록시알킬을 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 표에서 묘사된 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00096
Figure pct00097
약제학적 조성물
본 발명은 약제학적 조성물을 제공하되, 이들 각각은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 복수의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외의 적어도 하나의 추가의 약제학적 활성제를 추가로 포함한다. 적어도 하나의 추가의 약제학적으로 활성제는 ALK2 키나제의 억제에 의해 유익한 질환 또는 병태의 치료에 유익한 제제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 선택적으로, 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성제와 배합시킴으로써 제조될 수 있다.
사용 방법
본 발명은, 치료가 ALK2 키나제 억제로부터 유익한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 ALK2 키나제를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 섬유이형성증 골화성 진행성을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 암은 중추신경계의 종양, 유방암, 전립선암, 피부암 (기저 세포 암종 세포 암종, 편평상피 세포 암종 및 흑색종 포함), 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 별아교세포종, 신경아교종, 췌장 암, 위암, 간암, 결장암, 신장암, 방광암, 식도암, 후두의 암, 밑샘의 암, 담관의 암, 직장암, 자궁내막 암, 선암종, 소세포 암종, 신경교세포종, 중피종, 부신피질 암종, 상피성 암종, 유건종, 결합조직형성 작은 원형 세포 종양, 내분비 종양, 유잉 육종 계열 종양, 생식세포 종양, 간모세포종, 간세포 암종, 비-횡문근육종, 연조직 육종, 골육종, 주변 원시 신경외배엽 종양, 망막모세포종, 횡문근육종, 및 윌름스 종양을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 암은 신경아교종, 예컨대 미만성 내재성 뇌교 신경아교종이다.
본 발명의 화합물은 치료가 ALK2 키나제 억제로부터 유익할 수 있는 임의의 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하며, 그것은 이러한 질환 또는 병태에서 ALK2 키나제 활성을 감소시키는 것이 바람직하다는 것을 의미한다. 예를 들어, ALK2 키나제의 부적절한 활성화 또는 과활성화의 설정에서 ALK2 키나제 활성을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.
제형, 투여 경로, 및 투약
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있고, 선택된 투여 경로, 예를 들어, 경구로 또는 비경구로, 정맥내로, 복강내, 근육내, 국소, 또는 피하 경로에 대해 적응된 다양한 형태로 포유동물 숙주, 예컨대 인간 환자에게 투여될 수 있다. 추가의 투여 경로가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
따라서, 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 비히클 예컨대 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 조합하여, 예를 들어, 경구로, 전신으로 투여될 수 있다. 그것은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 환자의 다이어트의 음식에 직접적으로 편입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성인 화합물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)은 하나 이상의 부형제와 조합되고 섭취가능 정제, 볼 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 및 기타 동종의 것의 형태로 사용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성인 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 다양할 수 있으며, 편리하게는 주어진 단위 투약 형태의 중량의 약 2% 내지 약 60% 사이일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성인 화합물의 양은 효과적인 투약량 수준이 수득되도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐, 및 기타 동종의 것은 또한 하기 희석제 및 캐리어를 함유할 수 있다: 결합제 예컨대 트라가칸쓰검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 인산제2칼슘; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 및 기타 동종의 것; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제 예컨대 수크로스, 푸룩토스, 락토스 또는 아스파르탐 또는 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 또는 체리 풍미제가 첨가될 수 있다. 단위 투약 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질에 부가하여 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅물로 존재할 수 있거나 고체 단위 투약 형태의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 및 기타 동종의 것으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 감미제로서 활성인 화합물, 수크로스 또는 푸룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제 예컨대 체리 또는 오렌지 풍미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투약 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 이용된 양으로 약제학적으로 허용가능하고 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성인 화합물은 지속-방출 제제 및 디바이스에 혼입될 수 있다.
활성인 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성인 화합물의 용액은, 선택적으로 비독성 계면활성제 혼합된, 물 또는 생리적으로 허용가능한 수용액에서 제조될 수 있다. 분산물은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이들의 혼합물에서 그리고 오일에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용의 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입을 위해 적합한 약제학적 투약 형태는, 선택적으로 리포좀에 캡슐화된, 멸균 주입가능 또는 불용성 용액 또는 분산물의 즉석 제조에 적합한 활성인 화합물을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산물 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 투약 형태는 제조 및 저장 조건하에서 멸균되고, 유동적이고 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 동종의 것), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 적합한 이들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산매일 수 있다. 적절한 유체성은, 예를 들어, 리포좀의 형성에 의해, 분산물의 경우에 요구된 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 및 기타 동종의 것에 의해 초래될 수 있다. 많은 사례에서, 등장제, 예를 들어, 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주입가능 조성물의 장기적인 흡수는 흡수를 지연하는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물 내 사용에 의해 초래될 수 있다.
멸균 주입가능 용액은 요구되는 바와 같이 활성인 화합물을 상기에 열거된 다양한 다른 성분과 적절한 용매에서 요구된 양으로 혼입시킨 후 이어서 필터 멸균함에 의해 제조된다. 멸균 주입가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기술을 포함할 수 있으며, 이는 활성인 화합물의 분말 플러스 이전에 멸균-여과된 용액에 존재하는 임의의 추가의 원하는 성분을 생성한다.
국소 투여를 위해, 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 즉, 이들이 액체인 경우, 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 피부과로 허용가능한 담체와 조합하여, 고체 또는 액체일 수 있는 조성물 또는 제형으로 피부에 이들을 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미세하게 분쇄된 고체 예컨대 탈크, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루미나 및 기타 동종의 것을 포함한다. 유용한 액체 캐리어는 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 선택적으로 무독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있는, 물, 알코올 또는 글리콜 또는 수-알코올/글리콜 블렌드를 포함한다. 주어진 사용에 대한 특성을 최적화하기 위해 아쥬반트 예컨대 방향제 및 추가의 항미생물제가 첨가될 수 있다. 수득한 액체 조성물은 흡수제 패드로부터 적용될 수 있거나, 붕대 및 다른 드레싱을 함침하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 펌프-형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부 상으로 분무될 수 있다.
증점제 예컨대 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 변형된 셀룰로스 또는 변형된 미네랄 물질이 또한 사용자의 피부에 직접적으로 적용을 위한 확산성 페이스트, 겔, 연고, 비누, 및 동종의 것을 형성하기 위해 액체 캐리어와 함께 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 피부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부과 조성물의 예는 당해 기술에 공지되어 있고; 예를 들어, 하기를 참고한다: Jacquet et al. (미국 특허 번호 4,608,392; 본 명세서에 참고로 편입됨), Geria (미국 특허 번호 4,992,478; 본 명세서에 참고로 편입됨), Smith et al. (미국 특허 번호 4,559,157; 본 명세서에 참고로 편입됨), 및 Wortzman (미국 특허 번호 4,820,508; 본 명세서에 참고로 편입됨).
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유용한 투약량은 그것의 시험관내 활성과 동물 모델에서 생체내 활성을 비교함에 의해 적어도 초기에 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 효과적인 투약량을 인간에게 외삽하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있고; 예를 들어, 미국 특허 번호 4,938,949 (본 명세서에 참고로 편입됨)를 참고한다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 선택된 특정한 화합물 또는 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 병태의 본성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다양할 것이고, 궁극적으로 주치의 또는 임상의의 재량에 따를 것이다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 약 0.5 내지 약 100 mg/수령체의 체중 kg/일, 예를 들어, 약 3 내지 약 90 mg/체중 kg/일, 약 6 내지 약 75 mg /체중 킬로그램/일, 약 10 내지 약 60 mg/체중 kg/일, 또는 약 15 내지 약 50 mg/체중 kg/일의 범위일 것이다.
본 발명 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단위 투약 형태로; 예를 들어, 단위 투약 형태당 5 내지 1000 mg, 10 내지 750 mg, 또는 50 내지 500 mg의 활성인 화합물을 함유하여 편리하게 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 그와 같은 단위 투약 형태로 제형화된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 원하는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 또는 그 초과의 하위-용량으로 투여될 분할 용량으로 편리하게 제시될 수 있다. 하위-용량 자체는 예를 들어 다수의 별개의 느슨하게 이격된 투여로 추가로 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 다른 치료제, 예를 들어, 치료가 ALK2 키나제 억제로부터 유익한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 유용한 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
다른 전달 시스템은 당업계에서 잘-알려진 바와 같은 적기 방출, 지연 방출, 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 그와 같은 시스템은 활성인 화합물의 반복된 투여를 피할 수 있어, 대상체 및 의사에게 편리성을 증가시킨다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 이용가능하고 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 장기간 지속 방출 임플란트의 사용이 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 장기간 방출은 전달 시스템 또는 임플란트가 적어도 30 일, 및 바람직하게는 60 일 동안 활성인 화합물의 치료 수준을 전달하도록 구성되고 배열된 것을 의미한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 안구내 투여, 예를 들어 안구내 의료 기기 내에 또는 이와 회합하여 직접적인 주사 또는 삽입을 위해 제형화된다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 신체 내강 내에 전개되거나 영구적으로 이식될 수 있는, 스텐트 이식편, 카테터, 밸룬, 바스켓, 또는 다른 디바이스를 포함한, 임의의 다양한 종래의 이식편, 스텐트를 포함할 수 있는 의료 기기 안으로 침착하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 예로서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개입 기술에 의해 치료된 신체 영역으로 전달할 수 있는 디바이스 및 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 의료 기기, 예컨대 스텐트 내에 침착되어 신체 일부의 치료를 위해 치료 부위로 전달될 수 있다.
스텐트는 치료제 (즉, 약물)의 전달 비히클로 사용되어 왔다. 혈관내 스텐트는 일반적으로 관상동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 디자인은 미국 특허 번호 4,733,655 (Palmaz), 미국 특허 번호 4,800,882 (Gianturco), 또는 미국 특허 번호 4,886,062 (Wiktor)의 것들을 포함한다. 그와 같은 디자인은 금속 및 중합체 스텐트 둘 모두 뿐만 아니라 자기-확장 및 밸룬-팽창성 스텐트를 포함한다. 스텐트는 또한 예를 들어 미국 특허 번호 5,102,417 (Palmaz), 미국 특허 번호 5,419,760 (Narciso, Jr.), 미국 특허 번호 5,429,634 (Narciso, Jr.), 및 국제 특허 출원 번호 WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) 및 WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center)에 개시된 바와 같은 맥관구조와 접촉하는 부위에 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "침착된"은 활성인 화합물이 당해 분야에서 알려진 방법에 의해 디바이스 안으로 코팅, 흡착, 배치, 또는 달리 편입된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 활성인 화합물은 의료 기기를 코팅하거나 또는 스팬하는 중합체 재료 내에 포매되고 이로부터 방출될 수 있거나 ("매트릭스 유형") 또는 중합체 재료에 의해 둘러싸이고 이로부터 방출될 수 있다 ("저장소 유형"). 후자 예에서, 활성인 화합물은 당업계에서 알려진 이러한 물질을 생성하기 위한 하나 이상의 기술을 사용하여 중합체 재료 내에 포획되거나 중합체 재료에 커플링될 수 있다. 다른 제형에서, 활성인 화합물은 예를 들어 탈착가능 결합의 수단에 의해 코팅이 필요없이 의료 기기의 표면에 연결될 수 있고, 시간에 따라 방출되거나 활성인 기계적 또는 화학적 공정에 의해 제거될 수 있다. 다른 제형에서, 활성인 화합물은 이식 부위에서 활성인 화합물을 나타내는 영구적으로 고정된 형태 내에 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 활성인 화합물은 의료 기기, 예컨대 스텐트를 위한 생체적합성 코팅물의 형성 동안 폴리머 조성물과 함께 편입될 수 있다. 이들 성분으로부터 생산된 코팅물은 전형적으로 균질하고 이식을 위해 설계된 수많은 디바이스를 코팅하는데 유용하다.
폴리머는 원하는 방출 속도 또는 원하는 정도의 폴리머 안정성에 의존하여 생체안정성 또는 생체흡수성 폴리머일 수 있지만, 생체안정성 폴리머와 달리, 생체흡수성 폴리머는 전형적으로, 임의의 부정적인, 만성 국소 반응을 야기할 수 있는 이식 후 길게 존재하지 않을 것이기 때문에, 빈번하게 생체흡수성 폴리머가 이 구현예에 대해 적합하다. 사용될 수 있는 생체흡수성 폴리머는, 비제한적으로, 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리글라이콜라이드 (PGA), 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) (PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리(글라이콜산), 폴리(d-락트산), 폴리(l-락트산), 폴리(d, l-락트산), 폴리(d, l-락타이드) (PLA), 폴리 (l-락타이드) (PLLA), 폴리(글라이콜산-코-트리메틸렌 카보네이트) (PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 폴리디옥사논 (PDS), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에테르-에스테르) (예를 들어, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생체분자 예컨대 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 하이알루론산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체, 및 당업계에서 알려진 다른 적합한 생체흡수성 폴리머를 포함한다. 또한, 상대적으로 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생체안정성 폴리머 예컨대 폴리우레탄, 실리콘, 및 폴리에스테르가 사용될 수 있고, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 폴리머 및 공중합체, 예컨대 다염화비닐; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에테르, 예컨대 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예컨대 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 염화물; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족화합물, 예컨대 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체의 서로 및 올레핀과의 공중합체, 예컨대 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 피란 공중합체; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신; 폴리아미드, 예컨대 나일론 66 및 폴리카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이욘; 레이욘-트리아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 니트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에테르; 및 카복시메틸 셀룰로스와 같이 이들이 의료 기기 상에 용해 및 경화되거나 또는 중합될 수 있는 다른 폴리머가 또한 사용될 수 있다.
폴리머 및 반투과성 폴리머 매트릭스는 형상화된 물품, 예컨대 밸브, 스텐트, 튜우빙, 보철 및 기타 동종의 것으로 형성될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예들에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 스텐트 또는 스텐트-이식 디바이스로서 형성된 폴리머 또는 반투과성 폴리머 매트릭스에 커플링된다.
전형적으로, 폴리머는 회전 코팅, 침지, 또는 분무에 의해 이식가능 디바이스의 표면에 적용된다. 당해 분야에서 알려진 추가의 방법이 또한 이러한 목적을 위해 이용될 수 있다. 분무의 방법은 전통적 방법뿐만 아니라 잉크젯 유형의 분배기로 미세증착 기술을 포함한다. 추가로, 폴리머는 디바이스의 특이적 부분에만 폴리머를 위치시키기 위해 광-패턴화를 사용하여 이식가능 디바이스 상에 침착될 수 있다. 디바이스의 이 코팅은 디바이스 주위에 균일한 층을 제공하여 디바이스 코팅을 통한 다양한 피분석물의 확산을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 특정 구현예들에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 의료 기기가 배치된 환경으로 중합체 코팅물로부터 방출을 위해 제형화된다. 바람직하게는, 활성인 화합물은 용출을 제어하는 폴리머 캐리어 또는 층을 포함한 몇 개의 잘-알려진 기술 중 적어도 하나를 사용하여 연장된 기간 (예를 들어, 개월)에 걸쳐 제어된 방식으로 방출된다. 이들 기술 중 일부는 미국 특허 출원 2004/0243225A1에 기재되어 있고, 이것의 전체 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 편입된다.
나아가, 예를 들어 전체적으로 본 명세서에 편입된 미국 특허 번호 6,770,729에 기재된 바와 같이, 폴리머 조성물의 시약 및 반응 조건이 조작될 수 있어 중합체 코팅물로부터 활성인 화합물의 방출이 제어될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 중합체 코팅물의 확산 계수는 중합체 코팅물로부터 활성인 화합물의 방출을 제어하도록 조절될 수 있다. 이러한 주제에 대한 변형에서, 하나 이상의 중합체 코팅물의 확산 계수는 의료 기기가 배치되는 환경에 존재하는 피분석물 (예를 들어, 폴리머의 일부 부분의 분해 또는 가수분해를 촉진하는 피분석물)의 능력을 조절하여 폴리머 조성물 내의 하나 이상의 성분에 접근하도록 (및 예를 들어, 그것에 의해 중합체 코팅물로부터 활성인 화합물의 방출을 조절하도록) 제어될 수 있다. 본 발명의 여전히 또 다른 구현예는 각각 복수의 확산 계수를 갖는 복수의 중합체 코팅물을 갖는 디바이스를 포함한다. 본 발명의 이러한 구현예들에서, 중합체 코팅물로부터 활성인 화합물의 방출은 복수의 중합체 코팅물에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 중합체 코팅물로부터 활성인 화합물의 방출은 폴리머 조성물의 특성 중 하나 이상, 예컨대 하나 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 대안적으로, 폴리머 조성물의 pH를 조절함에 의해 제어된다. 예를 들어, 특정 폴리머 조성물은 폴리머 조성물의 pH에서의 감소에 반응하여 활성인 화합물을 방출하도록 설계될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 ALK2 억제로부터 유익할 수 있는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 적어도 하나의 다른 치료제, 포장재, 및 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 다른 치료제 또는 제제들을 포유동물에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 적응은 당업자에게 알려진 정보의 관점에서 본 명세서에 포함된 발명의 설명으로부터 쉽게 명백하고, 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 구현예를 벗어나지 않고 제조될 수 있다는 것이 관련된 기술에서의 숙련가에 의해 이해될 것이다.
실시예
이제 본 발명을 상세히 기재하지만, 이는 예시만을 목적으로 본 명세서에 포함되지만 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예를 참조하여 더 분명히 이해될 것이다. 파트 1은 본 발명의 예시적인 화합물의 합성을 보여준다. 파트 2는 다양한 예시적인 3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일) 시약의 제조를 보여준다. 파트 3은 본 발명의 예시적인 화합물에 대한 생물학적 검정 데이터를 제공한다.
본 발명을 위해, 본 명세서에 개시된 화합물에 대해 제공된 화학명의 맥락에서 수치 설명자 "피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진" 및 "피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진" 및 기타 동종의 것은 동의어인 것으로 이해되고, 그리고 따라서, 상호교환적으로 사용될 수 있고 때때로 사용된다. 비제한적인 예로서, 화학명 "2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진" 및 "2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진" 둘 모두는 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다:
Figure pct00098
또 다른 비-제한적인 예로서, 화학명 "2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민" 및 "2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민" 둘 모두는 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다:
Figure pct00099
파트 1: ALK2 키나제의 이미다졸-함유 억제제의 합성
반응식 1
Figure pct00100
2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (1b)의 제조
2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (1a) (0.71 g, 3.74 mmol; CAS # 956034-07-4)의 용액에 DIPEA (1.63 mL, 9.36 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (0.5 g, 3.74 mmol)을 첨가하고 환류에서 24시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시키고 수득된 잔류물을 물로 분쇄했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (1b) (550 mg, 59 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 250.3 (M+1), 272.3, 274.3 (M+Na), (ES-): 248.2 (M-1).
반응식 2
Figure pct00101
(S)-(1-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (2a)의 제조
N-메틸-2-피롤리디논 (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (1b) (100 mg, 0.40 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (122 mg, 1.20 mmol)의 교반 현탁액에 대해 150 ℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 적용했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 콤비플래시 (실리카겔, 12 g, 클로로포름/CMA-80로 용출함)로 정제하여 (S)-(1-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (2a) (43 mg, 34 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 4.13 (s, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.23 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 315.4 (M+1), 337.5 (M+Na), (ES-): 313.4 (M-1). HPLC 순도: 98.70%.
반응식 3
Figure pct00102
(R)-(1-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (3a)의 제조
반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (1b) (100 mg, 0.40 mmol)과 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (122 mg, 1.20 mmol)과의 반응으로 워크업 및 정제 후, (R)-(1-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (3a) (65 mg, 52 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 4.13 (s, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.23 (m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 315. 4 (M+1), 337.4 (M+Na), (ES-): 313.3 (M-1).
반응식 4
Figure pct00103
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) 화합물 4b을, 하기에 의해 보고된 절차에 따라 화합물 4a로부터 제조했다: Mastalerz, Harold 등; PCT 국제 출원, WO 2008/005956, 10 Jan 2008 (참고로 편입됨). 이것으로 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b)을 창백한 색상의 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 249.3 (M+1), 271.3 (M+Na); MS (ES-): 247.2(M-1).
단계-2: N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4c)의 제조
화합물 4c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (100 mg, 0.40 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (179 mg, 1.21 mmol), 및 DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (24 g), CHCl3 0 내지 20% 중 CMA80로 용출함]]에 의한 정제 후, N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4c) (50 mg, 35 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.67 - 8.56 (m, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.67 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.46 - 2.24 (m, 1H), 2.09 - 1.75 (m, 3H); MS (ES+): 361.5 (M+1); MS (ES-) 359.4 (M-1).
반응식 5
Figure pct00104
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (5a)의 제조
화합물 5a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (1b) (100 mg, 0.40 mmol), DIPEA (155 mg, 1.20 mmol) 및 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 하이드로클로라이드 (148 mg, 0.8 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CHCl3 0 내지 20% 중 CMA80로 용출함]에 의한 정제 후, N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (5a) (22 mg, 15 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.67 (m, 1H), 6.67 - 6.44 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 2.06 - 1.74 (m, 3H); MS (ES+): 362.4 (M+1), 384.5 (M+Na).
반응식 6
Figure pct00105
(S)-(1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (6a)의 제조
화합물 6a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (50 mg, 0.2 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (61 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.6 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (24 g), CHCl3 0 내지 40% 중 CMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (6a) (34 mg, 54 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 314.4 (M+1); MS (ES-): 312.4 (M-1).
반응식 7
Figure pct00106
(R)-(1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (7a)
화합물 7a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (50 mg, 0.2 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (61 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.6 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (24 g), CHCl3 0 내지 40% 중 CMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (7a) (27 mg, 43 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 2.11 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 314.5 (M+1), 336.5 (M+Na).
반응식 8
Figure pct00107
(S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (8c)
단계-1: 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (8b)의 제조.
화합물 8b을, DIPEA (0.67 mL, 3.83 mmol) 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (250 mg, 1.28 mmol; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Sakamoto, Toshihiro 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14), 5015-5026; 2009 및 Francini, Cinzia Maria 등; Chem. Med. Chem, 10(12), 2027-2041)를 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (240 mg, 1.28 mmol; CAS # 918538-05-3)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (8b) (302 mg, 76 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.35 - 8.18 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.80 - 6.66 (m, 1H); MS (ES+): 311.3 (M+1); MS (ES-): 309.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (8c)
화합물 8c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (8b) (100 mg, 0.32 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (98 mg, 0.97 mmol), 및 DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (24 g), CHCl3 0 내지 40% 중 CMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (8c) (29 mg, 24 % 수율)을 TFA 염을 옅은 황백색 고체로서 얻었다 (이동상으로서 아세토니트릴/물 중 0.1%TFA을 사용하는 최종 화합물의 역상 칼럼 정제로 수득됨); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.48 - 6.31 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.15 - 1.78 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6)) δ -74.29; MS (ES+): 376.5 (M+1); MS (ES-): 374.4 (M-1), 410.4 (M+Cl).
반응식 9
Figure pct00108
N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (9a)의 제조
화합물 9a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (8b) (100 mg, 0.32 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 하이드로클로라이드 (149 mg, 0.81 mmol), 및 DIPEA (0.28 mL, 1.61 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (24 g), CHCl3 0 내지 40% 중 CMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (9a) (27 mg, 20 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 - 8.08 (m, 1H), 8.04 - 7.76 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 6H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 1.73 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.26; MS (ES+): 423.5 (M+1), 445.5 (M+Na); MS (ES-): 421.4 (M-1).
반응식 10
Figure pct00109
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (10a)의 제조
화합물 10a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (80 mg, 0.32 mmol), 2-페닐파이롤리딘 (142 mg, 0.97 mmol), 및 DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (24 g), CHCl3 0 내지 40% 중 CMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (10a) (31 mg, 27 % 수율)을 옅은-황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 6H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 3H); MS (ES+): 360.5 (M+1), 382.5 (M+Na); MS (ES-): 358.4 (M-1), 394.5 (M+Cl); HPLC 순도: 95.75%.
반응식 11
Figure pct00110
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (11a)의 제조
화합물 11a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (1b) (100 mg, 0.4 mmol), 3-(피롤리딘-2-일)피리딘 (119 mg, 0.8 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 0-100% 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (11a) (23 mg, 16 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 8.54 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.70 - 6.30 (m, 1H), 5.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 3H); MS (ES+): 362.5 (M+1), 384.5 (M+Na), 745.8 (2M+Na), (ES-): 360.4 (M-1).
반응식 12
Figure pct00111
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12b)의 제조
화합물 12b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (0.2 g, 1.5 mmol) 및 DIPEA (0.65 mL, 3.74 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (0.31 g, 1.5 mmol; CAS # 16234-14-3)으로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 24 g, 클로로포름 중 CMA-80으로 용출함)에 의한 정제 후, 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12b) (165 mg, 42 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 266.3 (M+1), 288.3 (M+Na), (ES-): 264.2 (M-1).
단계-2: N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12c)의 제조
화합물 12c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12b) (100 mg, 0.38 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (167 mg, 1.13 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카 C-18, 30 g), 아세토니트릴 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (12c) (86 mg, 61 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 8.62 (s, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 1H), 7.66 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 - 7.05 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 3H); MS (ES+): 378.5 (M+1), 400.5 (M+Na), (ES-): 376.4 (M-1).
반응식 13
Figure pct00112
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (13a)의 제조
화합물 13a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (1b) (100 mg, 0.4 mmol), 2-페닐파이롤리딘 (147 mg, 1.0 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (13a) (8 mg, 6 % 수율)을 무색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 8.33 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 361.5 (M+1).
반응식 14
Figure pct00113
(S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (14b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (14a)의 제조
화합물 14a을, DIPEA (0.92 mL, 5.29 mmol) 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (414 mg, 2.12 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (30 mL) 중 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (1a) (400 mg, 2.12 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (14a) (267 mg, 41 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H); MS (ES+): 312.3 (M+1), 334.3 (M+Na), 310.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (14b)의 제조
화합물 14b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (14a) (100 mg, 0.32 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (81 mg, 0.8 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (14b) (65 mg, 54 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 4.20 (s, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 2.09 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 377.5 (M+1), (ES-): 375.4 (M-1).
반응식 15
Figure pct00114
(S)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (15a)의 제조
화합물 15a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (80 mg, 0.32 mmol), (S)-2-페닐파이롤리딘 (142 mg, 0.97 mmol), DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (15a) (42 mg, 36 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 1.71 (m, 3H); MS (ES+): 360.5 (M+1), (ES-): 358.5 (M-1).
반응식 16
Figure pct00115
(S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (16b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (16a)의 제조
화합물 16a을, DIPEA (1.07 mL, 6.1 mmol) 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (477 mg, 2.45 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (30 mL) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (500 mg, 2.44 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (16a) (340 mg, 43 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H); MS (ES+): 328.3 (M+1) (ES-): 326.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (16b)의 제조
화합물 16b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (16a) (100 mg, 0.31 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (77 mg, 0.76 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (16b) (95 mg, 79 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.24 (s, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.12 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 393.5 (M+1), 415.5 (M+Na), (ES-): 391.4 (M-1).
반응식 17
Figure pct00116
(S)-N4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N2-(1-페닐에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (17a)의 제조
화합물 17a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (16a) (100 mg, 0.31 mmol), (S)-1-페닐에탄아민 (111 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-N4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N2-(1-페닐에틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (17a) (65 mg, 52 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.33 - 8.16 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.32 - 5.16 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 413.5 (M+1), (ES-): 411.5 (M-1); HPLC 순도: 91.57 %.
반응식 18
Figure pct00117
(S)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (18a)의 제조
화합물 18a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (100 mg, 0.4 mmol), (S)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘 디하이드로클로라이드 (98 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (18a) (11 mg, 8 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 3H); MS (ES+): 361.5 (M+1), 383.5 (M+Na).
반응식 19
Figure pct00118
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (19a)의 제조
화합물 19a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (100 mg, 0.4 mmol), 3-(피롤리딘-2-일)피리딘 (119 mg, 0.804 mmol), 및 DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (19a) (11 mg, 8 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 3H); MS (ES+): 361.5 (M+1), 383.5 (M+Na).
반응식 20
Figure pct00119
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (20a)의 제조
화합물 20a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (100 mg, 0.4 mmol), 4-(피롤리딘-2-일)피리딘 (119 mg, 0.8 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (20a) (23 mg, 16 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.55 - 8.42 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 3H); MS (ES+): 361.5 (M+1), 383.5 (M+Na), (ES-): 359.4 (M-1).
반응식 21
Figure pct00120
(S)-N4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N2-(1-페닐에틸)퀴나졸린-2,4-디아민 (21c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (21b)의 제조
화합물 21b을 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조했다: Su, Qibin 등, Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014. 이것으로 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (21b)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.72 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 3.73 (s, 3H); MS (ES+): 260.3 (M+1), 282.3 (M+Na), (ES-): 258.3 (M-1).
단계-2: (S)-N4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N2-(1-페닐에틸)퀴나졸린-2,4-디아민 (21c)의 제조
화합물 21c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (21b) (100 mg, 0.39 mmol), (S)-1-페닐에탄아민 (140 mg, 1.16 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-N4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N2-(1-페닐에틸)퀴나졸린-2,4-디아민 (21c) (24 mg, 18 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.37 - 7. 3 (m, 5H), 7.08 - 6.93 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 345.5 (M+1), 367.5 (M+Na), (ES-): 343.4 (M-1), 379.5 (M+Cl).
반응식 22
Figure pct00121
(S)-(1-(6-메틸-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (22c)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (22b)의 제조
화합물 22b을, DIPEA (1.0 mL, 5.71 mmol) 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (363 mg, 2.28 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (30 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (22a) (500 mg, 2.28 mmol, CAS # 76872-23-6)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-6-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (22b) (340 mg, 44 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 2.56 (d, J = 1.2 Hz, 3H); MS (ES+): 364.3 (M+ Na), (ES-): 340.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(6-메틸-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (22c)의 제조
화합물 22c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-6-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (22b) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (89 mg, 0.88 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(6-메틸-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (22c) (65 mg, 55 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 4.94 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.42 - 4.02 (m, 1H), 3.87 - 3.39 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 4H), 2.13 - 1.76 (m, 4H); MS (ES+): 407.5 (M+1), 429.5 (M+Na), (ES-): 405.4.
반응식 23
Figure pct00122
(S)-(1-(6-메틸-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (23c)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (23b)의 제조
화합물 23b을, DIPEA (1.00 mL, 5.71 mmol) 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (363 mg, 2.28 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (30 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 (23a) (500 mg, 2.28 mmol, CAS # 35265-82-8)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다 using. 이것으로 2-클로로-6-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (23b) (340 mg, 44 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+): 342.3 (M+1), 364.3 (M+Na), (ES-): 340.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(6-메틸-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (23c)의 제조
화합물 23c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-6-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (23b) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (89 mg, 0.88 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(6-메틸-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (23c) (65 mg, 55 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.37 - 4.71 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.36 - 4.05 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.10 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 407.5 (M+1), 429.5 (M+Na), (ES-): 405.5 (M-1).
반응식 24
Figure pct00123
(S)-N4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N2-(1-페닐에틸)퀴나졸린-2,4-디아민 (24b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (24a)의 제조
화합물 24a을, DIPEA (0.51 mL, 2.92 mmol) 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (177 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로퀴나졸린 (21a) (180 mg, 0.9 mmol; CAS # 607-68-1)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (24a) (125 mg, 43 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (tdd, J = 8.5, 6.9, 1.5 Hz, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 1H); MS (ES+): 322.4 (M+1), 344.4 (M+Na), (ES-): 320.3 (M-1).
단계-2: (S)-N4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N2-(1-페닐에틸)퀴나졸린-2,4-디아민 (24b)
화합물 24b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (24a) (100 mg, 0.31 mmol), (S)-1-페닐에탄아민 (113 mg, 0.93 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-N4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-N2-(1-페닐에틸)퀴나졸린-2,4-디아민 (24b) (86 mg, 68 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 - 10.14 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.66 - 8.36 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.28 (m, 9H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+): 407.5 (M+1), (ES-): 405.6 (M-1).
반응식 25
Figure pct00124
(S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (25c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (25b)의 제조
화합물 25b을, DIPEA (0.9 mL, 5.15 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (25a) (440 mg, 2.06 mmol; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Sakamoto, Toshihiro 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14), 5015-5026; 2009 및 Francini, Cinzia Maria 등; Chem. Med. Chem, 10(12), 2027-2041) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (323 mg, 1.72 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (25b) (381 mg, 68 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -114.97; MS (ES+): 329.3 (M+1); MS (ES-): 327.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (25c)
화합물 25c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (25b) (100 mg, 0.32 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (154 mg, 1.52 mmol), 및 DIPEA (0.16 mL, 0.91 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (24 g), CHCl3 0 내지 40% 중 CMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (25c) (40mg, 33 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.0 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 2.12 - 1.81 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.67; MS (ES+): 394.5 (M+1), 416.5 (M+Na); MS (ES-): 392.5 (M-1).
반응식 26
Figure pct00125
(S)-(1-(4-((1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (26c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (26b)의 제조
화합물 26b을, DIPEA (1.25 mL, 7.14 mmol) 및 1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (26a) (1.4 g, 7.14 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (268 mg, 1.43 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (26b) (225mg, 57% 수율)을 갈색을 띤 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.73 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 1.14 - 0.89 (m, 4H); MS (ES-): 273.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (26c)의 제조
화합물 26c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (26b) (70 mg, 0.26 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (129 mg, 1.27 mmol), 및 DIPEA (0.13 mL, 0.76 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (24 g), CHCl3 0 내지 40% 중 CMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (26c) (22 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.13 - 1.77 (m, 4H), 1.07 - 0.83 (m, 4H); MS (ES+): 340.5 (M+1), 362.5 (M+Na).
반응식 27
Figure pct00126
N-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (27a)의 제조
화합물 27a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (26b) (70 mg, 0.26 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (113 mg, 0.76 mmol), 및 DIPEA (0.13 mL, 0.76 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (27a) (48 mg, 51 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.59 (s, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.93 - 6.70 (m, 1H), 6.46 - 6.26 (m, 1H), 5.43 - 5.21 (m, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 1.68 (m, 3H), 1.09 - 0.87 (m, 3H), 0.88 - 0.71 (m, 1H); MS (ES+): 387.5 (M+1), 409.5 (M+Na).
반응식 28
Figure pct00127
(S)-(1-(4-((1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (28c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (28b)의 제조
화합물 28b을, DIPEA (1.05 mL, 6.0 mmol) 및 1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (28a) (572 mg, 2.4 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (376 mg, 2.0 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (28b) (381 mg, 60 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 11.7, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.72 (dt, J = 14.9, 11.6 Hz, 3H), 1.40 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H); MS (ES+): 317.3 (M+1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (28c)
화합물 28c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (28b) (100 mg, 0.32 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (160 mg, 1.56 mmol), 및 DIPEA (0.17 mL, 0.95 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (28c) (25 mg, 21 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 6.45 - 6.22 (m, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 3.54 - 3.20 (m, 3H), 2.13 - 1.84 (m, 6H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.72 - 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.12 (m, 3H); MS (ES+): 382.5 (M+1), 404.5 (M+Na); MS (ES-): 380.4 (M-1).
반응식 29
Figure pct00128
N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (29a)
화합물 29a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (28b) (100 mg, 0.32 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (140 mg, 0.95 mmol), 및 DIPEA (0.17 mL, 0.95 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (29a) (47 mg, 35 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.78 (m, 6H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.15 (m, 1H). MS (ES+): 429.6 (M+1), 451.6 (M+Na).
반응식 30
Figure pct00129
N-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (30a)
화합물 30a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (26b) (100 mg, 0.36 mmol), 2-페닐파이롤리딘 (161 mg, 1.09 mmol), 및 DIPEA (0.19 mL, 1.09 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (30a) (74 mg, 53 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.89 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.29 (m, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.05 - 1.73 (m, 3H), 1.11 - 0.76 (m, 4H). MS (ES+): 386.5 (M+1), 408.5 (M+Na).
반응식 31
Figure pct00130
(S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (31c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (31b)의 제조
화합물 31b을, DIPEA (1.70 mL, 9.75 mmol) 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (716 mg, 3.66 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (500 mg, 2.44 mmol; CAS # 18740-39-1)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (31b) (640 mg, 80 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H); MS (ES+): 328.2 (M+1), 350.2 (M+Na), (ES-): 326.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (31c)
화합물 31c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (31b) (100 mg, 0.31 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (93 mg, 0.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (31c) (95 mg, 79 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.59 (m, 2H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.46 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.36 (m, 4H), 2.17 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 393.5 (M+1), 415.5 (M+Na), (ES-): 391.4 (M-1).
반응식 32
Figure pct00131
(S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (32a)의 제조
화합물 32a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (24a) (100 mg, 0.31 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (94 mg, 0.93 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (32a) (75 mg, 62 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 - 10.15 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 - 7.63 (m, 3H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.16 - 4.88 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.49 - 4.14 (m, 1H), 3.93 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 2.19 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 387.4 (M+1), (ES-): 385.3 (M-1).
반응식 33
Figure pct00132
N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (33a)의 제조
화합물 33a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (14a) (100 mg, 0.32 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 하이드로클로라이드 (148 mg, 0.8 mmol), 및 DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (33a) (61 mg, 45 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.26 (s, 1H), 8.17 - 7.90 (m, 2H), 7.80 - 7.45 (m, 5H), 7.39 (p, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.54 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 1H); MS (ES+): 424.5 (M+1), 446.5 (M+Na).
반응식 34
Figure pct00133
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (34a)의 제조
화합물 34a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (100 mg, 0.4 mmol), 1-메틸피페라진 (0.13 mL, 1.21 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (34a) (37 mg, 30 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.41 (q, J = 5.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); MS (ES+): 313.4 (M+1), 325.4 (M+Na).
반응식 35
Figure pct00134
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (35a)의 제조
화합물 35a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (8b) (100 mg, 0.32 mmol), 1-메틸피페라진 (0.11 mL, 0.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (35a) (16 mg, 13% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 4H), 2.23 (s, 3H); MS (ES+): 375.5 (M+1).
반응식 36
Figure pct00135
(S)-(1-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (36c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (36b)의 제조
화합물 36b을, DIPEA (0.73 mL, 4.15 mmol) 및 1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (36a) (450 mg, 1.8 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (260 mg, 1.38 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (36b) (125 mg, 28 % 수율)을 창백한 색상의 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.08 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 2H), 7.73 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 9.1, 6.0, 2.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -125.09; MS (ES+): 329.3 (M+1); MS (ES-): 363.4 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (36c)
화합물 36c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (36b) (70 mg, 0.21 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (108 mg, 1.07 mmol), 및 DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (36c) (45 mg, 54 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.02 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.46 - 3.26 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -125.10; MS (ES+): 394.5 (M+1); 416.5 (M+Na); MS (ES-): 392.5 (M-1), 428.5 (M+Cl).
반응식 37
Figure pct00136
N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (37c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (37b)의 제조
화합물 37b을, DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol) 및 1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (37a) (420 mg, 2.42 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (37b) (348 mg, 65 % 수율)을 황색을 띤 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.83 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.61 (m, 1H), 2.55 - 2.19 (m, 4H), 1.96 - 1.64 (m, 2H); MS (ES+): 289.3 (M+1), 311.3 (M+Na); MS (ES-): 287.3 (M-1).
단계-2: N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (37c)
화합물 37c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (37b) (70 mg, 0.24 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (108 mg, 0.73 mmol), 및 DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (37c) (65 mg, 67 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 7.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.42 - 6.30 (m, 1H), 5.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 4H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 3H). MS (ES+): 401.5 (M+1); 423.5 (M+Na).
반응식 38
Figure pct00137
(S)-(1-(4-((1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (38c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (38b)의 제조
화합물 38b을, DIPEA (1.07 mL, 6.12 mmol) 및 11-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (38a) (730 mg, 2.96 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (384 mg, 2.04 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (38b) (264 mg, 36 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 3H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 9.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 3H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H); MS (ES+): 362.3 (M+1), 384.3 (M+Na); MS (ES-): 360.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (38c)
화합물 38c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (38b) (100 mg, 0.28 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (140 mg, 1.38 mmol), 및 DIPEA (0.15 mL, 0.83 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (38c) (66 mg, 56 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.5, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.37 - 4.18 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 2.21 - 1.72 (m, 4H). MS (ES+): 427.5 (M+1); 449.5 (M+Na).
반응식 39
Figure pct00138
(S)-(1-(4-((1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (39c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (39b)의 제조
화합물 39b을, DIPEA (1.39 mL, 7.98 mmol) 및 1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (39a) (511 mg, 3.19 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (500 mg, 2.66 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (39b) (728 mg, 88 % 수율)을 갈색을 띤 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 312.3 (M+1); MS (ES-): 310.4 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (39c)
화합물 39c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (39b) (100 mg, 0.32 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (162 mg, 1.60 mmol), 및 DIPEA (0.17 mL, 0.96 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (39c) (60 mg, 50 % 수율)을 갈색을 띤 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.13 - 4.74 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.46 - 3.25 (m, 2H), 2.18 - 1.77 (m, 4H). MS (ES+): 377.5 (M+1); 399.5 (M+Na).
반응식 40
Figure pct00139
N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40a)의 제조
화합물 40a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (14a) (100 mg, 0.32 mmol), 2-페닐파이롤리딘 (118 mg, 0.8 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40a) (18 mg, 13 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.19 - 7.83 (m, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.54 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.99 - 3.57 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 1.98 - 1.63 (m, 3H); MS (ES+) 423.5 (M+1), 445.5 (M+Na).
반응식 41
Figure pct00140
(S)-(1-(7-메틸-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (41c)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (41b)의 제조
화합물 41b을, 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (558 mg, 2.85 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 (41a) (500 mg, 2.28 mmol; CAS # 35265-83-9) 및 DIPEA (1.59 mL, 9.13 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-7-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (41b) (350 mg, 45 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 2.31 (d, J = 1.2 Hz, 3H); MS (ES+): 342.3 (M+1), 364.3 (M+Na), (ES-): 340.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(7-메틸-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (41c)의 제조
화합물 41c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-7-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (41b) (100 mg, 0.29 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (89 mg, 0.88 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(7-메틸-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (41c) (82 mg, 69 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.65 - 4.81 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.26 (s, 1H), 3.86 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.24 (m, 2H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.11 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 407.5 (M+1), 429.5 (M+Na), (ES-): 405.5 (M-1).
반응식 42
Figure pct00141
(S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (42b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (42a)의 제조
화합물 42a을, DIPEA (0.96 mL, 5.51 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (25a) (368 mg, 1.72 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 (23a) (302 mg, 1.38 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (42a) (100 mg, 21 % 수율)을 암갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.30; MS (ES+): 382.4 (M+Na), (ES-): 358.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (42b)의 제조
화합물 42b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (42a) (90 mg, 0.25 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (89 mg, 0.88 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (42b) (27 mg, 25 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.37 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.44 (m, 3H), 2.52 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.16 - 1.72 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -73.43; MS (ES+): 425.4 (M+1), 447.4 (M+Na), (ES-): 423.4 (M-1).
반응식 43
Figure pct00142
(S)-(1-(4-((1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (43a)의 제조
화합물 43a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (37b) (100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (175 mg, 1.73 mmol) 및 DIPEA (0.18 mL, 1.04 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 24 g, 클로로포름 0-40% 중 CMA-80으로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (43a) (67 mg, 55 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.97 - 4.76 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.69 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.05 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 2.52 - 2.28 (m, 4H), 2.12 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.62 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.48; MS (ES+): 354.5 (M+1); 376.5 (M+Na); MS (ES-): 352.4 (M-1).
반응식 44
Figure pct00143
(S)-(1-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (44c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (44b)의 제조
화합물 44b을, DIPEA (0.71 mL, 4.06 mmol) 및 1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (44a) (440 mg, 1.76 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (254 mg, 1.35 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (44b) (343 mg, 77 % 수율)을 창백한 색상의 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 329.3 (M+1), 351.3 (M+Na); MS (ES-): 327.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (44c)의 제조
화합물 44c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (44b) (100 mg, 0.3 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (154 mg, 1.52 mmol), 및 DIPEA (0.16 mL, 0.91 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하고, 이어서 플래시 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 클로로포름, 0 내지 40% 중 CMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (44c) (30 mg, 25 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.90 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 2H), 2.22 - 1.75 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -110.92; MS (ES+): 394.5 (M+1); 416.5 (M+Na); MS (ES-): 392.4 (M-1).
반응식 45
Figure pct00144
2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄온 (45d)의 제조
단계-1: tert-부틸 4-(2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)아세틸)피페라진-1-카복실레이트 (45b)의 제조
아세토니트릴 (15 mL) 및 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 5.37 mmol), 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 (45a) (1.09 g, 5.37 mmol; CAS # 886498-98-2), EDC (1.24 g, 6.44 mmol)의 교반 현탁액에 TEA (2.25 mL, 16.11 mmol) 및 DMAP (33 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1N KHSO4 (2 x 20 mL), 포화 중탄산나트륨 (2 x 20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)아세틸)피페라진-1-카복실레이트 (45b) (1.00 g, 50 % 수율)을 무색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.72 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 - 3.24 (m, 6H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 393.5 (+Na) (ES-): 369.3 (M-1).
단계-2: 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (45c)의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)아세틸)피페라진-1-카복실레이트 (45b) (0.95 g, 2.56 mmol)의 교반 용액에 TFA (1.98 mL, 25.6 mmol)을 실온에서 첨가하고 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 진공에서 농축하여 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (45c) (800 mg, 81 % 수율)을 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 2H), 6.88 - 6.43 (m, 2H), 3.77 (s, 5H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 27.6 Hz, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.66, -112.12 - -120.42 (m); MS (ES+) 271.3 (M+1), 293.3 (M+Na), 541.6 (2M+1), 563.5 (2M+Na).
단계-3: 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄온 (45d)의 제조
화합물 45d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (31b) (100 mg, 0.31 mmol), 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (45c) (371 mg, 0.97 mmol) 및 DIPEA (0.28 mL, 1.61 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄온 (45d) (43 mg, 24 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.98; MS (ES+): 562.6 (M+1), 584.6 (M+Na).
반응식 46
Figure pct00145
(S)-N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (46a)의 제조
화합물 46a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (28b) (72 mg, 0.23 mmol), (S)-2-페닐파이롤리딘 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (46a) (13 mg, 13 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.06 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 - 7.13 (m, 6H), 6.98 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.64 (m, 9H), 1.62 - 1.32 (m, 3H), 1.32 - 1.14 (m, 1H); MS (ES+): 428.6 (M+1).
반응식 47
Figure pct00146
(S)-1-(3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (47c)의 제조
단계-1: 1-(3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (47b)의 제조
화합물 47b을, DIPEA (0.52 mL, 2.96 mmol) 및 1-(3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (47a) (238 mg, 1.18 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (185 mg, 1.0 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 1-(3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (47b) (282 mg, 81 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H); MS (ES+): 353.3 (M+1); MS (ES-): 351.4 (M-1).
단계-2: (S)-1-(3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (47c)의 제조
화합물 47c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 1-(3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (47b) (100 mg, 0.28 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (143 mg, 1.42 mmol), 및 DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-1-(3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (47c) (39 mg, 33 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.0 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.29 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.47 - 3.22 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.10 - 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 418.5 (M+1).
반응식 48
Figure pct00147
(S)-4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페놀 (48c)의 제조
단계-1: 4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페놀 (48b)의 제조
화합물 48b을, DIPEA (1.14 mL, 6.54 mmol) 및 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페놀 (458 mg, 2.61 mmol) (48a) (238 mg, 1.18 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (410 mg, 2.18 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페놀 (48b) (264 mg, 37 % 수율)을 약핑크색을 갖는 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 327.3 (M+1); MS (ES-): 325.2 (M-1), 361.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페놀 (48c)의 제조
화합물 48c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페놀 (48b) (100 mg, 0.31 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (155 mg, 1.53 mmol), 및 DIPEA (0.16 mL, 0.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페놀 (48c) (60 mg, 50 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.69 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.0 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.26 - 4.06 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 2H), 2.11 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 392.5 (M+1); 414.5 (M+Na); 분석 계산된 for C20H21N7O2: C, 61.37; H, 5.41; N, 25.05; 실측치: C, 60.88; H, 5.54; N, 24.96.
반응식 49
Figure pct00148
(S)-(1-(4-((1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (49c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (49b)의 제조
화합물 49b을, DIPEA (1.05 mL, 5.99 mmol) 및 1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (49a) (464 mg, 2.396 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (375 mg, 2.0 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (49b) (264 mg, 38 % 수율)을 옅은-황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 345.3, 347.3 (M+1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (49c)의 제조
화합물 49c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (49b) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (147 mg, 1.45 mmol), 및 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (49c) (55 mg, 46 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.31 - 4.07 (m, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 2H), 2.11 - 1.83 (m, 4H). MS (ES+): 410.4 (M+1).
반응식 50
Figure pct00149
(S)-(1-(4-((1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (50c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (50b)의 제조
화합물 50b을, DIPEA (1.09 mL, 6.25 mmol) 및 1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (50a) (469 mg, 2.499 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (392 mg, 2.08 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (50b) (397 mg, 63 % 수율)을 창백한 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.57 (m, 6H). MS (ES+): 303.3 (M+1), 325.3 (M+Na); MS (ES-): 301.3 (M-1)
단계-2: (S)-(1-(4-((1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (50c)의 제조
화합물 50c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (50b) (100 mg, 0.33 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (33 mg, 0.33 mmol), 및 DIPEA (0.17 mL, 0.99 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (50c) (80 mg, 66 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.52 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.22 - 1.97 (m, 2H), 1.99 - 1.70 (m, 9H), 1.73 - 1.52 (m, 1H). MS (ES+): 368.5 (M+1); 370.5 (M+Na).
반응식 51
Figure pct00150
2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피페라진-1-일)에탄온 (51a)의 제조
화합물 51a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (100 mg, 0.4 mmol), 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (45c) (170 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피페라진-1-일)에탄온 (51a) (25 mg, 13 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.10 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -114.02; MS (ES+): 483.5 (M+1), 505.5 (M+Na).
반응식 52
Figure pct00151
2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피페라진-1-일)에탄온 (52a)의 제조
화합물 52a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (8b) (100 mg, 0.32 mmol), 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (45c) (247 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피페라진-1-일)에탄온 (52a) (25 mg, 14 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 6H), 3.64 - 3.58 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -114.00 (d, J = 9.4 Hz); MS (ES+): 545.6 (M+1), 567.6 (M+Na), (ES-): 543.5 (M-1).
반응식 53
Figure pct00152
1-(4-(4-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-페닐에탄온 (53b)의 제조
화합물 53b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4b) (100 mg, 0.4 mmol), 2-페닐-1-(피페라진-1-일)에탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (53a) (256 mg, 0.80 mmol; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Levy, Daniel E. 등; PCT 국제 출원, 2003/022214, 20 Mar 2003) 및 DIPEA (0.28 mL, 1.61 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, 1-(4-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-페닐에탄온 (11 mg, 7 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.60 - 3.43 (m, 4H); MS (ES+): 417.6 (M+1), 439.5 (M+Na), (ES-): 415.5 (M-1).
반응식 54
Figure pct00153
tert-부틸 4-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (54a)의 제조
화합물 54a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (16a) (100 mg, 0.31 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (170 mg, 0.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, tert-부틸 4-(4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (54a) (92 mg, 63 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), D2O, 이는 교환가능함, 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 478.6 (M+1), 500.5 (M+Na).
반응식 55
Figure pct00154
(S)-(1-(4-((1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (55c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (55b)의 제조
화합물 55b을, DIPEA (1.18 mL, 6.75 mmol) 및 1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (55a) (511 mg, 2.70 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (423 mg, 2.25 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (55b) (635 mg, 83 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O) δ 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). MS (ES+): 341.3 (M+1), 363.4 (M+Na); MS (ES-): 339.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (55c)의 제조
화합물 55c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (55b) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (148 mg, 1.47 mmol), 및 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (55c) (83 mg, 70 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.27 - 4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 2.13 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 406.5 (M+1).
반응식 56
Figure pct00155
(S)-(1-(4-((1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (56c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (56b)의 제조
화합물 56b을, DIPEA (1.04 mL, 5.96 mmol) 및 1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (56a) (451 mg, 2.38 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (373 mg, 1.99 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (56b) (556 mg, 82 % 수율)을 옅은 미황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O) δ 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); MS (ES+): 341.4 (M+1); MS (ES-): 339.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (56c)의 제조
화합물 56c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (56b) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (148 mg, 1.47 mmol), 및 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (56c) (58 mg, 49 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.68 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.30 - 4.11 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 9.9, 3.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 3.47 - 3.26 (m, 2H), 2.17 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 406.5 (M+1).
반응식 57
Figure pct00156
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (57c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b)의 제조
화합물 57b을, DIPEA (0.63 mL, 3.61 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (300 mg, 1.02 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (226 mg, 1.2 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (410 mg, 85 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 -D2O) δ 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.67 (s, 3H); MS (ES+): 401.4 (M+1); MS (ES-): 399.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (57c)의 제조
화합물 57c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (100 mg, 0.25 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (126 mg, 1.25 mmol), 및 DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (57c) (18 mg, 16 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.49 - 3.24 (m, 2H), 2.12 - 1.75 (m, 4H); MS (ES+): 466.5 (M+1), 488.5 (M+Na); 화합물 57c의 염산염을 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 상기의 단계-2로부터의 조 반응 혼합물의 정제, 이어서 동결건조에 의해 수득했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.78 - 3.21 (m, 7H), 2.08 - 1.80 (m, 4H). MS (ES+): 466.3 (M+1). MS (ES-): 500.2 (M+Cl).
반응식 58
Figure pct00157
(S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (58b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (58a)의 제조
화합물 58a을, DIPEA (0.44 mL, 2.54 mmol), 및 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (25a) (225 mg, 1.27 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (261 mg, 1.27 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (58a) (268 mg, 61 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.29 - 8.18 (m, 2H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.27; MS (ES+): 346.3 (M+1), 368.3 (M+Na); (ES-): 344.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (58b)의 제조.
화합물 58b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (58a) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (88 mg, 0.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (58b) (69 mg, 58 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.35 - 4.91 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.23 (s, 1H), 3.92 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.18 (m, 3H), 2.15 - 1.73 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -116.11; MS (ES+): 411.4 (M+1), 433.4 (M+Na); (ES-): 409.4 (M-1).
반응식 59
Figure pct00158
3-(4-((2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59c)의 제조
단계-1: 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59b)의 제조
화합물 59b을, DIPEA (0.4 mL, 2.31 mmol) 및 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59a) (125 mg, 0.77 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (145 mg, 0.77 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59b) (168 mg, 70 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.60 (m, 1H), 4.77 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 2H); MS (ES+): 314.3 (M+1); MS (ES-): 312.3 (M-1); HPLC 순도: 98.51%.
단계-2: 3-(4-((2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59c)의 제조
화합물 59c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59b) (60 mg, 0.19 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (85 mg, 0.57 mmol), 및 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, 3-(4-((2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59c) (41 mg, 50 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.40 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.50 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.02 - 2.61 (m, 4H), 2.44 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 1.71 (m, 3H); MS (ES+): 426.5 (M+1), 448.5 (M+Na).
반응식 60
Figure pct00159
(S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (60b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (60a)의 제조
화합물 60a을, DIPEA (0.44 mL, 2.54 mmol), 및 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (25a) (225 mg, 1.27 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (261 mg, 1.27 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (60a) (270 mg, 61 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.31; MS (ES+): 346.3 (M+1), 368.3 (M+Na); (ES-): 344.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (60b)의 제조
화합물 60b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (60a) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (88 mg, 0.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (60b) (25 mg, 22 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 - 4.77 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.39 - 3.99 (m, 1H), 3.89 - 3.19 (m, 4H), 2.13 - 1.81 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -73.43; MS (ES+) 411.4 (M+1), 433.4 (M+Na).
반응식 61
Figure pct00160
3,3-디메틸-1-(4-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-1-온 (61b)의 제조
화합물 61b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (31b) (100 mg, 0.31 mmol), tert-3,3-디메틸-1-(피페라진-1-일)부탄-1-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (61a) (182 mg, 0.61 mmol; 하기에 의해 기재된 절차에 따라 제조됨: Bisacchi, Gregory S. 등; U.S. Pat. 6,335,324) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.22 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, 3,3-디메틸-1-(4-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-1-온 (61b) (95 mg, 66 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.54 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.01 (s, 9H); MS (ES+): 476.6 (M+1), 498.5 (M+Na), (ES-): 474.6 (M-1).
반응식 62
Figure pct00161
2-(에틸(4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)에탄올 (62b)의 제조
화합물 62b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (31b) (100 mg, 0.31 mmol), 2-(에틸아미노)에탄올 (62a) (82 mg, 0.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, 2-(에틸(4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)에탄올 (62b) (43 mg, 37 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 3.82 - 3.54 (m, 6H), 1.31 - 1.06 (m, 3H); MS (ES+): 381.4 (M+1), 403.4 (M+Na), (ES-): 379.4 (M-1).
반응식 63
Figure pct00162
(S)-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (63a)의 제조
화합물 63a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (37b) (70 mg, 0.24 mmol), (S)-2-페닐파이롤리딘 (54 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-페닐피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (63a) (65 mg, 67 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 2.41 - 2.08 (m, 6H), 2.02 - 1.69 (m, 4H); MS (ES+): 400.6 (M+1), 422.5 (M+Na); HPLC 순도: 98.69%.
반응식 64
Figure pct00163
(S)-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (64a)의 제조
화합물 64a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (37b) (60 mg, 0.21 mmol), (S)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘 디하이드로클로라이드 (55 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-N-(1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (64a) (10 mg, 12 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.67 - 8.48 (m, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.36 (m, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 4H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.65 (m, 3H). MS (ES+): 401.5 (M+1), 423.5 (M+Na); HPLC 순도: 96.63%.
반응식 65
Figure pct00164
(S)-(1-(4-((1-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (65c)의 제조
단계-1: N-(1-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (65b)의 제조
화합물 65b을, DIPEA (0.55 mL, 3.18 mmol) 및 1-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-아민 (65a) (231 mg, 1.17 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (199 mg, 1.06 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 N-(1-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (65b) (271 mg, 73 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 2H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3.1, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H); MS (ES+): 350.4 (M+1); MS (ES-): 348.3 (M-1), 384.3 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (65c)의 제조
화합물 65c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 N-(1-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (65b) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (145 mg, 1.43 mmol), 및 DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (65c) (81 mg, 68 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.50 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.06 - 4.37 (m, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.23 (m, 2H), 2.15 - 1.71 (m, 4H); MS (ES+): 415.5 (M+1); HPLC 순도: 99.33%.
반응식 66
Figure pct00165
(S)-(1-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (66c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (66b)의 제조
화합물 66b을, DIPEA (0.31 mL, 1.78 mmol) 및 1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-아민 (66a) (95mg, 0.59 mmol; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Bleicher, Konrad 등; PCT 국제 출원, 2011089132, 28 Jul 2011)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (112 mg, 0.59 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), DCM 0 내지 40% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-N-(1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (66b) (27 mg, 15 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 312.3 (M+1); MS (ES-): 310.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (66c)의 제조
화합물 66c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (66b) (27 mg, 0.09 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (44 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (66c) (9 mg, 28 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 1H), 5.02 - 4.81 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.47 - 3.15 (m, 2H), 2.19 - 1.69 (m, 4H); MS (ES+): 377.4 (M+1), 399.4 (M+Na); HPLC 순도: 97.04%.
반응식 67
Figure pct00166
(S)-(1-(4-((1-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (67c)의 제조
단계-1: N-(1-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (67b)의 제조
화합물 67b을, DIPEA (0.6 mL, 3.43 mmol) 및 1-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (67a) (249 mg, 1.26 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (215 mg, 1.14 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 N-(1-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (67b) (314 mg, 79 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 6.72 (p, J = 3.4, 2.9 Hz, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H); MS (ES+): 350.4 (M+1), 372.4 (M+Na); MS (ES-): 348.3 (M-1), 384.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.41%.
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (67c)의 제조
화합물 67c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 N-(1-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (67b) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (145 mg, 1.43 mmol), 및 DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (67c) (80 mg, 68 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.48 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.28 - 4.06 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 2H), 2.11 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 415.5 (M+1); MS (ES-): 413.5 (M-1), 449.4 (M+Cl); HPLC 순도: 99.37 %.
반응식 68
Figure pct00167
(S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (68a)의 제조
화합물 68a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59b) (50 mg, 0.16 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (81 mg, 0.8 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (68a) (36 mg, 60 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 1H), 2.98 - 2.62 (m, 4H), 2.16 - 1.75 (m, 4H); MS (ES+): 379.5 (M+1); 401.5 (M+Na).
반응식 69
Figure pct00168
N-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (69a)의 제조
화합물 69a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (50b) (50 mg, 0.17 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (73 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.5 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (69a) (48 mg, 70 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.61 - 8.50 (m, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 1H), 3.79 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.87 (m, 5H), 1.89 - 1.53 (m, 6H); MS (ES+): 415.5 (M+1), 437.5 (M+Na); HPLC 순도: 98.48 %.
반응식 70
Figure pct00169
(S)-(1-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (70f)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘 (70a)의 제조
THF (100 mL) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (4 g, 19.51 mmol)의 용액에 0 ℃에서 나트륨 티오메톡사이드 (1.418 g, 19.51 mmol)을 첨가하고 실온으로 되도록 했다. 반응 혼합물을 1 N HCl의 첨가로 켄칭하고 물 (200 mL)에 부었다. 분리된 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘 (70a) (3.76 g, 89 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
단계-2: 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (70b)의 제조
건조 THF (100 mL) 중 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘 (70a) (3.68 g, 17.0 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 21.25 mL, 34.0 mmol)을 적가했다. 반응을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고 N,N-디메틸포름아미드 (2.63 mL, 34.0 mmol)의 적가로 느리게 켄칭했다. 반응을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 가온되도록 했다. 반응 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고 1 N HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 20 mL); 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용출함]로 정제하여 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (70b) (2.48 g, 60 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 2.73 (s, 3H); MS (ES+): 277.2 (M+Na).
단계 3: 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (70c)의 제조
아세토니트릴 (50 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (70b) (2 g, 8.17 mmol)의 용액에 0 ℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 설푸릴 염화물 (3.32 mL, 40.9 mmol)을 30분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 0 ℃에서 교반하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하고 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 및 감압 하에서 농축하여 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (70c) (1.9 g, 100 % 수율)을 암갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
단계 4: (2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (70d)의 제조
THF (30 mL) 및 물 (1 mL) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (70c) (1 g, 4.29 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (162 mg, 4.29 mmol)을 실온에서 첨가하고 20분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1 N HCl로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (25 g), 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용출함]로 정제하여 (2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (70d) (450 mg, 45 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.83 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 2H).
단계 5: (2-클로로-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (70e)의 제조
화합물 70e을, DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol), 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (8a) (50 mg, 0.26 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 (2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (70d) (40 mg, 0.17 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 (2-클로로-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (70e) (25 mg, 41 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 5.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H); MS (ES+): 380.3(M+Na), (ES-): 356.2 (M-1).
단계 6: (S)-(1-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (70f)의 제조
화합물 70f을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 (2-클로로-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (70e) (24 mg, 0.07 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (20 mg, 0.2 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (70f) (10 mg, 35 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.07 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 5.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 5.05 - 4.82 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.34 (m, 4H), 2.16 - 1.76 (m, 4H); MS (ES+): 423.4 (M+1), (ES-): 421.3 (M-1), 457.4 (M+Cl).
반응식 71
Figure pct00170
(S)-(1-(4-((1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (71c)의 제조
단계-1: N-(1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (71b)의 제조
화합물 71b을, DIPEA (1.0 mL, 5.7 mmol) 및 1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (71a) (340 mg, 2.28 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (357 mg, 1.9 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 N-(1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (71b) (496 mg, 87 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.92 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.35 - 8.13 (m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.26 (m, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 6.67 - 6.53 (m, 1H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); MS (ES+): 301.3(M+1); MS (ES-): 299.3(M-1); HPLC 순도: 98.56%.
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (71c)의 제조
화합물 71c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 N-(1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (71b) (90 mg, 0.3 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (151 mg, 1.5 mmol), 및 DIPEA (0.16 mL, 0.9 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (71c) (86 mg, 79 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.54 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.25 - 4.04 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.24 (m, 2H), 2.17 - 1.70 (m, 4H); MS (ES+): 366.5(M+1), 388.5 (M+Na); HPLC 순도: 99.33%.
반응식 72
Figure pct00171
(S)-(1-(4-((1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (72c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (72b)의 제조
화합물 72b을, DIPEA (0.87 mL, 5.0 mmol) 및 1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (72a) (365 mg, 1.67 mmol) 2-프로판올 (20 mL) 중을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (313 mg, 1.67 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (72b) (492 mg, 80 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H); MS (ES+): 371.4 (M+1); MS (ES-): 369.3 (M-1); HPLC 순도: 98.98%.
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (72c)의 wwh
화합물 72c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (72b) (100 mg, 0.27 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (136 mg, 1.35 mmol), 및 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (72c) (73 mg, 62 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.49 - 3.24 (m, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 436.5 (M+1), 458.4 (M+Na); MS (ES-): 434.4 (M-1); HPLC 순도: 98.94%.
반응식 73
Figure pct00172
(S)-(1-(4-((1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (73c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (73b)의 제조
화합물 73b을, DIPEA (0.87 mL, 5.0 mmol) 및 1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (73a) (365 mg, 1.67 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (313 mg, 1.67 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (73b) (513 mg, 83 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); MS (ES+): 371.5 (M+1); MS (ES-): 369.3 (M-1); HPLC 순도: 99.51%.
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (73c)의 제조
화합물 73c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (73b) (100 mg, 0.27 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (136 mg, 1.35 mmol), 및 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (73c) (38 mg, 32 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 2H), 2.09 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 436.5 (M+1); MS (ES-): 434.4 (M-1).
반응식 74
Figure pct00173
N-(1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (74a)의 제조
화합물 74a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 N-(1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (71b) (90 mg, 0.3 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (133 mg, 0.9 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.9 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (74a) (53 mg, 43% 수율)을 황색을 띤 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.43 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 6.69 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.50 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.11 - 1.71 (m, 3H); MS (ES+): 413.5 (M+1), 435.5 (M+Na); HPLC 순도: 98.54%.
반응식 75
Figure pct00174
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (75b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75a)의 제조
화합물 75a을, DIPEA (0.52 mL, 2.97 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (370 mg, 1.48 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (304 mg, 1.48 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75a) (403 mg, 65 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 440.3 (M+Na), (ES-): 416.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (75b)의 제조
화합물 75b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75a) (100 mg, 0.24 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (73 mg, 0.72 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (75b) (93 mg, 81 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.29 - 4.79 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.53 - 4.04 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 - 3.55 (m, 5H), 3.46 - 3.24 (m, 2H), 2.10 - 1.69 (m, 4H); MS (ES+): 483.5 (M+1), 505.5 (M+Na), 965.8 (2M+1), 987.8 (2M+Na), (ES-): 481.5 (M-1).
반응식 76
Figure pct00175
(S)-(1-(4-((1-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (76c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (76b)의 제조
화합물 76b을, DIPEA (1.03 g, 7.97 mmol) 및 1-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (76a) (0.67 g, 3.19 mmol)을 사용하여 DCM (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (0.5 g, 2.65 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용출함)에 의한 정제 후, 2-클로로-N-(1-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (76b) (300 mg, 31 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.45 (s, 1H), 9.04-9.03 (s, 1H), 8.23-8.20 (d, 1H), 8.11-7.96 (d, 2H), 7.93-7.91 (t, 1H), 7.84-7.82 (m, 3H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.45-7.44 (s, 1H), 6.75-6.74 (s, 1H); MS (ES+): 362.0 (M+1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (76c)의 제조
NMP (10 mL) 중 2-클로로-N-(1-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (76b) (300 mg, 0.83 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (838 mg, 8.29 mmol)의 교반 용액을 150 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 용액 (100 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 메탄올 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 (S)-(1-(4-((1-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (76c) (110 mg, 31%)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.10 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 3H), 1.98 - 1.68 (m, 4H); MS (ES+) 449.5 (M+Na); HPLC 순도: 94.15 %.
반응식 77
Figure pct00176
(S)-(1-(7-(4-메톡시페닐)-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (77d)의 제조
단계-1: 7-브로모-2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (77b)의 제조
화합물 77b을, DIPEA (0.67 mL, 3.83 mmol) 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (250 mg, 1.28 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (6 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (77a) (50 mg, 0.19 mmol; CAS# 1008112-03-5)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, 40 g, 헥산 (0 내지 100%) 중 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용출함]에 의한 정제 후, 7-브로모-2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (77b) (22 mg, 30% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 6.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H). MS (ES+): 389.2, 391.3 (M+2); MS (ES-): 387.2, 389.1 (M+2).
단계-2: (S)-(1-(7-브로모-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (77c)의 제조
화합물 77c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (0.5 mL) 중 7-브로모-2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (77b) (50 mg, 0.13 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.04 mL, 0.39 mmol), 및 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (4g), CHCl3 0 내지 20% 중 DMA-80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-브로모-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (77c)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다.
단계-3: (S)-(1-(7-(4-메톡시페닐)-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (77d)의 제조
(S)-(1-(7-브로모-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (77c) (20 mg, 0.04 mmol), 4-메톡시페닐붕산 (33 mg, 0.22 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 8.80 μmol), 탄산나트륨 (12 mg, 0.11 mmol)의 슬러리를 밀봉된 반응기에서 질소의 양성 흐름 하에서 디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL)에서 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 반응 혼합물을 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]로 정제했다. 적절한 상기 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 농축시켜 아세토니트릴을 제거했다. 수용액을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화하고 수득된 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 (S)-(1-(7-(4-메톡시페닐)-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (77d) (6 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.53 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.44 (q, J = 10.0, 9.2 Hz, 2H), 2.16 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 482.6 (M+1).
반응식 78
Figure pct00177
(S)-(1-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (78f)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘 (78a)의 제조
화합물 78a을, 반응식 70의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (2 g, 9.75 mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드 (0.75 g, 10.24 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘 (78a) (1.85 g, 88 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
단계-2: 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (78b)의 제조
화합물 78b을, 반응식 70의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘 (78a) (1 g, 4.61 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (78b) (1.05 g, 93 % 수율)을 적색 고체로서 얻었다;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 2.77 (s, 3H).
단계 3: 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (78c)의 제조
화합물 78c을, 반응식 70의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (78b) (200 mg, 0.82 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (78c) (75 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
단계 4: (2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 (78d)의 제조
화합물 78d을, 반응식 70의 단계-4에서 보고된 절차에 따라 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (78c) (70 mg, 0.3 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, (2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 (78d) (95 mg)을 밝은 오렌지색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.43 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.83 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 2H).
단계 5: (2-클로로-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 (78e)의 제조
화합물 78e을, DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol), 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (8a) (91 mg, 0.57 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 (2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 (78d) (90 mg, 0.38 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 (2-클로로-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 (78e) (45 mg, 33 % 수율)을 암갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 - 10.67 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.92 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H); MS (ES+): 358.3 (M+1), (ES-): 356.3 (M-1).
단계 6: (S)-(1-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (78f)의 제조
화합물 78f을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 (2-클로로-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 (78e) (39 mg, 0.11 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (33 mg, 0.33 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (78f) (12 mg, 26 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 5.04 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.70 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 3.44 - 3.24 (m, 1H), 2.12 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 423.4 (M+1); (ES-): 421 (M-1); HPLC 순도: 95.50 %.
반응식 79
Figure pct00178
(S)-(1-(7-(펜트-1-엔-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (79d)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b)의 제조
화합물 79b을, DIPEA (0.97 mL, 5.55 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (635 mg, 2.22 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79a) (400 mg, 1.85 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (564 mg, 71 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.81 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.46 (s, 0H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H). MS (ES+): 429.5 (M+1); MS (ES-): 427.3 (M-1).
단계 2: 1-(2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)펜탄-1-올 (79c)의 제조
THF (10 mL) 중 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi (1.6 M, 0.32 mL, 0.51 mmol)을 첨가하고 -78 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 0 내지 20% 중 MeOH로 용출함)로 정제하여 1-(2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)펜탄-1-올 (79c) (65 mg, 57 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 7.5, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 2.14 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 487.5 (M+1); MS (ES-): 485.5 (M-1).
단계-3: (S)-(1-(7-(펜트-1-엔-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (79d)의 제조
화합물 79d를, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (2.5 mL) 중 1-(2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)펜탄-1-올 (79c) (65 mg, 0.13 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (68 mg, 0.67 mmol), DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(7-(펜트-1-엔-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (79d) (11 mg, 15 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.70 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 4.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.81 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 534.6 (M+1); MS (ES-): 532.7 (M-1), 568.6 (M+Cl); HPLC 순도: 94.02%.
반응식 80
Figure pct00179
(S)-tert-부틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (80a)의 제조
화합물 80a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-(1-(7-브로모-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (77c) (30 mg, 0.07 mmol), 1-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일붕산 (30.0 mg, 0.13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9.69 mg, 0.01 mmol), 탄산나트륨 (17.50 mg, 0.17 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (80a) (7 mg, 19 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.52 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -73.99; MS (ES+): 557.6 (M+1); 579.6 (M+Na).
반응식 81
Figure pct00180
N-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (81c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (81b)의 제조
화합물 81b을, DIPEA (0.52 mL, 2.98 mmol) 및 1'-메틸-1'H-1,4'-바이이미다졸-4-아민 (81a) (162 mg, 0.99 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (187 mg, 0.99 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (81b) (205 mg, 66 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 315.3(M+1), 337.3 (M+Na); MS (ES-): 313.3(M-1); HPLC 순도: 99.21 %.
단계-2: N-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (81c)의 제조
화합물 81c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (81b) (70 mg, 0.22 mmol), 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (99 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, N-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (81c) (55 mg, 58 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 2.53 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 1.74 (m, 3H); MS (ES+): 427.5 (M+1), 449.5 (M+Na); HPLC 순도: 98.90%.
반응식 82
Figure pct00181
(S)-(1-(4-((1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (82a)의 제조
화합물 82a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (81b) (70 mg, 0.22 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (112 mg, 1.11 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (82a) (65 mg, 77 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 5.26 - 4.98 (m, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 3H), 3.53 - 3.25 (m, 3H), 2.16 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 380.4 (M+1), 402.4 (M+Na); HPLC 순도: 99.92%.
반응식 83
Figure pct00182
((S)-1-(4-((1-(3-플루오로-5-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (83c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (83b)의 제조
화합물 83b을, DIPEA (1.02 mL, 5.83 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (83a) (379 mg, 1.94 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (365 mg, 1.94 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (83b) (521 mg, 77 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (tt, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -107.50; MS (ES+): 347.3 (M+1); MS (ES-): 345.2 (M-1); HPLC 순도: 98.86%.
단계-2: ((S)-1-(4-((1-(3-플루오로-5-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (83c)의 제조
화합물 83c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (83b) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (146 mg, 1.44 mmol), 및 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, ((S)-1-(4-((1-(3-플루오로-5-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (83c) (66 mg, 47 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 - 6.33 (m, 2H), 4.83 (t, J = 6.1 Hz, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 4.27 - 4.08 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.29 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.22 - 1.72 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -110.98 - 111.15 (m); 19FCPD NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.06; MS (ES+): 493.5 (M+1); MS (ES-): 491.4 (M-1), 527.6 (M+Cl); HPLC 순도: 96.03%.
반응식 84
Figure pct00183
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (84b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (84a)의 제조
화합물 84a을, DIPEA (1.36 mL, 7.8 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (669 mg, 2.34 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (0.4 g, 1.95 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (84a) (275 mg, 34 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 440.3 (M+Na), (ES-): 416.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (84b)의 제조
화합물 84b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (84a) (100 mg, 0.24 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (73 mg, 0.72 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (84b) (65 mg, 56 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.90 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.47 - 4.24 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.82 - 3.51 (m, 5H), 3.46 - 3.23 (m, 2H), 2.13 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 483.4 (M+1), 505.4 (M+Na), (ES-): 481.4 (M-1); 화합물 84b의 염산염을 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의해 상기의 단계-2로부터 조 반응 혼합물의 정제에 의해 제조했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 - 7.84 (m, 2H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.68 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 3.07 (m, 13H), 2.20 - 1.76 (m, 4H). MS (ES+): 483.2 (M+1), 505.3 (M+Na); MS (ES-): 517.2 (M+Cl); HPLC 순도; 95.11%.
반응식 85
Figure pct00184
(S)-(1-(7-브로모-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (85b)의 제조
단계-1: 7-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (85a)의 제조
화합물 85a을, DIPEA (0.98 mL, 5.62 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.71 g, 2.47 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (77a) (500 mg, 1.87 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, 40 g, DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, 7-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (85a) (480 mg, 53% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H). MS (ES+): 481.3 (M+2); MS (ES-): 479.2, 481.2 (M+2).
단계-2: (S)-(1-(7-브로모-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (85b)의 제조
화합물 85b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 7-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (85a) (50 mg, 0.1 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.03 mL, 0.31 mmol), 및 DIPEA (0.06 mL, 0.31 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(7-브로모-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (85b) (16 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.68 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -74.03; MS (ES+): 544.4, 546.4 (M+2); MS (ES-): 542.4, 544.3 (M+2).
반응식 86
Figure pct00185
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (86b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (86a)의 제조
화합물 86a을, DIPEA (1.4 mL, 8.04 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.69 g, 2.41 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로퀴나졸린 (21a) (0.4 g, 2.01 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (86a) (1.26 mmol, 63 % 수율)을 연분홍색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 412.4 (M+1), 434.3 (M+Na), (ES-): 410.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (86b)의 제조
화합물 86b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (86a) (100 mg, 0.24 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (74 mg, 0.73 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (86b) (55 mg, 48 % 수율)을 크림색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 - 10.09 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 - 7.94 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.09 - 4.67 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.56 - 4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (s, 5H), 3.57 - 3.17 (m, 1H), 2.18 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 477.5 (M+1), (ES-): 475.5 (M-1).
반응식 87
Figure pct00186
(S)-(1-(7-브로모-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (87c)의 제조
단계-1: 7-브로모-2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (87b)의 제조
화합물 87b을, DIPEA (0.67 mL, 3.83 mmol) 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민, HCl (8a) (182 mg, 0.93 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (6 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (87a) (0.2 g, 0.70 mmol; CAS # 41102-25-4)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 12 g, 헥산 (0 내지 100%) 중 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용출함]에 의한 정제 후, 7-브로모-2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (87b) (122 mg, 43% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H). MS (ES-): 404.1, 406.1 (M-2).
단계-2: (S)-(1-(7-브로모-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (87c)의 제조
화합물 87c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (0.5 mL) 중 7-브로모-2-클로로-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (87b) (50 mg, 0.12 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.04 mL, 0.39 mmol), 및 DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(7-브로모-4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (87c) (22 mg, 38 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.78 - 8.54 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 - 8.01 (m, 1H), 7.74 - 7.54 (m, 4H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 4.38 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 2H), 3.93 - 3.65 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d 4) δ -77.25; MS (ES+): 471.3, 473.3 (M+2). HPLC 순도: 97.84 %.
반응식 88
Figure pct00187
2-(4-메톡시페닐)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (88a)의 제조
화합물 88a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 탄산칼륨 (207 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 무수 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (200 mg, 0.5 mmol), 4-메톡시페닐붕산 (114 mg, 0.75 mmol), PdCl2(dppf) (73 mg, 0.100 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-(4-메톡시페닐)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (88a) (52 mg, 22 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 473.5 (M+1), 495.4 (M+Na), MS (ES-): 471.4 (M-1), 507.4 (M+Cl).
반응식 89
Figure pct00188
(S)-(1-(7-(4-메톡시페닐)-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (89a)의 제조
화합물 89a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 탄산나트륨 (28 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 무수 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-(1-(7-브로모-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (87c) (50 mg, 0.11 mmol), 4-메톡시페닐붕산 (81 mg, 0.53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 5.30 μmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업, 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, (S)-(1-(7-(4-메톡시페닐)-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (89a) (20 mg, 38 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 4H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.87 (s, 1H). 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d 4) δ -77.28; MS (ES+): 499.5 (M+1), 521.5 (M+Na); MS (ES-): 497.5 (M-1).
반응식 90
Figure pct00189
(S)-(1-(7-(4-메톡시페닐)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (90a)의 제조
화합물 90a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 탄산나트륨 (34 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 무수 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-(1-(7-브로모-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (85b) (70 mg, 0.13 mmol), 4-메톡시페닐붕산 (98 mg, 0.64 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 6.43 μmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업, 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, (S)-(1-(7-(4-메톡시페닐)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (90a) (31 mg, 42 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 6H), 3.83 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.57 -3.31 (m, 2H), 2.12 - 1.85 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.45; MS (ES+): 572.6, 594.6 (M+Na), 610.4 (M+K).
반응식 91
Figure pct00190
(S)-1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (91a)의 제조
화합물 91a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (2 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (0.2 g, 0.5 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.17 g, 1.5 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.5 mmol)의 교반 현탁액으로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (91a) (50 mg, 19 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.50 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.17 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.02 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 6.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.93 (t, J = 4.2 Hz, 6H), 3.68 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 4H); MS (ES+): 479.5 (M+1).
반응식 92
Figure pct00191
(S)-이소부틸 2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92d)의 제조
단계-1: 이소부틸 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92a)의 제조
화합물 92a을, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 3.03 mL, 4.85 mmol)을 사용하고 이소부틸 클로로포르메이트 (0.6 mL, 4.61 mmol)으로 켄칭하여 THF (20 mL) 중 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘 (70a) (0.5 g, 2.31 mmol)로부터 반응식 70의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (25 g), 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, 이소부틸 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92a) (403 mg, 55 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.04 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 339.2 (M+Na).
단계-2: 이소부틸 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92b)의 제조.
화합물 92b을, 설푸릴 염화물 (0.48 mL, 5.92 mmol)을 사용하여 아세토니트릴 (30 mL) 및 DCM (5 mL) 중 이소부틸 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92a) (375 mg, 1.18 mmol)로부터 반응식 70의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, 이소부틸 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92b) (174 mg, 48 % 수율)을 시럽으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3: 이소부틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92c)의 제조
화합물 92c을, DIPEA (0.27 mL, 1.57 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.22 g, 0.78 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5mL) 중 이소부틸 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92b) (160 mg, 0.52 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 이소부틸 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92c) (160 mg, 59 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.87 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 540.5 (M+Na), (ES-): 516.5 (M-1).
단계 4: (S)-이소부틸 2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92d)의 제조
화합물 92d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92c) (80 mg, 0.15 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (46.9 mg, 0.46 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 반응 혼합물을 물에 붓고 여과에 의해 분리된 고체를 수집하고 이어서 진공에서 건조시켜서 워크업 후, (S)-이소부틸 2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트 (92d) (65 mg, 72 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.63 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.84 - 3.58 (m, 5H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 2.13 - 1.76 (m, 5H), 1.00 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 6H); MS (ES+): 583.6 (M+1).
반응식 93
Figure pct00192
(S)-4-(4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (93c)의 제조
단계-1: 4-(4-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (93b)의 제조
화합물 93b을, DIPEA (0.51 mL, 2.92 mmol) 및 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (93a) (0.26 g, 1.29 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (180 mg, 0.97 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, 4-(4-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (93b) (0.26 g, 76 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.37 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H). MS (ES+): 354.4; MS (ES-): 352.3.
단계-2: (S)-4-(4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (93c)의 제조
화합물 93c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 4-(4-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (93b) (160 mg, 0.45 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.13 mL, 1.34 mmol), 및 DIPEA (0.23 mL, 1.34 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-4-(4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (93c) (102 mg, 55 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.21 (s, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.17 - 1.75 (m, 4H); MS (ES+): 419.4 (M+1); MS (ES-): 453.4 (M+Cl).
반응식 94
Figure pct00193
(S)-3-(4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (94c)의 제조
단계-1: 3-(4-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (94b)의 제조
화합물 94b을, DIPEA ((0.68 mL, 3.87 mmol) 및 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (94a) (0.4 g, 1.68 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (240 mg, 1.29 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, 3-(4-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (94b) (0.27 g, 60 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.36 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H). MS (ES+): 354.3 (M+1); MS (ES-): 352.3 (M-1).
단계-2: (S)-3-(4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (94c)의 제조
화합물 94c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 3-(4-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (94b) (150 mg, 0.42 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.13 mL, 1.34 mmol), 및 DIPEA (0.22 mL, 1.27 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-3-(4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (94c) (0.12 g, 69 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.21 (s, 1H), 3.78 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -73.49; MS (ES+): 419.5 (M+1); MS (ES-): 453.4 (M+Cl).
반응식 95
Figure pct00194
(S)-1-(4-(4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (95c)의 제조
단계-1: 1-(4-(4-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (95b)의 제조
화합물 95b을, DIPEA (0.51 mL, 2.92 mmol) 및 1-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 하이드로클로라이드 (95a) (0.4 g, 1.68 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (240 mg, 1.3 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(4-(4-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (95b) (0.26 g, 57 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.40 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). MS (ES-): 351.3, 353.3 (M-1).
단계-2: (S)-1-(4-(4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (95c)의 제조
화합물 95c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 1-(4-(4-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (95b) (150 mg, 0.43 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.13 mL, 1.34 mmol), 및 DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-1-(4-(4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (95c) (30 mg, 14 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.79 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.64 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 11.7, 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11 - 1.83 (m, 4H). MS (ES+): 418.5 (M+1); MS (ES-): 452.5 (M+Cl).
반응식 96
Figure pct00195
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a)의 제조
2-프로판올 (6 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (0.5 g, 2.7 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.39 mL, 4.0 mmol), DIPEA (1.39 mL, 8.0 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 수득된 고체를 여과로 수집하여 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (0.49 g, 73 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.70 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.57 (m, 1H), 5.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.39 (m, 2H), 2.22 - 1.84 (m, 4H). MS (ES+): 253.3, 255.3 (M+2); MS (ES-): 287.2, 289.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96b)의 제조
무수 디옥산 (4 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (0.1 g, 0.4 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.11 g, 0.4 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (30 mg, 0.04 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (80 mg, 0.79 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.04 mmol)의 슬러리를 밀봉된 반응기에서 질소의 양성 흐름 하에서 90 ℃에서 18시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 유기층을 분리했다. 유기층을 물 (3 xs), 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 정제하고, 및 동결건조시켜 (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96b) (21 mg, 11 % 수율)을 염산염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.72 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.63 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.77 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 2.23 - 1.88 (m, 4H). MS (ES+): 466.5 (M+1), 688.5 (M+Na); MS (ES-): 464.6 (M-1).
반응식 97
Figure pct00196
(S)-(1-(6-(모폴리노메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (97d)의 제조
단계-1: (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (97a)의 제조
화합물 97a을, DIPEA (2.67 mL, 15.31 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (1.89 g, 6.64 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 (2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (70d) (1.2 g, 5.1 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 (2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (97a) (1.48 g, 65 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.72 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 448.3 (M+1), 470.3 (M+Na), (ES-): 446.3 (M-1).
단계-2: 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97b)의 제조
DCM (50 mL) 중 (2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (97a) (0.5 g, 1.12 mmol)의 교반 현탁액에 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 및 티오닐 염화물 (0.2 mL, 2.79 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하고, 진공에서 농축 건조시키고 헥산으로 분쇄하고 여과시켜 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97b) (520 mg, 100 % 수율)을 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 11.26 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 466.4, 468.4 (M+1), (ES-): 464.3, 466.4 (M-1).
단계 3: 2-클로로-6-(모폴리노메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97c)의 제조
THF (3 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97b) (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 모폴린 (0.04 mL, 0.43 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-(모폴리노메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97c)를 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (m, 6H), 2.47 (m, 6H); MS (ES+): 539.4 (M+Na), (ES-): 515.4 (M-1).
단계 4: (S)-(1-(6-(모폴리노메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (97d)의 제조
화합물 97d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-6-(모폴리노메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97c) (50 mg, 0.09 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.03 mL, 0.26 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(6-(모폴리노메틸)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (97d) (21 mg, 42 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.70 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.49 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.01 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.07 (m, 4H), 2.15 - 1.86 (m, 4H). MS (ES+): 582.6 (M+1); MS (ES-): 616.6 (M+Cl).
반응식 98
Figure pct00197
(S)-tert-부틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (98a)의 제조
화합물 98a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-(1-(7-브로모-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (85b) (150 mg, 0.28 mmol), 1-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일붕산 (188 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.01 mmol), 탄산나트륨 (73 mg, 0.69 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여, (S)-tert-부틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (98a) (70 mg, 38 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H, 교환가능한 D2O), 4.21 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.09 - 1.86 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). MS (ES+): 669.7 (M+Na).
반응식 99
Figure pct00198
1-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)에탄올 (99b)의 제조
단계-1: 1-(2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)에탄올 (99a)의 제조
화합물 99a을, MeLi (THF 중 3 M, 0.33 mL, 1.03 mmol)을 사용하여 THF (10 mL) 중 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (200 mg, 0.47 mmol)로부터 반응식 79의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 0 내지 10% 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, 1-(2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)에탄올 (99a) (103 mg, 50% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.21 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ES+): 445.5 (M+1), 467.4 (M+Na).
단계 2: 1-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)에탄올 (99b)의 제조
화합물 99b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 1-(2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)에탄올 (99a) (35 mg, 0.08 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (80 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, 1-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)에탄올 (99b) (25 mg, 51 % 수율)을 TFA 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.32 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.20 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.37 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.90 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 16.6, 4.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.21 (m, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.18 (m, 3H), 2.17 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 3H); MS (ES+): 492.5 (M-OH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.28; HPLC 순도: 92.61%; 원소 분석: 하기에 대한 계산치: C25H31N7O5 ·2CF3COOH·3H2O: C, 42.29; H, 4.77; N, 11.90; 실측치: C, 42.02; H, 4.79; N, 12.08.
반응식 100
Figure pct00199
(S)-(1-(6-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (100e)의 제조
단계 1: 2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (100a)의 제조
화합물 100a을, 하기에 의해 보고된 절차를 사용하여 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (4 g, 19.51 mmol)로부터 제조했다: Deng, Jifeng 등; European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 71-76; 2010. 이것으로 2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (100a) (2.45 g, 13.13 mmol, 67.3 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.54 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H); MS (ES-): 185.1(M-1).
단계 2: 6-브로모-2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (100b)의 제조.
아세트산 (30 mL) 중 2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (100a) (2.43 g, 13.02 mmol)의 용액에 브롬 (2.01 mL, 39.1 mmol)을 첨가하고 실온에서 10시간 동안 교반했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 및 진공에서 건조시켜 6-브로모-2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (100b) (2.85 g, 82 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H).
단계 3: 6-브로모-2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (100c)의 제조
6-브로모-2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (100b) (2.84 g, 10.70 mmol) 및 옥시염화인 (9.97 mL, 107 mmol)의 혼합물을 가열된 환류에서 30시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축시켜 과잉 옥시염화인을 제거하고, 빙랭수로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 6-브로모-2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (100c) (1.4 g, 46 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H).
단계 4: 6-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100d)의 제조
화합물 100d을, 2-프로판올 (10 mL) 중 DIPEA (0.92 mL, 5.28 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (654 mg, 2.29 mmol)을 사용하여 6-브로모-2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (100c) (0.5 g, 1.76 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 6-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100d) (718 mg, 82 % 수율)을 밝은 자주색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES-): 494.2, 496.3 (M-1).
단계 5: (S)-(1-(6-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (100e)의 제조
화합물 100e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 6-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100d) (300 mg, 0.6 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (18 mg, 1.81 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 물에 부었고 고체를 수집하고, 이것을 여과로 분리하고 이어서 진공에서 건조시켜 워크업 후, (S)-(1-(6-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (100e) (35 mg, 10 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.08 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.57 (s, 1H), 8.04 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 4H). MS (ES+): 561.3, 564.3 (M+1), (ES-) 595.3 597.4(M+Cl).
반응식 101
Figure pct00200
(S)-(1-(7-(하이드록시메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (101c)의 제조
단계-1: (2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메탄올 (101a)의 제조
화합물 101a을, 반응식 70의 단계-4에서 보고된 절차에 따라 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79a) (100 mg, 0.46 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후 (2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)메탄올 (101a) (100 mg, 99 % 수율)을 오일로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 추가 정제없이 사용했다. MS (ES+): 218.1 (M+1).
단계 2: (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메탄올 (101b)의 제조
화합물 101b을, DIPEA (0.24 mL, 1.38 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (157 mg, 0.55 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 (2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메탄올 (101a) (100 mg, 0.46 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 (2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)메탄올 (101b) (85 mg, 43 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 431.4 (M+1), 453.4 (M+Na); MS (ES-): 429.3 (M-1); HPLC: 98.24%.
단계 3: (S)-(1-(7-(하이드록시메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (101c)의 제조
PhMe (5 mL) 중 (2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)메탄올 (101b) (97 mg, 0.23 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (171 mg, 1.69 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (디-t-Bu-XPhos, 14 mg, 0.034 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.016 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (162 mg, 1.69 mmol)의 슬러리를 탈기하고 밀봉된 반응기 내에 배치했다. 반응을 100 ℃에서 48시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기층을 조합된, 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 0 내지 40% 중 MeOH로 용출함)로 정제하여 (S)-(1-(7-(하이드록시메틸)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (101c) (12 mg, 11 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.53 - 3.20 (m, 2H), 2.14 - 1.75 (m, 4H); MS (ES+): 496.5 (M+1), 518.5 (M+Na); MS (ES-): 494.4 (M-1).
반응식 102
Figure pct00201
(S)-1-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (102b)의 제조
단계-1: 1-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (102a)의 제조
화합물 102a을, 반응식 97의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 THF (3 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97b) (100 mg, 0.21 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol) 및 피페리딘-4-올 (43 mg, 0.43 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 1-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (102a) (32 mg 28 % 수율)을 얻었다; MS (ES+): 531.5, 533.5 (M+1), (ES-): 529.4, 531.4 (M-1).
단계-2: (S)-1-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (102b)의 제조
화합물 102b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 1-((2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (102a) (0.03 g, 0.06 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.02 mL, 0.18 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-1-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (102b) (13 mg, 36 % 수율) HCl 염을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.40 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 - 7.88 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.65 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 3.91 (m, 6H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 2.87 (m, 4H), 2.15 - 1.86 (m, 7H), 1.85 - 1.60 (m, 1H). MS (ES+): 596.6 (M+1); MS (ES-): 630.6 (M+Cl).
반응식 103
Figure pct00202
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (103b)의 제조
단계-1: (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a)의 제조
화합물 103a을, DIPEA (2.06 mL, 15.87 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아민 하이드로클로라이드 (57a) (1.81g, 6.34 mmol)을 사용하여 IPA (30 mL) 중 2,4-디클로로-푸로[3,2-d]피리미딘 (1a) (1.0 g, 5.29 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 후, (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (1.0 g, 47 %)을 황백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 402.0 (M+1); MS (ES-): 400.0 (M+1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (103b)의 제조
화합물 103b을, NMP (20 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (300 mg, 0.75 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.76 g, 7.5 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (103b) (100 mg, 29%) 유리 염기를 백색 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 칼럼, 24 g) 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물 (0-50%)로 용출함]로 재정제하고, 이어서 동결건조하여 (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (103b) (25 mgs) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.40 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 4.44 (s, 1H), 3.87 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.68 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.58 - 3.34 (m, 3H), 2.02 (s, 4H). MS (ES+): 467.5 (M+1), 489.5 (M+Na); MS (ES-): 501.5 (M+Cl); HPLC 순도: 98.60%.
반응식 104
Figure pct00203
(S)-(1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (104b)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (104a)의 제조
화합물 104a을, 반응식 97의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 THF (3 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97b) (100 mg, 0.21 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.048 mL, 0.43 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 2-클로로-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (104a) (32 mg, 28 % 수율)을 얻었다; MS (ES+): 530.5, 532.5 (M+1), (ES-): 528.4 (M-1), 564.4, 566.4 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (104b)의 제조
화합물 104b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (104a) (0.05 g, 0.09 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.03 mL, 0.26 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (104b) (10 mg, 24 % 수율) HCl 염을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.14 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 4H), 3.40 - 3.12 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.11 - 1.85 (m, 4H). MS (ES+): 595.6 (M+1).
반응식 105
Figure pct00204
(S)-(1-(7-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (105b)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (105a)의 제조
디클로로에탄 (5 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 피페리딘 (0.025 mL, 0.26 mmol) 및 아세트산 (0.03 mL)을 첨가했다. 이러한 현탁액에 NaBH(OAc)3 (64 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고 반응을 8시간 동안 교반했다. 추가 양의 NaBH(OAc)3 (64 mg, 0.3)을 첨가하고 반응을 8시간 동안 교반했다. 반응을 1 N NaOH (2 mL)로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 및 수성층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, 0 % 내지 10%의 DCM 중 MeOH로 용출함)로 정제하여 2-클로로-7-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (105a) (43 mg, 37 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.56 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.07 - 6.81 (m, 1H), 6.84 - 6.40 (m, 3H), 4.10 - 3.73 (m, 11H), 2.61 - 2.41 (m, 4H), 1.67 - 1.49 (m, 4H), 1.48 - 1.33 (m, 2H); MS (ES+): 498.5 (M+1); MS (ES-): 496.5 (M-1).
단계 2: (S)-(1-(7-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (105b)의 제조
화합물 105b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-7-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (105a) (43 mg, 0.09 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (87 mg, 0.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 4 g, 0 % 내지 10%의 DCM 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(피페리딘-1-일메틸)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (105b) (6 mg, 13 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 3H), 6.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 4H), 2.14 - 1.86 (m, 4H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 2H); MS (ES+): 563.6 (M+1), 585.6 (M+Na). 화합물 105b의 염산염을, 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의해 상기의 단계-2로부터 조 반응 혼합물의 정제에 의해, 이어서 동결건조에 의해 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.90 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84 - 3.26 (m, 9H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.16 (m, 10H). MS (ES+): 563.3 (M+1); MS (ES-): 597.4 (M+Cl). HPLC 순도: 95.10 %.
반응식 106
Figure pct00205
(S)-(1-(7-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (106b)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (106a)의 제조
화합물 106a을, 1-사이클로프로필피페라진 (44 mg, 0.35 mmol), 아세트산 (0.03 mL) 및 NaBH(OAc)3 (74 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 디클로로에탄 (3 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (100 mg, 0.23 mmol)로부터 반응식 105의 단계-1에서 환원성 아미노화에 대해 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, 0 % 내지 10%의 DCM 중 DMA-80로 용출함)에 의한 정제 후, 2-클로로-7-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (106a) (46 mg, 37 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.64 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.61 (m, 11H), 3.36 - 2.11 (m, 8H), 1.68 - 1.47 (m, 1H), 0.62 - 0.15 (m, 4H); MS (ES+): 539.5 (M+1), 561.5 (M+Na); MS (ES-): 537.5 (M-1).
단계 2: (S)-(1-(7-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (106b)의 제조
화합물 106b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-7-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (106a) (46 mg, 0.09 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (86 mg, 0.85 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% TFA 물의 0.1 % TFA로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(7-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (106b) (14 mg, 27 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.85 - 3.66 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.67 - 2.25 (m, 8H), 2.11 - 1.81 (m, 4H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 0.37 (s, 2H), 0.28 - 0.18 (m, 2H); MS (ES+): 604.7 (M+1), 626.6 (M+Na); 화합물 106b의 염산염을, 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의해 상기의 단계-2로부터 조 반응 혼합물의 정제에 의해, 이어서 동결건조에 의해 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.20 (m, 9H), 2.11 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.40 (m, 1H), 0.44 - 0.13 (m, 4H). MS (ES-): 602.6 (M-1). HPLC 순도: 93.61%.
반응식 107
Figure pct00206
(S)-(1-(7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (107a)의 제조
DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (98a) (0.06 g, 0.05 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.04 mL, 0.54 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3x), 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]로 정제하고, 및 동결건조시켜 (S)-(1-(7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (107a) (8 mg, 27 % 수율)을 HCl 염으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.00 - 3.25 (m, 17H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.11 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 547.6. HPLC 순도: 96.94 %.
반응식 108
Figure pct00207
(S)-(1-(6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (108b)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (108a)의 제조
화합물 108a을, 반응식 97의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 THF (3 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97b) (100 mg, 0.21 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol) 및 1-(피리딘-2-일)피페라진 (0.065 mL, 0.43 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 2-클로로-6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (108a) (60 mgs, 47%)을 고체로서 얻었다. MS (ES+): 593.5 (M+1), (ES-): 591.4 (M-1), 627.5, 629.5 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (108b)의 제조
화합물 108b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (108a) (0.06 g, 0.1 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.03 mL, 0.3 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (108b) (10 mg, 15 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 - 7.93 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.74 - 4.30 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.81 - 3.19 (m, 13H), 2.16 - 1.89 (m, 4H); . MS (ES+): 658.5; MS (ES-): 692.5 (M+Cl). HPLC 순도: 97.78%.
반응식 109
Figure pct00208
3-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)벤즈알데하이드 (109a)의 제조
화합물 109a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (97a) (0.2 g, 0.44 mmol), using 3-포르밀페닐붕산 (0.1 g, 0.67 mmol), PdCl2(dppf) (65 mg, 0.09 mmol), 탄산칼륨 (185 mg, 1.34 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 3-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)벤즈알데하이드 (109a) (134 mg, 58 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.84 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.76 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 518.5 (M+1), 540.3 (M+Na), (ES-): 516.5 (M-1).
반응식 110
Figure pct00209
3-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈알데하이드 (110a)의 제조
화합물 110a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (0.2 g, 0.5 mmol), using 3-포르밀페닐붕산 (112 mg, 0.75 mmol), PdCl2(dppf) (73 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (207 mg, 1.5 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 3-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈알데하이드 (110a) (45 mg, 19 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.13 (s, 1H), 8.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 471.4 (M+1), (ES-): 469.4 (M-1).
반응식 111
Figure pct00210
(S)-(1-(7-(모폴리노메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (111b)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-(모폴리노메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (111a)의 제조
화합물 111a을, 1- 모폴린 (0.045 mL, 0.51 mmol), 아세트산 (0.05 mL) 및 NaBH(OAc)3 (129 mg, 0.61 mmol)을 사용하여 디클로로에탄 (3 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (200 mg, 0.47 mmol)로부터 반응식 105의 단계-1에서 환원성 아미노화에 대해 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, 0 % 내지 10%의 DCM 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, 2-클로로-7-(모폴리노메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (111a) (131 mg, 56 % 수율)을 약핑크색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.47 - 2.37 (m, 4H); MS (ES+): 500.4 (M+1), 522.4 (M+Na); HPLC 순도: 95.21%.
단계 2: (S)-(1-(7-(모폴리노메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (111b)의 제조
화합물 111b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (5 mL) 중 2-클로로-7-(모폴리노메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (111a) (106 mg, 0.21 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (161 mg, 1.59 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (디-t-Bu-XPhos) (14 mg, 0.032 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (153 mg, 1.59 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 24 g, 0 % 내지 10%의 DCM 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(모폴리노메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (111b) (75 mg, 63 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.31 - 4.07 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.85 - 3.63 (m, 5H), 3.65 - 3.43 (m, 4H), 3.42 - 3.23 (m, 4H), 2.46 - 2.29 (m, 4H), 2.13 - 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 565.6 (M+1), 587.4 (M+Na); MS (ES-): 563.6 (M-1); HPLC 순도: 84.98%. 화합물 111b의 염산염을, 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의해 상기의 단계-2로부터 조 반응 혼합물의 정제에 의해, 이어서 동결건조에 의해 수득했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.51 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 4H), 3.19 - 2.96 (m, 4H), 2.09 - 1.78 (m, 4H). MS (ES+): 565.4 (M+1), 587.3 (M+Na). MS (ES-): 599.5 (M+Cl). HPLC 순도: 94.30%.
반응식 112
Figure pct00211
(S)-(1-(7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (112b)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (112a)의 제조
화합물 112a을, 1-메틸피페라진 (0.078 mL, 0.7 mmol), 아세트산 (0.05 mL) 및 NaBH(OAc)3 (148 mg, 0.7 mmol)을 사용하여 디클로로에탄 (10 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (200 mg, 0.47 mmol)로부터 반응식 105의 단계-1에서 환원성 아미노화에 대해 보고된 절차에 따라 제조했다.
조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 0 내지 50% 중 DMA-80로 용출함)에 의한 정제 후, 2-클로로-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (112a) (122 mg, 51.0 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.13 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 - 3.56 (m, 11H), 2.86 - 2.37 (m, 8H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+): 513.5 (M+1); MS (ES-): 511.5 (M-1).
단계 2: (S)-(1-(7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (112b)의 제조
화합물 112b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (5 mL) 중 2-클로로-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (112a) (106 mg, 0.21 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (157 mg, 1.55 mmol), (디-t-Bu-XPhos) (13 mg, 0.031 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0.015 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (149 mg, 1.55 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 0 내지 40% 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (112b) (31 mg, 26.0 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.28 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 2.55 - 2.18 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.11 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 578.6 (M+1), 600.6 (M+Na); HPLC 순도: 88.41%.
반응식 113
Figure pct00212
(S)-(1-(6-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (113b)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (113a)의 제조
화합물 113a을, 반응식 97의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 THF (3 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97b) (150 mg, 0.32 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.29 mmol) 및 피페리딘 (0.04 mL, 0.64 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 2-클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (113a) (100 mgs, 60%)을 고체, 이것을 사용된 for 다음 단계 추가 정제없이; MS (ES-): 514.4 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(6-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (113b)의 제조
화합물 113b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (113a) (0.1 g, 0.19 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.1 mL, 0.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (4 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(6-(피페리딘-1-일메틸)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (113b) (15 mg, 13% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 4H), 2.22 - 1.51 (m, 9H), 1.52 - 1.35 (m, 3H).MS (ES+): 580.6 (M+1); MS (ES-): 578.6 (M-1); 화합물 113b의 염산염을, 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의해 상기의 단계-2로부터 조 반응 혼합물의 정제에 의해, 이어서 동결건조에 의해 수득했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.39 - 4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.58 - 3.28 (m, 3H), 3.06 - 2.78 (m, 4H), 2.19 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.19 (m, 2H); MS (ES+): 580.4; MS (ES-): 614.5 (M+Cl). HPLC 순도: 98.49%.
반응식 114
Figure pct00213
(S)-(1-(7-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (114b)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (114a)의 제조
화합물 114a을, 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (101 mg, 0.7 mmol), 아세트산 (0.05 mL) 및 NaBH(OAc)3 (148 mg, 0.7 mmol)을 사용하여 디클로로에탄 (8 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (200 mg, 0.47 mmol)로부터 반응식 105의 단계-1에서 환원성 아미노화에 대해 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 0 내지 50% 중 DMA-80로 용출함)에 의한 정제 후, 2-클로로-7-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (114a) (72 mg, 28 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 557.5, 579.5 (M+1); MS (ES-): 555.5 (M-1).
단계 2: (S)-(1-(7-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (114b)의 제조
화합물 114b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 PhMe (5 mL) 중 2-클로로-7-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (114a) (72 mg, 0.13 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (98 mg, 0.97 mmol), (디-t-Bu-XPhos) (8 mg, 0.019 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (93 mg, 0.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 0 내지 50% 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (114b) (16 mg, 20 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.30 - 4.06 (m, 1H), 3.54 - 3.25 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 2.76 - 2.24 (m, 10H), 2.10 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 622.7 (M+1); MS (ES-): 656.7 (M+Cl).
반응식 115
Figure pct00214
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (115b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (115a)의 제조
DCM (30 mL) 중 2,4-디클로로퀴나졸린 (21a) (2.0 g, 10.04 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (2.0 mL, 19.77 mmol), DIPEA (3.5 mL, 27.15 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (2 x 100 mL)로 추출했다. 유기층을 조합된 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 0-40% 중 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 (S)-(1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (115a) (1.4 g, 54 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 - 8.22 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 - 1.78 (m, 4H). MS (ES-): 264.3 (M+1), 286.3 (M+Na); MS (ES-): 262.3 (M-1), 298.3 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (115b)의 제조
화합물 115b을, 반응식 96의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 PhMe (4 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (115a) (250 mg, 0.95 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.41 g, 1.42 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 0.07 g, 0.11 mmol), Pd2(dba)3 (0.09 g, 0.1 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.18 g, 1.9 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (4 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (115b) (169 mg, 37 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (td, J = 7.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 2.12 - 1.78 (m, 4H). MS (ES+): 477.5 (M+1); MS (ES-): 511.5 (M+Cl).
반응식 116
Figure pct00215
(S)-4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (116c)의 제조
단계-1: 4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (116b)의 제조
화합물 116b을, DIPEA (0.95 mL, 5.44 mmol) 및 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (116a) (0.4 g, 1.81 mmol; 하기에서 보고된 절차에 따라 제조됨: Jones, Alison 등; PCT 국제 출원, 2016046530, 31 Mar 2016)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (340 mg, 1.81 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 50%)로 용출함]에 의한 정제 후, 4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (116b) (0.55 g, 91 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.39 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H). MS (ES-): 334.3, 336.3 (M+2).
단계-2: (S)-4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (116c)의 제조
화합물 116c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (116b) (100 mg, 0.3 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.09 mL, 0.9 mmol), 및 DIPEA (0.16 mL, 0.9 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (116c) (20 mg, 18 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 - 7.92 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 2.13 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 401.5. IR (필름): 2230 cm-1. HPLC 순도: 94.20%.
반응식 117
Figure pct00216
(S)-1-(7-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (117a)의 제조
화합물 117a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 2-클로로-7-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (105a) (52 mg, 0.104 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (119 mg, 1.04 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 NaHCO3을 사용하여 유리 염기로 전환하여 (S)-1-(7-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (117a) (7 mg, 12 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.54 - 5.32 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.28 - 3.67 (m, 12H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 2.77 - 2.43 (m, 4H), 2.40 - 2.14 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.50 (m, 4H), 1.52 - 1.35 (m, 2H); MS (ES+): 576.6 (M+1).
반응식 118
Figure pct00217
(S)-1-((2-((S)-2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)파이롤리딘-2-카복사미드 (118b)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (118a)의 제조
화합물 118a을, 1-사이클로프로필메틸아민 (0.24 mL, 2.8 mmol), 아세트산 (0.11 mL) 및 NaBH(OAc)3 (297 mg, 1.4 mmol)을 사용하여 디클로로에탄 (10 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (400 mg, 0.93 mmol)로부터 반응식 105의 단계-1에서 환원성 아미노화에 대해 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, 0 % 내지 40%의 DCM중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, 2-클로로-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (118a) (218 mg, 48 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.99 - 0.78 (m, 1H), 0.46 - 0.31 (m, 2H), 0.14 - 0.02 (m, 2H); MS (ES+): 484.4 (M+1), 506.4 (M+Na); MS (ES-): 482.4 (M-1), 518.4 (M+Cl).
단계 2: (S)-1-((2-((S)-2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)파이롤리딘-2-카복사미드 (118b)의 제조
화합물 118b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (118a) (98 mg, 0.2 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.462 g, 4.1 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0 % 내지 40%의 DCM중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-((2-((S)-2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)파이롤리딘-2-카복사미드 (118b) (10 mg, 8 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.37 - 7.15 (m, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.04 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 6.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.32 - 1.98 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.81 - 1.48 (m, 4H); MS (ES+): 605.6 (M+1), 627.6 (M+Na); HPLC 순도: 95.61%.
반응식 119
Figure pct00218
(S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (119c)의 제조
단계-1: 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (119b)의 제조
화합물 119b을, 2-프로판올 (10 mL) 중 DIPEA (2.38 mL, 13.6 mmol) 및 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (119a) (1 g, 4.53 mmol; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조될 수 있음: Jones, Alison 등; PCT 국제 출원, 2016046530, 31 Mar 2016)을 사용하여 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (852 mg, 4.53 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (119b) (0.9 g, 59 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES-): 335.3, 337.3 (M+2).
단계-2: (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (119c)의 제조
화합물 119c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (119b) (300 mg, 0.89 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.27 mL, 2.68 mmol), 및 DIPEA (0.47 mL, 2.68 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (119c) (22 mg, 6 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.19 (m, 3H), 2.10 - 1.73 (m, 4H); MS (ES+): 401.5; MS (ES-): 399.5 (M-1), 435.5 (M+Cl). HPLC 순도: 96.43 %.
반응식 120
Figure pct00219
(S)-(1-(7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (120a)의 제조
화합물 120a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (118a) (103 mg, 0.21 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (431 mg, 4.26 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (120a) (10 mg, 7% 수율)을 TFA 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.79 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 - 1.75 (m, 4H), 1.21 - 1.01 (m, 1H), 0.69 - 0.52 (m, 2H), 0.48 - 0.30 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -74.16; MS (ES+): 549.5 (M+1), 571.6 (M+Na); HPLC 순도: 94.26 %.
반응식 121
Figure pct00220
(S)-tert-부틸 4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (121b)의 제조
단계-1: tert-부틸 4-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (121a)의 제조
화합물 121a을, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (521 mg, 2.8 mmol), 아세트산 (0.064 mL) 및 NaBH(OAc)3 (297 mg, 1.4 mmol)을 사용하여 디클로로에탄 (10 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (400 mg, 0.93 mmol)로부터 반응식 105의 단계-1에서 환원성 아미노화에 대해 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 0 내지 40% 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, tert-부틸 4-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (121a) (218 mg, 39 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 - 6.58 (m, 3H), 4.09 - 3.79 (m, 11H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 2.65 - 2.39 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 599.6 (M+1), 621.6 (M+Na); MS (ES-): 597.5 (M-1).
단계 2: (S)-tert-부틸 4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (121b)의 제조
화합물 121b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 PhMe (5 mL) 중 tert-부틸 4-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (121a) (148 mg, 0.25 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (187 mg, 1.85 mmol), (디-t-Bu-XPhos) (16 mg, 0.087 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.087 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (178 mg, 1.85 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 24 g, DCM 0 내지 50% 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (121b) (86 mg, 52 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.22 (m, 6H), 2.38 (s, 4H), 2.12 - 1.69 (m, 4H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+): 664.7 (M+1), 686.7 (M+Na); MS (ES-): 662.7 (M+1), 698.8 (M+Cl); HPLC 순도: 88.43%.
반응식 122
Figure pct00221
(S)-(1-(7-(피페라진-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (122a)의 제조
DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (121b) (66 mg, 0.1 mmol)의 용액에 TFA (0.15 mL, 1.99 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시키고, 및 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 0-50% 중 DMA80로 용출함)로 정제하여 (S)-(1-(7-(피페라진-1-일메틸)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (122a) (22 mg, 39 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.72 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.80 - 3.70 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.54 - 3.24 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 4H), 2.10 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 564.7 (M+1); MS (ES-): 598.9 (M+Cl); HPLC 순도: 98.11%.
반응식 123
Figure pct00222
(S)-1-(2-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (123c)의 제조
단계-1: 1-(5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)에탄온 (123b)의 제조
화합물 123b을, DIPEA (0.68 mL, 3.89 mmol) 및 1-(5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)에탄온 하이드로클로라이드 (123a) (0.3 g, 1.3 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (240 mg, 1.30 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 50%)로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)에탄온 (123b) (0.35 g, 71 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.41 - 11.28 (m, 1H), 8.19 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (dt, J = 5.9, 2.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 6.72 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.59 (d, J = 2.6 Hz, 3H). MS (ES+): 405.4 (M+Na); MS (ES-): 381.4, 383.4 (M-1).
단계-2: (S)-1-(2-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (123c)의 제조
화합물 123c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 1-(5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)에탄온 (123b) (100 mg, 0.26 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.08 mL, 0.78 mmol), 및 DIPEA (0.14 mL, 0.78 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-1-(2-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (123c) (10 mg, 10 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.10 - 1.81 (m, 4H). MS (ES+): 434.5 (M+1); MS (ES-): 432.5 (M-1), 468.6 (M+Cl). HPLC 순도: 88.85%.
반응식 124
Figure pct00223
(3-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올 (124a)의 제조
화합물 124a을, MeOH (10 mL) 중 NaBH4 (4 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 반응식 70의 단계-4에서 보고된 절차에 따라 3-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)벤즈알데하이드 (109a) (50 mg, 0.1 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, (3-(6-(하이드록시메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올 (124a) (0.03 g, 58 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 501.6 (M-18); HPLC 순도: 93.11%.
반응식 125
Figure pct00224
(S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125c)의 제조
단계-1: 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125b)의 제조
화합물 125b을, DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol) 및 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125a) (0.4 g, 1.86 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 50%)로 용출함]에 의한 정제 후, 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125b) (0.52 g, 75 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.34 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). MS (ES+): 384.2, 386.5 (M+1), 406.3 (M+Na); MS (ES-): 382.4, 384.4 (M-1).
단계-2: (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125c)의 제조
화합물 125c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125b) (100 mg, 0.26 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.08 mL, 0.78 mmol), 및 DIPEA (0.14 mL, 0.78 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카겔 (4 g), 헥산 0 내지 100% 중 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125c) (14 mg, 12 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.70 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.11 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 449.5 (M+1); MS (ES-): 447.5 (M-1). HPLC 순도: 87.51%.
반응식 126
Figure pct00225
(S)-1-(7-(피페리딘-1-카보닐)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (126c)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (126a)의 제조
아세토니트릴 (4ml), t-BuOH (28 mL), 물 (4 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (1 g, 2.33 mmol)의 용액에 나트륨 디하이드로젼포스페이트 (0.56 g, 4.66 mmol) 및 2-메틸부트-2-엔 (2.63 mL, 23.32 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 빙수욕으로 냉각시키고 물 (4 mL) 중 아염소산나트륨 (1.055 g, 11.66 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하고 물로 희석했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고 공기 중에서 건조시켜 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (126a) (1.037 g, 100 % 수율, NMR 데이터를 기초로 한 30% 개시 물질 79b로 오염됨)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77, 11.55 (2s, 1H), 8.25 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 20.8, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H).
단계 2: (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (126b)의 제조
DMF (50 mL) 중 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (126a) (0.75 g, 1.69 mmol) 및 피페리딘 (0.2 mL, 2.02 mmol)의 용액에 HATU (769 mg, 2.02 mmol) 및 DIPEA (0.883 mL, 5.06 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고 EtOAc (200 mL)로 희석했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40g), DCM 0 내지 30% 중 DMA80으로 용출함], 이어서 [실리카 (40g), 헥산 0 내지 100% 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]로 2회 정제하여 (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (126b) (219 mg, 25 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 2H), 1.77 - 1.39 (m, 6H); MS (ES+): 512.5 (M+1), 534.5 (M+1); MS (ES-): 510.5 (M-1).
단계 3: (S)-1-(7-(피페리딘-1-카보닐)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (126c)의 제조
화합물 126c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 PhMe (5 mL) 중 (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (126b) (253 mg, 0.49 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (169 mg, 1.48 mmol), (디-t-Bu-XPhos) (32 mg, 0.074 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0.035 mmol) 및 Cs2CO3 (483 mg, 1.48 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 24 g, DCM 0 내지 10% 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제, 이어서 역상 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(7-(피페리딘-1-카보닐)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (126c) (6 mg, 2 % 수율)을 TFA 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 2H, 1H D2O, 이는 교환가능함), 7.15 - 6.95 (m, 3H, 1H D2O, 이는 교환가능함), 6.55 (s, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.01 (m, 2H), 2.31 - 1.79 (m, 4H), 1.72 - 1.29 (m, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.12; MS (ES+): 590.6 (M+1), 612.6 (M+Na); MS (ES-): 624.0 (M+Cl); HPLC 순도: 83.3 %; 화합물 126c의 염산염을, 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의해 상기의 단계-2로부터 조 반응 혼합물의 정제에 의해, 이어서 동결건조에 의해 수득했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 - 2.97 (m, 15H), 2.28 - 1.79 (m, 4H), 1.69 - 1.32 (m, 6H). MS (ES-): 588.3 (M-1). HPLC 순도: 94.09%.
반응식 127
Figure pct00226
(S)-3-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (127b)의 제조
단계-1: 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조니트릴 (127a)의 제조
THF (5 mL) 중 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125b) (0.06 g, 0.14 mmol)의 용액에 피리딘 (0.02 mL, 0.29 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (0.02 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물에 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고 클로로포름 (2 x 30 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수 (30 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (1:0 내지 2:1)로 용출함]로 정제하여 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조니트릴 (127a) (31 mg, 59 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.32 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). MS (ES+): 366.4; MS (ES-): 364.4.
단계-2: (S)-3-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (127b)의 제조
화합물 127b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조니트릴 (127a) (100 mg, 0.27 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.08 mL, 0.78 mmol), 및 DIPEA (0.14 mL, 0.78 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카 (4 g), 헥산 0 내지 100% 중 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-3-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (127b) (10 mg, 9 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 - 10.58 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.44 - 6.34 (m, 1H), 4.96 - 4.81 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.23 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 417.5 (M+1), 439.5 (M+Na); MS (ES-): 415.5 (M-1).
반응식 128
Figure pct00227
(S)-(1-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (128c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (128b)의 제조
화합물 128b을, DIPEA (1.02 mL, 5.84 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (128a) (0.38 g, 1.95 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (366 mg, 1.95 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (128b) (566 mg, 84 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.34 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 11.9, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.50, -135.68 (m), -139.73, -141.11 (m); 19F CPD NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.59 (d, J = 22.9 Hz), -140.48 (d, J = 22.9 Hz); MS (ES+): 347.3 (M+1); MS (ES-): 345.3 (M-1); HPLC 순도: 99.39 %.
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (128c)의 제조
화합물 128c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (128b) (100 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (146 mg, 1.44 mmol), 및 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 중 0.1 % TFA 및 물 중 0.1% TFA로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 포화 중탄산나트륨을 사용하여 유리 염기로 전환하여 (S)-(1-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (128c) (24 mg, 20 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 4.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.30 - 4.08 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 2.17 - 1.77 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -133.86 - -137.91 (m), -139.79 - -143.07 (m); 19FCPD NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.89 (d, J = 22.6 Hz), -141.35 (d, J = 22.6 Hz); MS (ES+): 412.4 (M+1); MS (ES-): 410.4 (M-1), 446.3 (M+Cl); HPLC 순도: 97.91%.
반응식 129
Figure pct00228
(S)-(1-(7-((이소프로필아미노)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (129b)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-((이소프로필아미노)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (129a)의 제조
화합물 129a을, 1-이소프로필아민 (0.24 mL, 2.8 mmol), 아세트산 (0.064 mL) 및 NaBH(OAc)3 (297 mg, 1.4 mmol)을 사용하여 디클로로에탄 (10 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (400 mg, 0.93 mmol)로부터 반응식 105의 단계-1에서 환원성 아미노화에 대해 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, 0 % 내지 50%의 DCM 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후 2-클로로-7-((이소프로필아미노)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (129a) (217 mg, 49 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br, s, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.95 - 2.74 (m, 1H), 1.79 (br, s, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+): 472.5 (M+1), 494.5 (M+Na); MS (ES-): 470.5 (M-1).
단계 2: (S)-(1-(7-((이소프로필아미노)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (129b)의 제조
화합물 129b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-7-((이소프로필아미노)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (129a) (103 mg, 0.22 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (221 mg, 2.18 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카겔 (4 g), DCM 0 내지 50% 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-((이소프로필아미노)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (129b) (8 mg, 7 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 11.21 및 11.18 (2s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.85 및 8.82 (2s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.24 및 7.20 (2d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.77 및 6.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.98 - 3.12 (m, 13H), 2.13 - 1.68 (m, 4H), 1.35 - 1.28 (m, 6H); MS (ES+): 559.5 (M+Na); MS (ES-): 571.6 (M+Cl). HPLC 순도: 96.89%.
반응식 130
Figure pct00229
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (130a)의 제조
화합물 130a을, NMP (10 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (86a) (100 mg, 0.24 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.85 mmol), 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.15 g, 1.31 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (130a) (50 mg, 43%) 유리 염기를 백색 고체로서 얻었다. 이것을 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 칼럼 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물 (0-50%)로 용출함]로 재정제하고, 이어서 동결건조하여 (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (130a) (20 mgs) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.40 - 1.95 (m, 4H); MS (ES+): 490.5 (M+1), 512.5 (M+Na); MS (ES-): 524.5 (M+Cl). HPLC 순도: 98.13%.
반응식 131
Figure pct00230
(S)-1-(4-((1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (131a)의 제조
화합물 131a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (2 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (72b) (150 mg, 0.41 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.14 g, 1.21 mmol), 및 DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-1-(4-((1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (131a) (50 mg, 25 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.78 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.31 - 1.82 (m, 4H). MS (ES+): 449.4; MS (ES-): 483.3 (M+Cl). HPLC 순도: 94.06%.
반응식 132
Figure pct00231
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (132b)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (132a)의 제조
화합물 132a을, 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (2 g, 9.75 mmol)로부터 제조하고, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (1.11 g, 9.75 mmol), DIPEA (5.11 mL, 29.3 mmol)을 첨가했다. 이것으로 (S)-1-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (132a) (1.28 g, 46 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 - 3.77 (m, 2H), 2.25 - 1.86 (m, 4H). MS (ES-): 281.3, 317.3 (M+Cl).
단계-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (132b)의 제조
화합물 132b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 무수 디옥산 (15 mL) 중 (S)-1-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (132a) (0.3 g, 1.06 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.3 g, 1.06 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (50 mg, 0.13 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (610 mg, 6.4 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg, 0.06 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (132b) (0.03 g, 6 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.18 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 2.34 - 1.86 (m, 4H). MS (ES+): 496.3; MS (ES-): 530.3 (M+Cl).
반응식 133
Figure pct00232
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (133b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (133a)의 제조
화합물 133a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (20 mL), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.96 mL, 9.75 mmol), DIPEA (5.11 mL, 29.3 mmol) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (2 g, 9.75 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 (S)-(1-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (133a) (1.52 g, 58 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.05 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 2.22 - 1.81 (m, 4H). MS (ES+): 292.2 (M+Na). MS (ES-): 268.3 (M-1), 304.3 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (133b)의 제조
화합물 133b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 무수 디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (133a) (0.5 g, 1.85 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.53 g, 1.85 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.094 g, 0.22 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (1.07 g, 11.12 mmol), Pd2(dba)3 (0.1 g, 0.11 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (133b) (100 mg, 12 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.26 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.47 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.20 - 1.83 (m, 4H). MS (ES+): 483.4 (M+1); MS (ES-): 517.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.94%.
반응식 134
Figure pct00233
(3-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)메탄올 (134a)의 제조
화합물 134a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (0.3 g, 0.75 mmol), using 3-(하이드록시메틸)페닐붕산 (171 mg, 1.10 mmol), Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0.075 mmol), 탄산칼륨 (207 mg, 1.5 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), 0-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함] 그 다음 [(실리카, 12 g), 0-15%의 DCM 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (3-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)메탄올 (134a) (54 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.28 (s, 2H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 495.3 (M+1); (ES-): 471.4 (M-1).
반응식 135
Figure pct00234
2-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (135a)의 제조
화합물 135a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 2-카바모일페닐붕산 (185 mg, 1.12 mmol), Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0.075 mmol), 탄산칼륨 (207 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (0.3 g, 0.75 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g) 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 2-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (135a) (26 mg, 7 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.25 - 8.16 (m, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.67 (s, 3H); MS (ES+): 486.3 (M+1); 508.3 (M+Na); HPLC 순도; 95.32%
반응식 136
Figure pct00235
3-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (136a)의 제조
화합물 136a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-카바모일페닐붕산 (185 mg, 1.12 mmol), Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0.075 mmol), 탄산칼륨 (207 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (0.3 g, 0.75 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 3-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (136a) (250 mg, 69 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 508.3 (M+Na); (ES-): 484.4 (M-1); HPLC 순도; 98.25%.
반응식 137
Figure pct00236
(2-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)메탄올 (137a)의 제조
화합물 137a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-(하이드록시메틸)페닐붕산 (171 mg, 1.10 mmol), Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0.075 mmol), 탄산칼륨 (207 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (0.3 g, 0.75 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), 0-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (2-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)메탄올 (137a) (65 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.75 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.68 (s, 3H); MS (ES+): 495.3 (M+1); (ES-): 471.4 (M-1); HPLC 순도; 97.31%.
반응식 138
Figure pct00237
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (138b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (138a)의 제조
화합물 138a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (20 mL), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.96 mL, 9.75 mmol), DIPEA (5.11 mL, 29.3 mmol) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (2 g, 9.75 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 (S)-(1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (138a) (1.17 g, 45 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 2.20 - 1.85 (m, 4H). MS (ES+): 270.2 (M+1); MS (ES-): 268.2, 304.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (138b)의 제조
화합물 138b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 무수 디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (138a) (500 mg, 1.85 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (508 mg, 2.32 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 398 mg, 0.834 mmol), 탄산세슘 (1.81 g, 5.56 mmol), Pd2(dba)3 (260 mg, 0.28 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (138b) (410 mg, 46 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 - 10.49 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.77 - 4.54 (m, 1H), 4.17 - 3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.31 - 1.96 (m, 4H); MS (ES+) 483.3 (M+1), 505.3 (M+Na), (ES-) 517.3 (M+Cl); HPLC 순도, 96.8 %.
반응식 139
Figure pct00238
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (139b)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (139a)
화합물 139a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (2 g, 9.75 mmol)로부터 제조하고, (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (1.11 g, 9.75 mmol), DIPEA (5.11 mL, 29.3 mmol)을 첨가했다. 이것으로 (S)-1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (139a) (2.2 g, 80 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 - 3.87 (m, 2H), 2.35 - 1.67 (m, 4H). MS (ES-): 317.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (139b)의 제조
화합물 139b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 무수 디옥산 (15 mL) 중 (S)-1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (139a) (0.5 g, 1.85mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.53 g, 1.85 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (0.094 g, 0.22 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (1.07 g, 11.12 mmol), Pd2(dba)3 (102 mg, 0.111 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (139b) (38 mg, 4 % 수율)을 백색 HCl 염으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.21 - 1.99 (m, 4H); MS (ES+): 496.4 (M+1); MS (ES-): 494.3 (M-1).
반응식 140
Figure pct00239
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (140c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (140b)의 제조
화합물 140b을, DIPEA (1.31 mL, 7.50 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.79 g, 2.75 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (140a) (0.5 g, 2.5 mmol, CAS # 39551-54-7)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g), MeOH 0 내지 30% 중 DCM으로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (140b) (0.58 g, 56 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.36 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.13 (m, 2H), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H). MS (ES+): 435.3 (M+Na).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (140c)의 제조
화합물 140c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 탈기된 톨루엔 (10 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (140b) (0.15 g, 0.36 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.04 mL, 0.36 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 0.03 g, 0.04 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.11 g, 1.09 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.04 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (140c) (50 mg, 29 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ (회전이성질체의 혼합물) δ 9.44 및 9.29 (2s, 1H), 8.45 - 8.42 및 8.42 - 8.41 (2m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 및 7.97 (2s, 1H), 7.75 및 7.73 (2s, 1H), 7.62 및 7.59 (2d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.97 및 6.95 (2s, 2H), 5.15 및 4.99 (2s, 1H), 4.40 및 4.24 (2s, 1H), 3.96 - 3.34 (m, 13H), 2.14 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 478.3 (M+1); MS (ES-): 476.3 (M-1); 512.5 (M+Cl).
반응식 141
Figure pct00240
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (141d)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (141b)의 제조
화합물 141b을, DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (93 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (141a) (100 mg, 0.29 mmol, 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Su, Qibin 등; Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 여과 후, 2-클로로-7-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (141b) (122 mg, 75 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS (ES+) 556.1 (M+1); 577.2 (M+Na).
단계-2: (S)-(1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (141c)의 제조
화합물 141c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-7-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (141b) (150 mg, 0.27 mmol), DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (82 mg, 0.81 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (141c) (130 mg, 78 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 - 10.07 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 - 7.80 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.98 - 4.76 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.34 - 4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+) 642.3 (M+Na); (ES-): 618.4 (M-1).
단계-3: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (141d)의 제조
MeOH/THF (50 mL) 중 (S)-(1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (141c) (650 mg, 1.05 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1025 mg, 3.15 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하고 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세정하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]로 정제하고, 그 다음 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 CH3CN로 용출함]로 추가 정제하여, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (141d) (320 mg, 66 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.06 - 6.89 (m, 4H), 4.46 - 4.24 (m, 4H, 1H는 D2O이고, 이는 교환가능함), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 4H); MS (ES+) 466.3 (M+1); (ES-) 464.6 (M-1); 500.3 (M+Cl); HPLC 순도, 97.94%.
반응식 142
Figure pct00241
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (142b)의 제조
단계-1: (S)-1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (142a)의 제조
화합물 142a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-7-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (141b) (150 mg, 0.27 mmol), DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (93 mg, 0.81 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (142a) (80 mg, 47 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 - 9.92 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.24 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 - 7.72 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 6.83 (m, 4H), 4.57 - 4.33 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 1.26 - 1.11 (m, 2H); MS (ES+): 633.3 (M+1); 656.3 (M+Na); (ES-): 631.4 (M-1).
단계-2: (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (142b)의 제조
화합물 142b을, 반응식 141의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 Cs2CO3 (77 mg, 0.24 mmol)을 사용하여 MeOH/THF (3 mL) 중 (S)-1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (142a) (50 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (142b) (28 mg, 74% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.68 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 4.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 3H); MS (ES+): 479.3 (M+1); (ES-): 477.4 (M-1); HPLC 순도, 97.22%.
반응식 143
Figure pct00242
(S)-1-(8-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (143h)의 제조
단계-1: 이소프로필 3-이소프로폭시-2-니트로벤조에이트 (143b)의 제조
DMF (40.0 mL) 중 3-하이드록시-2-니트로-벤조산 (143a) (10.0 g, 54.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 탄산칼륨 (30.14 g, 218 mmol) 및 이소프로필 아이오다이드 (13.09 mL, 77.04 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하고 격렬한 교반과 함께 빙수에 부었다. 수성층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50.0 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 이소프로필 3-이소프로폭시-2-니트로벤조에이트 (143b) (8 g, 55 %)을 갈색 액체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.90 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.95 - 4.57 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 12H); MS (ES+): 268 (M+1).
단계-2: 3-이소프로폭시-2-니트로벤조산 (143c)
메탄올 (32 mL) 중 이소프로필 3-이소프로폭시-2-니트로벤조에이트 (143b) (8.0 g, 29.9 mmol)의 교반 용액에 물 (32.0 mL) 중 수산화나트륨 (5.9 g, 22.07 mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1N HCl로 산성화하고 수득된 고체를 여과로 수집하고, 진공 오븐에서 40 ℃에서 건조시켜 3-이소프로폭시-2-니트로벤조산 (143c) (5.5 g, 81 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.76 - 7.40 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ES-): 224.0 (M-1).
단계-3: 2-아미노-3-이소프로폭시벤조산 (143d)의 제조
에탄올 (60 mL) 중 3-이소프로폭시-2-니트로벤조산 (143c) (5.5 g, 22.22 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.0 g, 0.94 mmol)을 첨가하고 수소 밸룬을 사용하여 12시간 동안 실온에서 수소첨가했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여 Pd/C를 제거했다. 여과물을 농축 건조시켜서 2-아미노-3-이소프로폭시벤조산 (143d) (3.5 g, 74 %)을 황색을 띤 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.32 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ES-): 194.0 (M-1).
단계-4: 8-이소프로폭시퀴나졸린-2,4-디올 (143e)의 제조
아세트산 (96.25 mL) 중 2-아미노-3-이소프로폭시벤조산 (143d) (3.5 g, 17.92 mmol)의 교반 용액에 우레아 (14.99 g, 248.08 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (250 mL)로 희석하고 수득된 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 8-이소프로폭시퀴나졸린-2,4-디올 (143e) (1.8 g, 42 %)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.29 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 6.1, 1.0 Hz, 6H); MS (ES-): 219.0 (M-1).
단계-5: 2,4-디클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린 (143f)의 제조
톨루엔 (9 mL) 중 8-이소프로폭시퀴나졸린-2,4-디올 (143e) (1.5 g, 6.81 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA (3.5 mL, 27.08 mmol), POCl3 (9 mL)을 첨가하고 90 ℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 격렬한 교반과 함께 빙수에 부었고 수성층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50.0 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, n-헥산 (0-5 %) 중 에틸 아세테이트로 용출함]로 정제하여 2,4-디클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린 (143f) (0.8 g, 46 %)을 황색을 띤 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계-6: 2-클로로-8-이소프로폭시-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (143g)의 제조
화합물 143g을, DIPEA (2.03 mL, 15.71 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일아민 (57a) (0.96 g, 3.88 mmol, 유리 염기)을 사용하여 IPA (15 mL) 중 2,4-디클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린 (143f) (1.0 g, 3.88 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-8-이소프로폭시-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (143g) (600 mg, 33 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 2H), 4.80 (dt, J = 19.9, 5.9 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.82 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 2.24- 1.93 (m, 3H), 1.82 (td, J = 8.8, 8.2, 3.9 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 6H); MS (ES+): 470.0 (M+1); HPLC 순도: 98.63%.
단계-7: (S)-1-(8-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (143h)의 제조
화합물 143h을, NMP (10 mL) 중 2-클로로-8-이소프로폭시-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (143g) (350 mg, 0.74 mmol) 및 L-프롤린아미드 (0.42 g, 3.71 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 중 0-40% 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, 화합물 (143h) (0.06 g, 15%)을 황백색 고체로서 얻었다. 백색 고체를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 (0-50%) 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 재정제하여 (S)-1-(8-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (143h) (60 mg)을 황색 HCl 염으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.34 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.99 (q, J = 8.6 Hz, 3H), 4.95 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.37 - 1.76 (m, 4H), 1.38 - 1.17 (m, 6H). MS (ES+): 570.3 (M+Na).
반응식 144
Figure pct00243
(S)-(1-(8-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (144a)의 제조
화합물 144a을, NMP (10 mL) 중 2-클로로-8-이소프로폭시-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (143g) (300 mg, 0.63 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.64 g, 6.38 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 중 0-40% 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, 화합물 (144a) (70 mg, 20 %)을 황백색 고체로서 얻었다. 고체를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 (0-50%) 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(8-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (144a) (80 mg)을 황색 HCl 염으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) (회전이성질체의 혼합물) δ 10.35 및 10.11 (2s, 1H), 8.26 및 8.13 (s, 2H), 8.09 및 8.06 (2s, 1H), 7.12 및 7.10 (2s, 1H), 7.06 - 6.89 (m, 4H), 4.87 - 4.61 (m, 1H), 4.23 - 3.46 (m, 14H), 2.29 - 1.60 (m, 4H), 1.31 및 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ES+): 535.3 (M+1); MS (ES-): 533.4 (M-1). HPLC 순도: 96.15%.
반응식 145
Figure pct00244
(S)-(1-(7-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (145h)의 제조
단계-1: 이소프로필 4-이소프로폭시-2-니트로벤조에이트 (145b)의 제조
화합물 145b을, 반응식 143의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 탄산칼륨 (30.14 g, 218 mmol) 및 이소프로필 아이오다이드 (13.09 mL, 77.04 mmol)을 사용하여 DMF (40 mL) 중 4-하이드록시-2-니트로벤조산 (145a) (10.0 g, 54.60 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 이소프로필 4-이소프로폭시-2-니트로벤조에이트 (145b) (8 g, 55 %)을 갈색 액체으로서 얻었다, 이것을 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.83-7.80 (d, 1H), 7.50-7.49 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 1.30-1.14 (d, 12H); MS ES (+): 268 (M+1).
단계-2: 4-이소프로폭시-2-니트로벤조산 (145c)의 제조
화합물 145c을, 반응식 143의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 수산화나트륨 (5.9 g, 22.07 mmol)을 사용하여 메탄올 (32 mL) 및 물 (32 mL) 중 이소프로필 4-이소프로폭시-2-니트로벤조에이트 (145b) (8.0 g, 29.9 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 4-이소프로폭시-2-니트로벤조산 (145c) (5.5 g, 81 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.88-7.83 (d, 1H). 7.49-7.43 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 1.30-1.24 (d, 6H); MS (ES-): 224.0 (M-1).
단계-3: 2-아미노-4-이소프로폭시벤조산 (145d)의 제조
화합물 145d을, 반응식 143의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 4-이소프로폭시-2-니트로벤조산 (145c)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-아미노-4-이소프로폭시벤조산 (145d) (3.5 g, 73 %)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.55-8.10 (d, 2H), 7.33-7.30 (d, 1H), 6.99-6.66 (d, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 1.29-1.27 (d, 6H); MS ES (-): 194.0 (M-1).
단계-4: 7-이소프로폭시퀴나졸린-2,4-디올 (145e)의 제조
화합물 145e을, 반응식 143의 단계-4에서 보고된 절차에 따라 우레아 (14.99 g, 248.08 mmol)을 사용하여 아세트산 (96.25 mL) 중 2-아미노-4-이소프로폭시벤조산 (145d) (3.5 g, 17.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 7-이소프로폭시퀴나졸린-2,4-디올 (145e) (1.8 g, 46 %)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES-): 219.2 (M-1).
단계-5: 2,4-디클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린 (145f)의 제조
화합물 145f을, 반응식 143의 단계-5에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (3.5 mL, 27.08 mmol) 및 POCl3 (9 mL)을 사용하여 톨루엔 (9 mL) 중 7-이소프로폭시퀴나졸린-2, 4-디올 (145e) (1.5 g, 6.81 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, n-헥산 (0-5 %) 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, 2,4-디클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린 (145f) (0.8 g, 46 %)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17-8.14 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.98-4.94 (m, 1H), 1.41-1.36 (d, 6H); MS (ES+): 258.0 (M+1).
단계-6: 2-클로로-7-이소프로폭시-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (145g)의 제조
화합물 145g을, DIPEA (2.03 mL, 15.71 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일아민 (57a) (0.96 g, 3.88 mmol)을 사용하여 IPA (15 mL) 중 2,4-디클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린 (145f) (1.0 g, 3.88 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-7-이소프로폭시-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (145g) (0.6 g, 33 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.88 (s, 1H), 8.64-8.61 (d, 1H). 8.21-8.20 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.87-4.83 (m, 1H), 3.88 (s, 6H). 3.70 (s, 3H), 1.35-1.33 (d, 6H); MS (ES-): 468.0 (M-1).
단계-7: (S)-(1-(7-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (145h)의 제조
화합물 145h을, NMP (10 mL) 중 2-클로로-7-이소프로폭시-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (145g) (180 mg, 0.38 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.38 g, 3.75 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 중 0-40 % 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, 화합물 (145h) (0.11 g, 54%)을 황백색 고체로서 얻었다. 백색 고체를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 (0-50%) 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(7-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (145h) (90 mg) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.84 - 6.61 (m, 2H), 4.73 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.57 - 3.18 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.32 (d, J = 5.9 Hz, 6H). MS (ES+): 535.4 (M+1); MS (ES-): 533.4 (M-1).
반응식 146
Figure pct00245
3-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)벤즈아미드 (146a)의 제조
화합물 146a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 및 물 (10 mL, 4:1) 중 3-카바모일페닐붕산 (89 mg, 0.54 mmol), Pd(Ph3P)4 (83 mg, 0.072 mmol) 및 탄산칼륨 (99 mg, 0.72 mmol)을 사용하여 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (84a) (150 mg, 0.36 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과, 이어서 고체의 건조 후, 3-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)벤즈아미드 (146a) (85 mg, 47 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J =5.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+): 525.3 (M+Na); (ES-): 501.2 (M-1).
반응식 147
Figure pct00246
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (147b)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (147a)의 제조
화합물 147a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (2 g, 9.75 mmol)로부터 제조하고 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (1.21 g, 10.64 mmol), DIPEA (5.57 mL, 31.9 mmol)을 첨가했다. 이것으로 (S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (147a) (2.2 g, 78 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.85 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 4.17 - 3.58 (m, 2H), 2.44 - 1.75 (m, 4H); MS (ES-): 300.3, 302.3 (M+Cl).
단계-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (147b)의 제조
화합물 147b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 무수 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (147a) (0.3 g, 1.13 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.5 g, 1.3 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 0.08 g, 0.14 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.33 g, 3.39 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g) CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (147b) (0.04 g, 6 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.88 (s, 1H), 7.84 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 6.78 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.47 - 4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 9H), 3.26 - 2.88 (m, 1H), 2.36 - 1.56 (m, 4H). MS (ES+): 479.3 (M+1), 501.3 (M+Na); MS (ES-): 513.3 (M+Cl).
반응식 148
Figure pct00247
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (148b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (148a)의 제조
화합물 148a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (1.57 mL, 15.87 mmol), DIPEA (8.32 mL, 47.6 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (30 mL) 중 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (1a) (3 g, 15.87 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 (S)-(1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (148a) (3.07 g, 76 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.58 - 4.19 (m, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 1H), 3.58 (d, J = 27.4 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 27.9 Hz, 4H).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (148b)의 제조
화합물 148b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 무수 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (148a) (0.3 g, 1.18 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.34 g, 1.18 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 0.09 g, 0.14 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.34 g, 3.6 mmol), Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g) CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (148b) (80 mg, 14 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.85 (s, 1H), 8.81 - 8.66 (m, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.20 - 3.42 (m, 13H), 2.26 - 1.86 (m, 4H); MS (ES+): 467.3 (M+1), 489.3 (M+Na); MS (ES-): 501.3 (M+Cl).
반응식 149
Figure pct00248
(S)-(1-(6-벤질-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (149c)의 wwh
단계-1: 6-벤질-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (149b)의 제조
화합물 149b을, DIPEA (2.38 mL, 13.6 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (1.17 g, 4.08 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 (149a) (1 g, 3.4 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 6-벤질-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (149b) (320 mg, 19 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 3.86 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.72 (s, 4H); MS (ES+): 507.3 (M+1), (ES-): 541.4 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(6-벤질-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (149c)의 제조
화합물 149c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (2 mL) 중 6-벤질-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (149b) (120 mg, 0.24 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (72 mg, 0.71 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), 디클로로메탄 (0 내지 40%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(6-벤질-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (149c) (131 mg, 97 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 - 7.09 (m, 5H), 6.90 (s, 2H), 5.31 - 4.80 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 4.13 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 7H), 3.79 - 3.51 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 2.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.03 - 1.75 (m, 4H); MS (ES+): 572.4 (M+1), 594.4 (M+Na), (ES-): 570.5 (M-1).
반응식 150
Figure pct00249
(S)-(1-(5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (150c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (150b)의 제조
화합물 150b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.24 mL, 2.43 mmol), DIPEA (1.27 mL, 7.28 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 5,7-디클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘 (150a) (500 mg, 15.87 mmol; CAS # 13479-88-4)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g) CH2Cl2 0 내지 30% 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (150b) (0.33 g, 50 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 5.5, 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 4.23 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 2H), 2.20 - 1.83 (m, 4H). MS (ES+): 293.2 (M+Na).
단계-2: (S)-(1-(5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (150c)의 제조
화합물 150c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 무수 톨루엔 (7 mL) 중 (S)-(1-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (150b) (0.15 g, 0.55 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.19 g, 0.67 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 0.04 g, 0.07 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.16 g, 1.66 mmol), Pd2(dba)3 (0.05 g, 0.06 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA-80으로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (150c) (0.03 g, 10 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.19 - 4.98 (m, 1H), 4.70 - 4.47 (m, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.55 (m, 11H), 2.15 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 484.3 (M+1); MS (ES-): 518.3 (M+Cl). HPLC 순도: 95.61%.
반응식 151
Figure pct00250
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (151b)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (151a)의 제조
화합물 151a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (482 mg, 4.23 mmol), DIPEA (2.21 mL, 12.69 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (16 mL) 중 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (1a) (800 mg, 4.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 (S)-1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (151a) (600 mg, 53 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) (회전이성질체의 혼합물) δ 8.33, 8.25 (2s, 1H), 7.58, 7.53 (2s, 1H), 7.13, 7.05 (2s, 1H), 6.96 (2s, 1H), 4.87, 4.52 (2d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.52 (m, 1H), 2.38 - 1.70 (m, 4H); MS (ES+): 267.3 (M+1), (ES-): 301.2, 303.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (151b)의 제조
화합물 151b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 무수 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (151a) (0.3 g, 1.13 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (0.32 g, 1.13 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 100 mg, 0.11 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.32 g, 3.37 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g) CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (151b) (60 mg, 10 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 10.94 및 10.78 (2s, 1H), 8.79 및 8.68 (2s, 1H), 8.43 및 8.33 (2d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 및 7.79 (2s, 1H), 7.60 및 7.26 (2s, 1H), 7.21 및 7.14 (2s, 2H), 7.10 및 7.09 (2s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.09 - 5.01 및 4.80 - 4.68 (2m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.92 및 3.88 (2s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.43 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 480.3 (M+1); MS (ES-): 478.4 (M-1).
반응식 152
Figure pct00251
(S)-1-(6-벤질-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (152a)의 제조
화합물 152a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (3 mL) 중 6-벤질-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (149b) (120 mg, 0.24 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (81 mg, 0.71 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), 디클로로메탄 (0 내지 40%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(6-벤질-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (152a) (90 mg, 65 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.12 (s, 1H), 7.97 - 7.72 (m, 1H), 7.49 - 7.24 (m, 5H), 7.20 - 6.98 (m, 2H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 4.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 7H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 4H), 2.30 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.76 (m, 3H); MS (ES+): 585.4 (M+1), (ES-): 583.4 (M-1).
반응식 153
Figure pct00252
(S)-(1-(7-벤질-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (153c)의 제조
단계-1: 7-벤질-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (153b)의 제조
화합물 153b을, DIPEA (2.38 mL, 13.6 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (1.17 g, 4.08 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 7-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (153a) (1 g, 3.4 mmol; CAS # 1059735-34-0)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 7-벤질-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (153b) (350 mg, 20 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 5H), 6.90 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H); MS (ES+): 507.3 (M+1), 529.3 (M+Na), (ES-): 541.4 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(7-벤질-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (153c)의 제조
화합물 153c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (2 mL) 중 7-벤질-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (153b) (150 mg, 0.296 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (90 mg, 0.89 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (25 g), 디클로로메탄 (0 내지 40%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-벤질-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (153c) (110 mg, 65 % 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 5H), 6.91 (s, 2H), 5.01 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 4.33 - 3.97 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.32 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.69 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.72 (m, 4H); MS (ES+) 572.4 (M+1), 594.5 (M+Na), (ES-): 570.4 (M-1), 606.6 (M+Cl).
반응식 154
Figure pct00253
(S)-1-(7-벤질-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (154a)의 제조
화합물 154a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (4 mL) 중 7-벤질-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (153b) (150 mg, 0.3 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (101 mg, 0.89 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), 디클로로메탄 (0 내지 40%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(7-벤질-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (154a) (100 mg, 58 % 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 7.08 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.91 (d, J = 14.8 Hz, 3H); MS (ES+): 585.4 (M+1), 607.4 (M+Na), (ES-): 583.4 (M-1).
반응식 155
Figure pct00254
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (155a)의 제조
화합물 155a을, NMP (40 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (84a) (800 mg, 1.91 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (2.18 g, 19.1 mmol) 및 DIPEA (0.627 mL, 3.59 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 중 0-10 % 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, 화합물 (155a) (0.43 g, 44 %)을 황백색 고체로서 얻었다. 고체를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 (0-50%) 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 재정제하여 (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (155a) (232 mg) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.29 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 2.38 - 1.86 (m, 4H). MS (ES+): 496.3 (M+1); MS (ES-): 494.4 (M-1), 530.3 (M+Cl).
반응식 156
Figure pct00255
2-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (156a)의 제조
화합물 156a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (150 mg, 0.37 mmol), 파이롤리딘 (0.09 mL, 1.12 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), 디클로로메탄 (0 내지 30%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 2-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (156a) (0.03 g, 19 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.39 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.91 (q, J = 3.5 Hz, 4H). MS (ES+): 436.4 (M+1).
반응식 157
Figure pct00256
2-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)벤즈아미드 (157a)의 wwh
화합물 157a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 및 물 (10 mL, 4:1) 중 2-카바모일페닐붕산 (89 mg, 0.54 mmol), Pd(Ph3P)4 (83 mg, 0.072 mmol) 및 탄산칼륨 (99 mg, 0.72 mmol)을 사용하여 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (84a) (150 mg, 0.36 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 이어서 고체의 건조 후, 2-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)벤즈아미드 (157a) (23 mg, 13 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 4H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.68 (s, 3H); MS (ES+): 503.3 (M+1); 525.2 (M+Na); (ES-) 501.3 (M-1).
반응식 158
Figure pct00257
(S)-1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (158b)의 제조
단계-1: 5-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (158a)의 제조
화합물 158a을, 2-프로판올 (10 mL) 중 DIPEA (0.76 mL, 4.37 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.46 g, 1.6 mmol, 유리 염기)을 사용하여 5,7-디클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘 (150a) (0.3 g, 1.46 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), DCM (0 내지 30%)중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, 5-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (158a) (0.41 g, 67 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 441.2 & 443.2 (M+Na); MS (ES-): 417.3 (M-1).
단계-2: (S)-1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (158b)의 제조
화합물 158b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 5-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (158a) (0.07 g, 0.16 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.05 g, 0.47 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (25 g), 디클로로메탄 (0 내지 30%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (158b) (0.04 g, 52 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 9.79 및 9.26 (2s, 1H), 8.85 및 8.52 (2s, 1H), 8.18 및 8.09 (2s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46 - 6.79 (m, 4H), 4.56 - 4.37 및 4.36 - 4.29 (2m, 1H), 3.91 (s, 7H), 3.72 및 3.69 (2s, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 2.37 - 1.83 (m, 4H). MS (ES+): 497.3 (M+1); MS (ES-): 531.3 (M+Cl).
반응식 159
Figure pct00258
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (159c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (159a)의 제조
화합물 159a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (141a) (1 g, 2.92 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.3 gm, 2.92 mmol), DIPEA (0.77 mL, 4.38 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (159a) (865 mg, 73 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.10 - 4.66 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.28 (s, 1H), 3.90 - 3.35 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.12 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+) 407.3 (M+1); (ES-) 441.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(7-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (159b)의 제조
화합물 159b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 및 t-BuOH (20 mL, 5:1) 중 (S)-(1-(2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (159a) (620 mg, 1.52 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (1085 mg, 3.05, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 327 mg, 0.69 mmol), 탄산세슘 (1241 mg, 3.81 mmol), Pd2(dba)3 (209 mg, 0.23mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40g), 0-60%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], [실리카 (24 g), 0-10%의 DCM 중 MeOH로 용출함]에 의한 2회 정제 후, (S)-(1-(7-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (159b) (198mg, 21% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.68 - 8.24 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.55 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.56 - 4.15 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 620.8 (M+1); 642.4 (M+Na); (ES-): 618.4 (M-1).
단계-3: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (159c)의 제조
화합물 159c을, 반응식 141의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 MeOH/THF (5 mL, 3:2) 중 (S)-(1-(7-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (159b) (150 mg, 0.24 mmol) 및 Cs2CO3 (237 mg, 0.73 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 이어서 prep-HPLC [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (159c) (26 mg, 23 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.40 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.37 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 4.73 - 4.38 (m, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.22 - 1.92 (m, 4H); MS (ES+): 466.3 (M+1), 488.4 (M+Na); (ES-): 464.4 (M-1), 500.3 (M+Cl).
반응식 160
Figure pct00259
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (160d)의 제조
단계-1: 2-클로로-5-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (160b)의 제조
화합물 160b을, DIPEA (4.59 mL, 26.3 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (57a) (4.17 g, 13.15 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (160a) (3 g, 8.77 mmol, 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Su, Qibin 등; Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 여과 후, 2-클로로-5-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (160b) (1.03 g, 21% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (ES+): 555.2 (M+1); 577.2 (M+Na).
단계-2: (S)-(1-(5-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (160c)의 제조
화합물 160c을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-5-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (160b) (400 mg, 0.72 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (219 mg, 2.16 mmol) 및 DIPEA (0.378 mL, 2.162 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(5-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (160c) (166 mg, 37 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.25 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 5H), 3.34 - 3.21 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 620.4 (M+1); 642.3 (M+Na); (ES-): 618.3 (M-1).
단계-3: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (160d)의 제조
화합물 160d을, 반응식 141의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 MeOH/THF (5 mL, 3:2) 중 (S)-(1-(5-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (160c) (120 mg, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3 (189 mg, 0.58 mmol)로부터 제조했다 according to. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (160d) (38 mg, 42 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H, D2O 교환), 9.69 (s, 1H, D2O 교환), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.78 - 3.62 (m, 5H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 4H); MS (ES+): 466.4 (M+1); (ES-): 464.4 (M-1).
반응식 161
Figure pct00260
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (161a)의 제조
화합물 161a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (140b) (0.06 g, 0.15 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.05 g, 0.47 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (161a) (26 mg, 37 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 9.43 및 9.26 (2s, 1H), 8.47 및 8.46 (2s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11and 7.98 (2s, 1H), 7.83 및 7.80 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.37and 7.28 (2s, 1H), 7.18 - 6.84 (m, 3H), 4.52 및 4.33 (2d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 및 3.89 (2s, 6H), 3.83 - 3.57 (m, 5H), 2.38 - 2.19 및 2.08 - 1.87 (2m, 4H); MS (ES+): 491.3 (M+1), MS (ES-): 525.3 (M+Cl).
반응식 162
Figure pct00261
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (162b)의 제조
단계-1: (S)-1-(5-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (162a)의 제조
화합물 162a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-5-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (160b) (327 mg, 0.59 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (269 mg, 2.36 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]; [실리카 (12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용출함]에 의한 2회 정제 후, (S)-1-(5-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (162a) (162 mg, 44 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (s, 1H), 8.00 - 7.77 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 - 6.80 (m, 4H; 2H, D2O, 이는 교환가능함), 6.68 (s, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 8H), 3.69 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 3H); MS (ES+): 633.2 (M+1); 655.2 (M+Na); (ES-): 631.5 (M-1).
단계-2: (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (162b)의 제조
화합물 162b을, 반응식 141의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 MeOH/THF (5 mL, 3:2) 중 (S)-1-(5-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (162a) (130 mg, 0.21 mmol) 및 Cs2CO3 (201 mg, 0.62 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함], [실리카 (12 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 2회 정제 후, 이어서 CH3CN 중 1 N HCl (2 mL)을 사용하여 유리 염기를 HCl 염로 전환하여, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (162b) (30 mg, 31 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 12.02 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.14 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.29 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.26 - 7.16 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.12 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.52 (brs, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 3.93 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 3H); MS (ES+): 479.4 (M+1), 501.3 (M+Na); (ES-): 513.3 (M+Cl).
반응식 163
Figure pct00262
2-(피롤리딘-1-일)-7-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (163a)의 제조
화합물 163a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-7-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (141b) (80 mg, 0.14 mmol), 파이롤리딘 (62 mg, 0.87 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 2-(피롤리딘-1-일)-7-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (163a) (65 mg, 76 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.18 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.75 - 3.50 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 4H); MS (ES+): 590.3 (M+1); 612.3 (M+Na); (ES-): 588.5 (M-1).
반응식 164
Figure pct00263
(S)-(1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (164a)의 제조
화합물 164a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 5-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (158a) (120 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.09 mL, 0.86 mmol), DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (164a) (31 mg, 23 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 - 9.29 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 - 7.78 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.08 - 4.61 (m, 1H), 4.46 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.22 (m, 13H), 2.11 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 484.3 (M+1); MS (ES-): 482.3 (M-1); 518.2 (M+Cl). HPLC 순도: 94.37%.
반응식 165
Figure pct00264
(S)-(1-(7-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (165b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (165a)의 제조
화합물 165a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (344 mg, 3.4 mmol), DIPEA (0.89 mL, 5.1 mmol) 중 7-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (153a) (1 g, 3.4 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (165a) (1.13 g, 93 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.17 (m, 5H), 4.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.43 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H).
단계-2: (S)-(1-(7-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (165b)의 제조
화합물 165b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-(1-(7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (165a) (300 mg, 0.84 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (313 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 104 mg, 0.167 mmol), 탄산세슘 (817 mg, 2.51 mmol) 및 Pd2(dba)3 (115 mg, 0.125 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (165b) (235 mg, 49 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 - 11.60 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.20 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.71 (s, 1H), 7.88 - 7.59 (m, 3H), 7.59 - 7.36 (m, 3H), 7.02 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.33 - 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.39 - 3.22 (m, 2H), 3.26 - 2.92 (m, 1H), 2.11 - 1.76 (m, 4H); MS (ES+): 572.4 (M+1), 594.3 (M+Na).
반응식 166
Figure pct00265
(S)-1-(7-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (166b)의 제조
단계-1: (S)-1-(7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (166a)의 제조
화합물 166a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 7-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (153a) (1 g, 3.4 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (388 mg, 3.4 mmol), DIPEA (0.89 mL, 5.1 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (166a) (1.1 g, 87 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.24 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.49 - 3.23 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 3H).
단계-2: (S)-1-(7-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (166b)의 제조
화합물 166b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-1-(7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (166a) (400 mg, 1.07 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (402 mg, 1.61, 유리 염기), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 134 mg, 0.21 mmol), 탄산세슘 (1.05 g, 3.23 mmol) 및 Pd2(dba)3 (148 mg, 0.161 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(7-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (166b) (105 mg, 17 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.11 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.74 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 2H), 7.63 - 7.44 (m, 5H), 7.24 (s, 2H), 7.11 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 4.74 - 4.59 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.36 - 3.97 (m, 4H), 3.91 (s, 6H), 3.82 - 3.47 (m, 5H), 3.47 - 3.00 (m, 4H), 2.38 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.69 (m, 3H); 유리 염기 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.42 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 4H); MS (ES+): 585.4 (M+1), (ES-): 619.5 (M+Cl).
반응식 167
Figure pct00266
(S)-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 (167f)의 제조
단계-1: 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 (167e)의 제조
화합물 167e을, DIPEA (1.38 g, 10.72 mmol) 및 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드 (167d) (1.0 g, 5.31 mmol)을 사용하여 DCM (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (670 mg, 2.38 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 후, 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 (167e) (1.03 g, 21% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 9.22 (m, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.35-7.34 (s, 1H), 6.79 (s, 1H) 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
단계-2: (S)-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 (167f)의 제조
화합물 167f을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (12 mL) 중 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 (167e) (300 mg, 0.76 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (770 mg, 7.58 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 에틸 아세테이트 0-10% 중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 (167f) (50 mg, 14 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 3H), 2.08 - 1.74 (m, 4H).
반응식 168
Figure pct00267
4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-아민 (168b)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (168a)의 제조
화합물 168a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 파이롤리딘 (0.49 mL, 5.98 mmol), TEA (1.52 mL, 10.87 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (30 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (1.02 g, 5.44 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (168a) (550 mg, 45 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90 (p, J = 6.8 Hz, 2H).
단계-2: 4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-아민 (168b)의 제조
화합물 168b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (168a) (0.5 g, 2.25 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (840 mg, 3.37, 유리 염기), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 280 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (2195 mg, 6.74 mmol) 및 Pd2(dba)3 (308 mg, 0.34 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA-80으로 용출함], [실리카 (25g), 헥산 0 내지 100% 중 (9:1) 에틸 아세테이트/메탄올로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 2회 정제 후, 4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-아민 (168b) (21 mg, 2 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.15 - 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 436.3 (M+1), 458.3 (M+Na).
반응식 169
Figure pct00268
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (169c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (169b)의 제ㅐ조
화합물 169b을, 2-프로판올 (10 mL) 중 DIPEA (1.31 mL, 7.5 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.86 g, 3.0 mmol)을 사용하여 2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (169a) (0.5 g, 2.5 mmol; CAS # 126728-20-9)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), DCM (0 내지 30%)중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (169b) (0.7 g, 68 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 435.7 (M+Na); MS (ES-): 411.3 & 413.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (169c)의 제조
화합물 169c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (169b) (0.15 g, 0.36 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.11 mL, 1.09 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (25 g), 디클로로메탄 (0 내지 30%) 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (169c) (06 mg, 35 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (2개의 회전이성질체의 혼합물로서) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 및 10.49 (s, 1H), 8.88 및 8.86 (2d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.13 및 8.04 (2s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.72 - 5.59 및 5.01 - 4.88 (2m, 1H), 4.54 - 4.40 및 4.33 - 4.17 (2m, 1H), 3.99 - 3.35 (m, 13H), 2.14 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 478.3 (M+1); MS (ES-): 512.3 (M+Cl).
반응식 170
Figure pct00269
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (170a)의 제조
화합물 170a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (169b) (0.15 g, 0.36 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (124 mg, 1.09 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.09 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), 디클로로메탄 (0 내지 30%) 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (170a) (31 mg, 17 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.60 - 9.20 (m, 1H), 9.01 - 7.93 (m, 2H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.12 - 3.81 (m, 7H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 2.40 - 1.88 (m, 4H); MS (ES+): 491.3 (M+1), 513.3 (M+Na); MS (ES-): 489.4 (M-1), 525.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.96%.
반응식 171
Figure pct00270
(S)-1-(7-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (171a)의 제조
화합물 171a을, NMP (10 mL) 중 2-클로로-7-이소프로폭시-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (145g) (300 mg, 0.63 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.65 g, 5.75 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피. (실리카겔, DCM 중 0-4 % 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, 화합물 (171a) (0.28 g, 77%)을 황백색 고체로서 얻었다. 고체를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 (0-50%) 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 재정제하여 (S)-1-(7-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (171a) (34 mg) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.31 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 7H), 3.69 (s, 4H), 2.38 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, J = 5.9 Hz, 6H); MS (ES+): 548.4 (M+1); MS (ES-): 582.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.90%.
반응식 172
Figure pct00271
(S)-(1-(2-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (172a)의 제조
화합물 172a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (30 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (0.91 g, 3.6 mmol), 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민 (8a) (860 mg, 5.40, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.77 g, 1.62 mmol), 탄산세슘 (3.52 g, 10.8 mmol) 및 Pd2(dba)3 (490 mg, 0.54 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (80 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (172a) (370 mg, 27 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 5H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 1H), 4.09 - 3.34 (m, 4H), 2.26 - 1.65 (m, 4H); MS (ES+): 376.3 (M+1), 398.3 (M+Na).
반응식 173
Figure pct00272
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (173c)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (173a)의 제조
화합물 173a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.51 g, 4.50 mmol), DIPEA (1.18 mL, 6.75 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (141a) (1.54 g, 4.5 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (173a) (600 mg, 32 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES-): 418.4 (M-1), 454.2, 456.3 (M+Cl).
단계-2: (S)-1-(7-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (173b)의 제조
화합물 173b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH (15 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (173a) (500 mg, 1.19 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (848 mg, 2.38, 유리 염기), Pd2(dba)3 (109 mg, 0.12 mmol), 브렛포스 (63.9 mg, 0.12 mmol), 브렛포스 팔라다사이클 (64.8 mg, 0.071 mmol) 및 Cs2CO3 (776 mg, 2.38 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함]; [실리카 (24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용출함]에 의한 2회 정제 후, (S)-1-(7-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (173b) (420 mg, 56 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.65 - 8.34 (m, 1H), 8.34 - 8.17 (m, 1H), 8.14 - 7.88 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 3H, 1H는 D2O이고, 이는 교환가능함), 7.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.15 - 6.91 (m, 3H, 1H는 D2O이고, 이는 교환가능함), 6.84 - 6.68 (m, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.70 - 3.62 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.12 - 1.87 (m, 4H); MS (ES+): 633.3 (M+1), 655.3 (M+Na).
단계-3: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (173c)의 제조
화합물 173c을, 반응식 141의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 Cs2CO3 (340 mg, 1.04 mmol)을 사용하여 MeOH/THF (5 mL, 1:1) 중 (S)-1-(7-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (173b) (220 mg, 0.35 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함], [실리카 (12 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 2회 정제 후, 화합물 173c의 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 HCl (1N, 2 mL)의 존재에서 CH3CN에서 30분 동안 교반하여 동결건조 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (173c) (39 mg, 23 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.75and 10.33 (2s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.57 (s, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.48 및 7.34 (2 bs, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.21 - 6.94 (m, 4H, 부분적으로 D2O, 이는 교환가능함), 6.70 및 6.49 (2 bs, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.91 (s, 7H), 3.70 (s, 3H), 2.37 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 3H); MS (ES+): 479.4 (M+1), 501.3 (M+Na); (ES-): 513.4 (M+Cl).
반응식 174
Figure pct00273
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (174b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (174a)의 제조
화합물 174a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.25 mL, 2.5 mmol) 및 DIPEA (1.31 mL, 7.5 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (169a) (0.5 g, 2.5 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (174a) (0.46 g, 70 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 265.3 (M+1), 287.2 (M+Na); MS (ES-): 263.2 (M-1), 299.3 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (174b)의 제조
화합물 174b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (174a) (0.25 g, 0.94 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (280 mg, 1.13, 유리 염기), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 0.071 g, 0.113 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.27 g, 2.83 mmol) 및 Pd2(dba)3 (90 mg, 0.09 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (174b) (31 mg, 7 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.17 - 4.88 (m, 1H), 4.88 - 4.66 (m, 1H), 4.17 - 3.55 (m, 13H), 2.21 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 478.3 (M+1), 500.3 (M+Na). HPLC 순도: 96.94%.
반응식 175
Figure pct00274
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (175b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (175a)의 제조
화합물 175a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.15 mL, 1.50 mmol) 및 DIPEA (0.79 mL, 4.50 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (140a) (0.3 g, 1.50 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 디클로로메탄 0-30% 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (175a) (0.21 g, 53 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 265.3 (M+1), 287.2 (M+Na); MS (ES-): 263.3 & 265.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (175b)의 제조
화합물 175b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (175a) (0.2 g, 0.76 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (280 mg, 1.13, 유리 염기), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BiNAP, 0.06 g, 0.09 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.22 g, 2.27 mmol) 및 Pd2(dba)3 (70 mg, 0.08 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (175b) (33 mg, 9 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 4H), 2.34 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 478.3 (M+1), 500.3 (M+Na); MS (ES-): 512.3 (M+Cl). HPLC 순도: 97.16%.
반응식 176
Figure pct00275
(R)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (176b)의 제조
단계-1: (R)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (176a)의 제조
화합물 176a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (2.0 g, 17.55 mmol) 및 TEA (4.45 mL, 31.9 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (3 g, 15.96 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (80 g), 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (176a) (3.85 g, 91 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 - 7.62 (m, 1H), 7.41 (d, J = 70.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 19.1, 3.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 5.01 - 4.51 (m, 1H), 4.22 - 3.56 (m, 2H), 2.43 - 1.72 (m, 4H).
단계-2: (R)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (176b)의 제조
화합물 176b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (R)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (176a) (0.5 g, 1.88 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (700 mg, 2.82 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.40 g, 0.84 mmol), 탄산세슘 (1.83 g, 5.65 mmol) 및 Pd2(dba)3 (250 mg, 0.28 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (80 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C18, 150 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (176b) (394 mg, 43.8 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 - 9.46, 9.46 - 9.27 (2m, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.90, 7.85 (2s, 1H), 7.78 - 7.67, 7.67 - 7.57 (2m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 6.85 (m, 1H), 6.75 - 6.46 (m, 1H), 4.95 - 4.82, 4.75 - 4.59 (2m, 1H), 4.33 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.75 (m, 7H), 3.72 (s, 3H), 2.30 - 1.81 (m, 4H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 9.11 (s, 1H), 7.72 - 7.55, 7.87 - 7.72 (2m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.50 (m, 2H), 4.74 - 4.61, 4.94 - 4.88 (2m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 2.32 - 1.91 (m, 4H); MS (ES+): 479.4 (M+1), 501.4 (M+Na), (ES-): 513.4 (M+Cl).
반응식 177
Figure pct00276
(S)-(1-(6-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (177b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (177a)의 제조
화합물 177a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (172 mg, 1.7 mmol) 및 DIPEA (0.45 mL, 2.55 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 (149a) (0.5 g, 1.7 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), 클로로포름 (0 내지 50%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (177a) (511 mg, 84 % 수율)을 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.18 (m, 5H), 4.79 - 4.63 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.37 - 4.18 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 4H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 1H).
단계-2: (S)-(1-(6-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (177b)의 제조
화합물 177b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-(1-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (177a) (0.33 g, 0.91 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (340 mg, 1.36 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 195 mg, 0.41 mmol), 탄산세슘 (890 mg, 2.73 mmol) 및 Pd2(dba)3 (125 mg, 0.14 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (80 g), CH2Cl2 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(6-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (177b) (140 mg, 27 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 - 11.73 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.61 - 10.07 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.58 - 8.26 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 4.67 - 4.30 (m, 7H), 3.87 (s, 6H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 2.95 (m, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 4H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 4.65 - 4.36 (m, 7H), 3.87 (s, 6H), 3.70 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.14 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 572.4(M+1), 595.5(M+Na), (ES-): 606.4 (M+Cl); HPLC 순도: 98.17 %.
반응식 178
Figure pct00277
N-(나프탈렌-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (178b)의 제조
디옥산 (5 mL) 중 2-브로모나프탈렌 (178a) (100 mg, 0.48 mmol, 40mL 바이알에서)의 용액에 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (181 mg, 0.72 mmol, 유리 염기), 브렛포스 팔라다사이클 (22 mg, 0.024 mmol), 브렛포스 (23 mg, 0.048 mmol) 및 Cs2CO3 (393 mg, 1.21 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 완전하게 탈기시키고 95 ℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc (120 mL)로 희석하고, 여과하여 무기 고체를 제거했다. 여과물을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), DCM 0-60% 중 DMA80으로 용출함]로 2회 정제하여 화합물 178b를 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기를 HCl (1N, 2 mL)의 존재에서 CH3CN에서 30분 동안 교반하여 동결건조 후, N-(나프탈렌-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (178b) (26 mg, 14% 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.99 (brs, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.02 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.87 - 7.70 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+) 376.3 (M+1); (ES-) 410.3 (M+Cl).
반응식 179
Figure pct00278
N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-2-아민 (179b)의 제조
화합물 179b을, 반응식 178에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (5 mL) 중 2-클로로퀴놀린 (179a) (75 mg, 0.46 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (171 mg, 0.69 mmol), 브렛포스 팔라다사이클 (21 mg, 0.023 mmol), 브렛포스 (25 mg, 0.046 mmol) 및 Cs2CO3 (299 mg, 0.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-2-아민 (179b) (138 mg, 80 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 377.3 (M+1); 399.3 (M+Na); (ES-): 375.3 (M-1).
반응식 180
Figure pct00279
(S)-(1-(5-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (180b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (180a)의 제조
화합물 180a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (15 mL) 중 2,4-디클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (160a) (1.23 g, 3.59 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.36 g, 3.59 mmol), DIPEA (0.94 mL, 5.39 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (180a) (1.21 g, 83 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.80 (t, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 1.84 (m, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 1H).
단계-2: (S)-(1-(5-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (180b)의 제조
화합물 180b을, 반응식 178에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (180a) (350 mg, 0.86 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (322 mg, 1.29 mmol), 브렛포스 팔라다사이클 (39 mg, 0.043 mmol), 브렛포스 (46 mg, 0.086 mmol) 및 Cs2CO3 (561 mg, 1.72 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], [실리카 (24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 2회 정제 후, 화합물 180b를 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기를, 아세토니트릴에서 1 N HCl (2 mL)를 사용하여 HCl 염으로 전환하여 (S)-(1-(5-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (180b) (75 mg, 14 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.32 - 12.00 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.83 - 10.49 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.52 (s, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 4.84 - 4.57 (m, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 8H), 3.72 - 3.62 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 4H); MS (ES+): 620.3 (M+1); (ES-): 618.4 (M-1).
반응식 181
Figure pct00280
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (181d)의 제조
단계-1: (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (181b)의 제조
화합물 181b를, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.67 g, 6.58 mmol) 및 DIPEA (1.72 mL, 9.86 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 tert-부틸 2,4-디클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (181a) (2.0 g, 6.58 mmol, CAS # 635698-56-5)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), 클로로포름 (0 내지 50%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (181b) (511 mg, 84 % 수율)을 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.79 - 4.71 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 4.56 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.55 (m, 2H), 3.57 - 3.28 (m, 4H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계-2: (S)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (181c)의 제조
화합물 181c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (181b) (0.5 g, 1.36 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (422 mg, 1.69 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.29 g, 0.61 mmol), 탄산세슘 (1.33 g, 4.07 mmol) 및 Pd2(dba)3 (186 mg, 0.2 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (80 g), CH2Cl2 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (181c) (350 mg, 44 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.33 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 1H), 6.94 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.80 - 4.44 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 8H), 3.84 - 3.71 (m,2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.22 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 1.79 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+) 582.4 (M+1), 604.3 (M+Na), (ES-) 616.5 (M+Cl); HPLC 순도: 90.07 %.
단계-3: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (181d)의 제조
화합물 181d을, 트리플루오로아세트산 (0.69 mL, 8.94 mmol)을 사용하여 DCM 중 (S)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (181c) (260 mg, 0.45 mmol)의 Boc의 가수분해로 제조했다. 이것으로 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도 [4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (181d) (95 mg, 44 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 - 9.44 (m, 3H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.41 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.22 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.14 - 1.71 (m, 4H); MS (ES+): 482.4 (M+1), 504.3 (M+Na), (ES-): 516.3 (M+Cl).
반응식 182
Figure pct00281
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (182d)의 제조
단계-1: (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (182b)의 제조
화합물 182b를, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.67 g, 6.58 mmol) 및 DIPEA (1.72 mL, 9.86 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (182a) (2.0 g, 6.58 mmol, CAS # 916420-27-4)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), 클로로포름 (0 내지 50%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (182b) (1.85 g, 76 % 수율)을 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.47 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계-2: (S)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (182c)의 제조
화합물 182c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (182b) (0.5 g, 1.36 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (422 mg, 1.69 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 290 mg, 0.61 mmol), 탄산세슘 (1.33 g, 4.07 mmol) 및 Pd2(dba)3 (186 mg, 0.2 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (80 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (182c) (320 mg, 41 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.43 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.67 (m, 12H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.32 - 3.04 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): 582.4 (M+1), (ES-): 616.4 (M+Cl); HPLC 순도: 90.76 %.
단계-3: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (182d)의 제조
화합물 182d을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.68 mL, 8.77 mmol)을 사용하여 DCM 중 (S)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (182c) (255 mg, 0.44 mmol)의 Boc의 가수분해로 제조했다. 이것으로 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (182d) (155 mg, 73 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 10.03 - 9.76 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.09 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 482.4 (M+1), 504.4 (M+Na), (ES-): 516.4 (M+Cl); 분석 계산된 for C24H31N7O4(HCl)3(H2O)4: C, 43.48; H, 6.39; Cl, 16.04; N, 14.79; 실측치: C, 43.49; H, 6.22; Cl, 15.85; N, 14.56.
반응식 183
Figure pct00282
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (183c)의 제조
단계-1: tert-부틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (183a)의 제조
화합물 183a을, DIPEA (2.3 mL, 13.15 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.98 g, 3.95 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (182a) (1.0 g, 3.29 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), DCM (0 내지 80%) 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, tert-부틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (183a) (0.87 g, 51 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계-2: (S)-tert-부틸 2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (183b)의 제조
화합물 183b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (7 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (183a) (0.4 g, 0.77 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (235 mg, 2.32 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (183b) (0.41 g, 91 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.26 - 4.70 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 4.39 - 3.97 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 3.66 - 3.40 (m, 4H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 582.4 (M+1), 604.3 (M+Na), (ES-): 580.4 (M-1); HPLC 순도: 95.74 %.
단계-3: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (183c)의 제조
화합물 183c을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.96 mL, 12.48 mmol)을 사용하여 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (183b) (363 mg, 0.624 mmol)의 Boc의 가수분해로 제조했다. 이것으로 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (183c) (210 mg, 70 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 482.3 (M+1), 504.4 (M+Na), (ES-): 516.4 (M+Cl); HPLC: 99.46 %; 분석 계산된 for C24H31N7O4(HCl)2.75(H2O)3: C, 45.33; H, 6.30; Cl, 15.33; N, 15.42; 실측치: C, 45.13; H, 6.18; Cl, 15.74; N, 15.22.
반응식 184
2-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (184b)의 제조
Figure pct00283
단계-1: tert-부틸 2-(피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (184a)의 제조
화합물 184a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (3 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (183a) (0.2 g, 0.39 mmol), 파이롤리딘 (83 mg, 1.16 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (25 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, tert-부틸 2-(피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (184a) (0.18 g, 84 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 552.4 (M+1), 574.4 (M+Na); HPLC 순도: 96.29 %.
단계-2: 2-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (184b)의 제조
화합물 184b을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.42 mL, 5.44 mmol)을 사용하여 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-(피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (184a) (150 mg, 0.27 mmol)의 Boc의 가수분해로 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, 2-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (184b) (91 mg, 74 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 10.61 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.92 (s, 2H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 4H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 1.99 (m, 4H); MS (ES+): 452.4 (M+1), (ES-): 486.4 (M+Cl); HPLC 순도: 98.30 %; 분석 계산된 for C23H29N7O3(HCl)2.5(H2O)3: C, 46.29; H, 6.33; Cl, 14.85; N, 16.43; 실측치: C, 46.70; H, 6.22; Cl, 14.74; N, 16.51.
반응식 185
Figure pct00284
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (185b)의 제조
단계-1: (S)-tert-부틸 2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (185a)의 제조
화합물 185a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (7 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (183a) (293 mg, 0.57 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (194 mg, 1.7 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (25 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (185a) (0.29 g, 86 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 - 8.44 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.15 (s, 1H), 7.99 - 7.71 (m, 1H), 7.29 - 6.75 (m, 4H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.41 - 3.27 (m, 2H), 2.62 - 2.44 (m, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.76 (m, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 595.4 (M+1), 617.3 (M+Na); HPLC 순도: 94.40 %.
단계-2: (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (185b)의 제조
화합물 185b을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.674 mL, 8.74 mmol)을 사용하여 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (185a) (260 mg, 0.44 mmol)의 Boc의 가수분해로 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (185b) (133 mg, 62 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 10.49 - 10.12 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.12 - 9.72 (m, 2H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 - 6.90 (m, 3H), 4.82 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 3H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.41 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 3H); MS (ES+): 495.3 (M+1), (ES-): 529.4 (M+Cl); HPLC: 96.21%; 분석 계산된 for C24H30N8O4(HCl)2.5(H2O)4.5: C, 43.23; H, 6.27; Cl, 13.29; N, 16.81; 실측치: C, 43.29; H, 6.11; Cl, 13.44; N, 16.37.
반응식 186
Figure pct00285
2-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (186a)의 제조
화합물 186a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (169b) (0.15 g, 0.36 mmol), 파이롤리딘 (0.09 mL, 1.09 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.09 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), 디클로로메탄 (0 내지 30%) 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, 2-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (186a) (43 mg, 26 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 (s, 1H), 9.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.77 - 3.62 (m, 5H), 2.15 - 1.88 (m, 4H). MS (ES+): 448.3 (M+1); MS (ES-): 446.4 (M-1). HPLC 순도: 98.41%.
반응식 187
Figure pct00286
N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (187b)의 제조
화합물 187b을, DIPEA (0.34 mL, 1.95 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (243 mg, 0.98 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (187a) (0.1 g, 0.65 mmol; CAS # 888720-29-4)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (4 g) DCM (0 내지 30%) 중 MeOH로 용출함]; 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g) 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (187b) (36 mg, 15 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H). MS (ES+): 367.3 (M+1); MS (ES-): 401.3 (M+Cl). HPLC 순도: 99.62%.
반응식 188
Figure pct00287
2-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (188a)의 제조
화합물 188a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (140b) (80 mg, 0.19 mmol), 파이롤리딘 (0.05 mL, 0.58 mmol), DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), DCM 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 2-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (188a) (46 mg, 53 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 4H). MS (ES+): 448.3 (M+1). HPLC 순도: 97.56%.
반응식 189
Figure pct00288
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (189a)의 제조
화합물 189a을, NMP (20 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75a) (500 mg, 1.19 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (273 mg, 2.39 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0-10 % 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, 화합물 (189a) (0.16 g, 27%)을 고체로서 얻었다. 고체를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 (0-50%) 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 재정제하여 (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (189a) (69 mg) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.41 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.82 (m, 7H), 3.77 - 3.57 (m, 4H), 2.40 - 1.90 (m, 4H); MS (ES+): 496.3 (M+1); MS (ES-): 530.3 (M+Cl).
반응식 190
Figure pct00289
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (190a)의 제조
화합물 190a을, NMP (20 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (300 mg, 0.75 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.85 g, 7.46 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, 화합물 190a (90 mg, 24%) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 이것을 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 C-18 칼럼, (24 g) 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물 (0-50%)로 재정제하고, 이어서 동결건조하여 (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (190a) (40 mgs) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.84 (s, 1H), 8.53 - 8.34 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 4.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.83 (m, 7H), 3.74 - 3.54 (m, 4H), 2.40 - 1.87 (m, 4H); MS (ES+): 480.3 (M+1); MS (ES-): 514.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.13%.
반응식 191
Figure pct00290
(S)-1-(5-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (191b) 및 (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (191c)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (191a)의 제조
화합물 191a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (15 mL), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.64 g, 5.58 mmol), DIPEA (1.46 mL, 8.38 mmol) 중 2,4-디클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (160a) (1.91 g, 5.58 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (191a) (1.6 g, 68 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01 - 1.76 (m, 3H).
단계-2: (S)-1-(5-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (191b) 및 (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (191c)의 제조
화합물 191b 및 191c을, 반응식 178에서 보고된 절차에 따라 tert-BuOH (15 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (191a) (400 mg, 0.95 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (261 mg, 1.05 mmol), 브렛포스 팔라다사이클 (43 mg, 0.048 mmol), 브렛포스 (77 mg, 0.14 mmol), Pd2(dba)3 (174 mgs, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3 (621 mg, 1.91 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40g), 0-60%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 칼럼, 24 g) 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물 (0-50%)로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, (S)-1-(5-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (191b) (16 mg, 3 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (brs, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.46 (s, 1H, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.26 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 3H, 1H는 D2O이고, 이는 교환가능함), 7.26 - 6.96 (m, 5H, 1H는 D2O이고, 이는 교환가능함), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 3H); MS (ES+): 633.3 (M+1); 655.3 (M+Na); (ES-): 631.4 (M-1); 667.3 (M+Cl), 및 (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (191c) (15 mg, 3 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.97 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.21 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (t, J = 3.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.56 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.10 (s, 2H), 6.51 - 6.40 (m, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 3H); MS (ES+): 479.3 (M+1); 493.5 (M+Na); (ES-): 513.3 (M+Cl).
반응식 192
Figure pct00291
4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (192b)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘 (192a)의 제조
화합물 192a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 파이롤리딘 (0.21 mL, 2.5 mmol) 및 DIPEA (1.31 mL, 7.5 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (169a) (0.5 g, 2.50 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 디클로로메탄 0 내지 30% 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘 (192a) (0.41 g, 70 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 235.2 & 237.1 (M+1).
단계-2: 4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (192b)의 제조
화합물 192b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (5 mL) 중 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘 (192a) (0.15 g, 0.64 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (160 mg, 0.64 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 180 mg, 0.38 mmol), Pd2(dba)3 (180 mg, 0.19 mmol) 및 탄산세슘 (630 mg, 1.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, 4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (192b) (50 mg, 16 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.86 (s, 1H), 9.06 - 8.64 (m, 2H), 8.59 - 8.13 (m, 1H), 7.98 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.31 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.47 - 3.25 (m, 13H), 2.26 - 1.81 (m, 4H). MS (ES+): 448.3 (M+1); MS (ES-): 446.0 (M-1).
반응식 193
Figure pct00292
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (193c)의 제조
단계-1: (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (193a)의 제조
화합물 193a를, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.75 g, 6.58 mmol) 및 DIPEA (1.72 mL, 9.86 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 tert-부틸 2,4-디클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (181a) (2.0 g, 6.58 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 클로로포름 (0 내지 50%) 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (193a) (1.8 g, 72 % 수율)을 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.92 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계-2: (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (193b)의 제조
화합물 193b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (193a) (0.52 g, 1.35 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (422 mg, 1.69 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.29 g, 0.61 mmol), 탄산세슘 (1.33 g, 4.07 mmol) 및 Pd2(dba)3 (186 mg, 0.2 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), CH2Cl2 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(C18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (193b) (340 mg, 42 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 595.4 (M+1), (ES-): 593.5 (M-1).
단계-3: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (193c)의 제조
화합물 193c을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.65 mL, 8.41 mmol)을 사용하여 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트 (193b) (250 mg, 0.42 mmol)의 Boc의 가수분해로 제조했다. 이것으로 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (193c) (42 mg, 20 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 2H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.72 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.78 (m, 3H); MS (ES+): 495.4 (M+1), (ES-): 529.4 (M+Cl).
반응식 194
Figure pct00293
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (194c)의 제조
단계-1: (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (194a)의 제조
화합물 194a를, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.75 g, 6.58 mmol) 및 DIPEA (1.72 mL, 9.86 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (182a) (2.0 g, 6.58 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 클로로포름 (0 내지 50%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (194a) (0.51 g, 21 % 수율)을 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계-2: (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (194b)의 제조
화합물 194b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (194a) (0.52 g, 1.35 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (422 mg, 1.69 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 29 mg, 0.61 mmol), 탄산세슘 (1.33 g, 4.07 mmol) 및 Pd2(dba)3 (186 mg, 0.203 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (194b) (320 mg, 40 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13, 9.94 (2s, 1H, 회전이성질체), 8.77, 8.42 (2s, 1H, 회전이성질체), 7.86, 7.79 (2s, 1H, 회전이성질체), 7.52 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.57 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 49.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.56 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.69 (m, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.74 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.45 (s, 6H); MS (ES-): 593.5 (M-1), 629.4 (M+Cl).
단계-3: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (194c)의 제조
화합물 194c을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.65 mL, 8.44 mmol)을 사용하여 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트 (194b) (251 mg, 0.42 mmol)의 Boc의 가수분해로 제조했다. 이것으로 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (194c) (60 mg, 29 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 9.95 (s, 3H), 8.77 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 1H), 3.15 (d, J = 27.5 Hz, 4H), 2.33 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.76 (m, 3H); MS (ES+): 495.4 (M+1), (ES-): 529.4.
반응식 195
Figure pct00294
N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)이소퀴놀린-3-아민 (195b)의 제조
화합물 195b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (12 mL, 1:3 비) 3-클로로이소퀴놀린 (195a) (0.125 g, 0.76 mmol; CAS # 19493-45-9), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (190 mg, 0.76 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 150 mg, 0.31 mmol), Pd2(dba)3 (140 mg, 0.195 mmol) 및 탄산세슘 (0.5 g, 1.53 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)이소퀴놀린-3-아민 (195b) (22 mg, 8 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.73 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.11 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+): 377.3 (M+1); 399.3 (M+Na); (ES-): 411.3 (M+Cl).
반응식 196
Figure pct00295
(S)-1-(5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (196b)의 제조
단계-1: (S)-1-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (196a)의 제조
화합물 196a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.11 g, 0.97 mmol) 및 DIPEA (0.51 mL, 2.91 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 5,7-디클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘 (150a) (0.2 g, 0.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 메탄올 (0 내지 30%) 중 DCM으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (196a) (0.17 g, 61 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 306.1 (M+Na); MS (ES-): 282.3 (M-1), 318.1 & 320.1 (M+Cl).
단계-2: (S)-1-(5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (196b)의 제조
화합물 196b을, 1,4-디옥산 (5 mL) 및 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-1-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (196a) (0.17 g, 0.6 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (150 mg, 0.6 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.17 g, 0.36 mmol), 탄산세슘 (0.58 g, 1.79 mmol) 및 Pd2(dba)3 (160 mg, 0.18 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (196b) (10 mg, 4 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.01 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.04 - 8.67 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 - 6.81 (m, 4H), 4.77 - 4.03 (m, 3H), 4.02 - 3.50 (m, 9H), 2.32 - 1.83 (m, 4H). MS (ES+): 497.3 (M+1); MS (ES-): 495.3 (M-1).
반응식 197
Figure pct00296
5-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (197a)의 제조
화합물 197a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 5-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (158a) (0.15 g, 0.36 mmol), 파이롤리딘 (0.09 mL, 1.07 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.07 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 5-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (197a) (0.11 g, 68 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.81 - 3.43 (m, 7H), 2.02 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 454.3 (M+1); MS (ES-): 452.4 (M-1).
반응식 198
Figure pct00297
N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (198b)의 제조
화합물 198b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (12 mL, 1:3 비) 중 2-클로로퀴나졸린 (198a) (0.1 g, 0.61 mmol; CAS # 6141-13-5), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (151 mg, 0.61 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 116 mg, 0.24 mmol), Pd2(dba)3 (111 mg, 0.12 mmol) 및 탄산세슘 (396 mg, 1.53 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (198b) (13 mg, 6% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 378.3 (M+1); 400.3 (M+Na); (ES-): 376.3 (M-1).
반응식 199
Figure pct00298
4-(피롤리딘-1-일)-5-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 (199b)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (199a)의 제조
화합물 199a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (10 mL) 중 2,4-디클로로-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (160a) (1.4 g, 4.09 mmol), 파이롤리딘 (290 mg, 4.09 mmol), DIPEA (1.07 mL, 6.14 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (199a) (1.3 g, 84 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H).
단계-2: 4-(피롤리딘-1-일)-5-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 (199b)의 제조
화합물 199b을, 반응식 178에서 보고된 절차에 따라 DMA (15 mL) 중 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5-토실-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (199a) (350 mg, 0.93 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (231 mg, 0.93 mmol), Pd2(dba)3 (170 mg, 0.19 mmol), X-Phos (177 mg, 0.37 mmol) 및 Cs2CO3 (756 mg, 2.32 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, 4-(피롤리딘-1-일)-5-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 (199b) (95 mg, 17 % 수율)을 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다. 유리 염기 (28mg)을 취하고 1시간 동안 1% HCl와 혼합하고, 과잉 HCl을 그 다음 제거하고, 및 잔류물을 물/CH3CN로 취하고 동결건조시켜 4-(피롤리딘-1-일)-5-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 (199b) (29 mg) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.75 - 3.62 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 590.3 (M+1); 612.3 (M+Na); (ES-): 588.3 (M-1).
반응식 200
Figure pct00299
(S)-(1-(8-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (200b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (200a)
화합물 200a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.98 g, 9.76 mmol) 및 DIPEA (0.756 g, 5.85 mmol)을 사용하여 2-DCM (10 mL) 중 2,4-디클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린 (143f) (0.5 g,1.95 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (25 g), 메탄올 (0 내지 30%) 중 DCM으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (200a) (0.6 g, 96 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 322.3 (M+1), 344.3 (M+Na); MS (ES-): 320.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(8-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (200b)의 제조
화합물 200b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (200a) (0.25 g, 0.78 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (190 mg, 0.78 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 220 mg, 0.47 mmol), 탄산세슘 (0.76 g, 2.33 mmol) 및 Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(8-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (200b) (50 mg, 11 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.78 - 13.65 및 11.98 (2m, 1H), 11.65 및 11.32 (2s, 1H), 8.51 - 8.32 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.29 - 4.04 (m, 1H), 3.99 - 3.49 (m, 13H), 2.27 - 1.86 (m, 4H), 1.56 - 1.29 (m, 6H); MS (ES+): 535.3 (M+1); MS (ES-): 569.4 (M+Cl). HPLC 순도: 98.33%.
반응식 201
Figure pct00300
6-벤질-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (201b)의 제조
화합물 201b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (10 mL) 중 6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 (201a) (0.26 g, 1.0 mmol, 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Sun, Hao-Peng 등; European Journal of Medicinal Chemistry, 79, 399-412; 2014), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (312 mg, 1.25, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol) 및 탄산세슘 (978 mg, 3.0 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, 6-벤질-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (201b) (124 mg, 26% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79 - 11.52 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.22 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.03 (s, 2H), 4.58 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.54 - 3.19 (m, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 1H); MS (ES+) 473.3 (M+1), (ES-) 507.2 (M+Cl); HPLC 순도 98.29 %.
반응식 202
Figure pct00301
7-벤질-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (202b)의 제조
단계-1: 7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (202a)의 제조
에탄올 (35 mL) 중 7-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (153a) (2 g, 6.80 mmol)의 용액에 아연 (3.56 g, 54.4 mmol) 및 수산화암모늄 (4.73 mL, 34.0 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 15시간 동안 가열했다. 반응을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 및 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 25 g, 헥산 중 0 내지100% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (202a) (800 mg, 45 % 수율)을 걸쭉한 시럽으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
단계-2: 7-벤질-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (202b)의 제조
화합물 202b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (202a) (0.26 g, 1.0 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (312 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol) 및 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, 7-벤질-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (202b) (145 mg, 31% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.18 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.00 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.34 - 4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.45 - 3.06 (m, 3H), 3.02 - 2.86 (m, 1H); MS (ES+): 473.3 (M+1), (ES-): 507.3 (M+Cl); HPLC: 98.06 %.
반응식 203
Figure pct00302
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (203b)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (203a)의 제조
화합물 203a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.29 g, 2.5 mmol) 및 DIPEA (1.31 mL, 7.5 mmol)을 사용하여 2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (169a) (0.5 g, 2.50 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 디클로로메탄 0 내지 30%중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (203a) (0.51 g, 73 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 278.2 & 280.2 (M+1).
단계-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (203b)의 제조
화합물 203b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (203a) (0.25 g, 0.9 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (220 mg, 0.9 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 280 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (0.25 g, 0.27 mmol) 및 탄산세슘 (0.88 g, 2.7 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA -0로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (203b) (30 mg, 6 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.73 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 6.84 (m, 3H), 5.00 - 4.77 (m, 1H), 4.52 - 4.06 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.42 - 1.94 (m, 4H). MS (ES+): 591.3 (M+1), 513.3 (M+Na); MS (ES-): 525.3 (M+Cl).
반응식 204
Figure pct00303
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (204b)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (204a)의 제조
화합물 204a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.29 g, 2.5 mmol) 및 DIPEA (1.31 mL, 7.5 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로퀴나졸린 (21a) (0.5 g, 2.51 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 디클로로메탄 0 내지 30%중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (204a) (0.27 g, 39 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES-): 311.2 & 313.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (204b)의 제조
화합물 204b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (204a) (0.25 g, 0.9 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (230 mg, 0.9 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.26 g, 0.54 mmol), Pd2(dba)3 (0.25 g, 0.27 mmol) 및 탄산세슘 (0.88 g, 2.7 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (204b) (0.03 g, 7 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.10 (m, 3H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.42 - 1.86 (m, 4H); MS (ES+): 490.3 (M+1), 512.2 (M+Na); MS (ES-): 524.3 (M+Cl). HPLC 순도: 95.00%.
반응식 205
Figure pct00304
(S)-1-(8-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (205b)
단계-1: (S)-1-(2-클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (205a) 화합물 205a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (1.1 g, 9.72 mmol) 및 DIPEA (0.75 g, 5.83 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린 (143f) (0.50 g, 1.94 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (25 g), 헥산 (10 내지 80%) 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (205a) (0.615 g, 95%)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.78 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.72 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ES+) 335.0 (M+1); HPLC 순도: 99.1%.
단계-2: (S)-1-(8-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (205b)의 제조
화합물 205b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-8-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (205a) (0.25 g, 0.78 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (190 mg, 0.78 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 210 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (0.73 g, 2.24 mmol) 및 Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(8-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (205b) (20 mg, 5 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.51 (s, 1H), 8.50 - 8.25 (m, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 2H), 4.57 - 4.09 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.43 - 1.90 (m, 4H), 1.56 - 1.35 (m, 6H). MS (ES+): 548.3 (M+1), 570.4 (M+Na); MS (ES-): 582.3 (M+Cl); HPLC 순도: 95.12%.
반응식 206
Figure pct00305
(S)-4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-아민 (206b)의 제조
단계-1: (S)-2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (206a)의 제조
화합물 206a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (40 mL), (S)-2-(트리플루오로메틸)파이롤리딘 (296 mg, 2.13 mmol), DIPEA (0.74 mL, 4.25 mmol) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (400 mg, 2.13 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (206a) (590 mg, 95 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 5.48 - 5.33 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -71.87.
단계-2: (S)-4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-아민 (206b)의 제조
화합물 206b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (309 mg, 1.24 mmol), Pd2(dba)3 (309 mg, 1.24 mmol), X-Phos (197 mg, 0.41 mmol) 및 Cs2CO3 (1177 mg, 3.61 mmol)을 사용하여 톨루엔/t-BuOH (25 mL, 비: 5:2) 중 (S)-2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (206a) (300 mg, 1.03 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 2회 정제 후, 화합물 206b의 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 5% HCl를 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, 이어서 동결건조하여 (S)-4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-아민 (206b) (276 mg, 50% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -71.95; MS (ES+): 504.3 (M+1), 526.3 (M+Na); (ES-): 538.3 (M+Cl).
반응식 207
Figure pct00306
4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 (207b)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘 (207a)의 제조
화합물 207a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (10 mL), 파이롤리딘 (0.4 mL, 4.88 mmol), DIPEA (2.56 mL, 14.63 mmol) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (1 g, 4.88 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘 (207a) (0.97 g, 83 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 240.1 & 242.1 (M+1), 262.1 & 264.1 (M+Na).
단계-2: 4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 (207b)의 제조
화합물 207b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (420 g, 1.67 mmol), Pd2(dba)3 (460 mg, 0.50 mmol), X-Phos (480 mg, 1.0 mmol) 및 Cs2CO3 (1630 mg, 5.01 mmol)을 사용하여 톨루엔/1,4-디옥산 (10 mL, 비: 1:1) 중 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘 (207a) (400 mg, 1.67 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, 4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 (207b) (40 mg, 5 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.69 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.10 - 3.91 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.30 - 1.78 (m, 4H). MS (ES+): 453.3 (M+1), 475.3 (M+Na); MS (ES-): 487.4 (M+Cl).
반응식 208
Figure pct00307
N 2 ,N 7 -비스(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2,7-디아민 (208b)의 제조
화합물 208b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (523 mg, 2.1 mmol), Pd2(dba)3 (128 mg, 0.14 mmol), X-Phos (200 mg, 0.42 mmol) 및 Cs2CO3 (912 mg, 2.8 mmol)을 사용하여 톨루엔/1,4-디옥산 (25 mL, 비: 1:5) 중 2,7-디브로모나프탈렌 (208a) (400 mg, 1.4 mmol, CAS # 58556-75-5)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, N 2 ,N 7 -비스(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2,7-디아민 (208b) (35 mg, 4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 2H), 8.76 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 7.89 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 6H), 3.87 (s, 12H), 3.71 (s, 6H); MS (ES+): 623.4 (M+1); 645.3 (M+Na); (ES-): 657.4 (M+Cl).
반응식 209
Figure pct00308
(R)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (209b)의 제조
단계-1: (R)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (209a)의 제조
화합물 209a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (40 mL), (R)-피롤리딘-3-올 (241 mg, 2.77 mmol), DIPEA (0.97 mL, 5.53 mmol) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (520 mg, 2.77 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (209a) (601 mg, 91 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.21 - 4.98 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.53 - 4.29 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.16 - 1.88 (m, 2H); MS (ES+): 239.3 (M+1); (ES-): 237.3 (M-1).
단계-2: (R)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (209b)의 제조
화합물 209b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (376 mg, 1.51 mmol), Pd2(dba)3 (173 mg, 0.19 mmol), X-Phos (240 mg, 0.50 mmol) 및 Cs2CO3 (1433 mg, 4.40 mmol)을 사용하여 톨루엔/t-BuOH (25 mL, 비: 5:2) 중 (R)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (209a) (300 mg, 1.26 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 2회 정제 후, 화합물 209b의 110 mg 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 CH3CN (0.5 mL) 중 1 N HCl (1.0 mL)을 사용하여 HCl 염로 전환시키고, 이어서 동결건조하여 (R)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (209b) (40 mg, 7% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 6.61 - 6.49 (m, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.20 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+): 452.9 (M+1); 475.4 (M+Na); (ES-): 486.3 (M+Cl).
반응식 210
Figure pct00309
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (210a)의 제조
화합물 210a을, NMP (15 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (400 mg, 0.1 mmol), (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (456 mg, 3.99 mmol) 및 DIPEA (0.52 mL, 2.99 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 (24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80로 용출함), 이어서 역 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (210a) (196 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.57 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.02 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 6.49 - 6.39 (m, 1H), 4.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 3H); MS (ES+): 479.3 (M+1); (ES-): 477.3 (M-1); 513.3 (M+Cl).
반응식 211
Figure pct00310
(S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (211b)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (211a)의 제조
화합물 211a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (40 mL), (S)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (342 mg, 2.77 mmol), DIPEA (1.45 mL, 8.3 mmol) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (520 mg, 2.77 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (211a) (620 mg, 94 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.20 - 5.02 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 2.17 - 1.81 (m, 2H).
단계-2: (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (211b)의 제조
화합물 211b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (376 mg, 1.51 mmol), Pd2(dba)3 (173 mg, 0.19 mmol), X-Phos (240 mg, 0.50 mmol) 및 Cs2CO3 (1433 mg, 4.40 mmol)을 사용하여 톨루엔/t-BuOH (25 mL, 비: 5:2) 중 (S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (211a) (300 mg, 1.26 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (211b) (135 mg, 24 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 21.4, 4.6 Hz, 1H), 6.61 - 6.50 (m, 1H), 5.04 (bs, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.55 - 4.35 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.19 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 452.3 (M+1); (ES-): 486.3 (M+Cl).
반응식 212
Figure pct00311
(S)-1-(4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212g)의 제조
단계-1: 1-(4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212f)의 제조
화합물 212f을, DIPEA (5.01 mL, 38.81 mmol) 및 1-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212e) (1.29 g, 7.69 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (1.8 g, 9.57 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), n-헥산 (0- 70 %) 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212f) (0.27 g, 7 %)을 황백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 3H), 3.87 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 0.8 Hz, 3H); MS (ES+): 413.0 (M+1).
단계-2: (S)-1-(4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212g)의 제조
화합물 212g을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (10 mL) 중 1-(4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212f) (0.4 g, 0.96 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.60 g, 5.93 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g), 헥산 0-100% 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 212g (0.05 g, 11%) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다; 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-1-(4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212g) (30 mg) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.27 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.15 - 1.78 (m, 4H). MS (ES+): 478.3 (M+1); MS (ES-): 512.3 (M+Cl).
반응식 213
Figure pct00312
(S)-1-(6-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (213b)의 제조
단계-1: (S)-1-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (213a)의 제조
화합물 213a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (194 mg, 1.7 mmol) 및 DIPEA (0.445 mL, 2.55 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 (149a) (0.5 g, 1.7 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 클로로포름 (0 내지 50%) 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (213a) (496 mg, 78 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 - 7.25 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.56 - 4.35 (m, 1H), 3.93 - 3.57 (m, 4H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 3H).
단계-2: (S)-1-(6-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (213b)의 제조
화합물 213b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-1-(6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (213a) (320 mg, 0.86 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (268 mg, 1.08 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 185 mg, 0.387 mmol), 탄산세슘 (841 mg, 2.58 mmol) 및 Pd2(dba)3 (118 mg, 0.129 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), CH2Cl2 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(6-벤질-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (213b) (125 mg, 25 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ 8.50 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.12 (s, 2H), 4.76 - 4.51 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.81 - 3.63 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.35 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.75 (m, 3H); MS (ES+): 585.4 (M+1), (ES-): 619.4 (M+Cl); HPLC 순도: 96.6 %.
반응식 214
Figure pct00313
(3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (214b)의 제조
단계-1: (3R,5S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 (214a)의 제조
화합물 214a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (40 mL), (3R,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (327 mg, 2.13 mmol), DIPEA (1.115 mL, 6.38 mmol) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (400 mg, 2.13 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, (3R,5S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 (214a) (425 mg, 74 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 - 7.67 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.66 - 3.46 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 1H).
단계-2: (3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (214b)의 제조
화합물 214b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (334 mg, 1.34 mmol), Pd2(dba)3 (153 mg, 0.17 mmol), X-Phos (213 mg, 0.45 mmol) 및 Cs2CO3 (1273 mg, 3.91 mmol)을 사용하여 톨루엔/t-BuOH (42 mL, 비: 5:2) 중 (3R,5S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 (214a) (300 mg, 1.12 mmol)로부터 제조했다 using. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 CH3CN로 용출함]에 의한 정제 후, (3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-올 (214b) (395 mg, 74% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.37 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.65 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 1H), 5.42 (brs, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H); MS (ES+): 482.3 (M+1); (ES-): 470.4 (M-1).
반응식 215
Figure pct00314
(S)-(1-(7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (215a)의 제조
DCM (2.5 mL) 중 (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염), 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (96 mg, 0.4 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 24 g, 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함)에 의한 정제하고, 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 25 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함)로 정제하여 (S)-(1-(7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (215a) (47 mg, 37 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.67 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.68 - 4.46 (m, 5H), 4.31 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.37 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 1H), 2.10 - 1.78 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.19; MS (ES+): 640.4 (M+1), (ES-): 674.4 (M+Cl); HPLC 순도: 96.4 %.
반응식 216
Figure pct00315
(S)-(1-(7-(피리딘-3-일메틸)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (216a)의 제조
DCM (2.5 mL) 중 (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염), 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (101 mg, 0.4 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 24 g 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 25 g, 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함)]로 정제하여 (S)-(1-(7-(피리딘-3-일메틸)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (216a) (19 mg, 17 % 수율) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.16 (s, 1H), 9.01 - 8.86 (m, 1H), 8.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.21 - 4.60 (m, 3H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.37 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 1H), 2.15 - 1.73 (m, 4H); MS (ES+): 573.4 (M+1), 595.4 (M+Na), (ES-): 607.4 (M+Cl); HPLC 순도: 99.09 %.
반응식 217
Figure pct00316
(S)-(1-(7-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (217a)의 제조
DCM (2.5 mL) 중 (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염), 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 (102 mg, 0.40 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 24 g 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 25 g, 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]로 정제하여 (S)-(1-(7-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (217a) (55 mg, 42 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.68 (s, 1H), 7.77 (d, J = 16.6 Hz, 3H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.67 - 4.47 (m, 2H), 4.48 - 4.00 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.37 - 3.08 (m, 1H), 3.11 - 2.78 (m, 1H), 1.94 (d, J = 17.5 Hz, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.66; MS (ES+): 656.4 (M+1), 678.3 (M+Na), 690.3 (M+Cl); HPLC 순도 97.5 %.
반응식 218
Figure pct00317
(S)-2-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)아세트아미드 (218a)의 제조
DCM (2.5 mL) 중 (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염), 2-브로모아세트아미드 (55 mg, 0.4 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 24 g 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 25 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]로 정제하여 (S)-2-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)아세트아미드 (218a) (32 mg, 30 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.77 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.74 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.68 - 4.45 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.29 - 3.99 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 1H), 2.07 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 539.3 (M+1), 561.3 (M+Na), (ES-): 573.4 (M+Cl); HPLC 순도: 98.3 %.
반응식 219
Figure pct00318
(S)-4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴 (219a)의 제조
DCM (2.5 mL) 중 (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염), 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (78 mg, 0.4 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 24 g, 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 25 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]로 정제하여 (S)-4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴 (219a) (52 mg, 44 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.78 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.70 - 4.49 (m, 3H), 4.33 - 4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 1.94 (tt, J = 18.8, 8.8 Hz, 4H); MS (ES+): 597.4 (M+1), (ES-): 631.4 (M+Cl); HPLC 순도: 97.2 %.
반응식 220
Figure pct00319
(S)-3-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴 (220a)의 제조
DCM (2.5 mL) 중 (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (182d) (119 mg, 0.2 mmol, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염), 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (78 mg, 0.4 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 24 g 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 25 g), 0.1% HCl 및 아세토니트릴로 용출함]로 정제하여 (S)-3-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)메틸)벤조니트릴 (220a) (56 mg, 47 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 14.3, 6.1 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.33 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 2.91 (m, 1H), 2.10 - 1.75 (m, 4H); MS (ES+) 597.5 (M+1); HPLC 순도: 91.15 %.
반응식 221
Figure pct00320
(S)-(1-(6,7-디메톡시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (221c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (221b)의 제조
화합물 221b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (40 mL), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (390 mg, 3.86 mmol), DIPEA (1.35 mL, 7.72 mmol) 중 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (221a) (1.0 g, 3.86 mmol; CAS # 27631-29-4)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (221b) (1 g, 80 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.74 - 3.51 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 1H).
단계-2: (S)-(1-(6,7-디메톡시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (221c)의 제조
화합물 221c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (323 mg, 1.30 mmol), Pd2(dba)3 (148 mg, 0.16 mmol), X-Phos (206 mg, 0.43 mmol) 및 Cs2CO3 (881 mg, 2.7 mmol)을 사용하여 톨루엔/t-BuOH (40 mL, 비: 5:2) 중 (S)-(1-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (221b) (350 mg, 1.08 mmol)로부터 제조했다 using. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 CH3CN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(6,7-디메톡시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (221c) (286 mg, 49 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.81 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (d, J = 2.9 Hz, 9H), 3.86 - 3.79 (m, 5H), 2.29 - 1.96 (m, 4H); MS (ES+): 537.4 (M+1); (ES-): 535.4 (M-1); HPLC 순도: 97.62%.
반응식 222
Figure pct00321
(S)-2-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (222b)의 제조
단계-1: (S)-2-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (222a)의 제조
화합물 222a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (10 mL), (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (206 mg, 1.6 mmol), DIPEA (0.56 mL, 3.19 mmol) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (300 mg, 1.6 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-2-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (222a) (260 mg, 58 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
단계-2: (S)-2-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (222b)의 제조
화합물 222b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (266 mg, 1.07 mmol), Pd2(dba)3 (122 mg, 0.13 mmol), X-Phos (170 mg, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3 (725 mg, 2.23 mmol)을 사용하여 톨루엔/t-BuOH (40 mL, 비: 5:2) 중 (S)-2-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (222a) (250 mg, 0.89 mmol)로부터 제조했다 using. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 CH3CN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-2-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)프로판-2-올 (222b) (138 mg, 31 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.29 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.70 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 1H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.79 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H); MS (ES+): 494.4 (M+1); 516.4 (M+Na); (ES-): 528.4 (M+Cl).
반응식 223
Figure pct00322
(S)-(4,4-디플루오로-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (223b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올 (223a)의 제조
화합물 223a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (10 mL), (S)-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올 하이드로클로라이드 (1.2 g, 6.91 mmol), DIPEA (3.62 mL, 20.74 mmol) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (1.30 g, 6.91 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올 (223a) (1.5 g, 75 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.37 - 5.00 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.89 - 4.61 (m, 1H), 4.52 - 4.21 (m, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 2H), 2.81 - 2.57 (m, 2H).
단계-2: (S)-(4,4-디플루오로-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (223b)의 제조
화합물 223b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (259 mg, 0.87 mmol), Pd2(dba)3 (119 mg, 0.13 mmol), X-Phos (165 mg, 0.35 mmol) 및 Cs2CO3 (705 mg, 2.17 mmol)을 사용하여 톨루엔/t-BuOH (20 mL, 비: 5:2) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메탄올 (223a) (250 mg, 0.87 mmol)로부터 제조했다 using. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 CH3CN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(4,4-디플루오로-1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (223b) (233 mg, 54 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.69 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.52 - 4.20 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.77 - 3.64 (m, 5H), 2.78 - 2.54 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -95.62; MS (ES+): 502.3 (M+1); 524.3 (M+Na), (ES-): 536.3 (M+Cl); HPLC 순도: 99.45%.
반응식 224
Figure pct00323
6-벤질-4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (224b)의 제조
단계-1: 6-벤질-2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 (224a)의 제조
화합물 224a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 파이롤리딘 (0.121 g, 1.700 mmol) 및 DIPEA (0.89 mL, 5.1 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 6-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 (149a) (0.5 g, 1.7 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 헥산 중 (9:1) 에틸 아세테이트/메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, 6-벤질-2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 (224a) (430 mg, 77 % 수율)을 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.19 (m, 5H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 3.58 - 3.44 (m, 4H), 2.65 (s, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 4H).
단계-2: 6-벤질-4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (224b)
화합물 224b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 6-벤질-2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 (224a) (0.33 g, 1 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (287 mg, 1.15 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, 6-벤질-4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (224b) (72 mg, 13 % 수율) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.44 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.39 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 4.65 - 4.00 (m, 4H), 3.86 (s, 6H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.37 - 3.01 (m, 4H), 2.06 - 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 542.4 (M+1), (ES-): 576.3 (M+Cl). HPLC 순도: 95.59 %.
반응식 225
Figure pct00324
7-벤질-4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (225b)의 제조
단계-1: 7-벤질-2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (225a)의 제조
화합물 225a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 파이롤리딘 (121 mg, 1.7 mmol) 및 DIPEA (0.89 mL, 5.1 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 7-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (153a) (0.5 g, 1.7 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), DCM 중 DMA-80로 용출함]에 의한 정제 후, 7-벤질-2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (225a) (350 mg, 63 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 - 7.20 (m, 5H), 3.69 - 3.56 (m, 6H), 3.34 (m, 2H), 2.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+) 329.3 (M+1),
단계-2: 7-벤질-4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (225b)의 제조
화합물 225b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 7-벤질-2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (225a) (0.33 g, 1 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (287 mg, 1.15 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, 7-벤질-4-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-아민 (225b) (115 mg, 21 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 6.92 (s, 2H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 542.4 (M+1); HPLC 순도: 96.69 %.
반응식 226
Figure pct00325
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (226c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (226b)의 제조
화합물 226b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.25 g, 2.46 mmol) 및 DIPEA (1.29 mL, 7.39 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (226a) (0.5 g, 2.46 mmol, CAS# 1127-85-1 )로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 클로로포름 (0 내지 50%) 중 DMA-80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (226b) (350 mg, 53 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.79 - 2.53 (m, 4H), 1.89 (m, 6H), 1.77 - 1.29 (m, 2H).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (226c)
화합물 226c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (35 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (226b) (1.0 g, 3.73 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (1.07 g, 4.29 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 801 mg, 1.68 mmol), 탄산세슘 (3.65 g, 11.2 mmol) 및 Pd2(dba)3 (513 mg, 0.56 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (226c) (665 mg, 37 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.64 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 6H), 3.67 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.84 - 2.57 (m, 4H), 2.07 - 1.74 (m, 6H), 1.72 - 1.39 (m, 2H); MS (ES+): 481.3 (M+1), (ES-): 515.3 (M+Cl); HPLC 순도: 99.05 %.
반응식 227
Figure pct00326
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (227b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (227a)의 제조
2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (0.5 g, 2.7 mmol)의 용액에 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.27 g, 2.66 mmol), DIPEA (1.39 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 (R)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (227a) (0.43 g, 64 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.70 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.57 (m, 1H), 5.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.39 (m, 2H), 2.22 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 253.3, (M+1); MS (ES-): 287.2 (M+Cl).
단계-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (227b) 의 제조
화합물 227b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (R)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (227a) (253 mg, 1 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (287 mg, 1.15 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (227b) (178 mg, 38 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67 - 4.36 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.61 - 3.31 (m, 2H), 2.21 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 466.3 (M+1), 488.3 (M+Na), (ES-): 500.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.29 %.
반응식 228
Figure pct00327
(S)-(1-(2-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (228d)의 제조
화합물 228d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1 mmol), 1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (228c) (238 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), CH2Cl2 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (228d) (160 mg, 39 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.02 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.36 (m, 2H), 2.23 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 407.3 (M+1), 429.3 (M+Na), (ES-): 405.1 (M-1); HPLC 순도: 99.51 %.
반응식 229
Figure pct00328
(S)-(1-(2-((1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (229d)의 제조
화합물 229d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1 mmol), 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (229c) (322 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (229d) (225 mg, 48 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.23 - 1.82 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.08; MS (ES+): 474.3 (M+1), 496.2 (M+Na), (ES-): 508.3 (M+Cl); HPLC 순도: 99.86 %.
반응식 230
Figure pct00329
(S)-1-(2-((1-(3-카바모일-4,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (230f)의 제조
화합물 230f을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (147a) (400 mg, 1.5 mmol), 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (230e) (550 mg, 2.10 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 287 mg, 0.6 mmol), 탄산세슘 (1470 mg, 4.51 mmol) 및 Pd2(dba)3 (206 mg, 0.225 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (20 g), CH2Cl2 중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-((1-(3-카바모일-4,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (230f) (80 mg, 12 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 1H), 6.71 - 6.42 (m, 1H), 4.85 - 4.66 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 2.20 - 1.93 (m, 4H). MS (ES+): 492.3 (M+1), 514.3 (M+Na); MS (ES-): 490.3 (M-1), 526.4 (M+Cl).
반응식 231
Figure pct00330
(S)-5-(4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (231a)의 제조
화합물 231a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (400 mg, 1.5 mmol), 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (230e) (0.52 g, 2.21 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.30 g, 0.63 mmol), 탄산세슘 (1.54 g, 4.74 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.22 g, 0.24 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (20 g), CH2Cl2 중 0-10% 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-5-(4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (231a) (80 mg, 11 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (m, 7H), 2.21 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 501.3 (M+Na); MS (ES-): 477.4 (M-1).
반응식 232
Figure pct00331
(S)-1-(6,7-디메톡시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (232b)의 제조
단계-1: (S)-1-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (232a)의 제조
화합물 232a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 IPA (40 mL), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (441 mg, 3.86 mmol), DIPEA (1.35 mL, 7.72 mmol) 중 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (221a) (1.0 g, 3.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (232a) (1.1 g, 85 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 3H).
단계-2: (S)-1-(6,7-디메톡시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (232b)의 제조
화합물 232b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (311 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), Pd2(dba)3 (143 mg, 0.16 mmol), X-Phos (198 mg, 0.42 mmol) 및 Cs2CO3 (847 mg, 2.6 mmol)을 사용하여 톨루엔/t-BuOH (40 mL, 비: 3:2) (S)-1-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (232a) (350 mg, 1.04 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 CH3CN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(6,7-디메톡시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (232b) (23 mg, 4 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.44 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.28 (s, 1H), 7.89 - 7.52 (m, 3H), 7.32 - 7.02 (m, 4H, 1H는 D2O이고, 이는 교환가능함), 4.96 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 9H), 3.69 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 3H); MS (ES-): 548.8 (M-1): 584.4 (M+Cl).
반응식 233
Figure pct00332
7-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-아민 (233b)의 제조
단계-1: 5-클로로-7-(피롤리딘-1-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘 (233a)의 제조
화합물 233a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 파이롤리딘 (0.2 mL, 2.43 mmol) 및 DIPEA (1.27 mL, 7.28 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 5,7-디클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘 (150a) (0.5 g, 2.43 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 메탄올 (0 내지 30%) 중 DCM으로 용출함]에 의한 정제 후, 5-클로로-7-(피롤리딘-1-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘 (233a) (0.45 g, 77 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 241.3 (M+1).
단계-2: 7-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-아민 (233b)의 제조
화합물 233b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 5-클로로-7-(피롤리딘-1-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘 (233a) (0.3 g, 1.25 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (310 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.36 g, 0.75 mmol), 탄산세슘 (1.22 g, 3.74 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.34 g, 0.37 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, 7-(피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-아민 (233b) (20 mg, 3 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.28 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.70 - 6.90 (m, 4H), 4.35 - 4.02 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.17 - 1.78 (m, 4H). MS (ES+): 454.3 (M+1).
반응식 234
Figure pct00333
(S)-1-(5-(4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (234e)의 제조
화합물 234e을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (300 mg, 1.18 mmol), 1-(5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (234d) (0.37 g, 1.42 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.230 g, 0.47 mmol), 탄산세슘 (1.16 g, 3.56 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.16 g, 0.18 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (20 g), CH2Cl2 중 0-10% 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (234e) (70 mg, 12 % 수율)을 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-1-(5-(4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (234e) (15 mg) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.03 - 6.79 (m, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 4.73 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 3.28 (m, 10H), 2.61 (s, 3H), 2.23 - 1.81 (m, 4H). MS (ES+): 478.3 (M+1); MS (ES-): 512.3 (M+Cl).
반응식 235
Figure pct00334
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (235a)의 제조
화합물 235a을, DIPEA (0.39 mL, 2.24 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (6 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (300 mg, 0.75 mmol) 및 1-메틸피페라진 (299 mg, 2.99 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 후, 화합물 235a을 고체로서 얻었고, 이것을 아세토니트릴에서 HCl (1%) 와 혼합하고 동결건조시켜 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (235a) (183 mg, 53 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 8.88 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 - 7.99 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.20 - 6.93 (m, 3H), 4.76 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.74 - 3.58 (m, 5H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.1 Hz, 3H); MS (ES+) 466.3 (M+1); (ES-) 500.3 (M+Cl); HPLC 순도, 95.54%.
반응식 236
Figure pct00335
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 (236a)의 제조
화합물 236a을, DIPEA (0.78 mL, 4.48 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (6 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (300 mg, 0.75 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-올 (260 mg, 2.99 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 이어서 역 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 (236a) (59 mg, 18 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.96 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.78 - 3.63 (m, 5H), 2.20 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+): 453.3 (M+1); (ES-): 451.6 (M-1); HPLC 순도, 96.88%.
반응식 237
Figure pct00336
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 (237a)의 제조
화합물 237a을, DIPEA (0.78 mL, 4.48 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (6 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (300 mg, 0.75 mmol) 및 (S)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (369 mg, 2.99 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다 using. 이것으로 워크업 이어서 역 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 (237a) (43 mg, 13 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.95 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 - 7.89 (m, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 3H), 4.57 - 4.26 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.76 - 3.62 (m, 5H), 2.19 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+): 453.3 (M+1); (ES-): 487.3 (M+Cl); HPLC 순도, 96.60%.
반응식 238
Figure pct00337
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (238a)의 제조
화합물 238a을, DIPEA (5.23 mL, 29.9 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (10 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (2 g, 4.99 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (1.97 mL, 19.96 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40 g), CH2Cl2 0 내지 30% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (238a) (1.35 g, 58 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 6.42 (ddd, J = 4.5, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.60 - 3.25 (m, 3H), 2.15 - 1.68 (m, 4H). MS (ES+): 466.3 (M+1), 488.3 (M+Na); MS (ES-): 464.2 (M-1), 500.3 (M+Cl). HPLC 순도: 96.69%.
반응식 239
Figure pct00338
(S)-사이클로프로필(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메탄온 (239a)의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (181d) (179 mg, 0.3 mmol)의 용액에 사이클로프로판카복실산 (0.036 mL, 0.450 mmol), EDCI (86 mg, 0.450 mmol) 및 DIPEA (0.210 mL, 1.200 mmol)을 첨가했다. 용액을 실온에서 교반하고 교반하고 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [((실리카겔 C-18, 100 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 정제하여 (S)-사이클로프로필(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메탄온 (239a) (95 mg, 58 % 수율) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.27 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.43 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.15 - 4.78 (m, 2H), 4.78 - 4.39 (m, 2H), 4.27 - 4.07 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.84 - 3.55 (m, 5H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 2.97 - 2.65 (m, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 4H), 0.85 - 0.63 (m, 4H); MS (ES+): 550.4 (M+1), (ES-): 584.3 (M+Cl); HPLC 순도: 97.49.
반응식 240
Figure pct00339
(S)-5-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6-카보닐)피롤리딘-2-온 (240a)의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (181d) (179 mg, 0.3 mmol)의 용액에 (S)-5-옥소파이롤리딘-2-카복실산 (58.1 mg, 0.45 mmol), EDCI (86 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)을 첨가했다. 용액을 실온에서 교반하고 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 정제하여 (S)-5-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6-카보닐)피롤리딘-2-온 (240a) (41 mg, 23 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.51 (s, 1H), 7.80 (d, J = 32.8 Hz, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.73 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.56 (m, 3H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 8H), 3.75 - 3.44 (m, 6H), 3.06 - 2.68 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 593.4 (M+1), (ES-): 627.4 (M+Cl); HPLC 순도: 94.07 %.
반응식 241
Figure pct00340
(S)-4-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6-카보닐)벤조니트릴 (241a)의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (181d) (179 mg, 0.3 mmol)의 용액에 4-시아노벤조산 (66 mg, 0.45 mmol), EDCI (86 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)을 첨가했다. 용액을 실온에서 교반하고 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]로 정제하여 (S)-4-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6-카보닐)벤조니트릴 (241a) (61 mg, 33 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 - 9.94 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.31 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.78 - 7.56 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 5.23 - 4.87 (m, 1H), 4.87 - 4.57 (m, 2H), 4.01 - 3.73 (m, 7H), 3.75 - 3.66 (m, 3H), 2.12 - 1.64 (m, 4H), 3.87 (m, 7H), 3.69 - 3.21 (m, 4H), 3.05 - 2.61 (m, 2H); MS (ES+): 611.3 (M+1), 633.3 (M+Na), (ES-): 645.4 (M+Cl); HPLC 순도: 90.45 %.
반응식 242
Figure pct00341
(S)-(1-(2-((1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (242a)의 제조
화합물 242a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1.0 mmol), 1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (72a) (274 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올의 0-100% (9:1) 혼합물로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (242a) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(2-((1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (242a) (230 mg, 53 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.03 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.68 - 3.32 (m, 4H), 2.09 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 436.3 (M+1), 458.3 (M+Na); HPLC 순도: 99.16 %.
반응식 243
Figure pct00342
(S)-(1-(2-((1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (243a)의 제조
화합물 243a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1.0 mmol), 1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (73a) (274 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (243a) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(2-((1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (243a) (160 mg, 37 % 수율)을 백색 HCl 염으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 - 9.44 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.63 - 3.39 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 4H); MS (ES+): 436.3 (M+1), 458.3 (M+Na), (ES-): 470.3 (M+Cl); HPLC: 95.57%.
반응식 244
Figure pct00343
(S)-(1-(7-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (244b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (244a)의 제조
화합물 244a을, DIPEA (0.4 mL, 3.09 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.39 gm, 3.85 mmol)을 사용하여 DCM (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린 (145f) (200 mg, 0.77 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, n-헥산 0-60% 중 에틸 아세테이트로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (244a) (0.15 g, 60 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 - 6.87 (m, 2H), 4.82 (dt, J = 8.0, 5.5 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.74 (m, 1H), 3.61 (q, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 2.20 - 1.62 (m, 4H), 1.32 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 6H); MS (ES-): 320.0 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(7-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (244b)의 제조
화합물 244b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 및 t-BuOH (50 mL, 비 5:2) 중 (S)-(1-(2-클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (244a) (500 mg, 1.55 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (580 mg, 2.33 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 290 mg, 0.6 mmol), 탄산세슘 (2020 mg, 6.2 mmol) 및 Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄 0-5% 중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (244b) (250 mg, 30% 수율)을 유리 염기 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.83 - 6.65 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.76 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 9H), 3.67 (d, J = 9.8 Hz, 5H), 2.03 (s, 4H), 1.43 - 1.23 (m, 6H); MS (ES+): 535.4 (M+1), 557.7 (M+Na). HPLC 순도: 87.35%.
반응식 245
Figure pct00344
(S)-1-(7-(피페라진-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (245c)의 제조
단계-1: tert-부틸 4-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (245a)의 제조
화합물 245a을, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.3 mL, 5.13 mmol), 아세트산 (0.54 mL) 및 NaBH(OAc)3 (2.56 g, 12.1 mmol)을 사용하여 디클로로에탄 (200 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79b) (2000 mg, 4.67 mmol)로부터 반응식 105의 단계-1에서 환원성 아미노화에 대해 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0 % 내지 15%의 DCM 중 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, tert-부틸 4-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (245a) (1.2 g, 43 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.22 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 9H), 3.81 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+): 599.0 (M+1), MS (ES-): 597.3 (M-1).
단계 2: (S)-tert-부틸 4-((2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (245b)의 제조
화합물 245b을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 DMA (30 mL) 중 tert-부틸 4-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (245a) (500 mg, 0.84 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (950 mg, 8.36 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0 % 내지 5%의 DCM중 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-((2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (245b) (0.22 g, 39%)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 35.0 Hz, 9H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.20 (s, 2H), 1.95 (s, 5H), 1.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); MS: ES (+): 677.3 (M+1).
단계 3: (S)-1-(7-(피페라진-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (245c)의 제조
에탄올 (2.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (245b) (200 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 4N 에탄올성 HCl (2.0 mL, 8.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 (S)-1-(7-(피페라진-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (245c) (150 mg, 88%)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.46 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 10.39 - 9.72 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 7.32 - 7.03 (m, 4H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 4.46 - 4.20 (m, 1H), 4.01 - 3.08 (m, 19H), 2.36 - 1.74 (m, 4H). MS (ES+): 577.3 (M+1); MS (ES-): 611.2 (M+Cl).
반응식 246
Figure pct00345
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (246a)의 제조
화합물 246a을, DIPEA (0.46 mL, 2.61 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (4 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (350 mg, 0.87 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-일메탄올 (352 mg, 3.48 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 후, 화합물 246a 유리 염기 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.20 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 7H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H); MS (ES+): 489.3 (M+Na); (ES-): 465.3 (M-1); HPLC 순도, 97.16%. 유리 염기를, 역 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]를 사용하여 HCl 염으로 전환하여 (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (246a) (160 mg, 37 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.95 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.44 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.15 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.04 - 3.77 (m, 8H), 3.75 - 3.60 (m, 5H), 3.55 - 3.31 (m, 3H), 2.22 - 1.69 (m, 2H); MS (ES+): 467.3 (M+1); (ES-): 501.2 (M+Cl); HPLC 순도, 96.98%.
반응식 247
Figure pct00346
(S)-N-사이클로프로필-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (247b)의 제조
단계-1: (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복실산 (247a)의 제조
디옥산/물 (10 mL) 중 L-프롤린 (2.71 g, 23.52 mmol) 및 NaOH (0.94 g, 23.52 mmol)의 용액에 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (1.89 g, 4.7 mmol), DIPEA (1.23 mL, 7.06 mmol)을 첨가하고 환류에서 밤새 가열했다. 물 (5mL) 중 추가의 NaOH (0.75 g, 18.82 mmol)을 반응에 첨가하고 환류에서 추가 8시간 동안 가열했다. 고체 (개시 물질)을 여과로 제거하고 여과물을 HOAc (20 mL 으로 처리하고). 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복실산 (247a) (1.68 g, 74.3 % 수율)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다; MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.3 (M-1).
단계-2: (S)-N-사이클로프로필-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (247b)의 제조
DMF (10 mL) 중 (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복실산 (247a) (250 mg, 0.52 mmol)의 용액에 사이클로프로판아민 (36 mg, 0.62 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.04 mmol), HATU (237 mg, 0.62 mmol)을 첨가하고 rt에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3 xs), 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80로 용출함]로 정제하고, 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 추가 정제로 (S)-N-사이클로프로필-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (247b) (79 mg, 29 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.68 (bs, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.88 (bs, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.81 (s, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 3H), 4.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.80 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 1H), 2.13 - 1.76 (m, 3H), 0.62 - 0.36 (m, 2H), 0.36 - 0.08 (m, 2H); MS (ES+): 520.3 (M+1); 542.3 (M+Na); (ES-): 518.4 (M-1); 554.3 (M+Cl); HPLC 순도 97.27%.
반응식 248
Figure pct00347
(S)-N-(사이클로프로필메틸)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (248a)의 제조
화합물 248a을, 사이클로프로필메탄아민 (28.4 mg, 0.4 mmol), DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol), HATU (152 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 DMF (10 mL) 중 (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복실산 (247a) (160 mg, 0.33 mmol)로부터 반응식 247에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 추가 정제 후, (S)-N-(사이클로프로필메틸)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (248a) (45 mg, 25 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.80 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.79 (s, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 4.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 8H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 3H), 0.78 - 0.64 (m, 1H), 0.17 - 0.04 (m, 2H), -0.03 - -0.11 (m, 2H); MS (ES+): 534.3 (M+1); (ES-): 532.3 (M-1); 568.2 (M+Cl); HPLC 순도 98.3%.
반응식 249
Figure pct00348
(S)-(1-(2-((1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (249d)의 제조
화합물 249d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1.0 mmol), 1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (249c) (280 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (249d) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(2-((1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (249d) (30 mg, 7 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 - 9.20 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.66 - 4.38 (m, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.64 - 3.37 (m, 1H), 2.23 - 1.86 (m, 4H), MS (ES+): 440.2 (M+1), 462.2 (M+Na), (ES-): 474.2 (M+Cl); HPLC 순도: 98.71 %.
반응식 250
Figure pct00349
(S)-(1-(2-((1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (250d)의 제조
화합물 250d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1.0 mmol), 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (250c) (280 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (250d) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(2-((1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (250d) (43 mg, 10 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.64 - 4.39 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.33 (m, 1H), 2.19 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 440.3 (M+1), 462.2 (M+Na) (ES-): 474.2 (M+Cl); HPLC 순도: 97.33 %.
반응식 251
Figure pct00350
(R)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (251a)의 제조
화합물 251a을, DIPEA (0.55 mL, 3.15 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (4 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (422 mg, 1.05 mmol) 및 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (600 mg, 5.25 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 조 잔류물을 MeOH (10 mL)로 분쇄한, 이어서 여과 및 진공에서 건조에 의한 워크업 후, 화합물 251a (160 mg, 32 % 수율)을 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.16 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 8H), 3.68 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H); MS (ES+): 480.3 (M+1); (ES-): 514.3 (M+Cl); 유리 염기를, 역 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]를 사용하여 HCl 염으로 전환하여 (R)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (251a) (108 mg, 20 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 - 11.64 (m, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 8.57 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 3H), 4.16 - 3.99 (m, 4H), 3.89 (s, 6H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 2.49 - 2.34 (m, 2H); MS (ES+) 480.3 (M+1); (ES-): 514.3 (M+Cl); MS (ES+): 480.3 (M+1); (ES-): 514.2 (M+Cl); HPLC 순도: 96.58%.
반응식 252
Figure pct00351
(S)-N-메틸-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (252a)의 제조
화합물 252a을, DIPEA (0.91 mL, 5.23 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (4 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (350 mg, 0.87 mmol) 및 (S)-N-메틸파이롤리딘-2-카복사미드 하이드로클로라이드 (574 mg, 3.48 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 MeOH (10 mL)에 의한 조 잔류물의 분쇄 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제에 의한 워크업 후, (S)-N-메틸-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (252a) (245 mg, 57% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.84 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.46 - 8.28 (m, 2H), 8.17 - 7.99 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.73 (s, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 3H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 1.86 (m, 3H); MS (ES+): 494.2 (M+Na); 516.2 (M+Na); (ES-): 528.2 (M+Cl); HPLC 순도: 94.53%.
반응식 253
Figure pct00352
(S)-1-(1-메틸-7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (253c)의 제조
단계-1: 5-클로로-1-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (253b)의 제조
화합물 253b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.77 mL, 4.43 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (387 mg, 1.55 mmol, 유리 염기)을 사용하여 2-프로판올 (50 mL) 중 5,7-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (253a) (300 mg, 1.48 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 5-클로로-1-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (253b) (320 mg, 52 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 438.1 (M+Na); (ES-): 414.2 (M-1).
단계-2: (S)-1-(1-메틸-7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (253c)의 제조
화합물 253c을, DIPEA (0.38 mL, 2.16 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (10 mL) 중 5-클로로-1-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (253b) (300 mg, 0.72 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (412 mg, 3.61 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(1-메틸-7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (253c) (152 mg, 43 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.23 (s, 2H), 7.17 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 4.00 - 3.83 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 3H); MS (ES+): 494.3 (M+Na); 516.3 (M+Na); (ES-): 492.3 (M-1); 528.3 (M+Cl). HPLC 순도, 98.77%
반응식 254
Figure pct00353
(S)-3-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)프로판아미드 (254a)의 제조
DCM (15 mL) 중 (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (183c) (417 mg, 0.7 mmol), 3-브로모프로판아미드 (213 mg, 1.4 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.489 mL, 2.80 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 24 g 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 25 g), 0.1% 수성 HCl 및 아세토니트릴로 용출함)로 정제하여 (S)-3-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)프로판아미드 (254a) (95 mg, 25 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.59 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.14 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 6.99 (s, 2H), 4.72 - 4.04 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.82 - 3.57 (m, 5H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 3.45 - 3.15 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.01 (s, 4H); MS (ES+): 553.4 (M+1), (ES-): 587.4 (M+Cl); HPLC 순도: 93.71%.
반응식 255
Figure pct00354
(S)-1-(7-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (255a)의 제조
DCM (15 mL) 중 (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (185b) (426 mg, 0.7 mmol), 3-브로모프로판아미드 (213 mg, 1.4 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.489 mL, 2.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 24 g 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함), 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 25 g), 0.1% 수성 HCl 및 아세토니트릴로 용출함)로 정제하여 (S)-1-(7-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (255a) (77 mg, 20 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 - 11.60 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.43 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.54 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.27 - 6.96 (m, 4H, 2 H D 2 O, 이는 교환가능함), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.20 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.35 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.83 (m, 3H); MS (ES+): 566.4 (M+1), 588.3 (M+Na), (ES-): 600.3 (M+Cl); HPLC 순도: 96.19 %.
반응식 256
Figure pct00355
(S)-(1-(2-((1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (256d)의 제조
화합물 256d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1.0 mmol), 1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (256c) (309 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (256d) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(2-((1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (256d) (205 mg, 44 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 9.11 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.12 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 4H), 4.03 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.35 (m, 2H), 2.23 - 1.80 (m, 4H), 1.37 (q, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 464.3 (M+1), 486.3 (M+Na), (ES-): 498.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.19 %.
반응식 257
Figure pct00356
(S)-(1-(2-((1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (257d)의 제조
화합물 257d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1.0 mmol), 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (257c) (254 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (257d) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(2-((1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (257d) (200 mg, 48 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.08 - 3.83 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 - 3.38 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 420.3 (M+1), 442.3 (M+Na), (ES-): 454.3 (M+Cl); HPLC 순도: 97.77 %.
반응식 258
Figure pct00357
(S)-4-(4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조니트릴 (258d)의 제조
화합물 258d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1.0 mmol), 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조니트릴 (258c) (268 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (258d) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-4-(4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조니트릴 (258d) (71 mg, 17 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.89 (s, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 - 3.31 (m, 4H), 2.24 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 431.3 (M+1), 453.3 (M+Na), (ES-): 465.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.56 %.
반응식 259
Figure pct00358
(S)-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (259d)의 제조
단계-1: (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (259a)의 제조
2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (79a) (0.4 g, 1.85 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.18 mL, 1.85 mmol) 및 DIPEA (0.97 mL, 5.55 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 수득된 고체를 여과로 수집하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, DCM 및 메탄올 0 내지 30%로 용출함)로 정제하여 (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (259a)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 1H).
단계-2: (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (259b)의 제죠
THF/물 (66 mL, 8:2) 중 (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (259a) (2.0 g, 9.3 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-2-부텐 (5.4 g, 76.98 mmol) 및 나트륨 디하이드로젼 포스페이트 (9.2 g, 76.79 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 0 ℃으로 냉각시키고 NaClO2 (3.3 g, 36.48 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 1 N HCl로 산성화하고 수득된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (259b) (2.0 g, 73%)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.8 (S, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 2.25-1.95 (m, 4H); MS: (ES+): 296.9 (M+1), (ES -): 295.1 (M-1).
단계-3: (S)-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (259c)의 제조
아세토니트릴 (30 mL) 중 (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (259b) (1.0 g, 3.37 mmol)의 용액에 TBTU (1.62 g, 5.05 mmol), DIPEA (1.0 g, 8.42 mmol) 및 피페리딘 (0.29 g, 3.37 mmol)을 순차적으로 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기층을 조합된 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 0 내지 5% 중 메탄올로 용출함)로 정제하여 (S)-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (259c) (1.0 g, 82 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.04-7.02 (d, 1H), 6.77-6.76 (d, 1H), 4.8 (s, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.01-3.9 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 4H), 1.58-1.39 (m, 6H); MS (ES+): 363.1 (M+1).
단계-4: (S)-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (259d)의 제조
화합물 259d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (56 mL, 비: 5:2) 중 (S)-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (259c) (400 mg, 1.10 mmol) 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (411 mg, 1.65 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 209 mg, 0.44 mmol), 탄산세슘 (1000 mg, 3.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (151 mg, 0.17 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 0-10% 중 메탄올로 용출함], 이어서 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (259d) (80 mgs, 11%) HCl 염을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.80 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 4.68 - 4.28 (m, 1H), 4.10 - 2.91 (m, 18H), 2.30 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.17 (m, 6H). MS (ES+): 577.4 (M+1), 599.3 (M+Na); MS (ES-): 611.4 (M+Cl); HPLC 순도: 95.17%
반응식 260
Figure pct00359
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (260a)의 제조
화합물 260a을, DIPEA (0.91 mL, 5.23 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (4 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (350 mg, 0.87 mmol) 및 3,3-디플루오로파이롤리딘 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.48 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 MeOH (10 mL)에 의한 조 잔류물의 분쇄 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 2회 정제에 의한 워크업 후, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (260a) (42 mg, 10 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.43 - 8.31 (m, 2H), 8.01 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.08 - 6.91 (m, 3H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -100.01; MS (ES+): 473.2 (M+1); HPLC 순도: 94.94%.
반응식 261
Figure pct00360
(S)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (261a)의 제조
화합물 261a을, DIPEA (0.46 mL, 2.61 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (4 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (350 mg, 0.87 mmol) 및 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (398 mg, 3.48 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 MeOH (10 mL)에 의한 조 잔류물의 분쇄 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 2회 정제에 의한 워크업 후, (S)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (261a) (33 mg, 8 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.61 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 1H는 D2O이고, 이는 교환가능함), 8.00 (s, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 3H), 4.10 - 3.96 (m, 4H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 6H), 2.48 - 2.43 (m, 2H); MS (ES+): 480.2 (M+1); (ES-): 514.2 (M+Cl); HPLC 순도: 95.36%.
반응식 262
Figure pct00361
(S)-(1-(2-((1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (262d)의 제조
화합물 262d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1.0 mmol), 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (262c) (304 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (262d) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(2-((1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (262d) (214 mg, 47 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 - 9.52 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.12 (s, 1H), 8.04 - 7.84 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 14.6, 6.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.09 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.29 (m, 1H), 2.25 - 1.86 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.78; MS (ES+): 460.2 (M+1), 482.2 (M+Na), (ES-) 494.2 (M+Cl); HPLC 순도: 95.39 %.
반응식 263
Figure pct00362
(S)-(1-(2-((1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (263d)의 제조
화합물 263d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (253 mg, 1.0 mmol), 1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (263c) (322 mg, 1.25 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (263d) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-(1-(2-((1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (263d) (205 mg, 43 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 - 9.37 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.08 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.27 - 1.86 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.66; MS (ES+): 474.2 (M+1), 496.2 (M+Na), (ES-): 508.2 (M+Cl); HPLC 순도: 95.69 %.
반응식 264
Figure pct00363
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (264b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (264a)의 제조
화합물 264a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.25 g, 2.46 mmol) 및 DIPEA (1.29 mL, 7.39 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (226a) (0.5 g, 2.46 mmol, CAS # 1127-85-1)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 클로로포름 (0 내지 50%) 중 DMA-80로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (264a) (550 mg, 83 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 1.99 - 1.51 (m, 6H), 1.47 - 1.30 (m, 1H).
단계-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (264b)의 제조
화합물 264b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (40 mL) 중 (R)-(1-(2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (264a) (1.46 g, 5.45 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (1.56 g, 6.27 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 1.17 g, 2.45 mmol), 탄산세슘 (5.33 g, 16.36 mmol) 및 Pd2(dba)3 (749 mg, 0.82 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), CH2Cl2 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (264b) (799 mg, 32 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.01 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.25 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.77 - 4.44 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.32 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.08 - 1.75 (m, 6H), 1.70 - 1.41 (m, 2H); MS (ES+): 481.4 (M+1), (ES-): 515.4 (M+Cl); HPLC 순도: 96.8 %.
반응식 265
Figure pct00364
N2-메틸-N2-(1-메틸피페리딘-4-일)-N4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (265a)의 제조
화합물 265a을, DIPEA (0.46 mL, 2.61 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (6 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (350 mg, 0.87 mmol) 및 N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (893 mg, 6.97 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, N2-메틸-N2-(1-메틸피페리딘-4-일)-N4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (265a) (103 mg, 24 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.21 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 4.85 - 4.66 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 7H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H); MS (ES+): 494.3 (M+1); (ES-): 528.3 (M+Cl); HPLC 순도: 91.01%.
반응식 266
Figure pct00365
(S)-1-(7-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (266c)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (266b)의 제조
화합물 266b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.21 mL, 6.91 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (690 mg, 2.76 mmol, 유리 염기)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로-7-플루오로퀴나졸린 (266a) (500 mg, 2.3 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-7-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (266b) (0.91 g, 92 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 430.3 (M+1), 452.1 & 454.1 (M+Na); MS (ES-): 428.3 & 430.3 (M-1).
단계-2: (S)-1-(7-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (266c)의 제조
화합물 266c을, DIPEA (0.73 mL, 4.19 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (10 mL) 중 2-클로로-7-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (266b) (300 mg, 0.7 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (320 mg, 2.79 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(7-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (266c) (220 mg, 62 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.85 - 3.58 (m, 4H), 2.42 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 1.93 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -101.24; MS (ES+): 508.2 (M+1); MS (ES-): 506.3 (M-1). HPLC 순도: 95.29%.
반응식 267
Figure pct00366
(S)-N-(사이클로프로필메틸)-3-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드 (267i)의 제조
단계-1: 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-N-(사이클로프로필메틸)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (267h)의 제조
화합물 267h을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.82 mL, 6.38 mmol) 및 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-N-(사이클로프로필메틸)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (267g) (807 mg, 2.55 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (60 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (400 mg, 2.12 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-N-(사이클로프로필메틸)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (267h) (0.35 g, 59 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.32 (s, 1H) 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 -7.88 (s, 1H) 7.78 (s, 1H), 7.46-7.40 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.73 (s, 1H) 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.47-0.45 (m, 2H), 0.024-0.019 (m, 2H); MS (ES+): 468.0 (M+1), (ES-): 466.0 (M-1).
단계-2: (S)-N-(사이클로프로필메틸)-3-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드 (267i)의 제조
화합물 267i을, NMP (15 mL) 중 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-N-(사이클로프로필메틸)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (267h) (300 mg, 0.64 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (650 mg, 6.14 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 에틸 아세테이트 (0-10 %) 중 메탄올로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-N-(사이클로프로필메틸)-3-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드 (267i) (20 mg) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 - 3.27 (m, 4H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.77 (m, 4H), 1.17 - 0.95 (m, 1H), 0.54 - 0.37 (m, 2H), 0.33 - 0.19 (m, 2H). MS (ES+): 519.3 (M+1), 541.2 (M+Na); MS (ES-): 517.3 (M-1); 553.3 (M+Cl).
반응식 268
Figure pct00367
(S)-2-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드 (268b)의 제조
단계-1: 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (268a)의 제조
화합물 268a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (2.06, 15.95 mmol) 및 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (230e) (1.67 g, 6.38 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (60 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (1000 mg, 5.31 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (268a) (0.5 g, 32 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45- 7.40 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 3.95 (s, 3H),3.86 (s, 3H); MS (ES+): 414.0 (M+1).
단계-2: (S)-2-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드 (268b)의 제조
화합물 268b을, NMP (15 mL) 중 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (268a) (500 mg, 1.2 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (1120 mg, 12.08 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 에틸 아세테이트 (0-10 %) 중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 268b 유리 염기 (40 mg, 7 %)을 고체로서 얻었다. 고체를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (S)-2-하이드록시-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드 (268b) (20 mg) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.76 - 3.25 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.25 (m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 465.3 (M+1), 487.2 (M+Na); MS (ES-): 463.3 (M-1); 499.3 (M+Cl). HPLC 순도: 81.95%.
반응식 269
Figure pct00368
(S)-(1-(7-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (269a) 및 ((2S,2'S)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2,7-디일)비스(파이롤리딘-2,1-디일))디메탄올 (269b)의 제조
화합물 269a 및 269b을, DIPEA (0.73 mL, 4.19 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (15 mL) 중 2-클로로-7-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (266b) (300 mg, 0.7 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.28 mL, 2.79 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 정제 2회 by 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 2회 정제 후, 화합물 (269a) (0.09 g, 26 %) HCl 염을 백색 고체로서 그리고 화합물 (269b) (0.02 g, 4 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다.
(S)-(1-(7-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (269a)에 대한 분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.81 (s, 1H), 8.80 (td, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 - 7.97 (m, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.80 - 4.40 (m, 1H), 4.09 - 3.30 (m, 13H), 2.24 - 1.83 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -101.53; MS (ES+): 495.2 (M+1); MS (ES-): 493.3 (M-1); HPLC 순도: 99.43%.
((2S,2'S)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2,7-디일)비스(파이롤리딘-2,1-디일))디메탄올 (269b)에 대한 분석 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.05 (q, J = 17.0, 15.2 Hz, 3H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.39 (m, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 8H), 3.72 - 3.03 (m, 10H), 2.20 - 1.76 (m, 8H). MS (ES+): 576.4 (M+1); MS (ES-): 610.4 (M+Cl). HPLC 순도: 86.39%.
반응식 270
Figure pct00369
(S)-5-(하이드록시메틸)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-온 (270a)의 제조
화합물 270a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (103a) (500 mg, 1.24 mmol), (S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 (215 mg, 1.87 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 289 mg, 0.5 mmol), 탄산세슘 (811 mg, 2.49 mmol) 및 Pd2(dba)3 (228 mg, 0.25 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (270a) 유리 염기를 고체로서 얻었다. 유리 염기를 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 재정제하여 (S)-5-(하이드록시메틸)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-온 (270a) (142 mg, 24 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.23 (s, 1H), 8.91 - 8.57 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.55 - 8.30 (m, 1H), 7.45 - 6.96 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.85 - 4.58 (m, 1H), 4.05 - 3.43 (m, 13H), 2.97 - 2.73 (m, 1H), 2.29 - 1.99 (m, 2H); MS (ES+): 481.3 (M+1); 503.2 (M+Na); (ES-): 479.2 (M-1), 515.3 (M+Cl); HPLC 순도; 94.57%.
반응식 271
Figure pct00370
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (271c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (271b)의 제조
화합물 271b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.13 g, 1.32 mmol) 및 DIPEA (0.46 mL, 2.64 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (50 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (271a) (0.25 g, 1.32 mmol, CAS# 5466-43-3)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (271b) (286 mg, 85 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.91 - 4.73 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 3.81 - 3.40 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 6H); MS (ES+): 276.2 (M+Na); (ES-): 252.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (271c)의 제조
화합물 271c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (25 mL, 비: 5:2) 중 (S)-(1-(2-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (271b) (200 mg, 0.79 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (196 mg, 0.79 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 150 mg, 0.32 mmol), 탄산세슘 (514 mg, 1.58 mmol) 및 Pd2(dba)3 (144 mg, 0.16 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (271c) (130 mg, 35 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.44 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.44 (d, J = 24.5 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.50 (s, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 4.64 - 4.32 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 6H), 3.74 - 3.58 (m, 3H), 3.49 - 3.30 (m, 1H), 3.19 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.10 - 1.87 (m, 6H); MS (ES+): 467.3 (M+1); 489.3 (M+Na); (ES-): 501.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.23%.
반응식 272
Figure pct00371
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (272b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (272a)의 제조
화합물 272a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.13 g, 1.32 mmol) 및 DIPEA (0.46 mL, 2.64 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (50 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (271a) (0.25 g, 1.32 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (272a) (221 mg, 66 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.92 - 4.75 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.78 - 3.42 (m, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 6H); MS (ES+): 254.2 (M+1); (ES-): 252.3 (M-1).
단계-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (272b)의 제조
화합물 272b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (25 mL, 비: 5:2) 중 (R)-(1-(2-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (272a) (200 mg, 0.79 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (196 mg, 0.79 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 150 mg, 0.32 mmol), 탄산세슘 (514 mg, 1.58 mmol) 및 Pd2(dba)3 (144 mg, 0.16 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (272b) (137 mg, 37 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.68 - 10.17 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.50 (s, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 4.64 - 4.35 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 7H), 3.73 - 3.61 (m, 4H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.11 - 1.85 (m, 6H); MS (ES+): 467.3 (M+1); 489.3 (M+Na); (ES-): 501.3 (M+Cl); HPLC 순도: 96.28%.
반응식 273
Figure pct00372
(S)-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-5H-티오파이라노[4,3-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 (273c)의 제조
단계-1: (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-5H-티오파이라노[4,3-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 (273b)의 제조
화합물 273b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (80 mg, 0.79 mmol) 및 DIPEA (0.28 mL, 1.58 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (50 mL) 중 2,4-디클로로-7,8-디하이드로-5H-티오파이라노[4,3-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 (273a) (0.2 g, 0.79 mmol, CAS# 1187830-50-7)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-5H-티오파이라노[4,3-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 (273b) (234 mg, 93 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 318.3 (M+1); 340.1 (M+Na); (ES-): 316.2 (M-1).
단계-2: (S)-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-5H-티오파이라노[4,3-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 (273c)의 제조
화합물 273c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (25 mL, 비: 5:2) 중 (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-5H-티오파이라노[4,3-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 (273b) (200 mg, 0.63 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (157 mg, 0.63 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 120 mg, 0.25 mmol), 탄산세슘 (410 mg, 1.26 mmol) 및 Pd2(dba)3 (115 mg, 0.13 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-5H-티오파이라노[4,3-d]피리미딘 6,6-디옥사이드 (273c) (110 mg, 33 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.47 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 9H), 3.71 - 3.59 (m, 5H), 3.57 - 3.46 (m, 3H), 3.36 - 3.13 (m, 2H), 2.05 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 531.2 (M+1); (ES-): 565.2 (M+Cl); HPLC 순도: 97.84%.
반응식 274
Figure pct00373
(S)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (274c)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-이소프로필-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (274b)의 제조
화합물 274b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 2- DIPEA (0.43 mL, 2.45 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (203 mg,0.81 mmol, 유리 염기)을 사용하여 프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (274a) (200 mg, 0.813 mmol, CAS# 1079649-94-7)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-6-이소프로필-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (274b) (0.21 g, 56 %)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.50 - 4.29 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계-2: (S)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (274c)의 제조
화합물 274c을, 2-프로판올 (1 mL) 중 2-클로로-6-이소프로필-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (274b) (100 mg, 0.218 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (55 mg, 0.55 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (274c) (106 mg, 93 % 수율) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (d, J = 22.6 Hz, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.40 (d, J = 12.6 Hz, 5H, 1 H D 2 O, 이는 교환가능함), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 1H), 2.00 (s, 4H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 524.3 (M+1), 546.3 (M+Na), (ES-): 522.2 (M-1); HPLC 순도: 96.16 %.
반응식 275
Figure pct00374
(R)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (275a)의 제조
화합물 275a을, 2-프로판올 (1 mL) 중 2-클로로-6-이소프로필-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (274b) (86 mg, 0.187 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (47 mg, 0.469 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (275a) (86 mg, 88 % 수율) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 - 11.18 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.19 - 4.15 (m, 5H, 1 H D 2 O, 이는 교환가능함), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 2.12 - 1.70 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 524.3 (M+1), 546.4 (M+Na), (ES-): 522.3 (M-1); HPLC 순도: 94.71 %.
반응식 276
Figure pct00375
(S)-(1-(7-플루오로-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (276b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-7-플루오로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (276a)의 제조
화합물 276a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.18 mL, 1.84 mmol) 및 DIPEA (0.97 mL, 5.53 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-플루로퀴나졸린 (266a) (0.4 g, 1.84 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-7-플루오로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (276a) (0.467 g, 90 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 282.2 (M+1); (ES-): 316.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(7-플루오로-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (276b)의 제조
화합물 276b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (40 mL, 비: 3:1) 중 (S)-(1-(2-클로로-7-플루오로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (276a) (0.3 g, 1.07 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.26 g, 1.07 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.31 g, 0.64 mmol), 탄산세슘 (1.041 g, 3.19 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.293 g, 0.319 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-플루오로-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (276b) (0.04 g, 8 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.02 (s, 1H), 8.49 - 8.22 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.33 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.35 (m, 11H), 2.27 - 1.78 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -101.99; MS (ES+): 495.3 (M+1); MS (ES-): 529.3 (M+Cl). HPLC 순도: 96.22%.
반응식 277
Figure pct00376
(R)-1-(7-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (277a)의 제조
화합물 277a을, DIPEA (0.24 g, 1.91 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (10 mL) 중 2-클로로-7-이소프로폭시-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (145g) (300 mg, 0.63 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.65 g, 5.7 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, DCM (0-4 %) 중 DMA80 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 277a (0.28 g, 81 %) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.48 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 8.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 4.88 - 4.60 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.83 - 3.55 (m, 4H), 2.40 - 1.74 (m, 4H), 1.37 (d, J = 5.9 Hz, 6H); MS (ES+): 548.4 (M+1). 유리 염기를, 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]를 사용하여 HCl 염으로 전환시켜 (R)-1-(7-이소프로폭시-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (277a) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 4.86 - 4.60 (m, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 - 1.87 (m, 4H), 1.37 (dd, J = 6.1, 2.1 Hz, 6H); MS (ES+): 548.4 (M+1); MS (ES-): 582.4 (M+Cl). HPLC 순도: 93.76 %.
반응식 278
Figure pct00377
(R)-(1-(7-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (278b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (278a)의 제조
화합물 278a을, DIPEA (0.4 mL, 3.09 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.39 gm, 3.85 mmol)을 사용하여 DCM (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린 (145f) (200 mg, 0.77 mmol)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, n-헥산 0-60% 중 에틸 아세테이트로 용출함)에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (278a) (0.15 g, 60 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22-8.19 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 4.91-4.84 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 4H), 1.91-1.39 (d, 6H); MS (ES-): 320.0 (M-1).
단계-2: (R)-(1-(7-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (278b)의 제조
화합물 278b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 및 t-BuOH (50 mL, 비 5:2) 중 (R)-(1-(2-클로로-7-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (278a) (500 mg, 1.55 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (580 mg, 2.33 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 290 mg, 0.6 mmol), 탄산세슘 (2020 mg, 6.2 mmol) 및 Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄 0-5% 중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 (278b) (300 mg, 36% 수율)을 유리 염기 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ- 9.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.80-4.78 (s, 1H), 4.76-4.74 (m,2H), 3.89-3.85 (s,6H),3.79-3.75 (m, 3H), 3.68 (m, 4H), 2.07-2.04 (d, 4H), 1.54-1.50 (d, 6H); MS (ES+) 535.0 (M+1); HPLC 순도: 90.4%; 유리 염기를 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 재정제하여 (R)-(1-(7-이소프로폭시-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (278b) (110 mgs) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 4.23 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.78 - 3.46 (m, 5H), 2.30 - 1.79 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 6H). MS (ES-): 569.3 (M+Cl). HPLC 순도: 96.79 %.
반응식 279
Figure pct00378
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (279c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (279b)의 제조
화합물 279b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.16 gm, 1.57 mmol) 및 DIPEA (0.823 mL, 4.71 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘 (279a) (0.3 g, 1.57 mmol; CAS# 848398-41-4)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), DCM 중 DMA-80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (279b) (374 mg, 93 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 278.1 (M+Na).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (279c)의 제조
화합물 279c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (279b) (256 mg, 1.0 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (287 mg, 1.150 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (279c) (140 mg, 30 % 수율) HCl 염을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.42 - 5.12 (m, 2H), 5.06 - 4.81 (m, 2H), 4.70 - 4.28 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.28 (m, 2H), 2.13 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 469.3 (M+1), (ES-): 503.3 (M+Cl); HPLC 순도: 99.4 %.
반응식 280
Figure pct00379
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (280b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (280a)의 제조
화합물 280a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.16 gm, 1.57 mmol) 및 DIPEA (0.823 mL, 4.71 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘 (279a) (0.3 g, 1.57 mmol, CAS # 848398-41-4)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), DCM 중 DMA-80로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (280a) (368 mg, 92 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 278.2 (M+Na), (ES-): 254.3.
단계-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (280b)의 제조
화합물 280b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (R)-(1-(2-클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (280a) (256 mg, 1.0 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (287 mg, 1.15 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (977 mg, 3.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (280b) (135 mg, 29 % 수율) HCl 염을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.41 - 5.07 (m, 2H), 5.03 - 4.74 (m, 2H), 4.64 - 4.37 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.86 - 3.68 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.29 (m, 2H), 2.09 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 469.3 (M+1), (ES-): 503.3 (M+Cl); HPLC 순도: 99.1 %.
반응식 281
Figure pct00380
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (281b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (281a)의 제조
화합물 281a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.1 mL, 6.28 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (522 mg, 2.09 mmol, 유리 염기)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중2,4-디클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘 (279a) (400 mg, 2.09 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (281a) (545 mg, 64 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 404.1 (M+1); 426.3 (M+Na), (ES-): 402.3 (M-1)
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (281b)의 제조
화합물 281b을, 2-프로판올 (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (281a) (200 mg, 0.5 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (125 mg, 1.24 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (281b) (178 mg, 77 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.96 (s, 4H), 4.56 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 3.89 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.16 - 1.89 (m, 4H); MS (ES+): 469.3 (M+1), (ES-): 503.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.31 %.
반응식 282
Figure pct00381
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (282a)의 제조
화합물 282a을, 2-프로판올 (1 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (281a) (200 mg, 0.5 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (125 mg, 1.24 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (282a) (125 mg, 54 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.95 (s, 4H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.40 - 3.96 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.58 - 3.40 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 4H); MS (ES+): 469.3 (M+1), (ES-): 503.3 (M+Cl); HPLC: 98.2 %.
반응식 283
Figure pct00382
(R)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (283b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (283a)의 제조
화합물 283a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (R)-피롤리딘-3-일메탄올 (188 mg, 1.86 mmol) 및 DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (283a) (446 mg, 95 % 수율)을 황색 반-고체로서 얻었다; MS (ES+): 253.2 (M+1); (ES-): 287.2 (M+Cl).
단계-2: (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (283b)의 제조
화합물 283b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (25 mL, 비: 5:2) 중 (R)-(1-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (283a) (430 mg, 1.7 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (424 mg, 1.7 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 324 mg, 0.68 mmol), 탄산세슘 (1109 mg, 3.4 mmol) 및 Pd2(dba)3 (311 mg, 0.34 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), DCM 0-100% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (283b) (195 mg, 25 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.25 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.07 - 3.81 (m, 9H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.60 - 3.36 (m, 3H), 2.20 - 1.67 (m, 2H); MS (ES+): 466.3 (M+1); (ES-): 500.2 (M+Cl); HPLC 순도: 98.98%.
반응식 284
Figure pct00383
(S)-(1-(7-(트리플루오로메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (284c)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (284b)의 제조
화합물 284b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.98 mL, 5.62 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (513 mg, 2.06 mmol, 유리 염기)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (284a) (500 mg, 1.872 mmol, CAS# 396-02-1)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (284b) (741 mg, 82 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+) 480.2 (M+1), 502.2 (M+Na); (ES-): 478.3 (M-1); 957.3 (2M-1)
단계-2: (S)-(1-(7-(트리플루오로메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (284c)의 제조
화합물 284c을, NMP (10 mL) 중 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (284b) (300 mg, 0.63 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.25 mL, 2.5 mmol), DIPEA (0.66 mL, 3.75 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(트리플루오로메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (284c) (31 mg, 9 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.86 (s, 1H), 8.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.75 - 8.60 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.84 - 4.50 (m, 1H), 4.13 - 3.43 (m, 13H), 2.22 - 1.94 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -62.17; MS (ES+): 545.3 (M+1); MS (ES-): 543.4 (M-1), 579.4 (M+Cl). HPLC 순도: 91.18 %.
반응식 285
Figure pct00384
(S)-1-(7-(트리플루오로메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (285a)의 제조
화합물 285a을, NMP (10 mL) 중 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (284b) (300 mg, 0.63 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (285 mg, 2.5 mmol), DIPEA (0.66 mL, 3.75 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(7-(트리플루오로메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (285a) (46 mg, 13 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.44 - 1.87 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -62.16; MS (ES+): 558.3 (M+1), 580.3 (M+Na); MS (ES-): 556.3 (M-1), 592.4 (M+Cl). HPLC 순도: 91.99 %.
반응식 286
Figure pct00385
(S)-(1-(7-(트리플루오로메틸)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (286b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (286a)의 제조
화합물 286a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-3-일메탄올 (0.15 mL, 1.5 mmol) 및 DIPEA (0.79 mL, 4.49 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 2,4-디클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (284a) (400 mg, 1.5 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (286a) (0.41 g, 83 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.11 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 2.18 - 1.82 (m, 4H); MS (ES-): 330.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(7-(트리플루오로메틸)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (286b)의 제조
화합물 286b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (40 mL, 비: 3:1) 중 (S)-(1-(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (286a) (300 mg, 0.9 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (225 mg, 0.9 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 259 mg, 0.54 mmol), 탄산세슘 (884 mg, 2.7 mmol) 및 Pd2(dba)3 (248 mg, 0.27 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), DCM 0-50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(트리플루오로메틸)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (286b) (178 mg, 36 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.79 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.01 - 4.72 (m, 1H), 4.34 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.47 (m, 11H), 2.28 - 1.80 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -62.07; MS (ES+): 545.3 (M+1); MS (ES-): 543.4 (M-1), 579.4 (M+Cl). HPLC 순도: 88.78%.
반응식 287
Figure pct00386
(R)-1-(7-(트리플루오로메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (287a)의 제조
화합물 287a을, NMP (4 mL) 중 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (284b) (100 mg, 0.208 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (95 mg, 0.83 mmol), DIPEA (0.22 mL, 1.25 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(7-(트리플루오로메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (287a) (46 mg, 40 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.39 - 1.95 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -62.17; MS (ES+): 558.3 (M+1); MS (ES-): 556.4 (M-1), 592.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.63%.
반응식 288
Figure pct00387
(R)-1-(7-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (288a)의 제조
화합물 288a을, DIPEA (3.66 mL, 20.94 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (10 mL) 중 2-클로로-7-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (266b) (1500 mg, 3.49 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (1593 mg, 13.96 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(7-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (288a) (192 mg, 11 % 수율) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.05 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (dt, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.42 - 1.80 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -101.18; MS (ES+): 508.3 (M+1); MS (ES-): 506.3 (M-1), 542.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.90%.
반응식 289
Figure pct00388
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (289b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (289a)의 제조
화합물 289a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (4.71 mL, 27.0 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (2.35 g, 9.44 mmol, 유리 염기)를 사용하여 2-프로판올 (50 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (271a) (1.7 g, 8.99 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (289a) (1 g, 28 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 4H), 2.10 - 1.93 (m, 2H); MS (ES+): 402.1 (M+1), 424.1 (M+Na); (ES-): 400.2 (M-1), 436.1 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (289b)의 제조
화합물 289b을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (289a) (200 mg, 0.5 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (151 mg, 1.49 mmol), DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (289b) (122 mg, 53 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.83 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.73 - 3.59 (m, 5H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 6H); MS (ES+): 467.3 (M+1); (ES-): 501.2 (M+Cl); HPLC 순도, 98.77%
반응식 290
Figure pct00389
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (290a)의 제조
화합물 290a을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (289a) (200 mg, 0.5 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (151 mg, 1.49 mmol), DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d] 피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (290a) (103 mg, 44 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.99 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.32 - 6.50 (m, 2H, D2O, 이는 교환가능함, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.63 (m, 2H), 2.22 - 1.84 (m, 6H); MS (ES+): 467.3 (M+1); (ES-): 501.2 (M+Cl); HPLC 순도, 98.47%.
반응식 291
Figure pct00390
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (291a)의 제조
화합물 291a을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (289a) (200 mg, 0.5 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (227 mg, 1.99 mmol), DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (291a) (130 mg, 55 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.95 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.00 -3.85 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 1.91 (m, 5H); MS (ES+): 480.3 (M+1); (ES-): 514.2 (M+Cl); HPLC 순도, 94.64%
반응식 292
Figure pct00391
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (292a)의 제조
화합물 292a을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (289a) (200 mg, 0.5 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (227 mg, 1.99 mmol), DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (292a) (157 mg, 66 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.35 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.01 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.18 (s, 3H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 1.89 (m, 5H); MS (ES+): 480.2 (M+1); (ES-): 514.2 (M+Cl); HPLC 순도, 90.63%
반응식 293
Figure pct00392
(R)-(1-(7-(트리플루오로메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (293a)의 제조
화합물 293a을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (284b) (100 mg, 0.21 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.082 mL, 0.83 mmol), DIPEA (0.22 mL, 1.25 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(7-(트리플루오로메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (293a) (0.021 g, 19 % 수율) HCl 염을 황백색 HCl 염으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 12.69 (s, 1H), 12.06 및 11.92 (2s, 1H), 9.03 - 8.89 (m, 1H), 8.63 및 8.55 (2d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 1H), 8.10 및 8.09 (2s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.01 및 6.97 (2d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.83 - 4.53 (m, 1H), 4.16 - 3.44 (m, 13H), 2.24 - 1.79 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -62.16; MS (ES+): 545.3 (M+1); MS (ES-): 543.8 (M-1). HPLC 순도: 98.81%.
반응식 294
Figure pct00393
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (294a)의 제조
화합물 294a을, 2-프로판올 (2 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (500 mg, 1.24 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (315 mg, 3.11 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 칼럼, 100 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (294a) (358 mg, 62 %) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 - 12.46 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 12.08 - 11.66 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.60 - 3.40 (m, 4H), 2.17 - 1.87 (m, 4H); MS (ES+): 467.3 (M+1), (ES-): 501.2 (M+Cl); HPLC 순도: 95.46 %.
반응식 295
Figure pct00394
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (295b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-아민 (295a)의 제조
화합물 295a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (5.16 mL, 29.5 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (2.58 g, 10.34 mmol, 유리 염기)을 사용하여 2-프로판올 (50 mL) 중 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (226a) (2 g, 9.85 mmol, CAS # 1127-85-1)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-아민 (295a) (1.64 g, 40 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 1.84 - 1.66 (m, 4H).
단계-2: (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (295b)의 제조
화합물 295b을, 2-프로판올 (2 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-아민 (295a) (300 mg, 0.721 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (182 mg, 1.8 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (295b) (250 mg, 72 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88 - 11.24 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.34 - 9.99 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.69 - 3.38 (m, 4H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.81 - 1.67 (m, 4H); MS (ES+): 481.3 (M+1), (ES-): 515.3 (M+Cl); HPLC 순도: 95.66 %.
반응식 296
Figure pct00395
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (296a)의 제조
화합물 296a을, 2-프로판올 (2 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-아민 (295a) (300 mg, 0.72 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (182 mg, 1.8 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (296a) (245 mg, 71 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.82 - 11.49 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.31 - 10.01 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.34 (m, 4H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.58 - 2.35 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 4H); MS (ES+) 481.3 (M+1), (ES-) 515.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.7 %.
반응식 297
Figure pct00396
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (297a)의 제조
화합물 297a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (84a) (500 mg, 1.2 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.47 mL, 4.79 mmol), DIPEA (1.25 mL, 7.18 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (297a) (295 mg, 51 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.65 - 4.28 (m, 1H), 4.14 - 3.26 (m, 13H), 2.30 - 1.70 (m, 4H); MS (ES+): 483.2 (M+1); MS (ES-): 481.2 (M-1), 517.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.27%.
반응식 298
Figure pct00397
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (298a)이 제조
화합물 298a을, NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (84a) (500 mg, 1.2 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (546 mg, 4.79 mmol), DIPEA (1.25 mL, 7.18 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (298a) (330 mg, 56 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.81 - 4.48 (m, 1H), 4.13 - 3.78 (m, 7H), 3.79 - 3.43 (m, 4H), 2.39 - 1.80 (m, 4H). MS (ES+): 496.2 (M+1); MS (ES-): 494.3 (M-1), 530.3 (M+Cl). HPLC 순도: 97.58%.
반응식 299
Figure pct00398
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (299a)의 제조
화합물 299a을, NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75a) (500 mg, 1.2 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (546 mg, 4.79 mmol), DIPEA (1.25 mL, 7.18 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (299a) (535 mg, 90 % 수율) HCl 염을 복숭아색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.75 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.79 - 4.51 (m, 1H), 4.11 - 3.83 (m, 7H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 2.42 - 1.82 (m, 4H). MS (ES+): 496.2 (M+1); MS (ES-): 530.3 (M+Cl). HPLC 순도: 95.76%.
반응식 300
Figure pct00399
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (300a)의 제조
화합물 300a을, 2-프로판올 (2 mL) 중 (2-클로로-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-아민 (103a) (500 mg, 1.24 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (355 mg, 3.11 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (300a) (165 mg, 28% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.68 - 12.81 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 11.88 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.25 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.13 (s, 2H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 1.95 (m, 3H); MS (ES+): 480.3 (M+1), 502.3 (M+Na), (ES-): 514.3 (M+Cl); HPLC 순도: 94.9 %.
반응식 301
Figure pct00400
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (301b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (301a)의 제조
화합물 301a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (281 mg, 2.78 mmol), DIPEA (1.39 mL, 7.94 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (1a) (500 mg, 2.65 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 (R)-(1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (301a) (360 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.78 (m, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.39 (m, 3H), 2.16 - 1.82 (m, 4H).
단계-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (301b)의 제조
화합물 301b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (R)-(1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (301a) (0.35 g, 1.38 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (395 mg, 1.59 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 296 mg, 0.62 mmol), Pd2(dba)3 (190 mg, 0.21 mmol) 및 탄산세슘 (1349 mg, 4.14 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (80 g) CH2Cl2 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (301b) (125 mg, 19 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 - 10.79 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.82 - 10.67 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.49 (s, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 2.22 - 1.89 (m, 4H); MS (ES+): 467.3 (M+1), 489.3 (M+Na), (ES-): 501.3 (M+Cl); HPLC 순도: 97.5 %.
반응식 302
Figure pct00401
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (302a)의 제조
화합물 302a을, 2-프로판올 (2 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-아민 (295a) (300 mg, 0.72 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (206 mg, 1.8 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (302a) (152 mg, 43 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 - 11.68 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.22 - 9.90 (m, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.54 - 8.15 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.24 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.12 (s, 2H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.60 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.62 (m, 4H); MS (ES+): 494.3 (M+1), 516.3 (M+Na), (ES-): 528.4 (M+Cl); HPLC 순도: 99.22 %.
반응식 303
Figure pct00402
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (303a)의 제조
화합물 303a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (75a) (500 mg, 1.2 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.47 mL, 4.79 mmol), DIPEA (1.25 mL, 7.18 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (303a) (0.335 g, 58.0 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.60 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 - 6.94 (m, 2H), 4.65 - 4.32 (m, 1H), 4.12 - 3.33 (m, 13H), 2.25 - 1.69 (m, 4H). MS (ES+): 483.3 (M+1); MS (ES-): 517.3 (M+Cl). HPLC 순도: 97.38%.
반응식 304
Figure pct00403
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (304a)의 제조
화합물 304a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (86a) (370 mg, 0.9 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.36 mL, 3.59 mmol), DIPEA (0.94 mL, 5.39 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (304a) (195 mg, 46 % 수율) HCl 염을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 9.00 - 8.58 (m, 1H), 8.37 - 7.98 (m, 2H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.81 - 4.41 (m, 1H), 4.12 - 3.35 (m, 13H), 2.30 - 1.65 (m, 4H); MS (ES+): 477.4 (M+1); MS (ES-): 511.4 (M+Cl). HPLC 순도: 92.69%.
반응식 305
Figure pct00404
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (305a)의 제조
화합물 305a을, NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (86a) (370 mg, 0.9 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (410 mg, 3.59 mmol), DIPEA (0.94 mL, 5.39 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 정제 by 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C18 칼럼, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (305a) (255 mg, 58.0 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.69 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40 - 1.72 (m, 4H). MS (ES+): 490.4 (M+1); MS (ES-): 524.4 (M+Cl). HPLC 순도: 93.74%.
반응식 306
Figure pct00405
((2R,2'R)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2,7-디일)비스(파이롤리딘-2,1-디일))디메탄올 (306a)의제조
화합물 306a을, DIPEA (0.49 mL, 2.79 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (4 mL) 중 2-클로로-7-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (266b) (300 mg, 0.47 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.18 mL, 1.86 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, ((2R,2'R)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2,7-디일)비스(파이롤리딘-2,1-디일))디메탄올 (306a) (62 mg, 23 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.85 (2s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.27 - 6.95 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.32 (m, 1H), 4.09 - 2.95 (m, 18H), 2.27 - 1.57 (m, 8H). MS (ES+): 576.5 (M+1). HPLC 순도: 93.12%.
반응식 307
Figure pct00406
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (307c)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (307a)의 제조
화합물 307a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (141a) (1 g, 2.92 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.3 gm, 2.92 mmol), DIPEA (0.77 mL, 4.38 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (307a) (562 mg, 47 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체의 혼합물) δ 8.06 - 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (2s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (2s, 1H), 4.94 (2s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 - 1.77 (m, 4H).
단계-2: (R)-(1-(7-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (307b)의 제조
화합물 307b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (R)-(1-(2-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (307a) (562 mg, 1.38 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (396 mg, 1.59 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 296 mg, 0.62 mmol), 탄산세슘 (1349 mg, 4.14 mmol), Pd2(dba)3 (190 mg, 0.21 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(7-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (307b) (215 mg, 25% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 642.3 (M+Na), (ES-): 618.4 (M-1), 655.3 (M+Cl).
단계-3: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (307c)의 제조
화합물 307c을, 반응식 141의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 MeOH/THF (10 mL, 3:2) 중 (R)-(1-(7-토실-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (307b) (200 mg, 0.32\ mmol) 및 Cs2CO3 (315 mg, 0.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 prep-HPLC [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 CH3CN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (307c) (45 mg, 30 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.73 - 10.32 (2s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.68 - 4.38 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.38 (m, 2H), 2.23 - 1.89 (m, 4H); MS (ES+): 466.4 (M+1), 488.3 (M+Na), (ES-): 500.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.79 %.
반응식 308
Figure pct00407
(R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (308b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (308a)의 제조
화합물 308a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (3 mL) 중 2-클로로-7-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (141b) (500 mg, 0.9 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (273 mg, 2.7 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (308a) (460 mg, 82 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ES+): 620.2 (M+1), (ES-): 654.2 (M+Cl).
단계-2: (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (308b)의 제조
화합물 308b을, 반응식 141의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 MeOH/THF (20 mL, 3:2) 중 (R)-(1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (308a) (450 mg, 0.73 mmol) 및 Cs2CO3 (710 mg, 2.18 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함], 이어서 역상 prep-HPLC [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 CH3CN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (308b) (149 mg, 44 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 - 11.08 (bs, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 8.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 4.55 - 4.28 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.84 - 3.46 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 4H); (ES+): 466.3 (M+1), (ES-): 500.3 (M+Cl); HPLC 순도: 96.37 %.
반응식 309
Figure pct00408
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (309b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (309a)의 제조
화합물 309a를, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (1 g, 4.88 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.48 mL, 4.88 mmol), DIPEA (2.56 mL, 14.63 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 (R)-(1-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (309a) (0.22 g, 17 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES-): 304.1 (M+Cl).
단계-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (309b)의 제조
화합물 309b를, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/n-부탄올 (30 mL, 비: 2:1) 중 (R)-(1-(2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (309a) (0.2 g, 0.74 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (185 mg, 0.741 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 212 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (725 mg, 2.22 mmol), Pd2(dba)3 (204 mg, 0.22 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (309b) (52 mg, 15 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.37 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.71 - 4.43 (m, 1H), 4.10 - 3.31 (m, 13H), 2.24 - 1.71 (m, 4H). MS (ES+): 483.3 (M+1); MS (ES-): 517.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.16%.
반응식 310
Figure pct00409
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (310b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (310a)의 제조
화합물 310a를, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (1 g, 4.88 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.48 mL, 4.88 mmol), DIPEA (2.56 mL, 14.63 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 (R)-(1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (310a) (780 mg, 59 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 4.09 - 3.73 (m, 2H), 3.61 (ddd, J = 10.7, 5.7, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.97 (s, 2H); MS (ES-): 268 (M-1), 304.1 (M+Cl).
단계-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (310b)의 제조
화합물 310b를, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-부탄올 (40 mL, 비: 3:1) 중 (R)-(1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (310a) (300 mg, 1.11 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (277 mg, 1.11 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 318 mg, 0.67 mmol), 탄산세슘 (1087 mg, 3.34 mmol), Pd2(dba)3 (306 mg, 0.33 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (310b) (108 mg, 20 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.79 - 4.48 (m, 1H), 4.15 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.36 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 483.3 (M+1); MS (ES-): 517.3 (M+Cl). HPLC 순도: 97.03%.
반응식 311
Figure pct00410
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (311a)의 제조
화합물 311a을, 2-프로판올 (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (281a) (400 mg, 0.99 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (339 mg, 2.97 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (311a) (315 mg, 66 % 수율) HCl 염을 밝은 담황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.24 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.13 (s, 2H), 5.07 - 4.91 (m, 4H), 4.57 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 1.88 (m, 3H); (ES+): 482.3 (M+1), (ES-): 516.3 (M+Cl), 997.5 (2M+Cl); HPLC 순도: 98.35 %.
반응식 312
Figure pct00411
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (312a)의 제조
화합물 312a을, 2-프로판올 (3.5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (281a) (400 mg, 0.99 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (339 mg, 2.97 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (312a) (106 mg, 22 % 수율) HCl 염을 밝은 담황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.38 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.24 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.11 (s, 2H), 5.07 - 4.91 (m, 4H), 4.67 - 4.46 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 2.37 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 3H); (ES+): 482.3 (M+1), (ES-): 516.3 (M+Cl), 997.5 (2M+Cl); HPLC 순도: 93.15 %.
반응식 313
Figure pct00412
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (313a)의 제조
화합물 313a을, 2-프로판올 (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-아민 (295a) (400 mg, 0.96 mmol) 및 (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (329 mg, 2.89 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 (100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (313a) (286 mg, 60 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 10.12 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.22 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.13 (s, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 2.90 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.62 (m, 4H); MS (ES+): 494.3 (M+1), 516.3 (M+Na), (ES-): 528.3 (M+Cl); HPLC 순도: 99.397 %.
반응식 314
Figure pct00413
(R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (314b)의 제조
단계-1: (R)-1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (314a)의 제조
화합물 314a를, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (3 mL) 중 2-클로로-7-토실-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (141b) (500 mg, 0.9 mmol), (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (308 mg, 2.7 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), 디클로로메탄 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (314a) (430 mg, 75 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 633.4 (M+1); (ES-): 631.4 (M-1)
단계-2: (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (314b)의 제조
화합물 314b를, 반응식 141의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 MeOH/THF (14 mL, 3:2) 중 (R)-1-(7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (314a) (421 mg, 0.67 mmol) 및 Cs2CO3 (650 mg, 2.0 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 prep-HPLC [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 CH3CN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (314b) (88 mg, 28 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 11.17 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.23 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.12 (s, 2H), 7.00 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.69 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 11.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.69 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.62 - 3.37 (m, 2H), 2.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H); MS (ES+): 479.2(M+1), (ES-): 513.3 (M+Cl), 991.5 (2M+Cl); HPLC 순도: 98.43 %.
반응식 315
Figure pct00414
(S)-1-(6-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (315f)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-(메틸티오)푸로[3,2-d]피리미딘 (315a)의 제조
화합물 315a을, 반응식 70의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 THF (20 mL) 및 DMF (2 mL) 중 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (1a) (1 g, 5.29 mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드 (385 mg, 5.29 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, 24 g, 헥산 (0 내지 20) 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-4-(메틸티오)푸로[3,2-d]피리미딘 (315a) (0.6 g, 56% 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
단계-2: 2-클로로-4-(메틸티오)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (315b)의 제조
화합물 315b을, 반응식 70의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 2-클로로-4-(메틸티오)푸로[3,2-d]피리미딘 (315a) (583 mg, 2.91)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 40 g), 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-4-(메틸티오)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (315b) (403 mg, 61 % 수율)을 밝은 적색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.73 (s, 3H).
단계-3: 2-클로로-4-(메틸티오)-6-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘 (315c)의 제조
화합물 315c을, 피페리딘 (0.2 mL, 2.0 mmol), 및 NaBH(OAc) 3 (556 mg, 2.62 mmol)을 사용하여 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-클로로-4-(메틸티오) 푸로 [3, 2-d] 피리미딘-6-카브알데하이드 (315b) (400 mg, 1.75 mmol)로부터 반응식 105의 단계-1에서 환원성 아미노화에 대해 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 40 g), 헥산 중 메탄올/에틸 아세테이트의 (9:1) 혼합물로 용출함)에 의한 정제 후, 2-클로로-4-(메틸티오)-6-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘 (315c) (400 mg, 77 % 수율)을 적색 점착성 물질로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.01 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 4H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H).
단계-4: 2,4-디클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘 (315d)의 제조
화합물 315d을, 반응식 70의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 2-클로로-4-(메틸티오)-6-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘 (315c) (390 mg, 1.31 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2,4-디클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘 (315d) (0.32 g, 85 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.59 - 1.44 (m, 4H), 1.43 - 1.30 (m, 2H).
단계-5: 2-클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (315e)의 제조
화합물 315e을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.59 mL, 3.35 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (279 mg, 1.12 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (7 mL) 중 2,4-디클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘 (315d) (320 mg, 1.12 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (315e) (132 mg, 24 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
단계-6: (S)-1-(6-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (315f)의 제조
화합물 315f을, 2-프로판올 (2 mL) 중 2-클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (315e) (120 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (82 mg, 0.72 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(6-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (315f) (50 mg, 36 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 11.97 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 11.57 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.40 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 3.20 - 2.92 (m, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.84 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.27 (m, 1H); MS (ES+): 577.4 (M+1), (ES-): 611.3 (M+Cl); HPLC 순도: 95.99 %.
반응식 316
Figure pct00415
(S)-(1-(1-메틸-7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (316a)의 제조
화합물 316a을, DIPEA (0.5 mL, 2.89 mmol)을 염기로서 사용하여 NMP (3 mL) 중 5-클로로-1-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민 (253b) (200 mg, 0.48 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.19 mL, 1.92 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(1-메틸-7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (316a) (92 mg, 40 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.56 - 4.39 (m, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.89 - 3.69 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.41 (m, 2H), 2.23 - 1.72 (m, 4H); MS (ES+): 481.4 (M+1); MS (ES-): 479.4 (M-1), 515.3 (M+Cl). HPLC 순도: 97.07%.
반응식 317
Figure pct00416
(R)-(1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (317a)의 제조
화합물 317a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 5-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (158a) (400 mg, 0.96 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.38 mL, 3.82 mmol), DIPEA (1.0 mL, 5.73 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (317a) (0.065 g, 14 % 수율) HCl 염을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.22 - 9.08 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.50 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.47 (m, 3H), 3.42 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 2.22 - 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 484.3 (M+1), 506.3 (M+Na); MS (ES-): 518.3 (M+Cl). HPLC 순도: 91.19 %.
반응식 318
Figure pct00417
(R)-1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (318a)의제조
화합물 318a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 5-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (158a) (400 mg, 0.96 mmol), (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (436 mg, 3.82 mmol), DIPEA (1.0 mL, 5.73 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (318a) (58 mg, 12 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (2개의 회전이성질체의 혼합물)10.90 (2s, 1H), 9.31 (2s, 1H), 8.99 (2s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 2.38 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 497.3 (M+1); MS (ES-): 495.3 (M-1), 531.3 (M+Cl). HPLC 순도: 93.36%.
반응식 319
Figure pct00418
(S)-(1-(4-((1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (319b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (319a)의 제조
화합물 319a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol) 및 1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (256c) (460 mg, 1.86 mmol, 유리 염기)를 사용하여 2-프로판올 (7 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (319a) (320 mgs, 43%)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 3H).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (319b)의 제조
화합물 319b을, 2-프로판올 (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (319a) (250 mg, 0.63 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.19 mL, 1.88 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 25 g), 클로로포름 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 319b를 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기를 아세토니트릴 (5 mL), HCl (1 N, 5 mL)에 재용해시키고 냉동건조시켜 (S)-(1-(4-((1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (319b) (131 mg, 45 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 4H), 1.36 (q, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 464.4 (M+1), 486.4 (M+Na); HPLC 순도: 98.47 %.
반응식 320
Figure pct00419
(S)-(1-(4-((1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (320b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (320a)의 제조
화합물 320a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.7 mL, 3.99 mmol) 및 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (229c) (342 mg, 1.33 mmol, 유리 염기)를 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (250 mg, 1.33 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (320a) (290 mg, 53 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (320b)의 제조
화합물 320b을, 2-프로판올 (2 mL) 중 2-클로로-N-(1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (320a) (200 mg, 0.49 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.14 mL, 1.47 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 25 g), 클로로포름 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 100 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (320b) (70 mg, 30 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.44 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.02; MS (ES+), 474.3 (M+1), (ES-), 508.3.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.68 %.
반응식 321
Figure pct00420
(S)-(1-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (321b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (321a)의 제조
화합물 321a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.17 mL, 6.7 mmol) 및 1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (228c) (425 mg, 2.23 mmol, 유리 염기)를 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (420 mg, 2.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (321a) (290 mg, 53 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (321b)의 제조
화합물 321b을, 2-프로판올 (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (321a) (300 mg, 0.88 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.35 mL, 3.51 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 25 g), 클로로포름 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 321b를 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기를 아세토니트릴 (5 mL), HCl (1 N, 5 mL)에 재용해시키고 냉동건조시켜 (S)-(1-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (321b) (180 mg, 51 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.75 - 8.62 (m, 1H), 8.57 - 8.44 (m, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 4H).; MS (ES+): 407.3 (M+1), 429.3 (M+Na), 441.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.89 %.
반응식 322
Figure pct00421
(S)-(1-(4-((1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (322b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (322a)의 제조
화합물 322a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol) 및 1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (249c) (416 mg, 1.86 mmol, 유리 염기)를 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (322a)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 1.5, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (322b)의 제조
화합물 322b을, 2-프로판올 (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (322a) (250 mg, 0.67 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.26 mL, 2.67 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 25 g), 클로로포름 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 322b를 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기를 아세토니트릴 (5 mL), HCl (1 N, 5 mL)에 재-용해시키고 냉동건조시켜 (S)-(1-(4-((1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (322b) (96 mg, 33 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 4H); (ES+): 440.3 (M+1), 462.3 (M+Na), 474.3 (M+Cl); HPLC 순도: 99.39 %.
반응식 323
Figure pct00422
(R)-(1-(5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (323b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (323a)의 제조
화합물 323a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.24 mL, 2.43 mmol), DIPEA (1.27 mL, 7.28 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 5,7-디클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘 (150a) (500 mg, 15.87 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g) CH2Cl2 0 내지 30% 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (323a) (0.301 g, 46 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 5.16 - 4.96 (m, 1H), 4.94 - 4.63 (m, 1H), 4.52 - 3.87 (m, 2H), 3.79 - 3.20 (m, 2H), 2.53 - 1.69 (m, 6H); MS (ES-): 269.1 (M-1), 305.1 (M+Cl).
단계-2: (R)-(1-(5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (323b)의 제조
화합물 323b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (20 mL) 및 t-부탄올 (10 mL) 중 (R)-(1-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (323a) (0.3 g, 1.11 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (276 mg, 1.11 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 317 mg, 0.67 mmol), 탄산세슘 (1083 mg, 3.32 mmol), Pd2(dba)3 (304 mg, 0.33 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (R)-(1-(5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (323b) (128 mg, 24 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (bs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.27 - 4.99 (m, 1H), 4.72 - 4.41 (m, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 2.32 - 1.82 (m, 4H); MS (ES-): 518.3 (M+Cl). HPLC 순도: 97.15%.
반응식 324
Figure pct00423
((1S,2R,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (324b)의 제조
단계-1: ((1S,2R,5R)-3-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (324a)의 제조
화합물 324a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메탄올 하이드로클로라이드 (105 mg, 0.4 mmol), DIPEA (0.32 mL, 1.81 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (4 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (113 mg, 0.6 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, ((1S,2R,5R)-3-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (324a) (105 mgs, 66 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 0.85 - 0.70 (m, 1H), 0.62 (q, J = 4.5 Hz, 1H); MS (ES-): 263.2 (M-1); 299.2 (M+Cl).
단계-2: ((1S,2R,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (324b)의 제조
화합물 324b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (10 mL) 및 t-부탄올 (5 mL) 중 ((1S,2R,5R)-3-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (324a) (0.1 g, 0.38 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (94 mg, 0.38 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 108 mg, 0.23 mmol), 탄산세슘 (369 mg, 1.13 mmol), Pd2(dba)3 (104 mg, 0.11 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, ((1S,2R,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (324b) (55 mg, 31 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.93 - 6.78 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.42 (m, 1H), 4.23 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.30 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.73 (m, 2H), 0.90 - 0.47 (m, 2H); MS (ES+): 478.4 (M+1), 500.3 (M+Na); MS (ES-): 512.4 (M+Cl). HPLC 순도: 98.28%.
반응식 325
Figure pct00424
((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (325e)의 제조
단계-1: (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (325b)의 제조
THF (5 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 (325a) (100 mg, 0.44 mmol; CAS # 197142-34-0) 및 N-메틸모폴린 (0.05 mL, 0.44 mmol)의 교반 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.06 mL, 0.44 mmol)을 -5 ℃에서 첨가했다. 10분 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 침전물을 THF (3 × 20 mL)로 세정했다. 여과물을 0 ℃으로 냉각시키고 물 (0.8 mL) 중 NaBH4 (25 mg, 0.66 mmol)의 용액을 주의하여 첨기했다 (가스가 빠르게 방출되었다). 물 (10 mL)로 희석한 후, 용액을 EtOAc (3 ×)로 세정했다. 유기층을 수집하고, 건조시키고, 여과하고, 증발된 감압에서 증발시켜 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (325b) (100 mg)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 236.2 (M+Na).
단계-2: (1R,3S,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일메탄올 (325c)의 제조
DCM (6 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트 (325b) (100 mg, 0.47 mmol)의 용액에 TFA (0.17 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고 rt에서 2시간 동안 교반했다. 용매을 그 다음 진공에서 제거하여 (1R,3S,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일메탄올 (325c) (100 mg, 100 % 수율)을 TFA 염을 맑은 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계-3: ((1R,3S,5R)-2-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (325d)의 제조
IPA (5 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (83 mg, 0.44 mmol)의 용액에 (1R,3S,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일메탄올 TFA 염 (325c) (100 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA (0.23 mL, 1.32 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 60 ℃에서 교반하고, RT로 냉각시키고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 헥산 중 0-60% EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]로 정제하여 ((1R,3S,5R)-2-(2-클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (325d) (75 mg, 64 % 수율)을 반-고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 4.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 1H); MS (ES+): 265.2 (M+1); (ES-): 299.2, 301.2 (M+Cl).
단계-4: ((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (325e)의 제조
화합물 325e을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (10 mL, 3:1) 중 ((1R,3S,5R)-2-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (325d) (75 mg, 0.28 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (78 mg, 0.31 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 54 mg, 0.11 mmol), 탄산세슘 (185 mg, 0.57 mmol), Pd2(dba)3 (52 mg, 0.06 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), CH2Cl2 0 내지 100% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, ((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (325e) (15 mg, 11% 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.60 - 6.51 (m, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 1H), 0.58 (s, 1H); MS (ES+): 478.3 (M+1); (ES-): 512.4 (M+Cl); HPLC 순도, 96.96%.
반응식 326
Figure pct00425
((2S)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (326c)의 제조
단계-1: 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (326b)의 제조
화합물 326b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.96 mL, 5.49 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (479 mg, 1.92 mmol, 유리 염기)를 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (326a) (500 mg, 1.83 mmol; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Su, Qibin 등; Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (326b) (660 mg, 74 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.65 - 1.38 (m, 2H); MS (ES+): 486.3 (M+1), (ES-): 484.3 (M-1).
단계-2: ((2S)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (326c)의 제조
화합물 326c을, NMP (3 mL) 중 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (326b) (200 mg, 0.41 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.16 mL, 1.65 mmol) 및 DIPEA (0.43 mL, 2.47 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), 클로로포름 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, ((2S)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (326c) (128 mg, 57 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체의 혼합물) δ 10.57 (2s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.13 - 7.81 (2s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.84 - 5.52 (m, 1H), 4.98 (2s, 1H), 4.52 - 4.07 (2s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.38 (m, 4H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 1.88 (m, 6H), 1.54 (m, 2H); MS (ES+): 551.4 (M+1), 573.3 (M+Na); MS (ES-): 549.4 (M-1). HPLC 순도: 96.22%.
반응식 327
Figure pct00426
(R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (327b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (327a)의 제조
화합물 327a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.5 mL, 5.02 mmol), DIPEA (2.63 mL, 15.07 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로퀴나졸린 (21a) (1 g, 5.02 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (327a) (230 mg, 17 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 264.3 (M+1); (ES-) 298.2 (M+Cl)
단계-2: (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (327b)의 제조
화합물 327b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (15 mL) 및 t-부탄올 (5 mL) 중 (R)-(1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (327a) (140 mg, 0.53 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (132 mg, 0.53 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 152 mg, 0.32 mmol), 탄산세슘 (519 mg, 1.59 mmol), Pd2(dba)3 (146 mg, 0.16 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), CH2Cl2 0 내지 100% 중 DMA-80으로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (327b) (35 mg, 14 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.98 - 4.72 (m, 1H), 4.29 - 4.04 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.22 - 1.88 (m, 4H); MS (ES+): 477.4 (M+1), 499.3 (M+Na); MS (ES-): 511.4 (M+Cl). HPLC 순도: 94.57%.
반응식 328
Figure pct00427
(S)-(1-(1-메틸-5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (328c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (328b)의 제조
화합물 328b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.1 mL, 0.99 mmol), DIPEA (0.52 mL, 2.96 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 5,7-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (328a) (0.2 g, 0.99 mmol; CAS # 939979-32-5)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (328b) (252 mg, 96 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 268.2 (M+1); (ES-) 266.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(1-메틸-5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (328c)의 제조
화합물 328c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (20 mL) 및 t-부탄올 (10 mL) 중 (S)-(1-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (328b) (250 mg, 0.934 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (233 mg, 0.93 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 267 mg, 0.56 mmol), 탄산세슘 (913 mg, 2.8 mmol), Pd2(dba)3 (257 mg, 0.28 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (12 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, (S)-(1-(1-메틸-5-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (328c) (48 mg, 11 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.90 - 4.60 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.88 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.68 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.67 - 3.37 (m, 1H), 2.18 - 1.91 (m, 4H), 1.87 - 1.69 (m, 1H); MS (ES+): 481.3 (M+1), 503.3 (M+Na); MS (ES-): 515.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.00%.
반응식 329
Figure pct00428
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (329a)의 제조
MeOH (5 mL) 중 ((2S)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (326c) (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 염화수소 (MeOH 중 3 M) (3.31 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, 및 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제로 (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (329a) (34 mg, 80 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6; 혼합물 또는 회전이성질체) δ 12.63 (2s, 2H), 12.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (2s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.69 - 4.27 (2m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 2.23 - 1.76 (m, 4H); MS (ES+): 467.3 (M+1); MS (ES-): 501.3 (M+Cl). HPLC 순도: 92.77%.
반응식 330
Figure pct00429
(S)-(1-(4-((1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (330b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (330a)의 제조
화합물 330a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.98 mL, 5.58 mmol) 및 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (262c) (453 mg, 1.86 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (330a) (0.29 g, 39% 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.42 (dt, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.76.
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (330b)의 제조
화합물 330b을, 2-프로판올 (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (330a) (250 mg, 0.63 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.25 mL, 2.53 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 25 g), 클로로포름 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 330b를 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기를 아세토니트릴 (10 mL), HCl (1 N, 10 mL)에 재-용해시키고 냉동건조시켜 (S)-(1-(4-((1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (330b) (43 mg, 15 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.12 - 1.77 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.77; MS (ES+): 460.3 (M+1), 482.2 (M+Na), (ES-): 458.4 (M-1); HPLC 순도: 99.17 %.
반응식 331
Figure pct00430
(S)-(1-(4-((1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (331b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (331a)의 제조
화합물 331a을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.79 mL, 4.55 mmol) 및 1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (263c) (0.93 g, 1.52 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (285 mg, 1.52 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (331a) (312 mg, 50% 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.65.
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (331b)의 제조
화합물 331b을, 2-프로판올 (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (331a) (250 mg, 0.61 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.24 mL, 2.45 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 25 g), 클로로포름 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 331b를 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기를 아세토니트릴 (10 mL)에 재-용해시키고, HCl (1 N, 10 mL) 및 냉동건조시켜 (S)-(1-(4-((1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (331b) (125 mg, 43 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 - 1.80 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.67; MS (ES+): 474.3 (M+1), 496.3 (M+Na), (ES-): 508.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.18 %.
반응식 332
Figure pct00431
((1S,2S,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (332b)의 제조
단계-1: ((1S,2S,5R)-3-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (332a)의 제조
화합물 324a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (1S,2S,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메탄올 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.6 mmol, CAS# 1818847-65-2), DIPEA (0.32 mL, 1.81 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (4 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (113 mg, 0.6 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, ((1S,2S,5R)-3-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (332a) (117 mgs, 74 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.68 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 2H), 1.84 - 1.58 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 1H), 0.20 - 0.05 (m, 1H).
단계-2: ((1S,2S,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (332b)의 제조
화합물 332b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 ((1S,2S,5R)-3-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (332a) (110 mg, 0.42 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (129 mg, 0.52 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 89 mg, 0.19 mmol), 탄산세슘 (406 mg, 1.25 mmol), Pd2(dba)3 (57 mg, 0.06 mmol) 디옥산 (15 mL)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제, 이어서 동결건조 후, ((1S,2S,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올 (332b) (45 mg, 23 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (d, J = 17.2 Hz, 1H, D 2 O, 이는 교환가능함), 9.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.54 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.69 - 3.35 (m, 2H), 1.96 - 1.55 (m, 2H), 0.83 - 0.67 (m, 1H), 0.21 - 0.05 (m, 1H); MS (ES+): 478.3 (M+1), 500.3 (M+Na), (ES-): 512.3 (M+Cl). HPLC 순도: 99.35%.
반응식 333
Figure pct00432
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (333b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (333a)의 제조
화합물 333a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-3-일메탄올 (269 mg, 2.66 mmol) 및 DIPEA (1.39 mL, 7.98 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 (4a) (500 mg, 2.66 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (333a) (577 mg, 86 % 수율)을 백색 반-고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (s, 1H), 7.02 - 6.79 (m, 1H), 6.73 - 6.55 (m, 1H), 4.90 - 4.63 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.15 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 1.59 (m, 2H); MS (ES-): 251.1 (M-1), 287.1 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (333b)의 제조
화합물 333b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (40 mL, 비: 3:2) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (333a) (550 mg, 2.18 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (651 mg, 2.61, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 415 mg, 0.87 mmol), 탄산세슘 (709 mg, 2.18 mmol) 및 Pd2(dba)3 (299 mg, 0.33 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40 g), DCM 0-100% 중 DM80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-3-일)메탄올 (333b) (325 mg, 32 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.27 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 9H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.59 - 3.39 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 1.67 (m, 2H); MS (ES+): 466.3 (M+1), (ES-): 500.3 (M+Cl); HPLC 순도: 98.71%.
반응식 334
Figure pct00433
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (334a)의 제조
화합물 334a을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (57b) (200 mg, 0.5 mmol), 1-메틸피페라진 (0.22 mL, 2.0 mmol) 및 DIPEA (0.52 mL, 2.99 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 후 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함) 이어서 역 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C18, 20g), 0-100%의 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (334a) (152 mg, 66 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.35 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.06 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 3H). MS (ES+): 465.4 (M+1), 487.4 (M+Na); MS (ES-): 463.1 (M-1), 499.4 (M+Cl). HPLC 순도: 98.64%.
반응식 335
Figure pct00434
(S)-(1-(8-(피페리딘-1-일메틸)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (335d)의 제조
단계-1: (S)-(1-(8-(브로모메틸)-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (335b)의 제조
화합물 335b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.5 g, 4.95 mmol) 및 DIPEA (3.9 g, 30.17 mmol)을 사용하여 DCM (30 mL) 중 8-(브로모메틸)-2,4-디클로로퀴나졸린 (335a) (3.0 g, 10.27 mmol; CAS#: 192218-38-5; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Holmes, Jane L. 등; 합성, 48(8), 1226-1234; 2016)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, n-헥산 중 0-100% EtOAc로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-(1-(8-(브로모메틸)-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (335b) (1.4 g 38%)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.22 (d, J = 8.7, 1H), 7.92 (d, J = 7.0, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.15 - 3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.85 (m, 1H).
단계-2: (S)-(1-(2-클로로-8-(피페리딘-1-일메틸)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (335c)의 제조
DMF (30 mL) 중 (S)-(1-(8-(브로모메틸)-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (335b) (1.4 g, 3.92 mmol)의 교반 용액에 실온에서 피페리딘 (0.4 g, 4.69 mmol) 및 K2CO3 (1.6 g, 11.55 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (300 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 농축시키고 DCM 중 10% MeOH로 용출하는 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 (S)-(1-(2-클로로-8-(피페리딘-1-일메틸)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (335c) (220 mg, 16%)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 4.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 2.03 (d, m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.23 (m, 1H); MS (ES+): 361.3 (M+1), MS (ES-): 359.2 (M-1).
단계-3: (S)-(1-(8-(피페리딘-1-일메틸)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (335d)의 제조
화합물 335d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (15 mL, 비: 2:1) 중 (S)-(1-(2-클로로-8-(피페리딘-1-일메틸)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (335c) (150 mg, 0.416 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (104 mg, 0.42, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 119 mg, 0.25 mmol), 탄산세슘 (406 mg, 1.25 mmol) 및 Pd2(dba)3 (114 mg, 0.13 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(8-(피페리딘-1-일메틸)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (335d) (12 mg, 5 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 2H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.09 - 4.41 (m, 5H), 4.32 - 4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.53 - 3.10 (m, 4H), 2.22 - 1.86 (m, 4H), 1.85 - 1.62 (m, 6H); MS (ES+): 574.4 (M+1), 596.4 (M+Na); MS (ES-): 608.5 (M+Cl). HPLC 순도: 92.95%.; MS (ES+): 574.4 (M+1), 596.4 (M+Na); MS (ES-): 608.5 (M+Cl). HPLC 순도: 92.95%.
반응식 336
Figure pct00435
(S)-(1-(1-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (336c)의 제조
단계-1: 6-클로로-1-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (336b)의 제조
화합물 336b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.29 mL, 7.39 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (645 mg, 2.59 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (336a) (0.5 g, 2.463 mmol; CAS#98141-42-5)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 6-클로로-1-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (336b) (827 mg, 81 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 438.2 (M+Na); (ES-): 414.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(1-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (336c)의 제조
화합물 336c을, NMP (3 mL) 중 6-클로로-1-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (336b) (200 mg, 0.48 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.19 mL, 1.92 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 2.89 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(1-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (336c) (117 mg, 51 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (2s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.32 (m, 1H), 2.20 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 481.3 (M+1), 503.2 (M+Na); MS (ES-): 479.3 (M-1), 515.2 (M+Cl). HPLC 순도: 99.23%.
반응식 337
Figure pct00436
(S)-1-(1-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (337a)의 제조
화합물 337a을, NMP (3 mL) 중 6-클로로-1-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (336b) (200 mg, 0.48 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (220 mg, 1.92 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 2.89 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, ((S)-1-(1-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (337a) (106 mg, 48 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체의 혼합물) δ 11.73 (2s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (2s, 1H), 7.41 (2s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.40 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 494.3 (M+1), 516.2 (M+Na); MS (ES-): 492.7 (M-1). HPLC 순도: 97.68%.
반응식 338
Figure pct00437
(S)-(1-(1-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (338b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (338a)의 제조
화합물 338a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-3-일메탄올 (0.19 mL, 1.97 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL, 5.91 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (336a) (400 mg, 1.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (338a) (278 mg, 53 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 268.2 (M+1); (ES-): 266.2 (M-1) 302.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(1-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (338b)의 제조
화합물 338b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (30 mL, 비: 2:1) 중 (S)-(1-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (338a) (200 mg, 0.75 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (186 mg, 0.745 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 214 mg, 0.448 mmol), 탄산세슘 (730 mg, 2.24 mmol) 및 Pd2(dba)3 (205 mg, 0.22 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(1-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (338b) (76 mg, 21 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.12 (dm, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.74 - 4.26 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.38 (m, 1H), 2.37 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 481.4 (M+1); MS (ES-): 515.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.33%.
반응식 339
Figure pct00438
(S)-(1-(4-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (339e)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (339d)의 제조
화합물 339d을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.9 mL, 5.14 mmol) 및 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (339c)(410 mg, 1.71 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (1a) (324 mg, 1.71 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (339d) (268 mg, 40 % 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.75.
단계-2: (S)-(1-(4-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (339e)의 제조
화합물 339e을, IPA (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (339d) (250 mg, 0.64 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.25 mL, 2.55 mmol)로부터 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 25 g), 클로로포름 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 339e를 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기를 아세토니트릴 (10 mL), HCl (1 N, 10 mL)에 용해시키고 냉동건조시켜 (S)-(1-(4-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (339e) (0.25 g, 86 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.83 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.88 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.29 (m, 2H), 2.04 (d, J = 28.2 Hz, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.71; MS (ES+): 457.2 (M+1); (ES-) 491.3 (M+Cl); 947.5 (2M+Cl).
반응식 340
Figure pct00439
(S)-1-(5-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (340c)의 제조
단계-1: 2-클로로-5-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (340b)의 제조
화합물 340b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.21 mL, 6.91 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (603 mg, 2.42 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린 (340a) (500 mg, 2.3 mmol; CAS# 87611-00-5)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-5-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (340b) (734 mg, 74 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 12.2, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 430.2 (M+1), 452.2 & 454.1 (M+Na); MS (ES-): 428.2 (M-1).
단계-2: (S)-1-(5-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (340c)의 제조
화합물 340c을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (340b) (200 mg, 0.47 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.212 g, 1.861 mmol) 및 DIPEA (0.488 mL, 2.79 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(5-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (340c) (145 mg, 61 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 12.4, 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41 - 1.88 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -109.40; MS (ES+): 508.3 (M+1); MS (ES-): 542.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.48%.
반응식 341
Figure pct00440
(S)-(1-(5-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (341a)의 제조
화합물 341a을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (340b) (200 mg, 0.47 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.18 mL, 1.86 mmol) 및 DIPEA (0.49 mL, 2.79 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 정제 by 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(5-플루오로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (341a) (110 mg, 48 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 9.93 (brs, 1H), 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.93 - 7.78 (m, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.86 - 4.47 (m, 1H), 4.12 - 3.90 (m, 1H), 3.88 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ): δ -109.73; MS (ES+): 495.3 (M+1), 517.3 (M+Na); MS (ES-): 529.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.70%.
반응식 342
Figure pct00441
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (342c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-아민 (342b)의 제조
화합물 342b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (153 mg, 0.62 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘 (342a) (120 mg, 0.585 mmol; CAS# 944902-88-9)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-아민 (342b) (62 mg, 25 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 418.2 (M+1); 440.2 (M+Na); (ES-): 416.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (342c)의 제조
화합물 342c을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-아민 (342b) (55 mg, 0.13 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.052 mL, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.79 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, C18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (342c) (35 mg, 55 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.39 (m, 2H), 3.01 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 483.3 (M+1); MS (ES-): 517.3 (M+Cl). HPLC 순도: 93.78%.
반응식 343
Figure pct00442
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (343b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (343a)의 제조
화합물 343a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-3-일메탄올 (0.058 mL, 0.59 mmol) 및 DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘 (342a) (120 mg, 0.59 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (343a) (0.151 g, 96 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 270.2 (M+1); (ES-): 268.2 (M-1); 304.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (343b)의 제조
화합물 343b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (30 mL, 비: 2:1) 중 (S)-(1-(2-클로로-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (343a) (150 mg, 0.56 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (139 mg, 0.56, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 159 mg, 0.33 mmol), 탄산세슘 (544 mg, 1.67 mmol) 및 Pd2(dba)3 (153 mg, 0.17 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (343b) (0.119 g, 0.247 mmol, 44.3 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 3H), 4.56 (s, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.35 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 1.90 (m, 2H); MS (ES+): 483.4 (M+1), 505.3 (M+Na); MS (ES-): 517.3 (M+Cl). HPLC 순도: 94.19%.
반응식 344
Figure pct00443
(S)-(1-(7-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (344c)의 제조
단계-1: 7-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (344b)의 제조
화합물 344b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.24 mL, 7.12 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (651 mg, 2.61 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린 (344a) (660 mg, 2.38 mmol; CAS# 959237-68-4)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 7-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (344b) (890 mg, 76 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H).
단계-2: (S)-(1-(7-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (344c)의 제조
화합물 344c을, NMP (3 mL) 중 7-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (344b) (0.3 g, 0.61 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.24 mL, 2.45 mmol) 및 DIPEA (0.64 mL, 3.67 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (344c) (0.265 g, 78 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.52 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.25 (m, 1H), 2.11 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 556.8 (M+1); MS (ES-): 553.4 & 555.3 (M-1). HPLC 순도: 89.30%.
반응식 345
Figure pct00444
(S)-1-(7-시아노-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (345c)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (345b)의 제조
화합물 345b을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.17 mL, 6.7 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (556 mg, 2.23 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 2,4-디클로로퀴나졸린-7-카보니트릴 (345a) (500 mg, 2.23 mmol; CAS# 864292-40-0)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (345b) (818 mg, 84 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.48 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H). MS (ES+): 459.2 (M+Na); MS (ES-): 435.3 (M-1).
단계-2: (S)-1-(7-시아노-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (345c)의 제조
화합물 345c을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (345b) (200 mg, 0.46 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (209 mg, 1.83 mmol) 및 DIPEA (0.48 mL, 2.75 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 정제 by 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(7-시아노-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (345c)
(140 mg, 59 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 - 8.48 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 515.3 (M+1); MS (ES-): 513.4 (M-1), 549.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.60 %.
반응식 346
Figure pct00445
(S)-(1-(3-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (346c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (346b)
화합물 346b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-3-일메탄올 (560 mg, 5.55 mmol) 및 DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (4 mL) 중 1,3-디클로로이소퀴놀린 (346a) (1000 mg, 5.05 mmol; CAS#:　7742-73-6)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (346b) (1.15 g, 87 % 수율)을 황색 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.13 - 1.87 (m, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 1H); MS (ES+): 285.2 (M+Na); (ES-): 261.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(3-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (346c)의 제조
화합물 346c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (10 mL, 비: 2:1) 중 (S)-(1-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (346b) (700 mg, 2.66 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (731 mg, 2.93 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 508 mg, 1.07 mmol), 탄산세슘 (1736 mg, 5.33 mmol) 및 Pd2(dba)3 (487 mg, 0.53 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(3-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (346c) (166 mg, 13 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.67 - 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.58 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H); MS (ES+): 476.3 (M+1), 485.3 (M+Na); (ES-): 474.4 (M-1); HPLC 순도, 92.19%.
반응식 347
Figure pct00446
(S)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (347a)의 제조
화합물 347a을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (345b) (200 mg, 0.46 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.18 mL, 1.83 mmol) 및 DIPEA (0.48 mL, 2.75 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 정제 by 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (347a) (81 mg, 35 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 8.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.86 - 4.43 (m, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 2.32 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 502.4 (M+1); MS (ES-): 500.4 (M-1), 536.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.21 %.
반응식 348
Figure pct00447
(R)-(1-(7-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (348a)의 제조
화합물 348a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (20 mL) 중 2-클로로-7-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (105a) (500 mg, 1.01 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (1001 mg, 10 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 40 g, 0 % 내지 10%의 DCM 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, (R)-(1-(7-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (348a) (200 mg, 35 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49 - 6.88 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 5.05 - 4.67 (m, 1H), 4.50 - 4.07 (m, 2H), 4.04 - 2.61 (m, 18H), 2.15 - 0.69 (m, 10H); MS (ES+): 498.2 (M+1); MS (ES-): 496.1 (M-1). HPLC: 85.92%; 화합물 348a의 염산염을 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의해 상기 단계로부터 조 반응 혼합물의 정제에 의해, 이어서 동결건조하여 화합물 348a HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 2.84 - 2.51 (m, 4H), 2.12 - 1.79 (m, 2H), 1.56 (s, 5H), 1.47 - 1.25 (m, 3H); MS (ES+): 563.5 (M+1); MS (ES-): 597.5 (M+Cl). HPLC 순도: 93.73 %.
반응식 349
Figure pct00448
(R)-1-(7-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (349a)의 제조
화합물 349a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (20 mL) 중 2-클로로-7-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (105a) (400 mg, 0.8 mmol), (R)-파이롤리딘-2-카복사미드 (917 mg, 8.0 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 0 % 내지 10%의 DCM 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, (R)-1-(7-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (349a) (90 mg, 19.44 %) 유리 염기를 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 - 6.91 (m, 5H), 6.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.01 - 3.55 (m, 11H), 3.32 (dd, J = 32.2, 11.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.69 (m, 2H), 2.33 - 1.18 (m, 10H); MS (ES+): 576.2 (M+1); HPLC 순도; 83.51% . 유리 염기를 역상 플래시 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 재정제하고, 이어서 동결건조하여 화합물 349a HCl 염을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 - 6.91 (m, 5H), 6.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.94 - 2.69 (m, 2H), 2.33 - 1.18 (m, 10H); MS (ES+): 576.3 (M+1); MS (ES-): 610.4 (M+Cl). HPLC 순도: 91.36 %.
반응식 350
Figure pct00449
(S)-메틸 5-(4-((2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350d)의 제조
단계-1: 메틸 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350c)의 제조
화합물 350c을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (3.09 g, 23.93 mmol) 및 메틸 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350b) (2.65 g, 9.57 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (45 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (1.5 g, 7.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 메틸 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350c) (1.0 g, 29%)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.23 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); MS (ES+): 429.3 (M+1); MS (ES-): 427.1 (M-1).
단계-2: (S)-메틸 5-(4-((2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350d)의 제조
화합물 350d을, NMP (10 mL) 중 메틸 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350c) (500 mg, 1.16 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (266 mg, 2.32 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 에틸 아세테이트 중 (0-5%) MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-메틸 5-(4-((2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350d) (35 mg, 6 %) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 2.22 (m, 2H), 1.99 (m, 4H); MS (ES+): 507.3 (M+1), MS (ES-): 505.2 (M-1). 유리 염기를, 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]를 사용하는 정제에 의해 HCl 염으로 전환하여 (S)-메틸 5-(4-((2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350d) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.30 - 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 507.3 (M+1), 529.3 (M+Na); MS (ES-): 541.3 (M+Cl). HPLC 순도: 97.50%.
반응식 351
Figure pct00450
(S)-1-(4-((1-(3-(사이클로펜틸카바모일)-4-하이드록시-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (351d)의 제조
단계-1: 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시벤즈아미드 (351c)의 제조
화합물 351c을, 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.0 g, 7.95 mmol) 및 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시벤즈아미드 (351b) (1.3 g, 3.93 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (500 mg, 2.65 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 메틸 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시벤즈아미드 (351c) (0.26 g, 20%)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 8.31 - 8.17 (m, 2H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.42 (m, 6H); MS (ES+): 482.1 (M+1); MS (ES-): 480.0 (M-1).
단계-2: (S)-1-(4-((1-(3-(사이클로펜틸카바모일)-4-하이드록시-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (351d)의 제조
화합물 351d을, NMP (5 mL) 중 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시벤즈아미드 (351c) (250 mg, 0.52 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (590 mg, 5.16 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, DCM (0-20 %) 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3-(사이클로펜틸카바모일)-4-하이드록시-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (351d) (160 mg, 57 %) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.21 - 1.47 (m, 12H); MS (ES+): 546.2 (M+1); MS (ES-): 544.0 (M-1); HPLC: 95.8%. 유리 염기를,를 사용하는 정제에 의해 HCl 염으로 전환하여 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]로 정제하여 (S)-1-(4-((1-(3-(사이클로펜틸카바모일)-4-하이드록시-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (351d) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.21 - 1.47 (m, 12H); MS (ES+): 546.4 (M+1), 568.3 (M+Na); MS (ES-): 580.4 (M+Cl). HPLC 순도: 94.02 %.
반응식 352
Figure pct00451
(S)-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (352c)의 제조
단계-1: N-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (352b)의 제조
화합물 352b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (20 mL) 중 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (12a) (300 mg, 1.46 mmol), 벤조[d]옥사졸-2-아민 (352a) (196 mg, 1.46 mmol, CAS# 4570-41-6), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 209 mg, 0.44 mmol), 탄산세슘 (715 mg, 2.19 mmol) 및 Pd2(dba)3 (201 mg, 0.22 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, N-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (352b) (65 mg, 15% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H); MS (ES+) 303.1 (M+1); (ES-) 301.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (352c)의 제조
화합물 352c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-3-일메탄올 (40 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)을 사용하여 NMP (5 mL) 중 N-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (352b) (60 mg, 0.2 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (352c) (10 mg, 14 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.69 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.12 (m, 3H), 5.45 - 4.58 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.36 - 4.15 (m, 1H), 3.82 - 3.45 (m, 4H), 2.19 - 1.92 (m, 4H); MS (ES+): 368.3 (M+1), 390.3 (M+Na); (ES-): 366.3 (M-1); HPLC 순도 98.40%.　
반응식 353
Figure pct00452
(S)-(1-(2-((1H-인다졸-3-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (353b)의 제조
t-BuOH (5 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (115a) (300 mg, 1.14 mmol)의 용액에 1H-인다졸-3-아민 (353a) (303 mg, 2.28 mmol; CAS# 874-05-5), 브렛포스 팔라다사이클 (62 mg, 0.07 mmol), 브렛포스 (73 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3 (741 mg, 2.28 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 완전하게 탈기하고 Ar로 채우고, 수득한 혼합물을 100 ℃에서 2일 동안 오일욕에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (120 mL)로 희석하고 여과하여 무기 고체를 제거했다. 여과물을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]로 정제, 및 역상 칼럼 [(실리카겔 C-18, 50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (S)-(1-(2-((1H-인다졸-3-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (353b) (39 mg, 10 % 수율)을 적색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 12.83 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.49 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 - 4.54 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.89 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 2.22 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 361.3 (M+1), 383.2 (M+Na); (ES-): 395.3; HPLC 순도, 95.51%.
반응식 354
Figure pct00453
(S)-(1-(2-((5-페닐-1H-피라졸-3-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (354b)의 제조
톨루엔 (30 mL) 및 t-부탄올 (10 mL) 중 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (169 mg, 0.36 mmol)의 탈기 용액에 탄산세슘 (578 mg, 1.77 mmol) 및 Pd2(dba)3 (162 mg, 0.18 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 탈기하고 110 ℃에서 15분 동안 가열했다. 그 다음 (S)-(1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (148a) (300 mg, 1.18 mmol) 및 5-페닐-1H-피라졸-3-아민 (354a) (94 mg, 0.59 mmol; CAS# 1572-10-7)을 첨가하고, 탈기하고 Ar로 채웠다. 수득한 혼합물을 110 ℃에서 17시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물로 희석하고, 10분 동안 교반하고, 여과하여 무기 고체를 제거했다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]로 정제하여 (S)-(1-(2-((5-페닐-1H-피라졸-3-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (354b) (23 mg, 10 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.01 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 - 7.02 (m, 4H), 6.90 - 6.70 (m, 1H), 5.10 - 4.68 (m, 1H), 4.63 - 4.31 (m, 1H), 4.07 - 3.42 (m, 4H), 2.20 - 1.66 (m, 4H). MS (ES+): 377.2 (M+1); 399.1 (M+Na); MS (ES-): 375.3 (M-1); 411.2 (M+Cl). HPLC 순도: 88.13%.
반응식 355
Figure pct00454
(S)-메틸 5-(4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (355a)의 제조
화합물 355a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (400 mg, 1.58 mmol), 메틸 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350b) (610 mg, 2.21 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 330 mg, 0.71 mmol), 탄산세슘 (1.54 g, 4.74 mmol) 및 Pd2(dba)3 (210 mg, 0.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, 에틸 아세테이트 중 (0-5 %) MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 355a (40.0 mg, 5 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.03 - 3.76 (m, 10H), 3.76 - 3.42 (m, 3H), 2.32 - 1.74 (m, 4H); MS (ES+) 494.0 (M+1). 유리 염기를, 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜 (S)-메틸 5-(4-((4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (355a) HCl 염을 황백색으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.03 - 3.76 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.42 (m, 3H), 2.32 - 1.74 (m, 4H). MS (ES+): 494.3 (M+1), 516.3 (M+Na); MS (ES-): 528.3 (M+Cl). HPLC 순도: 98.18%.
반응식 356
Figure pct00455
(S)-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (356b)의 제조
단계-1: (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-카보니트릴 (356a)의 제조
화합물 356a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-3-일메탄올 (0.18 mL, 1.79 mmol) 및 DIPEA (0.94 mL, 5.36 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 2,4-디클로로퀴나졸린-7-카보니트릴 (345a) (400 mg, 1.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 50%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-카보니트릴 (356a) (427 mg, 83 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 2H), 2.20 - 1.76 (m, 4H). MS (ES+): 289.2 (M+1), 311.2 (M+Na); MS (ES-): 287.2 (M-1).
단계-2: (S)-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (356b)의 제조
화합물 356b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (40 mL, 비: 3:1) 중 (S)-2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-카보니트릴 (356a) (300 mg, 1.04 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (259 mg, 1.04 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 297 mg, 0.62 mmol), 탄산세슘 (1016 mg, 3.12 mmol) 및 Pd2(dba)3 (285 mg, 0.31 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (356b) (91 mg, 18 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.58 - 8.22 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.34 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.30 - 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 502.3 (M+1); MS (ES-): 536.3 (M+Cl). HPLC 순도: 94.11 %.
반응식 357
Figure pct00456
(S)-(1-(2-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (357d)의 제조
단계-1: 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-아민 (357c)의 제조
ACN/H2O (10 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (357b) (300 mg, 1.73 mmol)의 용액에 3,4,5-트리메톡시페닐붕산 (357a) (551 mg, 2.6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (122 mg, 0.17 mmol) 및 K3PO4 (1.47 g, 6.94 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 탈기하고, Ar로 채우고 110 ℃에서 마이크로웨이브 상에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 건조된 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80로 용출함]로 정제하여 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-아민 (357c) (125 mg, 28 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 261.2 (M+1).
단계-2: (S)-(1-(2-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (357d)의 제조
화합물 357d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (40 mL, 비: 3:1) 중 (S)-(1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (115a) (300 mg, 1.14 mmol), 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-아민 (357c) (296 mg, 1.14 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 325 mg, 0.68 mmol), 탄산세슘 (1112 mg, 3.41 mmol) 및 Pd2(dba)3 (313 mg, 0.34 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (357d) (208 mg, 38 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.40 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.91 - 4.58 (m, 1H), 4.31 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.32 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 488.4 (M+1); MS (ES-): 522.4 (M+Cl). HPLC 순도: 96.38 %.
반응식 358
Figure pct00457
(S)-(1-(7-(피페리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (358a)의 제조
화합물 358a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-(1-(7-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (344c) (300 mg, 0.54 mmol), 피페리딘 (0.27 mL, 2.7 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시바이페닐-2-일)포스핀 (RuPhos, 151 mg, 0.32 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (260 mg, 2.7 mmol) 및 Pd2(dba)3 (148 mg, 0.16 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(피페리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (358a) (110 mg, 37 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 9.02 - 8.74 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 6.92 (m, 3H), 4.76 - 4.24 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 2.27 - 1.76 (m, 4H), 1.78 - 1.28 (m, 6H); MS (ES+): 560.5 (M+1); MS (ES-): 598.5 (M-1). HPLC 순도: 93.48 %.
반응식 359
Figure pct00458
(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (359d)의 제조
단계-1: (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (359b)의 제조
화합물 359b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (174 mg, 1.72 mmol) 및 DIPEA (0.6 mL, 3.45 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (359a) (CAS #: 903129-71-5) (500 mg, 1.72 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (359b) (510 mg, 83 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.93 - 4.66 (m, 3H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.26 - 3.94 (m, 1H), 3.78 - 3.43 (m, 3H), 2.05 - 1.75 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 355.3 (M+1); 377.2 (M+Na); (ES-): 353.3 (M-1).
단계-2, (S)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (359c)의 제조
화합물 359c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (359b) (400 mg, 1.13 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) ((309 mg, 1.24 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (735 mg, 2.26 mmol) 및 Pd2(dba)3 (206 mg, 0.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 2회 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (359c) (220 mg, 34 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.00 - 4.87 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.80 - 4.61 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): 568.5 (M+1); 590.4 (M+Na); (ES-): 602.5 (M+Cl); HPLC 순도: 95.97%.
단계-3: (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (359d)의 제조
화합물 359d을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.25 mL, 3.26 mmol)을 사용하여 DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (359c) (185 mg, 0.37 mmol)의 가수분해로 제조했다. 이것으로 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (359d) (85 mg, 56 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 - 10.19 (m, 3H, D2O, 이는 교환가능함), 8.96 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.06 (s, 2H), 4.77 - 4.61 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 468.4 (M+1); (ES-): 502.4 (M+Cl); HPLC 순도: 98.83%.
반응식 360
Figure pct00459
(S)-1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (360c)의 제조
단계-1: tert-부틸 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (360a)의 제조
화합물 360a을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.2 mL, 6.89 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (860 mg, 3.45 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (359a) (1 g, 3.45 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 여과 후, tert-부틸 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (360a) (1.4 g, 81 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 - 10.26 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 4.61 - 4.35 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).); MS (ES+): 503.4 (M+1), 525.4 (M+Na); (ES-): 537.5 (M+Cl).
단계-2: (S)-tert-부틸 2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (360b)의 제조
화합물 360b을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 N-메틸-2-피롤리디논 (5 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (360a) (275 mg, 0.547 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (250 mg, 2.187 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.286 mL, 1.640 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (360b) (184 mg, 58% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ES+): 581.4 (M+1), 603.4 (M+Na), (ES-): 579.5 (M-1).
단계-3: (S)-1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (360c)의 제조
화합물 360c을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.49 mL, 6.34 mmol)을 사용하여 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(2-카바모일피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (360b) (184 mg, 0.32 mmol)의 가수분해로 제조했다. 이것으로 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (360c) (122 mg, 80 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.71 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.57 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.52 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.59 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 6H), 3.93 (s, 6H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 3H); MS (ES+): 481.4 (M+1), 503.3 (M+Na); (ES-): 515.4 (M+Cl); HPLC 순도: 99.27%.
반응식 361
Figure pct00460
(S)-(1-(7-(3-아미노페닐)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361a)의 제조
화합물 361a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (1.2 mL, 11.87 mmol), DIPEA (5.66 mL, 32.4 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린 (344a) (3 g, 10.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, (S)-(1-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361a) (2.5 g, 68 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.48 (m, 2H), 2.15 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 364.1, 366.1 (M+Na), (ES-): 340.1, 342.1 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(7-(3-아미노페닐)-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361b)의 제조
화합물 361b을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (15 mL), EtOH (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-(1-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361a) (500 mg, 1.46 mmol) using 3-아미노페닐붕산 (200 mg, 1.46 mmol 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (51 mg, 0.073 mmol) 및 탄산나트륨 (309 mg, 2.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(3-아미노페닐)-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361b) (365 mg, 71 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.0, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.90 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 355.2 (M+1), 377.2 (M+Na), (ES-): 353.3 (M-1).
단계-3: (S)-(1-(7-(3-아미노페닐)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361c)의 제조
화합물 361c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(7-(3-아미노페닐)-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361b) (358 mg, 1.01 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (314 mg, 1.26 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 216 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (986 mg, 3.03 mmol), Pd2(dba)3 (139 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(3-아미노페닐)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361c) (60 mg, 10 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.92 - 4.67 (m, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.24 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+) 568.4 (M+1); HPLC 순도: 96.68 %.
반응식 362
Figure pct00461
(S)-(1-(7-(3-플루오로페닐)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (362b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-7-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (362a)의 제조
화합물 362a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (15 mL), EtOH (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 3-플루오로페닐붕산 (204 mg, 1.46 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (51 mg, 0.073 mmol) 및 탄산나트륨 (309 mg, 2.92 mmol)을 사용하여 (S)-(1-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361a) (0.5 g, 1.459 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-7-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (362a) (500 mg, 96 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (td, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 4.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.86 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.18 - 1.73 (m, 4H); MS (ES+): 358.3 (M+1), 380.2 (M+Na), (ES-): 356.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(7-(3-플루오로페닐)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (362b)의 제조
화합물 362b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로-7-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (362a) (361 mg, 1.01 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (314 mg, 1.261 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 216 mg, 0.454 mmol), 탄산세슘 (986 mg, 3.03 mmol), Pd2(dba)3 (138 mg, 0.15 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(3-플루오로페닐)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (362b) (115 mg, 20 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6-D2O) δ 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 - 7.78 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 20.3, 7.4 Hz, 4H), 7.32 (ddd, J = 10.6, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.31 - 4.02 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.23 - 1.84 (m, 4H), 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.13; MS (ES+): 571.4 (M+1), 593.4 (M+Na), (ES-): 605.4 (M+Cl); HPLC 순도: 94.06 %.
반응식 363
Figure pct00462
(S)-N-(3-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)페닐)메탄설폰아미드 (363b)의 제조
단계-1: (S)-N-(3-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)페닐)메탄설폰아미드 (363a)의 제조
화합물 363a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (15 mL), EtOH (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 (3-(메틸설폰아미도)페닐)붕산 (314 mg, 1.46 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (51 mg, 0.073 mmol) 및 탄산나트륨 (309 mg, 2.92 mmol)을 사용하여 (S)-(1-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361a) (500 mg, 1.46 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-N-(3-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)페닐)메탄설폰아미드 (363a) (384 mg, 61 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.87 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.18 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 433.2 (M+1), 455.2 (M+Na), (ES-): 431.3 (M-1).
단계-2: (S)-N-(3-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)페닐)메탄설폰아미드 (363b)의 제조
화합물 363b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (S)-N-(3-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)페닐)메탄설폰아미드 (363a) (390 mg, 0.9 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (280 mg, 1.12 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 193 mg, 0.41 mmol), 탄산세슘 (880 mg, 2.7 mmol), Pd2(dba)3 (124 mg, 0.14 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-N-(3-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)페닐)메탄설폰아미드 (363b) (225 mg, 39 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.57 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.07 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.27 - 1.90 (m, 4H); MS (ES+): 646.5 (M+1), (ES-): 644.4 (M-1), 680.5 (M+Cl); HPLC 순도: 98.78 %.
반응식 364
Figure pct00463
(S)-N-(3-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)페닐)아세트아미드 (364b)의 제조
단계-1: (S)-N-(3-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)페닐)아세트아미드 (364a)의 제조
화합물 364a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (15 mL), EtOH (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 (3-아세트아미도페닐)붕산 (261 mg, 1.46 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (51 mg, 0.073 mmol) 및 탄산나트륨 (309 mg, 2.92 mmol)을 사용하여 (S)-(1-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361a) (500 mg, 1.46 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-N-(3-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)페닐)아세트아미드 (364a) (381 mg, 66 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.11 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 397.3, 399.2 (M+1), 419.3, 421.2 (M+Na), (ES-): 431.3, 433.3 (M+Cl).
단계-2: (S)-N-(3-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)페닐)아세트아미드 (364b)의 제조
화합물 364b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (S)-N-(3-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)페닐)아세트아미드 (364a) (357 mg, 0.9 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (280 mg, 1.13 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 193 mg, 0.41 mmol), 탄산세슘 (880 mg, 2.7 mmol), Pd2(dba)3 (124 mg, 0.14 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (24 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-N-(3-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)페닐)아세트아미드 (364b) (186 mg, 34 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.56 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.31 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 5.04 - 4.67 (m, 1H), 4.32 - 4.06 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.31 - 1.85 (m, 7H); MS (ES+): 610.4 (M+1), (ES-): 644.5 (M+Cl); HPLC 순도: 98.94 %.
반응식 365
Figure pct00464
(S)-(1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (365b)의 제조
단계-1: (S)-tert-부틸 2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (365a)의 제조
화합물 365a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 N-메틸-2-피롤리디논 (5 mL) 중 2-클로로-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (360a) (275 mg, 0.55 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (221 mg, 2.19 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.29 mL, 1.64 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (365a) (212 mg, 68% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.17 (s, 1H), 8.00 - 7.77 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.90 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.80 - 3.57 (m, 5H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.0 Hz, 9H); MS (ES+): 568.4 (M+1), 590.4 (M+Na).
단계-2: (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (365b)의 제조
화합물 365b을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.54 mL, 7.05 mmol)을 사용하여 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (365a) (200 mg, 0.35 mmol)의 가수분해로 제조했다. 이것으로 정제 by 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18 (50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (365b) (120 mg, 73% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.42 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 8.43 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 6.98 (s, 2H), 4.66 - 4.18 (m, 6H), 3.87 (s, 6H), 3.82 - 3.61 (m, 5H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.13 - 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 468.4 (M+1); (ES-): 502.4 (M+Cl); HPLC 순도: 99.73%
반응식 366
Figure pct00465
(R)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (366c)의 제조
단계-1: (R)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (366a)의 제조
화합물 366a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (174 mg, 1.72 mmol) 및 DIPEA (0.60 mL, 3.45 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (359a) (500 mg, 1.72 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (366a) (486 mg, 79 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.19 - 4.60 (m, 3H), 4.46 - 4.05 (m, 3H), 3.78 - 3.39 (m, 3H), 2.05 - 1.73 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): 355.3 (M+1), 377.2 (M+Na); (ES-): 353.3 (M-1).
단계-2: (R)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (366b)의 제조
화합물 366b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (366a) (400 mg, 1.13 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (309 mg, 1.24 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 215 mg, 0.45 mmol), 탄산세슘 (735 mg, 2.26 mmol) 및 Pd2(dba)3 (206 mg, 0.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 2회 정제 후, (R)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (366b) (200 mg, 31% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.80 - 4.61 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 5H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): 568.4 (M+1), 590.4 (M+Na); (ES-): 566.5 (M-1).
단계-3: (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (366c)의 제조
화합물 366c을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.50 mL, 6.52 mmol)을 사용하여 DCM (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트 (366b) (185 mg, 0.33 mmol)의 가수분해로 제조했다. 이것으로 정제 by 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (366c) (108 mg, 71 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 3H, D2O, 이는 교환가능함), 9.00 - 8.80 (m, 1H), 7.84 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.77 - 4.60 (m, 2H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.51 (m, 5H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.08 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 468.4 (M+1); (ES-): 467.2 (M-1).
반응식 367
Figure pct00466
(S)-(1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (367d)의 제조
단계-1: (S)-(1-(4-클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (367b) 및 (S)-(1-(2-클로로퀴놀린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (367c)의 제조
화합물 367b 및 화합물 367c 를, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 150 ℃에서 마이크로웨이브에서 2시간 동안 가열하여(S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.56 g, 5.55 mmol) 및 DIPEA (1.32 mL, 7.57 mmol)를 사용하여 2-프로판올 (4 mL) 중 2,4-디클로로퀴놀린 (367a, CaS 번호 703-61-7) (1 g, 5.05 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (367b) (305 mg, 23% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.18 (s, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 4H); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H); MS (ES+): 263.1 (M+1), 285.1 (M+Na); (ES-): 261.2 (M-1); 그리고 (S)-(1-(2-클로로퀴놀린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (367c) (135 mg, 10 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 1H); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H); MS (ES+): 263.1 (M+1), 285.2 (M+Na); (ES-): 261.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (367d)의 제조
화합물 367d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (10 mL) 중 (S)-(1-(4-클로로퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (367b) (638 mg, 2.43 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (666 mg, 2.67 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 463 mg, 0.97 mmol), 탄산세슘 (158 mg, 4.86 mmol) 및 Pd2(dba)3 (444 mg, 0.49 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (367d) (56 mg, 5 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.11 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.60 - 8.48 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 4H); MS (ES+): 476.4 (M+1); (ES-): 510.4 (M+Cl).
반응식 368
Figure pct00467
(S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)퀴놀린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (368a)의 제조
화합물 368a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (10 mL) 중 (S)-(1-(2-클로로퀴놀린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (367c) (320 mg, 1.22 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (334 mg, 1.34 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 232 mg, 0.49 mmol), 탄산세슘 (794 mg, 2.44 mmol) 및 Pd2(dba)3 (223 mg, 0.24 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)퀴놀린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (368a) (73 mg, 13 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.93 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.65 (m, 3H), 7.50 - 7.35 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.58 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 1H); MS (ES+): 476.4 (M+1); (ES-): 510.4 (M+Cl).
반응식 369
Figure pct00468
(R)-(1-(3-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (369b)의 제조
단계-1: (R)-(1-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (369a)
화합물 369a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (843 mg, 8.33 mmol) 및 DIPEA (1.98 mL, 11.36 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (6 mL) 중 1,3-디클로로이소퀴놀린 (346a) (1.5 g, 7.57 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (369a) (1.5 g, 75 % 수율)을 핑크색 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 3H), 1.81 - 1.61 (m, 1H); MS (ES+): 263.1 (M+1), 285.1 (M+Na); (ES-): 261.2 (M-1).
단계-2: (R)-(1-(3-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (369b)의 제조
화합물 369b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (10 mL, 비: 2:1) 중 (R)-(1-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (369a) (600 mg, 2.28 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (626 mg, 2.51 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 435 mg, 0.913 mmol), 탄산세슘 (1.5 g, 4.57 mmol) 및 Pd2(dba)3 (418 mg, 0.46 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(3-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일아미노)이소퀴놀린-1-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (369b) (93 mg, 9 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.20 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.58 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 1H); MS (ES+): 476.4 (M+1); (ES-): 474.5 (M-1), 510.3 (M+Cl).
반응식 370
Figure pct00469
(S)-(1-(4-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (370b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)퀴나졸린-4-아민 (370a)의 제조
화합물 370a을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.81 mL, 4.61 mmol) 및 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-아민 (357c) (400 mg, 1.54 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 2,4-디클로로퀴나졸린 (21a) (310 mg, 1.54 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-N-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)퀴나졸린-4-아민 (370a) (480 mg, 74 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 423.2 & 425.2 (M+1); MS (ES-): 421.3 & 423.2 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (370b)의 제조
화합물 370b을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 N-메틸-2-피롤리디논 (3 mL) 중 2-클로로-N-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)퀴나졸린-4-아민 (370a) (180 mg, 0.43 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.17 mL, 1.7 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.45 mL, 2.55 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (370b) (0.10 g, 48 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.63 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.44 - 8.09 (m, 3H), 7.89 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 2.30 - 1.84 (m, 4H). MS (ES+): 488.3 (M+1); MS (ES-): 486.4 (M-1). HPLC 순도: 97.17 %.
반응식 371
Figure pct00470
(S)-1-(4-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (371a)의 제조
화합물 371a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 N-메틸-2-피롤리디논 (3 mL) 중 2-클로로-N-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)퀴나졸린-4-아민 (370a) (180 mg, 0.43 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (194 mg, 1.7 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.45 mL, 2.55 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (371a) (96 mg, 45 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 - 1.87 (m, 4H); MS (ES+): 501.3 (M+1); MS (ES-): 499.4 (M-1); 535.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.97 %.
반응식 372
Figure pct00471
(R)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (372a)의 제조
화합물 372a을, NMP (3 mL) 중 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (345b) (0.2 g, 0.46 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.18 mL, 1.83 mmol) 및 DIPEA (0.48 mL, 2.75 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카보니트릴 (372a) (89 mg, 39 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 8.94 - 8.81 (m, 1H), 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.84 - 4.48 (m, 1H), 3.88 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.64 - 3.40 (m, 1H), 2.29 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 502.3 (M+1), 524.3 (M+Na); MS (ES-): 500.4 (M-1), 536.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.92 %.
반응식 373
Figure pct00472
(S)-1-(1,3-디메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (373c)의 제조
단계-1: 6-클로로-1,3-디메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (373b)의 제조
화합물 373b을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.21 mL, 6.91 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.57 g, 2.3 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 4,6-디클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (373a) (500 mg, 2.3 mmol, CAS#1072895-86-3)로부터 제조했다. 이것으로 여과 후, 6-클로로-1,3-디메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (373b) (0.67 g, 68 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS (ES+): 452.2 & 454.2 (M+Na); MS (ES-): 428.3 & 430.3 (M-1).
단계-2: (S)-1-(1,3-디메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (373c)의 제조
화합물 373c을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 N-메틸-2-피롤리디논 (3 mL) 중 6-클로로-1,3-디메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (373b) (200 mg, 0.47 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (200 mg, 1.86 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.49 mL, 2.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(1,3-디메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (373c) (0.17 g, 72 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (2s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.46 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.27 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.17 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 508.3 (M+1), 530.3 (M+Na); MS (ES-): 542.4 (M+Cl). HPLC 순도: 96.64 %.
반응식 374
Figure pct00473
(S)-(1-(1,3-디메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (374a)의 제조
화합물 374a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 N-메틸-2-피롤리디논 (3 mL) 중 6-클로로-1,3-디메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (373b) (200 mg, 0.47 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.18 mL, 1.86 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.49 mL, 2.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(1,3-디메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (374a) (0.16 g, 68 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.46 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.17 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 495.4 (M+1), 517.4 (M+Na); MS (ES-): 529.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.04 %.
반응식 375
Figure pct00474
(S)-(1-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (375a)의 제조
화합물 375a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (25 mL) 중 (S)-(1-(7-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (344c) (150 mg, 0.27 mmol), 1-메틸피페라진 (0.15 mL, 1.35 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시바이페닐-2-일)포스핀 (RuPhos, 76 mg, 0.16 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (130 mg, 1.35 mmol) 및 Pd2(dba)3 (74 mg, 0.08 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (375a) (75 mg, 48 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 12.24 및 12.20 (2s, 1H), 11.63 - 11.49 및 11.49 - 11.39 (2m, 1H), 8.66 - 8.52 (m, 2H), 8.05 및 8.04 (2s, 1H), 7.70 및 7.63 (2s, 1H), 7.21 및 7.18 (2s, 1H), 7.02 및 6.97 (2s, 2H), 4.63 - 4.47 (m, 1H), 4.09 및 4.04 (2s, 2H), 3.97 - 3.49 (m, 15H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 2.81 및 2.80 2(s, 3H), 2.22 - 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 575.5 (M+1); MS (ES-): 609.5 (M+Cl). HPLC 순도: 94.27 %.
반응식 376
Figure pct00475
(S)-(1-(7-(피페라진-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (376b)의 제조
단계-1: (S)-tert-부틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카복실레이트 (376a)의 제조
화합물 376a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (25 mL) 중 (S)-(1-(7-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (344c) (260 mg, 0.47 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (0.44 g, 2.34 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시바이페닐-2-일)포스핀 (RuPhos, 130 mg, 0.28 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (230 mg, 2.34 mmol) 및 Pd2(dba)3 (130 mg, 0.14 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카복실레이트 (376a) (60 mg, 20 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 - 7.85 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 5.12 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.11 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 2.16 - 1.74 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 661.5 (M+1); MS (ES-): 695.5 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(7-(피페라진-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (376b)의 제조
화합물 376b을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.29 mL, 3.78 mmol)을 사용하여 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카복실레이트 (376a) (50 mg, 0.08 mmol)의 가수분해로 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(피페라진-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (376b) (0.03 g, 68 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (회전이성질체의 혼합물) δ 12.11 (2s, 1H), 11.36 (2s, 1H), 9.73 - 9.37 (m, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 1H), 8.43 (2s, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 1H), 7.72 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.44 (m, 4H), 3.35 - 3.06 (m, 4H), 2.29 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 561.5 (M+1); MS (ES-): 595.5 (M+Cl). HPLC 순도: 86.81 %.
반응식 377
Figure pct00476
(S)-(1-(1,3-디메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (377b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(6-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (377a)의 제조
화합물 377a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (180 mg, 1.84 mmol) 및 DIPEA (0.97 mL, 5.53 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 4,6-디클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (373a) (400 mg, 1.84 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(6-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (377a) (490 mg, 94 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 - 1.78 (m, 4H); MS (ES+): 282.2 & 284.2 (M+1); MS (ES-): 316.2 & 318.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(1,3-디메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (377b)의 제조
화합물 377b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (30 mL, 2:1) 중 (S)-(1-(6-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (377a) (300 mg, 1.07 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (270 mg, 1.07 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 310 mg, 0.64 mmol), 탄산세슘 (1040 mg, 3.19 mmol) 및 Pd2(dba)3 (290 mg, 0.32 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(1,3-디메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (377b) (0.18 g, 33 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.74 - 4.58 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.22 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 495.4 (M+1), 517.4 (M+Na); MS (ES-): 529.4 (M+Cl). HPLC 순도: 98.48 %.
반응식 378
Figure pct00477
(S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (378c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (378b)의 제조
화합물 378b을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.31 mL, 7.5 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (623 mg, 2.5 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 2,4-디클로로피리도[3,4-d]피리미딘 (378a) (500 mg, 2.5 mmol; CAS# 908240-50-6)로부터 제조했다. 이것으로 여과 후, 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (378b) (784 mg, 76 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 435.2 (M+Na); (ES-): 411.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (378c)의 제조
화합물 378c을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (378b) (200 mg, 0.48 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.19 mL, 1.94 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.51 mL, 2.91 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]를 사용하는 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (378c) (162 mg, 70 % 수율) HCl 염을 황색 HCl 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체의 혼합물) δ 9.55 (2s, 1H), 8.70 - 8.58 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.82 - 4.49 (m, 1H), 4.11 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.44 (m, 1H), 2.34 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 478.4 (M+1); MS (ES-): 476.4 (M-1), 512.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.94 %.
반응식 379
Figure pct00478
(S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (379a)의 제조
화합물 379a을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (378b) (200 mg, 0.48 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (221 mg, 1.94 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.51 mL, 2.91 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]를 사용하는 정제 후, (S)-1-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (379a) (155 mg, 65 % 수율) HCl 염을 황색 HCl 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.36 - 2.00 (m, 4H); MS (ES+): 491.4 (M+1), 513.3 (M+Na); MS (ES-): 489.4 (M-1), 525.4 (M+Cl); HPLC 순도: 93.57 %.
반응식 380
Figure pct00479
(S)-(5-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메탄올 (380d)의 제조
단계-1: (S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일메탄올 (380b)의 제조
화합물 380b을, 반응식 325의 단계-1 및 단계-2에서 보고된 절차에 따라 (S)-5-(tert-부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산 (380a) (500 mg, 2.07 mmol; CAS # 1129634-44-1)로부터 제조했다. 이것으로 (S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일메탄올 (380b) (488 mg, 98 % 수율)을 TFA 염을 맑은 오일로서 얻었다. MS (ES+): 128.1 (M+1).
단계-2: (S)-(5-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메탄올 (380c)의 제조
화합물 380c을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일메탄올 (380b) (122 mg, 0.96 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 2.88 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (180 mg, 0.96 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 헥산 중 0-60% EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(5-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메탄올 (380c) (81 mg, 30 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES-): 277.2 (M-1).
단계-3: (S)-(5-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메탄올 (380d)의 제조
화합물 380d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (30 mL, 2:1) 중 (S)-(5-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메탄올 (380c) (75 mg, 0.27 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (67 mg, 0.27 mmol, 유리 염기), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 77 mg, 0.16 mmol), 탄산세슘 (263 mg, 0.81 mmol), Pd2(dba)3 (74 mg, 0.08 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(5-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메탄올 (380d) (0.025 g, 19 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.96 - 6.68 (m, 1H), 6.68 - 6.31 (m, 1H), 4.78 - 4.38 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.65 - 3.34 (m, 3H), 2.28 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.61 (m, 1H), 0.86 - 0.45 (m, 4H); MS (ES+): 492.4 (M+1), 514.5 (M+Na); MS (ES-): 526.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.29 %.
반응식 381
Figure pct00480
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (381b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (381a)의 제조
화합물 381a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.2 mL, 2.0 mmol) 및 DIPEA (1.05 mL, 6.0 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피리도[3,4-d]피리미딘 (378a) (400 mg, 1.84 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (381a) (451 mg, 85 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.00 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.75 (m, 2H), 4.74 - 4.41 (m, 1H), 4.19 - 3.84 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.26 - 1.76 (m, 4H). MS (ES+): 265.2 (M+1); MS (ES-): 299.2 & 301.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (381b)의 제조
화합물 381b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (30 mL, 2:1) 중 (S)-(1-(2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (381a) (300 mg, 1.13 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (282 mg, 1.13 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 324 mg, 0.68 mmol), 탄산세슘 (1108 mg, 3.4 mmol) 및 Pd2(dba)3 (311 mg, 0.34 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (381b) (102 mg, 19 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 - 8.97 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 5.08 - 4.58 (m, 1H), 4.34 - 4.01 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 2.36 - 1.64 (m, 4H); MS (ES+): 478.4 (M+1); MS (ES-): 512.4 (M+Cl). HPLC 순도: 95.00%.
반응식 382
Figure pct00481
(R)-(1-(7-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (382a)의 제조
화합물 382a을, NMP (5 mL) 중 7-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (344b) (1.5 g, 3.06 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (1.21 mL, 12.23 mmol) 및 DIPEA (3.2 mL, 18.34 mmol)로부터 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔, 40 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 정제 by 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 50 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(7-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (382a) (820 mg, 48 % 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (bs, 1H), 11.82 (bs, 1H), 8.71 - 8.58 (m, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73 - 4.47 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 2.26 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 555.3 & 557.2 (M+1). HPLC 순도: 97.42%.
반응식 383
Figure pct00482
(R)-(1-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (383a)의 제조
화합물 383a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (25 mL) 중 (R)-(1-(7-브로모-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (382a) (150 mg, 0.27 mmol), 1-메틸피페라진 (0.15 mL, 1.35 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시바이페닐-2-일)포스핀 (RuPhos, 76 mg, 0.16 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (130 mg, 1.35 mmol) 및 Pd2(dba)3 (74 mg, 0.08 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (383a) (24 mg, 16 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 - 7.47 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 - 4.38 (m, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 4H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 3.40 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.23 - 1.81 (m, 4H); MS (ES+): 575.5 (M+1); MS (ES-): 573.5 (M-1). HPLC 순도: 97.91%.
반응식 384
Figure pct00483
(S)-(1-(6-(피롤리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (384b)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (384a)의 제조
화합물 384a을, 반응식 97의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 DCM (15 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97b) (500 mg, 1.07 mmol), DIPEA (410 mg, 3.21 mmol) 및 파이롤리딘 (380 mg, 5.34 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 0-2% 중 메탄올로 용출함)에 의한 정제 후, 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (384a) (230 mgs, 43%)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (2s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.34 - 1.15 (m, 4H); MS (ES+): 502.3 (M+1).
단계-2: (S)-(1-(6-(피롤리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (384b)의 제조
화합물 384b을, 반응식 76의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 NMP (10 mL) 중 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (384a) (250 mg, 0.49 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (490 mg, 4.85 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 크로마토그래피 [실리카겔, CH2Cl2 0 내지 8% 중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(6-(피롤리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (384b) (140 mg, 50% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.01 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.00 (m, 5H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.83 - 2.55 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 1.76 (m, 4H); MS (ES+): 566.5 (M+1); 588.4 (M+Na); MS (ES-): 600.4 (M+Cl).
반응식 385
Figure pct00484
(S)-(1-(7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (385c)의 제조
단계-1: (S)-tert-부틸 4-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (385a)의 제조
화합물 385a을, 반응식 77의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔 (15 mL), EtOH (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 (1-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)붕산 (331 mg, 1.46 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물 (51 mg, 0.073 mmol) 및 탄산나트륨 (309 mg, 2.92 mmol)을 사용하여 (S)-(1-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (361a) (500 mg, 1.46 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (385a) (520 mg, 80 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 - 8.06 (m, 1H), 7.90 - 7.28 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.25 - 3.85 (m, 3H), 3.81- 3.48 (m, 4H), 2.18 - 1.93 (m, 4H), 1.96 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.18 (m, 9H); MS (ES+): 445.4 (M+1), 467.3 (M+Na).
단계-2: (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (385b)의 제조
화합물 385b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 디옥산 (15 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-클로로-4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (385a) (512 mg, 1.15 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (358 mg, 1.44 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 247 mg, 0.52 mmol), 탄산세슘 (1124 mg, 3.45 mmol), Pd2(dba)3 (158 mg, 0.17 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (40 g) CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함], 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (385b) (400 mg, 53 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계을 위해 있는 그대로 사용했다.
단계-3: (S)-(1-(7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (385c)의 제조
화합물 385c을, 반응식 122에서 보고된 절차에 따라 트리플루오로아세트산 (0.35 mL, 4.56 mmol)을 사용하여 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (385b) (300 mg, 0.46 mmol)의 가수분해로 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 아세토니트릴로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (385c) (108 mg, 43 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 - 12.56 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.86 - 10.36 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.33 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 8.39 - 8.22 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.49 - 5.02 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 5.02 - 4.59 (m, 1H), 4.33 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.55 - 3.27 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.06 (m, 4H); MS (ES+): 558.4 (M+1), (ES-): 592.4 (M+Cl); HPLC 순도: 96.31%.
반응식 386
Figure pct00485
(S)-(1-(9-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (386c)의 제조
단계-1: 2-클로로-9-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (386b)의 제조
화합물 386b을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.29 mL, 7.39 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.61 g, 2.46 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (15 mL) 중 2,6-디클로로-9-메틸-9H-퓨린 (386a) (500 mg, 2.46 mmol; CAS# 2382-10-7)로부터 제조했다. 이것으로 여과 후, 2-클로로-9-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (386b) (0.67 g, 65 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 438.3, 440.2 (M+Na).
단계-2: (S)-(1-(9-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (386c)의 제조
화합물 386c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-9-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (386b) (0.2 g, 0.48 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.19 mL, 1.92 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.5 mL, 2.89 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하는 것으로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]를 사용하는 정제, 및 동결건조 후, (S)-(1-(9-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (386c) (0.13 g, 57 % 수율)을 백색 HCl 염으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.98 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.72 - 8.59 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.65 - 3.25 (m, 1H), 2.20 - 1.71 (m, 4H). MS (ES+): 481.4 (M+1), 503.4 (M+Na). HPLC 순도: 98.88%.
반응식 387
Figure pct00486
(S)-1-(9-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (387a)의 제조
화합물 387a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-9-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 (386b) (0.2 g, 0.48 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.22 g, 1.924 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.5 mL, 2.89 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하는 것으로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]를 사용하는 정제 후, 그리고 동결건조하여 (S)-1-(9-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (387a) (0.13 g, 56 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 11.12 및 10.94 (2s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.10 및 7.98 (2s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 - 6.88 (m, 2H), 4.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 및 3.88 (2s, 6H), 3.85 (m 1H), 3.81 및 3.75 (2s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 2.35 - 1.81 (m, 4H). MS (ES+): 494.4 (M+1); MS (ES-): 528.4 (M+Cl). HPLC 순도: 99.17%.
반응식 388
Figure pct00487
(S)-(1-(9-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (388b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (388a)의 제조
화합물 388a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.2 mL, 2.0 mmol), DIPEA (1.03 mL, 5.91 mmol)을 사용하고 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,6-디클로로-9-메틸-9H-퓨린 (386a) (400 mg, 1.97 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (388a) (0.40 g, 76 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.14 - 3.95 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.29 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 268.2, 270.2 (M+1); MS (ES-): 302.2, 304.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(9-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (388b)의 제조
화합물 388b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (15 mL, 2:1) 중 (S)-(1-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (388a) (0.25 g, 0.93 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.23 g, 0.93 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.27 g, 0.56 mmol), 탄산세슘 (0.91 g, 2.80 mmol), Pd2(dba)3 (0.26 g, 0.28 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 20시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, (S)-(1-(9-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-9H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (388b) (0.13 g, 29 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.44 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.20 - 8.89 (m, 1H), 8.28 - 8.11 (m, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.18 - 4.85 (m, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 1H), 4.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.89 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.22 - 1.85 (m, 4H). MS (ES+): 481.5 (M+1), 503.4 (M+Na); MS (ES-): 515.4 (M+Cl). HPLC 순도: 98.32%.
반응식 389
Figure pct00488
(S)-(1-(7-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (389c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (389b)의 제조
화합물 389b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.19 mL, 1.97 mmol), DIPEA (1.03 mL, 5.91 mmol)을 사용하고 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하여 2,6-디클로로-7-메틸-7H-퓨린 (389a) (400 mg, 1.97 mmol; CAS#: 2273-93-0)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (389b) (0.41 g, 77 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 6.7, 5.3 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 2.10 - 1.67 (m, 4H).; MS (ES+): 268.2, 270.2 (M+1); MS (ES-): 302.2, 304.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(7-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (389c)의 제조
화합물 389c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (15 mL, 2:1) 중 (S)-(1-(2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (389b) (0.25 g, 0.93 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.23 g, 0.93 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.13 g, 0.28 mmol), 탄산세슘 (0.91 g, 2.80 mmol), Pd2(dba)3 (0.13 g, 0.14 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 15분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, (S)-(1-(7-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-퓨린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (389c) (0.10 g, 21 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.81 - 4.57 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (m, 7H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.18 - 1.71 (m, 4H). MS (ES+): 481.4 (M+1), 503.3 (M+Na); MS (ES-): 515.4 (M+Cl). HPLC 순도: 97.84%.
반응식 390
Figure pct00489
(S)-1-(7-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-퓨린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (390b)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-퓨린-6-아민 (390a)의 제조
화합물 390a을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.29 mL, 7.39 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.61 g, 2.46 mmol)을 사용하고 그리고 90 ℃에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (15 mL) 중 2,6-디클로로-7-메틸-7H-퓨린 (389a) (500 mg, 2.46 mmol; CAS# 2382-10-7)로부터 제조했다. 이것으로 여과 후, 2-클로로-7-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-퓨린-6-아민 (390a) (0.50 g, 49 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 416.3, 418.2 (M+1); MS (ES-): 414.3 (M-1), 450.3, 452.3 (M+Cl).
단계-2: (S)-1-(7-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-퓨린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (390b)의 제조
화합물 390b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-7-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-퓨린-6-아민 (390a) (0.2 g, 0.48 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.22 g, 1.92 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.5 mL, 2.89 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]를 사용하는 정제, 및 동결건조 후, (S)-1-(7-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-퓨린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (390b) (0.02 g, 9 % 수율) HCl 염을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (2개의 회전이성질체의 혼합물): δ 10.01 (s, 1H), 8.82 및 8.74 (2s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 및 7.20 (2s, 1H), 7.13 및 7.05 (2s, 1H), 4.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.00 (m, 1H), 2.34 - 1.71 (m, 4H). MS (ES+): 494.4 (M+1), 516.3 (M+Na); MS (ES-): 492.3 (M-1), 528.4 (M+Cl). HPLC 순도: 94.48%.
반응식 391
Figure pct00490
(S)-(1-(7-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (391c)의 제조
단계-1: 2-클로로-7-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (391b)의 제조
화합물 391b을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.15 g, 0.59 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 1시간 동안 가열하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-메틸퀴나졸린 (391a) (0.13 g, 0.59 mmol; CAS# 25171-19-1)로부터 제조했다. 이것으로 여과 후, 2-클로로-7-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (391b) (0.18 g, 72 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.01 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). MS (ES+): 426.3 (M+1), 448.3 & 450.2 (M+Na); MS (ES-): 424.3 & 426.3 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(7-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (391c)
화합물 391c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-7-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (391b) (0.09 g, 0.21 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.08 mL, 0.85 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.22 mL, 1.27 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, (S)-(1-(7-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (391c) (0.08 g, 78 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 12.36 및 12.30 (2s, 1H), 11.69 및 11.59 (2s, 1H), 8.65 - 8.55 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.01 및 6.94 (2s, 2H), 6.02 (bs, 2 H), 4.70 - 4.47 (m, 1H), 3.88 (m, 8H), 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 - 1.84 (m, 4H). MS (ES+): 491.5 (M+1); MS (ES-): 489.4 (M-1), 525.5 (M+Cl). HPLC 순도: 99.54%.
반응식 392
Figure pct00491
(S)-1-(7-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (392a)의 제조
화합물 392a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-7-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (391b) (0.09 g, 0.21 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.10 g, 0.85 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.22 mL, 1.27 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]를 사용하는 정제, 및 동결건조 후, (S)-1-(7-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (392a) (0.04 g, 37 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.35 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 1.92 (m, 4H). MS (ES+): 504.4 (M+1); MS (ES-): 538.4 (M+Cl). HPLC 순도: 89.25%.
반응식 393
Figure pct00492
(S)-(1-(7-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (393b)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (393a)의 제조
화합물 393a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-7-메틸퀴나졸린 (391a) (0.13 g, 0.59 mmol)로부터 제조했다 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.06 mL, 0.59 mmol), DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol)을 사용하고 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하는 것으로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (393a) (0.08 g, 50 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 - 1.71 (m, 4H). MS (ES+): 278.2 & 280.2 (M+1); MS (ES-): 312.4 & 314.4 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(7-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (393b)의 제조
화합물 393b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (15 mL, 2:1) 중 (S)-(1-(2-클로로-7-메틸퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (393a) (0.08 g, 0.29 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.07 g, 0.29 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.04 g, 0.09 mmol), 탄산세슘 (0.28 g, 0.86 mmol), Pd2(dba)3 (0.04 g, 0.04 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 15분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, (S)-(1-(7-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (393b) (0.02 g, 16 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.05 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.99 - 4.65 (m, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.58 - 3.27 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 - 1.73 (m, 4H). MS (ES+): 491.5 (M+1); MS (ES-): 525.4 (M+Cl). HPLC 순도: 93.25%.
반응식 394
Figure pct00493
((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (394b)의 제조
단계-1: ((1R,3S,5R)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (394a)의 제조
화합물 394a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2- (1R,3S,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일메탄올 (325c) (0.24 g, 1.06 mmol), DIPEA (0.55 mL, 3.17 mmol)을 사용하고 실온에서 17시간 동안 교반하여 프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 (271a) (0.20 g, 1.06 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-100%의 헥산 중 0-80% EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, ((1R,3S,5R)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (394a) (0.11 g, 37 % 수율)을 반-고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.18 (hept, J = 7.9, 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.96 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 1H); MS (ES+): 288.2 (M+Na); MS (ES-): 264.2 & 266.2 (M-1).
단계-2: ((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (394b)의 제조
화합물 394b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (20 mL, 3:1) 중 ((1R,3S,5R)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (394a) (0.1 g, 0.38 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.09 g, 0.38 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.11 g, 0.23 mmol), 탄산세슘 (0.37 g, 1.13 mmol), Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 20시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 물 중 아세토니트릴 및 0.1% HCl로 용출함]에 의한 정제 후, ((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (394b) (0.03 g, 14 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.78 - 4.57 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.19 - 0.95 (m, 1H), 0.74 - 0.63 (m, 1H); MS (ES+): 479.5 (M+1); MS (ES-): 477.5 (M-1), 513.6 (M+Cl). HPLC 순도: 95.09%.
반응식 395
Figure pct00494
(S)-1-(5-시아노-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (395d)의 제조
단계-1: 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (395b)의 제조
DCM (20 mL) 중 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (395a) (0.45 g, 2.11 mmol, CAS# 1379367-43-7), 토실 염화물 (0.44 g, 2.32 mmol), 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 (0.04 g, 0.11 mmol)의 용액에 실온에서 수산화나트륨 (50% aq, 0.40 mL, 4.96 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물 및 DCM으로 희석했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (395b) (0.62 g, 79 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
단계-2: 2-클로로-7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (395c)의 제조
화합물 395c을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.45 mL, 2.57 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.21 g, 0.86 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 1시간 동안 가열하여 2-프로판올 (15 mL) 중 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (395b) (0.32 g, 0.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 여과 후, 2-클로로-7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (395c) (0.47 g, 94 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계-3: (S)-1-(5-시아노-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (395d)의 제조
화합물 395d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (395c) (0.23 g, 0.40 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.18 g, 1.59 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.42 mL, 2.38 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]를 사용하는 정제, 및 동결건조 후, (S)-1-(5-시아노-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (395d) (0.05 g, 23% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O): (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 9.32 및 9.19 (2s, 1H), 8.14 및 8.05 (2s, 1H), 7.94 및 7.89 (2d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 및 7.12 (2s, 2H), 4.61 - 4.48 및 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.90 및 3.83 (2s, 6H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.69 및 3.68 (2s, 3H), 3.57 - 3.39 (m, 1H), 2.33 - 1.80 (m, 4H). MS (ES+): 504.4 (M+1), 526.4 (M+Na); MS (ES-): 502.4 (M-1), 538.4 (M+Cl).
반응식 396
Figure pct00495
((1R,3S,5R)-2-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (396a)의 제조
화합물 396a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (289a) (0.1 g, 0.25 mmol), (1R,3S,5R)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일메탄올 (325c) (0.11 g, 1.00 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.26 mL, 1.49 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]를 사용하는 정제, 및 동결건조 후, ((1R,3S,5R)-2-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄올 (396a) (0.02 g, 13 % 수율) HCl 염을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.86 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.63 - 4.41 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 7H), 3.67 (s, 4H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 - 1.77 (m, 5H), 1.13 - 0.95 (m, 1H), 0.68 - 0.40 (m, 1H). MS (ES+): 479.4 (M+1); MS (ES-): 513.4 (M+Cl).
반응식 397
Figure pct00496
(S)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (397a)의 제조
화합물 397a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-7-토실-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (395c) (0.23 g, 0.40 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.16 mL, 1.59 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.42 mL, 2.38 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함], 이어서 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]를 사용하는 정제, 및 동결건조 후, (S)-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (397a) (0.02 g, 8 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O): δ 12.39 - 12.19 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.41 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.59 - 3.25 (m, 1H), 2.14 - 1.78 (m, 4H). MS (ES+): 491.2 (M+1); MS (ES-): 489.4 (M-1). HPLC 순도: 94.55%.
반응식 398
Figure pct00497
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (398c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (398b)의 제조
화합물 398b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.06 mL, 0.55 mmol), DIPEA (0.29 mL, 1.66 mmol)을 사용하고 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하여 2-프로판올 (5 mL) 중 2,4-디클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[d]피리미딘 (398a) (0.12 g, 0.55 mmol; CAS#: 76780-96-6)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM 및 메탄올 (0 내지 50%)로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (398b) (0.07 g, 46 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O): δ 4.35 - 4.21 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 2.90 - 2.54 (m, 4H), 2.06 - 1.38 (m, 10H). MS (ES+): 282.2 & 284.2 (M+1); MS (ES-): 316.3 & 318.2 (M+Cl).
단계-2: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (398c)의 제조
화합물 398c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (15 mL, 2:1) 중 (S)-(1-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (398b) (0.07 g, 0.25 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.06 g, 0.25 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.07 g, 0.15 mmol), 탄산세슘 (0.24 g, 0.75 mmol), Pd2(dba)3 (0.07 g, 0.08 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 15분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (398c) (0.02 g, 13 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 -D2O): δ 13.27 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.77 - 4.46 (m, 1H), 3.87 (m, 6H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 2.98 - 2.69 (m, 4H), 2.16 - 1.48 (m, 10H). MS (ES+): 495.5 (M+1); MS (ES-): 529.5 (M+Cl). HPLC 순도: 91.95%.
반응식 399
Figure pct00498
(S)-(1-(7-(피롤리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (399f)의 제조
단계-1: 에틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카복실레이트 (399b)의 제조
화합물 399b을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (5.71 mL, 44.25 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (3.67 g, 14.75 mmol)을 사용하고 실온에서 2시간 동안 교반하여 2-프로판올 (80 mL) 중 에틸 2,4-디클로로퀴나졸린-7-카복실레이트 (399a) (4.0 g, 14.75 mmol; CAS# 864291-31-6)로부터 제조했다. 이것으로 여과 후, 에틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카복실레이트 (399b) (7.0 g, 98 %)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 13.0, 1.6 Hz, 1H), 8.17 - 7.85 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.52 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 1.58 - 1.21 (m, 3H); MS (ES+): 484.1(M+1).
단계-2: (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)메탄올 (399c)의 제조
THF (420 mL) 중 에틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-카복실레이트 (399b) (7.0 g, 14.46 mmol)의 용액에 0 ℃에서 LiBH4 (0.78 g, 36.16 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 6시간 동안 가열하고, RT로 냉각시키고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (0%-10%)의 DCM 중 MeOH로 용출함]로 정제하여 (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)메탄올 (399c) (2.5 g, 39 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.46 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+): 442.1 (M+1); MS (ES-): 440.0 (M-1).
단계-3: 2-클로로-7-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (399d)의 제조
N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc) (20.0 mL) 중 (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)메탄올 (399c) (1.0 g, 2.26 mmol)의 교반 용액에 rt에서 오염화인 (0.706 g, 3.39 mmol)을 첨가하고 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (600 mL)에 부었고 수성상을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 여과하고 감압 하에서 농축하고 2-클로로-7-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (399d) (1.04 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대도 사용했다.
단계-4: 2-클로로-7-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (399e)의 제조
DMF (15.0 mL) 중 2-클로로-7-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (399d) (1.04 g, 2.25 mmol)의 교반 용액에 TEA (6.65 mL) 및 파이롤리딘 (0.24 g, 3.38 mmol)을 rt에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물 (200 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2×200 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, DCM (0 % 내지 10%) 중 MeOH로 용출함]로 정제하여 2-클로로-7-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (399e) (230 mg, 22 %)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.86 (s, 4H); MS (ES+): 495.0 (M+1); MS (ES-): 493.2 (M-1).
단계-5: (S)-(1-(7-(피롤리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (399f)의 제조
화합물 399f을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (11.5 mL) 중 2-클로로-7-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (399e) (0.23 g, 0.464 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.47 g, 4.64 mmol)로부터 그리고 150 ℃에서 16시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 0 내지 10% 중 MeOH로 용출함)에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(피롤리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)퀴나졸린-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (399f) (200 mg, 77 %)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 12.11 - 11.63 (m, 2H), 8.85 - 8.71 (m, 1H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.20 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.76 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.12 - 3.78 (m, 7H), 3.68 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 1.60 (m, 8H); MS (ES+): 560.6 (M+1); MS (ES-): 594.6 (M+Cl).
반응식 400
Figure pct00499
((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400c) 및 (S)-(1-(3-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400d)의 제조
단계-1: 6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (400b)의 제조
화합물 400b을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.55 mL, 3.13 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.29 g, 1.15 mmol)를 사용하고 그리고 90 ℃에서 17시간 동안 가열하여 2-프로판올 (15 mL) 중 4,6-디클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (400a) (0.3 g, 1.05 mmol; CAS# 1346447-97-9, 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Gray, Nathanael S. 및 Zhou, Wenjun, PCT 국제 출원, 2011140338)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, 6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (400b) (0.40 g, 77 % 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.65 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.90 - 5.54 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 1.42 (m, 5H).
단계-2: ((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400c)의 제조
화합물 400c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (400b) (0.2 g, 0.40 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.16 mL, 1.60 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.42 mL, 2.40 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, ((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400c) (0.09 g, 38 % 수율)을 유리 염기 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 - 7.84 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.69 - 5.46 (m, 1H), 4.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.39 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.47 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 1.42 (m, 8H). MS (ES+): 565.5 (M+1); MS (ES-): 563.6 (M-1).
단계-3: (S)-(1-(3-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400d)의 제조
MeOH (5 mL) 중 ((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400c) (0.09 g, 0.16 mmol)의 용액에 염화수소 (MeOH 중 3 M) (1.59 mL, 4.78 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함, 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 24 g) 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]으로 정제하여 (S)-(1-(3-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400d) (0.06 g, 81 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.33 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.60 - 4.27 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.21 - 1.78 (m, 4H). MS (ES+): 481.4 (M+1); MS (ES-): 515.5 (M+Cl) HPLC 순도: 94.47%.
반응식 401
Figure pct00500
(2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (401a) 및 (S)-1-(3-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (401b)의 제조
단계-1: (2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (401a)의 제조
화합물 401a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (400b) (0.2 g, 0.40 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.18 g, 1.60 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.42 mL, 2.40 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), CH2Cl2 0 내지 50% 중 DMA 80로 용출함]에 의한 정제 후, (2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (401a) (0.10 g, 42 % 수율)을 유리 염기 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): (2개의 회전이성질체의 혼합물) δ 8.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 및 8.21 (2s, 1H), 8.11 및 7.90 (2s, 1H), 7.49 - 7.23 (m, 1H), 7.19 및 7.14 (2s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.71 - 5.49 (m, 1H), 4.62 - 4.35 (m, 1H), 3.92 (s, 7H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.46 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.40 (m, 4H). MS (ES+): 578.5 (M+1); MS (ES-): 576.6 (M-1). HPLC 순도: 94.86%.
단계-2: (S)-1-(3-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (401b)의 제조
MeOH (5 mL) 중 (2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (401a) (0.05 g, 0.09 mmol)의 용액에 염화수소 (MeOH 중 3 M) (0.87 mL, 2.60 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함, 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 24 g) 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]으로 정제하여 (S)-1-(3-메틸-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (401b) (0.02 g, 56 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.14 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38 - 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 494.4 (M+1), 516.4 (M+Na); MS (ES-): 528.5 (M+Cl).
반응식 402
Figure pct00501
((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402b) 및 (S)-(1-(3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402c)의 제조
단계-1: ((2S)-1-(6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402a)의 제조
화합물 402a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.07 mL, 0.70 mmol), DIPEA (0.37 mL, 2.09 mmol)을 사용하고 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하여 2-프로판올 (5 mL) 중 4,6-디클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (400a) (0.2 g, 0.70 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 헥산 및 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1) (0 내지 80%)로 용출함]에 의한 정제 후, ((2S)-1-(6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402a) (0.17 g, 69 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 5.77 - 5.65 (m, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 3.99 - 3.48 (m, 7H), 2.57 (s, 3H), 2.46 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 1.41 (m, 8H). MS (ES+): 352.3 & 354.3 (M+1); MS (ES-): 386.3 & 388.3 (M+Cl).
단계-2: ((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402b)의 제조
화합물 402b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (20 mL, 3:1) 중 ((2S)-1-(6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402a) (0.17 g, 0.47 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.12 g, 0.47 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.13 g, 0.28 mmol), 탄산세슘 (0.46 g, 1.41 mmol), Pd2(dba)3 (0.13 g, 0.14 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 15분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, ((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402b) (0.10 g, 37 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.88 - 5.65 (m, 1H), 4.97 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.50 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 - 3.69 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.41 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 1.36 (m, 8H). MS (ES+): 565.5 (M+1), 587.5 (M+Na).
단계-3: (S)-(1-(3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402c)의 제조
MeOH (5 mL) 중 ((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402b) (0.06 g, 0.11 mmol)의 용액에 염화수소 (MeOH 중 3 M) (1.06 mL, 3.19 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 24 g) 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함 및 동결건조하여 (S)-(1-(3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (402c) (0.04 g, 78 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.59 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.86 - 4.58 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.23 - 1.87 (m, 4H). MS (ES+): 481.4 (M+1); MS (ES-): 515.5 (M+Cl) HPLC 순도: 96.87%.
반응식 403
Figure pct00502
(S)-1-(6-(피롤리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (403h)의 제조
단계-1: (2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (403a)의 제조
THF (800 mL) 중 2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (70b) (40.0 g, 163.45 mmol)의 용액에 물 (40.0 mL) 및 나트륨 보로하이드라이드 (7.4 g, 195.76 mmol)을 조심스럽게 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 1N HCl (500 mL)로 주의하여 켄칭했다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트 (3 x 600 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (500 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 (2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (403a) (35.0 g, 87 %)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.78 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H); MS (ES+): 247.2 (M+1).
단계-2: (2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 (403b)의 제조
DCM (300.0 mL) 중 (2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (403a) (30.0 g, 121.5 mmol)의 교반 용액에 실온에서 피리딘 (30.0 mL) 및 아세트산 무수물 (90.0 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고 1 N HCl (300.0 mL)로 켄칭했다. 수성층을 분리하고 DCM (3 x 200.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 (2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 (403b) (28.0 g, 80 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS (ESI) 289.2 (M+1), MS (ES+): 287.1 (M-1).
단계-3: (2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 (403c)의 제조
DCM (400.0 mL) 중 (2-클로로-4-(메틸티오)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 (403b) (20.0 g, 69.26 mmol)의 교반 용액에 10 ℃에서 설푸릴 염화물 (56.08 g, 415.53 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (500.0 mL)의 느린 첨가로 주의하여 켄칭했다. 수성층을 분리하고 DCM (2 x 500.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 (2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 (403c) (16.0 g, 83 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H); MS (ES+): 277.0 (M+1).
단계-4: (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 (403d)의 제조
화합물 403d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (70 mL) 중 DIPEA (19.58 g, 151.55 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (16.0 g, 64.18 mmol) 중 (2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 (403c) (14.0 g, 50.51 mmol)로부터 그리고 85 ℃에서 16시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 여과 후, (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 (403d) (9.0 g, 37%)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS (ES+): 488.4 (M-1).
단계-5: (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (403e)의 제조
메탄올 (50 mL) 중 (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 (403d) (9.0 g, 18.36 mmol)의 교반 용액에 실온에서 탄산칼륨 (2.4 g, 17.36 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 진공 하에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 DCM (250.0 mL)에 용해시키고 여과했다. 여과물을 물 (250 mL)로 희석하고 DCM (3 x 300.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (403e) (5.0 g, 61 % 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ESI) 448.1 (M+1), MS (ES+): 446.4 (M-1).
단계-6: 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403f)의 제조
DCM (500 mL) 및 DMF (50 mL) 중 (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메탄올 (403e) (5.0 g, 11.16 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 티오닐 염화물 (6.63 g, 55.80 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 빙수 (50.0 mL)로 분쇄했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403f) (4.5 g, 87%)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 466.0 (M-1).
단계-7: 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403g)의 제조
DCM (13.5 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403f) (900 mg, 1.92 mmol)의 교반 용액에 실온에서 파이롤리딘 (204 mg, 2.88 mmol), DIPEA (748 mg, 5.76 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응물을 물 (25.0 mL)에 부었고 DCM (3 x 50.0 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을, DCM 및 n-헥산을 사용하여 결정화하여 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403g) (400 mg, 42 %)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.31 - 8.13 (m, 1H), 7.98 - 7.69 (m, 1H), 6.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.88 (s, 9H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.23 (m, 2H); MS (ES+): 502.0 (M+1).
단계-8: (S)-1-(6-(피롤리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (403h)의 제조
화합물 403h을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (16 mL) 중 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403g) (800 mg, 1.59 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (911 mg, 7.99 mmol)로부터 그리고 150 ℃에서 5시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(6-(피롤리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (403h) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ; NMR은 회전이성질체를 나타낸다) δ 11.33 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.60 (m, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.11 - 1.83 (m, 8H); MS (ES+) 579.4 (M+1); MS (ES-) 613.4 (M+Cl).
반응식 404
Figure pct00503
(S)-1-(6-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (404b)의 제조
단계-1: 1-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (404a)의 제조
화합물 404a을, 반응식 403의 단계-7에서 보고된 절차에 따라 피페리딘-4-올 (292 mg, 2.89 mmol) 및 DIPEA (740 mg, 5.78 mmol)을 사용하여 DCM (13.5 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403f) (900mg, 1.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 DCM 및 n-헥산를 사용하는 결정화 후, 1-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (404a) (900 mg, 88 %)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 531.0 (M+1).
단계-2: (S)-1-(6-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (404b)의 제조
화합물 404b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (12 mL) 중 1-((2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올 (404a) (800 mg, 1.50 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (861 mg, 7.54 mmol)로부터 그리고 150 ℃에서 5시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 후, 화합물 404b (430 mg, 47.0%) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다. 유리 염기를 정제된 by 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (S)-1-(6-((4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (404b) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ; NMR은 회전이성질체를 나타낸다) δ 11.25 (s, 1H), 10.91 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.66 - 4.49 (m, 3H), 3.90 - 3.77 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 2.87 (m, 6H), 2.35 - 1.56 (m, 8H); MS (ES+) 609.4 (M+1); MS (ES-) 643.5 (M+Cl).
반응식 405
Figure pct00504
(S)-1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (405b)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (405a)의 제조
화합물 405a을, 반응식 403의 단계-7에서 보고된 절차에 따라 1-메틸피페라진 (322 mg, 3.21 mmol) 및 DIPEA (830 mg, 6.42 mmol)을 사용하여 DCM (15 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403f) (1.0 g, 2.14 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 DCM 및 n-헥산을 사용하는 결정화 후, 2-클로로-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (405a) (600 mg, 53 %)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 531.0 (M+1).
단계-2: (S)-1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (405b)의 제조
화합물 405b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (10 mL) 중 2-클로로-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (405a) (500 mg, 0.943 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (538 mg, 4.71 mmol)로부터 그리고 150 ℃에서 5시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 후, 화합물 405b (430 mg, 75 %) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다. 유리 염기를 정제된 by 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (S)-1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (405b) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ; NMR은 회전이성질체를 나타낸다) δ 11.56 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.46 - 4.01 (m, 4H), 3.93 (s, 6H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.04 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.38 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H); MS (ES+) 608.4 (M+1); MS (ES-) 642.4 (M+Cl).
반응식 406
Figure pct00505
(S)-1-(6-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (406b)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (406a)의 제조
화합물 406a을, 반응식 403의 단계-7에서 보고된 절차에 따라 1-피페리딘 (246 mg, 2.89 mmol) 및 DIPEA (748 mg, 5.78 mmol)을 사용하여 DCM (13.5 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403f) (0.9 g, 1.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 DCM 및 n-헥산을 사용하는 결정화 후, 2-클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (406a) (550 mg, 55 %)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.27 - 8.10 (m, 1H), 8.04 - 7.75 (m, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 1.47 (m, 6H); MS (ES+): 514.9.0 (M+1), 512.6(M-1).
단계-2: (S)-1-(6-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (406b)의 제조
화합물 406b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (10 mL) 중 2-클로로-6-(피페리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (406a) (550.0 mg, 1.06 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (609 mg, 5.33 mmol)로부터 그리고 150 ℃에서 5시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 후, 화합물 406b (600 mg, 95 %) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다. 유리 염기를 정제된 by 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (S)-1-(6-(피페리딘-1-일메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (406b) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O, NMR은 회전이성질체를 나타낸다) δ 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.59 - 4.40 (m, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.35 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.57 (m, 8H), 1.37 (m, 1H); MS (ES+): 593.4 (M+1); MS (ES-): 627.5 (M+Cl).
반응식 407
Figure pct00506
(S)-1-(6-(모폴리노메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (407b)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-(모폴리노메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (407a)의 제조
화합물 407a을, 반응식 403의 단계-7에서 보고된 절차에 따라 모폴린 (420 mg, 4.82 mmol) 및 DIPEA (1.24 g, 9.63 mmol)을 사용하여 DCM (30 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403f) (1.5 g, 3.21 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 DCM 및 n-헥산을 사용하는 결정화 후, 2-클로로-6-(모폴리노메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (407a) (1.5 g, 90%)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H); MS (ES+): 518.8 (M+1), 516.0 (M-1).
단계-2: (S)-1-(6-(모폴리노메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (407b)의 제조
화합물 407b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (10 mL) 중 2-클로로-6-(모폴리노메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (407a) (1.0 g, 1.93 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (1.1 g, 9.67 mmol)로부터 그리고 150 ℃에서 5시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 후, 화합물 407b (800 mg, 70%) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다. 유리 염기를 정제된 by 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (S)-1-(6-(모폴리노메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (407b) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O; NMR은 회전이성질체를 나타낸다) δ 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.68 - 4.53 (m, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 6H), 3.92 (s, 6H), 3.88 - 3.82 (m, 3H), 3.45 - 3.00 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.04 (m, 3H); MS (ES+): 595.4 (M+1), 617.4 (M+Na); MS (ES-): 629.4 (M+Cl); HPLC 순도: 93.75%.
반응식 408
Figure pct00507
(S)-1-(6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (408b)의 제조
단계-1: 2-클로로-6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (408a)의 제조
화합물 408a을, 반응식 403의 단계-7에서 보고된 절차에 따라 1-(피리딘-2-일)피페라진 (420 mg, 2.57 mmol) 및 DIPEA (0.665 g, 5.14 mmol)을 사용하여 DCM (12 mL) 중 2-클로로-6-(클로로메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (403f) (800 mg, 1.71 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 DCM 및 n-헥산을 사용하는 결정화 후, 2-클로로-6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (408a) (800 mg, 79 %)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 593.0 (M+1).
단계-2: (S)-1-(6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (408b)의 제조
화합물 408b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (20 mL) 중 2-클로로-6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (408a) (0.8 g, 1.34 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (0.769 g, 6.74 mmol)로부터 그리고 150 ℃에서 5시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 후, 화합물 408b (400 mg, 44 %) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다. 유리 염기를 정제된 by 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (S)-1-(6-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (408b) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/ D2O) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.9, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 1H), 4.02 - 3.76 (m, 6H), 3.67 (s, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 1.93 (m, 3H); MS (ES+): 671.5 (M+1), 693.4 (M+Na); HPLC 순도: 97.69 %.
반응식 409
Figure pct00508
4-(피페리딘-1-일)-7-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (409e)의 제조
단계-1: 에틸 2-클로로-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-카복실레이트 (409a)의 제조
화합물 409a을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (48.0 mL), 피페리딘 (3.01 g, 35.41 mmol) 그리고 실온에서 4시간 동안 교반하여 DCM (80 mL) 중 에틸 2,4-디클로로퀴나졸린-7-카복실레이트 (399a) (8.0 g, 29.5 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 에틸 2-클로로-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-카복실레이트 (409a) (8.0 g, 85%)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 1.73 (s, 6H), 1.42 - 1.30 (m, 3H); MS (ES+): 320.0 (M+1).
단계-2: (2-클로로-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)메탄올 (409b)의 제조
화합물 409b을, 반응식 399의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 90 ℃에서 6시간 동안 가열하면서 LiBH4 (1.369 g, 62.85mmol)을 사용하여 THF (400 mL) 중 에틸 2-클로로-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-카복실레이트 (409a) (8.0 g, 25.15 mmol,)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, (0%-10%)의 DCM 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (2-클로로-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)메탄올 (409b) (6.0 g, 86% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.34 (s, 4H), 1.71 (s, 6H); MS (ES+): 278.0 (M+1).
단계-3: 2-클로로-7-(클로로메틸)-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린 (409c)의 제조
화합물 409c을, 반응식 399의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 실온에서 2시간 동안 교반하면서 오염화인 (6.90 g, 33.14 mmol)을 사용하여 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc) (122 mL) 중 (2-클로로-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)메탄올 (409b) (6.1 g, 22.1 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 2-클로로-7-(클로로메틸)-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린 (409c)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다.
단계-4: 2-클로로-4-(피페리딘-1-일)-7-(피롤리딘-1-일메틸)퀴나졸린 (409d)의 제조
화합물 409d을, 반응식 399의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 실온에서 3시간 동안 교반하면서 TEA (19.5 mL) 및 파이롤리딘 (1.175 g, 16.52 mmol)을 사용하여 DMF (48.75 mL) 중 2-클로로-7-(클로로메틸)-4-(피페리딘-1-일)퀴나졸린 (409c) 3.25 g, 11.01 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, DCM (0 % 내지 10%) 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-4-(피페리딘-1-일)-7-(피롤리딘-1-일메틸)퀴나졸린 (409d) (2.4 g, 66.11%)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.71 (s, 10H); MS (ES+): 330.8 (M+1).
단계-5: 4-(피페리딘-1-일)-7-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (409e)의 제조
화합물 409e을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 1,4-디옥산 (11.5 mL) 중 2-클로로-4-(피페리딘-1-일)-7-(피롤리딘-1-일메틸)퀴나졸린 (409d) (1.5 g, 4.53 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (1.35 g, 5.43 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.9725 g, 2.03 mmol), 탄산세슘 (4.43 g, 13.59 mmol), Pd2(dba)3 (0.623 g, 0.68 mmol)로부터 그리고 85 ℃에서 16시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, DCM (0 % 내지 10%) 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, 화합물 409e (330 mg, 13.38%) 유리 염기를 갈색 고체로서 얻었다. 이것을 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]로 재정제하고, 및 동결건조시켜 4-(피페리딘-1-일)-7-(피롤리딘-1-일메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (409e) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.17 - 2.91 (m, 3H), 2.14 - 1.39 (m, 10H); MS (ES+): 544.5 (M+1), MS (ES-): 578.6 (M+Cl); HPLC 순도: 97.35 %.
반응식 410
Figure pct00509
(S)-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (410e)의 제조
단계-1: 에틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실레이트 (410b)의 제조
화합물 410b을, DIPEA (1.2 g, 9.65 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (1.4 g, 5.79 mmol)을 사용하여 2-프로판올 (20 mL) 에틸 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실레이트 (410a) (1.0 g, 3.86 mmol; CAS# 1363381-75-2)로부터 반응식 1에서 보고된 절차에 따라 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 에틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실레이트 (410b) (1.6 g, 89 %)을 황백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (410c)의 제조
MeOH (12.0 mL) THF (12.0 mL) 중 에틸 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실레이트 (410b) (1.2 g, 2.54 mmol)의 용액에 물 (12.0 mL) 중 NaOH (2.03 g, 50.83 mmol)의 용액을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 65 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고 수성 1N HCl (15.0 mL)에 부었다. 수득된 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조하여 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (410c) (0.9 g, 79.78 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H).
단계-3: (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (410d)의 제조
DMF (9.0 mL) 중 2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (410c) (0.9 g, 2.02 mmol)의 교반 용액에 실온에서 피페리딘 (0.340 g, 4.04 mmol), HATU (1.1 g, 3.03 mmol), DIPEA (0.65 g, 5.05 mmol)을 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 (10.0 mL)에 부었고 수득된 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조하여 (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (410d) (0.8 g, 77 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 1.61 (m, 6H).
단계-4: (S)-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (410e)의 제조
화합물 410e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 150 ℃에서 14시간 동안 가열하여 NMP (10 mL) 중 (2-클로로-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (410d) (0.8 g, 1.56 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (1.18 g, 11.66 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, DCM 중 (0 - 10%) MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-1-일)메탄온 (410e) (0.13 g, 14.4 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 8H), 2.12 - 1.78 (m, 4H), 1.77 - 1.39 (m, 6H); MS (ES+): 577.4 (M+1); HPLC 순도: 97.75 %.
반응식 411
Figure pct00510
(S)-1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카보닐)파이롤리딘-2-카복사미드 (411d)의 제조
단계-1: 메틸 7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카복실레이트 (411b)의 제조
화합물 411b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (25 mL, 비: 5:2)) 중 메틸 7-브로모벤조푸란-5-카복실레이트 (411a) (1 g, 3.92 mmol, CAS# 286836-79-1), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (0.98 g, 3.92 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.75 g, 1.57 mmol), 탄산세슘 (2.55 g, 7.84 mmol), Pd2(dba)3 (0.72 g, 0.78 mmol)로부터 그리고 90 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% TFA 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, 메틸 7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카복실레이트 (411b) (230 mg, 13 % 수율)을 TFA 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 - 8.53 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.12; MS (ES+): 424.1 (M+1).
단계 2: 7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카복실산 (411c)의 제조
MeOH/THF (6 mL) 중 메틸 7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카복실레이트 (411b) (180 mg, 0.43 mmol)의 용액에 물 (2.0 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (23 mg, 0.55 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 PH~4로 산성화하고 수득된 고체를 여과로 수집하여 건조시, 7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카복실산 (411c) (80 mg, 46% 수율)을 갈색 고체로서 얻었고, 40 mg의 상기 화합물 411c을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 추가 정제하여, 7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카복실산 (411c) (20 mg) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.28 (s, 1H), 8.95 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): 410.1 (M+1); (ES-) 408.2 (M-1).
단계-3: (S)-1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카보닐)파이롤리딘-2-카복사미드 (411d)의 제조
화합물 411d을, 반응식 410의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 DMF (6 mL) 중 L-프롤린아미드 (10.04 mg, 0.088 mmol) HATU (33.4 mg, 0.088 mmol), DIEA (0.038 mL, 0.22 mmol)을 사용하여 7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카복실산 (411c) (30 mg, 0.073 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), DCM 0 내지 80% 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]를 사용하는 정제 후, (S)-1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카보닐)파이롤리딘-2-카복사미드 (411d) (5 mg, 13% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 및 9.52 (2s, 1H), 10.56 및 9.06 (2s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.22 및 8.11 2(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 6.86 (m, 3H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.88 및 3.79 (2s, 6H), 3.70 및 3.67 (2s, 3H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 3H); MS (ES+) 506.2 (M+1); (ES-) 504.3 (M-1).
반응식 412
Figure pct00511
피롤리딘-1-일(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)메탄온 (412a)의 제조
화합물 412a을, 반응식 410의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 DMF (6 mL) 중 파이롤리딘 (20.85 mg, 0.29 mmol), HATU (111 mg, 0.29 mmol), DIEA (0.13 mL, 0.73 mmol)을 사용하여 7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카복실산 (411c) (100 mg, 0.24 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), DCM 0 내지 80% 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]를 사용하는 정제 후, 피롤리딘-1-일(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)메탄온 (412a) (52 mg, 46% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.87 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H,, D2O, 이는 교환가능함), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 3H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 1.92 - 1.72 (m, 4H); MS (ES+): 463.2 (M+1).
반응식 413
Figure pct00512
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)메탄온 (413b)의 제조
단계-1: (R)-tert-부틸 (1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카보닐)피페리딘-3-일)카바메이트 (413a)의 제조
화합물 413a을, 반응식 410의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 DMF (6 mL) 중 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트 (73.4 mg, 0.37 mmol), HATU (167 mg, 0.44 mmol), DIEA (0.19 mL, 1.10 mmol)을 사용하여 7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카복실산 (411c) (150 mg, 0.37 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40g), DCM 0 내지 30% 중 DMA80으로 용출함], 이어서 [실리카 (40g), 헥산 0 내지 100% 중 EtOAc/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-tert-부틸 (1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카보닐)피페리딘-3-일)카바메이트 (413a) (142 mg, 66 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 592.3 (M+1); (ES-): 590.5 (M-1).
단계-2: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)메탄온 (413b)의 제조
DCM (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 (1-(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-카보닐)피페리딘-3-일)카바메이트 (413a) (140 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA (0.37 mL, 4.73 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(7-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)벤조푸란-5-일)메탄온 (413b) (50 mg, 43.0 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.20 (s, 3H, D2O, 이는 교환가능함), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.25 - 2.98 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.40 (m, 2H); MS (ES+): 492.2 (M+1).
반응식 414
Figure pct00513
(S)-(1-(4-((1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (414d)의 제조
단계-1: 4-니트로-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸 (414a)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (3.57 g, 22.58 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (4 g, 22.58 mmol)과의 반응으로 여과 후, 4-니트로-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸 (414a) (3.5 g, 57 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H); MS (ES+): 274.1 (M+1).
단계-2: 1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (414b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (1.05 g, 1.50 mmol)을 사용하여 MeOH (120 mL) 중 4-니트로-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸 (414a) (4.1 g, 15.01 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (414b) (2.2 g, 60% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 244.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (414c)의 제조
화합물 414c을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (2.59 mL, 14.80 mmol), 1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (414b) (1.2 g, 4.93 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (0.93 g, 4.93 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (414c) (720 mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H); MS (ES+): 395.1 (M+1); (ES-): 393.2 (M-1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (414d)의 제조
화합물 414d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (414c) (500 mg, 1.27 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 384 mg, 3.80 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.66 mL, 3.80 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 밤새 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제, 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (414d) (110 mg, 19% 수율)을 TFA 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.49 - 6.40 (m, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 2.13 - 1.79 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.94; MS (ES+): 460.2 (M+1); (ES-): 458.3 (M-1).
반응식 415
Figure pct00514
(S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (415d)의 제조
단계-1: 3-니트로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (415b)의 제조
DCM (50 mL) 중 3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 (500 mg, 4.38 mmol; CAS#: 24807-55-4)의 용액에 구리 (II) 아세테이트 (1194 mg, 6.58 mmol), 3,4,5-트리메톡시페닐붕산 (415a) (1859 mg, 8.77 mmol; CAS#: 182163-96-8) 및 피리딘 (0.71 mL, 8.77 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 공기 분위기 하에서 교반하고 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 취하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]로 정제하여, 3-니트로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (415b) (560 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 281.1 (M+1).
단계-2: 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (415c)의 제조
MeOH (120 mL) 중 3-니트로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (415b) (200 mg, 0.71 mmol)의 용액을, 6시간 동안 대기압에서 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (50.1 mg, 0.071 mmol)을 사용하여 수소첨가했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (415c) (165 mg, 92%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.66 (s, 3H); MS (ES+): 251.1 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (415d)의 제조
화합물 415d을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (10 mL, 비: 5:2)) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (160 mg, 0.63 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (415c) (158 mg, 0.63 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 121 mg, 0.25 mmol), 탄산세슘 (516 mg, 1.58 mmol), Pd2(dba)3 (116 mg, 0.13 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 밤새 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40g), 0-60%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (415d) 유리 염기를 황백색 고체로서 얻었다; 68mg을 취하고 1% HCl과 1시간 동안 혼합하고, 과잉 HCl을 그 다음 제거하고, 잔류물을 물/CH3CN로 취하고 동결건조시켜 화합물 415d HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.19 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 2.23 - 1.85 (m, 4H); MS (ES+) 467.2 (M+1); HPLC 순도: 97.34%.
반응식 416
Figure pct00515
(S)-메틸 3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416e) 및 ((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(3-(4-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시페닐)메탄온 (416f)의 제조
단계-1: 메틸 3-메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트 (416b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 MeOH (50 mL) 중 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (4.36 g, 27.6 mmol)과 메틸 3-아미노-5-메톡시벤조에이트 (416a) (5 g, 27.6 mmol; CAS# 217314-47-1) 과의 반응으로 여과 후, 메틸 3-메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트 (416b) (6.75 g, 88 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
단계-2: 메틸 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (1.707 g, 2.431 mmol)을 사용하여 MeOH (120 mL) 중 메틸 3-메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트 (416b) (6.74 g, 24.31 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 메틸 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416c) (5.6 g, 93 % 수율)을 밝은 황색 반-고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 6.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
단계-3: 메틸 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416d)의 제조
화합물 416d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (3.81 mL, 21.84 mmol), 메틸 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416c) (1.8 g, 7.28 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (1.37 g, 7.28 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 메틸 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416d) (1.5 g, 52% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.3 Hz, 6H); MS (ES+): 399.1 (M+1); MS (ES-): 397.2 (M-1).
단계-4: (S)-메틸 3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416e) 및 ((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(3-(4-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시페닐)메탄온 (416f)의 제조
화합물 416e 및 416f을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (15 mL) 중 메틸 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416d) (1 g, 2.51 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.76 g, 7.52 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.31 mL, 7.52 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 2일 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-메틸 3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416e) (65 mg, 6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 그리고 ((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(3-(4-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시페닐)메탄온 (416f) (125 mg, 9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다;
화합물 416e에 대한 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.1, 3.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 464.4 (M+1); (ES-): 462.4 (M-1); 화합물 416f에 대한 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.69 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.51 - 6.38 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.40 - 3.02 (m, 3H), 2.04 - 1.67 (m, 8H); MS (ES+): 533.5 (M+1); (ES-): 531.5 (M-1).
반응식 417
Figure pct00516
(S)-(1-(4-((1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (417e)의 제조
단계-1: 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (417b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (3.74 g, 23.63 mmol)과 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (417a) (5 g, 23.63 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (417b) (6 g, 83 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -57.12; MS (ES+): 308.0 (M+1); (ES-): 342.1 (M+Cl).
단계-2: 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (417c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (1.370 g, 1.951 mmol)을 사용하여 MeOH (120 mL) 중 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (417b) (6 g, 19.51 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (417c) (4.1 g, 76 % 수율)을 암녹색 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 - 7.92 (m, 2H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 6.75 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H); MS (ES+): 278.1 및 279.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (417d)의 제조
화합물 417d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (3.26 mL, 18.69 mmol), 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (417c) (1.73 g, 6.23 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (1.17 g, 6.23 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (417d) (2.1 g, 79 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 429.0 및 430.1 (M+1); (ES-): 427.1 및 428.1 (M-1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (417e)의 제조
화합물 417e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (417d) (500 mg, 1.17 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (354 mg, 3.50 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.61 mL, 3.50 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 2일 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (417e) (42 mg, 7% 수율) HCl 염을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.81 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -57.10; MS (ES+): 494.3 (M+1); (ES-): 492.3 (M-1).
반응식 418
Figure pct00517
(S)-(1-(2-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (418b)이 제조
화합물 418b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (12 mL, 비: 5:1) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (200 mg, 0.79 mmol), 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (418a) (199 mg, 0.79 mmol; CAS# 1673-43-4), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 151 mg, 0.32 mmol), 탄산세슘 (645 mg, 1.98 mmol), Pd2(dba)3 (145 mg, 0.16 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 밤새 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40g), 0-60%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (418b) (133 mg, 36% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.82 - 3.65 (m, 5H), 3.64 - 3.39 (m, 1H), 2.25 - 1.89 (m, 4H); MS (ES+): 468.3 (M+1); (ES-): 466.3 (M-1).
반응식 419
Figure pct00518
피롤리딘-1-일(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)메탄온 (419b)의 제조
단계-1: 2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-카복실산 (419a)의 제조
화합물 419a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 톨루엔/t-BuOH (10 mL, 비: 5:1) 중 에틸 2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-카복실레이트 (1c) (2 g, 8.86 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (2.209 g, 8.86 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 1.27 g, 2.66 mmol), 탄산세슘 (7.22 g, 22.16 mmol), Pd2(dba)3 (0.812 g, 0.886 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 밤새 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (40g), 0-40%의 DCM 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, 2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-카복실산 (419a) (1.6 g, 44% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 411.1 (M+1); (ES-): 409.1 (M-1).
단계 2: 피롤리딘-1-일(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)메탄온 (419b)의 제조
화합물 419b을, 반응식 410의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 DMF (6 mL) 중 2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-카복실산 (419a) (350 mg, 0.85 mmol), using 파이롤리딘 (72.8 mg, 1.02 mmol), HATU (389 mg, 1.02 mmol), DIEA (0.45 mL, 2.56 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), DCM 0 내지 80% 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]를 사용하는 정제 후, 피롤리딘-1-일(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)메탄온 (419b) (42 mg, 11 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.89 (s, 1H), 8.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 1.97 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+) 464.0 (M+1).
반응식 420
Figure pct00519
(S)-(1-(4-((1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (420e)의 제조
단계-1: 1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (420b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (3.09 g, 19.53 mmol)과 3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (420a) (5 g, 19.53 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (420b) (4.2g)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 352.0 및 353.0 (M+1).
단계-2: 1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (420c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (0.319 g, 0.454 mmol)을 사용하여 MeOH (120 mL) 중 1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (420b) (1.6 g, 4.54 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (420c) (880 mg, 60 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 323.9 및 324.9 (M+1).
단계-3: N-(1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (420d)의 제조
화합물 420d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.98 mL, 5.59 mmol), 1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (420c) (600 mg, 1.86 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (350 mg, 1.86 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, N-(1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (420d) (465 mg, 53% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 3H), 7.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.80; MS (ES+) 472.8 및 473.8 (M+1); MS (ES-) 470.7 및 471.8 (M-1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (420e)의 제조
화합물 420e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 N-(1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (420d) (315 mg, 0.67 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (202 mg, 1.20 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.35 mL, 1.20 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 3시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (420e) (58 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.43 - 6.36 (m, 1H), 4.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 2.11 - 1.78 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.77; MS (ES+): 539.8 및 540.8 (M+1); (ES-): 536.8 및 537.8 (M-1).
반응식 421
Figure pct00520
(S)-(1-(4-((1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (421e)의 제조
단계-1: 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (421b)의 제조
4-아이오도피리딘 (421a) (7.6 g, 37.1 mmol), L-프롤린 (1.71 g, 14.83 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (1.412 g, 7.41 mmol), 4-니트로-1H-이미다졸 (8.38 g, 74.1 mmol) 및 K2CO3 (10.25 g, 74.1 mmol)의 혼합물을 탈기된 by 진공 /Ar-충전 방법 (2×)으로 탈기했다. 탈기된 혼합물에 DMSO (10 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 다시 탈기하고, 밀봉하고 95 ℃에서 2일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석했다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (2×)로 추출했다. 조합된 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]로 정제하여 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (421b) (550 mg, 8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H); MS (ES+): 191.1 (M+1).
단계-2: 1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (421c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (203 mg, 0.289mmol)을 사용하여 MeOH (120 mL) 중 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (421b) (550 mg, 2.89 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (421c) (50 mg, 11 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계-3: 2-클로로-N-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (421d)의 제조
화합물 421d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.31 mL, 7.49 mmol), 1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (421c) (400 mg, 2.50 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (470 mg, 2.50 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (421d) (78 mg, 10 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 311.9 (M+1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (421e)의 제조
화합물 421e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (421d) (50 mg, 0.160 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (49 mg, 0.48 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.084 mL, 0.48 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 상에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (421e) (6.5 mg, 11% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.94 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.47 - 6.38 (m, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 3H); MS (ES+): 377.1 (M+1); (ES-): 375.0 (M-1); HPLC 순도: 95.24%.
반응식 422
Figure pct00521
2-(4-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올 (422a)의 제조
화합물 422a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (84a) (400 mg, 0.96 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄올 (150 mg, 1.15 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.33 mL, 1.91 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 2시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, 2-(4-(4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올 (422a) (250 mg, 51% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 11.04 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.72 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 4.69 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 3.28 - 3.08 (m, 4H); MS (ES+): 512.2 (M+1); (ES-): 510.2 (M-1).
반응식 423
Figure pct00522
(S)-(1-(4-((1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (423e)의 제조
단계-1: 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (423b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.091 g, 13.23 mmol)과 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민 (423a) (2 g, 13.23 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (423b) (3 g, 92 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 4H); MS (ES+): 248.1 (M+1).
단계-2: 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-아민 (423c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (0.497 g, 0.708 mmol)을 사용하여 MeOH (120 mL) 중 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (423b) (1.75 g, 7.08 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-아민 (423c) (1.2 g, 78 % 수율)을 밝은 황색 반-고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 4.28 - 4.24 (m, 4H); MS (ES+): 218.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (423d)의 제조
화합물 423d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.69 mL, 9.67 mmol), 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-아민 (423c) (700 mg, 3.22 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (606 mg, 3.22 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (423d) (520 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 4H); MS (ES+): 369.1 (M+1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (423e)의 제조
화합물 423e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (423d) (400 mg, 1.09 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (329 mg, 3.25 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.57 mL, 3.25 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (423e) (100 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.43 (m, 1H), 6.35 - 6.03 (m, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 4.31 (s, 4H), 4.12 (dt, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 434.0 (M+1); (ES-): 432.0 (M-1).
반응식 424
Figure pct00523
(S)-(1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (424e) 및 (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤젠-1,2-디올 (424f)의 제조
단계-1: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (424b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.15 g, 7.29 mmol)과 벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민 (424a) (1 g, 7.29 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (424b) (1.4 g, 82 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 2H), 6.20 (s, 2H).
단계-2: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (424c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (0.42 g, 0.60 mmol)을 사용하여 MeOH (120 mL) 중 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (424b) (1.40 g, 6.0 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (424c) (1.2 g, 98 % 수율)을 밝은 황색 반-고체로서 얻었다; MS (ES+): 204.1 (M+1).
단계-3: N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (424d)의 제조
화합물 424d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.857 mL, 10.63 mmol), 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (424c) (720 mg, 3.54 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (666 mg, 3.54 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (424d) (450 mg, 36 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (424e) 및 (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤젠-1,2-디올 (424f)의 제조
화합물 424e 및 424f를, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (424d) (400 mg, 1.13 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (342 mg, 3.38 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.59 mL, 3.38 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (424e) (23 mg, 5% 수율)을 백색 고체로서 그리고 (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)벤젠-1,2-디올 (424f) (27 mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 화합물 424e에 대한 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.67 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 2H), 2.13 - 1.80 (m, 4H); MS (ES+): 420.1 (M+1); (ES-): 418.1 (M-1); 화합물 424f에 대한 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 - 10.96 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 10.37 - 9.27 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.92 - 8.78 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 2.05 - 1.75 (m, 4H); MS (ES+): 408.1 (M+1); (ES-): 406.1 (M-1).
반응식 425
Figure pct00524
(S)-(1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (425e)의 제조
단계-1: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (425b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (3.46 g, 21.88 mmol)과 벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민 (425a) (3 g, 21.88 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (425b) (3.2 g, 63 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H); MS (ES+): 234.1 (M+1).
단계-2: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (425c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (0.36 g, 0.52 mmol)을 사용하여 MeOH (120 mL) 중 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (425b) (1.2 g, 5.15 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (425c) (660 mg, 63% 수율)을 밝은 황색 반-고체로서 얻었다; MS (ES+): 204.1 (M+1).
단계-3: N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (425d)의 제조
화합물 425d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.70 mL, 9.74 mmol), 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (425c) (660 mg, 3.25 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (611 mg, 3.25 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (425d) (456 mg, 40 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 355.0 (M+1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (425e)의 제조
화합물 425e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (425d) (400 mg, 1.13 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (342 mg, 3.38 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.59 mL, 3.38 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (425e) (122 mg, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.25 - 4.02 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.16 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 420.2 (M+1); (ES-): 418.1 (M-1).
반응식 426
Figure pct00525
(S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드 (426c)의 제조
단계-1: 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조산 (426a)의 제조
화합물 426a을, 반응식 411의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 물 (2 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (42 mg, 1.0 mmol)의 용액을 사용하여 MeOH/THF (6 mL) 중 메틸 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조에이트 (416d) (172 mg, 0.431 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조산 (426a) (166 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ES+): 384.9 (M+1); MS (ES-): 382.9 (M-1).
단계-2: 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드 (426b)의 제조
화합물 426b을, 반응식 410의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 DMF (10 mL) 중40% 디메틸아민 (370 mg, 3.28 mmol) HATU (699 mg, 1.838 mmol), DIPEA (0.8 mL, 4.58 mmol)을 사용하여 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조산 (426a) (585 mg, 1.52 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 50 내지 10%의 DCM 중 EA/MeOH 9:1로 용출함]에 의한 정제 후, 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드 (426b) (453 mg, 72 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H); MS (ES+): 412.1 (M+1).
단계-3: (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드 (426c)의 제조
화합물 426c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (6 mL) 중 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드 (426b) (453 mg, 1.100 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (349 mg, 3.45 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.6 mL, 3.44 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250X30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드 (426c) (195 mg, 37 % 수율) HCl 염을 백색 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 9.5, 1.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.13 - 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 477.2 (M+1); MS (ES-): 475.2 (M-1). HPLC 순도 99.25%.
반응식 427
Figure pct00526
(S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (427b)의 제조
단계-1: 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (427a)의 제조
화합물 427a을, 반응식 410의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 DMF (10 mL) 중 메탄아민 (THF 중 2 M, 1.6 mL, 3.20 mmol), HATU (708 mg, 1.862 mmol), DIPEA (0.8 mL, 4.58 mmol)을 사용하여 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤조산 (426a) (585 mg, 1.52 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0 내지 20%의 DCM 중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (427a) (298 mg, 49 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (p, J = 2.3 Hz, 3H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H); MS (ES+): 398.1(M+1).
단계-2: (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (427b)의 제조
화합물 427b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (6 mL) 중 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (427a) (298 mg, 0.749 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (277 mg, 2.74 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.45 mL, 2.58 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250X30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-3-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (427b) (111 mg, 32 % 수율) HCl 염을 백색 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.14 - 1.74 (m, 4H); MS (ES+): 463.2 (M+1); MS (ES-): 461.1 (M-1). HPLC 순도 99.35%.
반응식 428
Figure pct00527
(S)-(1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (428b)의 제조
단계-1: N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (428a)의 제조
화합물 428a을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (2.19 mL, 12.55 mmol), 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (425c) (850 mg, 4.18 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (858 mg, 4.18 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (428a) (330 mg, 21% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 372.0 (M+1); (ES-): 370.0 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (428b)의 제조
화합물 428b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (428a) (300 mg, 0.80 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (245 mg, 2.42 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.42 mL, 2.42 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (428b) (230 mg, 65% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 437.1 (M+1); (ES-): 435.1 (M-1).
반응식 429
Figure pct00528
(S)-1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (429a)의 제조
화합물 429a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (428a) (320 mg, 0.86 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (295 mg, 2.58 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.45 mL, 2.58 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (429a) (194 mg, 50% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 3H); MS (ES+): 450.1 (M+1), (ES-): 448.1 (M-1).
반응식 430
Figure pct00529
((2S)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (430b)의 제조
단계-1: ((2S)-1-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (430a)의 제조
화합물 430a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.361 mL, 3.66 mmol), DIPEA (1.92 mL, 10.98 mmol)을 사용하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 2-프로판올 (10 mL) 중 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (326a) (1 g, 3.66 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, 12 g, DCM 및 메탄올 (0 내지 30%)로 용출함]에 의한 정제 후, ((2S)-1-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (430a) (650 mg, 53 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 338.1 (M+1).
단계-2: ((2S)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (430b)의 제조
화합물 430b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 ((2S)-1-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (430a) (300 mg, 0.89 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (221 mg, 0.89 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 169 mg, 0.36 mmol), 탄산세슘 (723 mg, 2.22 mmol), Pd2(dba)3 (163 mg, 0.18 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [(실리카겔 C-18, 24 g), 아세토니트릴 및 0.1% HCl 물로 용출함]에 의한 정제, 및 동결건조 후, ((2S)-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (430b) (135 mg, 28% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 - 10.17 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.15 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 5.93 - 5.73 (m, 1H), 4.68 - 4.33 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.80 - 3.47 (m, 8H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 1.93 (m, 6H), 1.91 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 2H); MS (ES+): 551.3 (M+1).
반응식 431
Figure pct00530
(S)-1-(4-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (431e)의 제조
단계-1: 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (431b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (4.57 g, 28.9 mmol)과 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민 (431a) (5 g, 28.9 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (431b) (5.5 g, 71 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 270.1 (M+1).
단계-2: 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (431c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (0.522 g, 0.743 mmol)을 사용하여 MeOH (120 mL) 중 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (431b) (2 g, 7.43 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (431c) (560 mg, 32 % 수율)을 밝은 황색 반-고체로서 얻었다; MS (ES+): 240.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (431d)의 제조
화합물 431d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.42 mL, 8.15 mmol), 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (431c) (650 mg, 2.72 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31a) (557 mg, 2.72 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (431d) (560 mg, 51% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.79 MS (ES+): 408.0 (M+1); (ES-): 406.0 (M-1).
단계-4: (S)-1-(4-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (431e)의 제조
화합물 431e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (431d) (250 mg, 0.61 mmol), (S)-파이롤리딘-2-카복사미드 (210 mg, 1.84 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.32 mL, 1.84 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-1-(4-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)파이롤리딘-2-카복사미드 (431e) (122 mg, 41 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 1.93 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.77; MS (ES+): 486.1 (M+1); (ES-): 484.1 (M-1).
반응식 432
Figure pct00531
(S)-(1-(4-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (432a)의 제조
화합물 432a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (431d) (250 mg, 0.61 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (186 mg, 1.84 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.32 mL, 1.84mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (432a) (179 mg, 62% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.37 (s, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 3H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.73; MS (ES+): 473.1 (M+1); (ES-): 471.1 (M-1).
반응식 433
Figure pct00532
(S)-(1-(4-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (433b)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (433a)의 제조
화합물 433a을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.45 mL, 8.28 mmol), 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (431c) (660 mg, 2.76 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (519 mg, 2.76 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (433a) (630 mg, 58 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.78; MS (ES+): 391.1 (M+1); (ES-): 389.1 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (433b)의 제조
화합물 433b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (433a) (200 mg, 0.51 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (155 mg, 1.54 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.29 mL, 1.54 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (433b) (50 mg, 21% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -48.73; MS (ES+): 456.1 (M+1); (ES-): 454.1 (M-1).
반응식 434
Figure pct00533
(S)-(1-(4-((1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (434e)의 제조
단계-1: (3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (434b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.57 g, 16.24 mmol)과 (3-아미노페닐)메탄올 (434a) (2 g, 16.24 mmol)과의 반응으로 여과 후, (3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (434b) (2.4 g, 67 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 220.0 (M+1).
단계-2: (3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (434c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (0.35 g, 0.50 mmol)을 사용하여 MeOH (40 mL) 중 (3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (434b) (1.1 g, 5.02 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 (3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (434c) (745 mg, 78% 수율)을 밝은 황색 반-고체로서 얻었다; MS (ES+): 190.1 (M+1).
단계-3: (3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (434d)의 제조
화합물 434d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (2.08 mL, 11.89 mmol), (3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (434c) (750 mg, 3.96 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (20 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (745 mg, 3.96 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, (3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (434d) (660 mg, 49% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 341.1 (M+1); (ES-): 339.1 (M-1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (434e)의 제조
화합물 434e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 (3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (434d) (250 mg, 0.73 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (223 mg, 2.20 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.38 mL, 2.20 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (434e) (82 mg, 28% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 406.2 (M+1).
반응식 435
Figure pct00534
((S)-1-(1-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (435e)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b)의 제조
화합물 435b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)파이롤리딘 하이드로클로라이드 (124 mg, 0.49 mmol; CAS# 134756-75-5), DIPEA (0.26 mL, 1.48 mmol)을 사용하고 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하여 DCM (5 mL) 중 4,6-디클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435a) (100 mg, 0.49 mmol; CAS# 1211522-68-7)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 382.2 (M+1); (ES-): 380.1 (M-1).
단계-2: tert-부틸 ((트랜스)-4-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (435c)의 제조
THF (3 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (150 mg, 0.39 mmol), 트리페닐포스핀 (206 mg, 0.79 mmol), tert-부틸 시스-4-하이드록시사이클로헥실카바메이트 (127 mg, 0.59 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIAD (0.12 mL, 0.59 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]로 정제하여, tert-부틸 ((트랜스)-4-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (435c) (150 mg, 66 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.90 - 3.63 (m, 4H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.13 - 1.75 (m, 10H), 1.39 (s, 11H), 0.82 (s, 9H), -0.05 (s, 6H); MS (ES+): 579.3 (M+1).
단계-3: tert-부틸 ((트랜스)-4-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (435d)의 제조
화합물 435d을, 제조했다 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (435c) (220 mg, 0.38 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (114 mg, 0.46 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 72.4 mg, 0.15 mmol), 탄산세슘 (433 mg, 1.33 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.076 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, tert-부틸 ((트랜스)-4-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (435d) (150 mg, 50% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 792.4 (M+1).
단계-4: ((S)-1-(1-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (435e)의 제조
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 ((트랜스)-4-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (435d) (150 mg, 0.19 mmol)의 용액에 rt에서 1시간 동안 교반된 TFA (0.29 mL, 3.79 mmol)을 첨가하고 진공에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4N 용액, 0.95 mL, 3.79 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 ((S)-1-(1-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (435e) (61 mg, 56 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.11 (s, 1H), 8.35 - 8.19 (m, 3H, D2O, 이는 교환가능함), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 7H), 1.73 - 1.54 (m, 2H); MS (ES+): 578.3 (M+1); (ES-): 612.3 (M+Cl).
반응식 436
Figure pct00535
(S)-(1-(4-((1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (436e)의 제조
단계-1: (4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (436b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.182 g, 13.80 mmol)과 (4-아미노페닐)메탄올 (436a) (1.7 g, 13.80 mmol)과의 반응으로 여과 후, (4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (436b) (2.2 g, 73 % 수율)을 적색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 220.1 (M+1).
단계-2: (4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (436c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (256 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 MeOH (50 mL) 중 (4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (436b) (800 mg, 3.65 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 (4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (436c) (455 mg, 66% 수율)을 밝은 황색 반-고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H); MS (ES+) 190.1 (M+1).
단계-3: (4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (436d)의 제조
화합물 436d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.803 mL, 4.60 mmol), (4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (436c) (290 mg, 1.53 mmol)을 사용하고 환류에서 2시간 동안 가열하여 2-프로판올 (40 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (288 mg, 1.53 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, (4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (436d) (334 mg, 64 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2H); MS (ES+) 341.1 (M+1); (ES-) 339.0 (M-1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (436e)의 제조
화합물 436e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 (4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (436d) (150 mg, 0.44 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (134 mg, 1.32 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.23 mL, 1.32 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (436e) (86 mg, 48 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.78 - 8.68 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 4H); MS (ES+): 406.2 (M+1).
반응식 437
Figure pct00536
(S)-(1-(4-((1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (437e)의 제조
단계-1: 2-메틸-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (437b)의 제조
DMF (10 mL) 중 4-브로모-2-메틸피리딘 (437a) (3.05 g, 17.73 mmol; CAS# 22282-99-1), 4-니트로-1H-이미다졸 (1.97 g, 17.42 mmol; CAS#: 3034-38-6), 요오드화칼륨 (2.7 g, 16.26 mmol) 및 탄산칼륨 (5.7 g, 41.2 mmol)의 용액을 130 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 3시간 동안 가열했다. 반응을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (80g), 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용출함]로 정제하여, 2-메틸-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (437b) (1.36 g, 38 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 5.6, 2.3, 0.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+): 205.1 (M+1).
단계-2: 1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (437c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (0.468 g, 0.666 mmol)을 사용하여 MeOH (30 mL) 중 2-메틸-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (437b) (1.36 g, 6.66 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, MeOH/0-20%의 DCM로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (437c) (531 mg, 46 % 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 5.7, 2.3, 0.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H); MS (ES+): 175.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (437d)의 제조
화합물 437d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.5 mL, 2.86 mmol), 1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (437c) (311 mg, 1.79 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (341 mg, 1.81 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (437d) (349 mg, 60 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+): 326.1 (M+1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (437e)의 제조
화합물 437e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (437d) (145 mg, 0.445 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (150 mg, 1.483 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.28 mL, 1.602 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브 상에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250X30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (437e) (73 mg, 42 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.48 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 3H); MS (ES+): 391.2 (M+1); MS(ES-): 389.2 (M-1).
반응식 438
Figure pct00537
(S)-(1-(1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (438c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (438a)의 제조
화합물 438a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 사이클로헥실메탄올 (224 mg, 1.96 mmol) 및 DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)를 사용하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (438a) (350 mg, 93 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 478.3 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (438b)의 제조
화합물 438b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (438a) (350 mg, 0.73 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (219 mg, 0.88 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 140 mg, 0.29 mmol), 탄산세슘 (835 mg, 2.56 mmol), Pd2(dba)3 (134 mg, 0.15 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (438b) (185 mg, 37 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다, MS (ES+): 691.4 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (438c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (438b) (185 mg)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (4 mL)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (S)-(1-(1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (438c) (150 mg, 36 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.09 (s, 2H), 4.76 - 4.57 (m, 2H), 4.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.14 - 1.82 (m, 6H), 1.69 - 1.48 (m, 6H), 1.22 - 0.93 (m, 6H); MS (ES+): 577.3 (M+1).
반응식 439
Figure pct00538
(S)-(1-(1-사이클로헥실-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (439c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로헥실-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (439a)의 제조
화합물 439a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 사이클로헥산올 (197 mg, 1.96 mmol), DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 5일 동안 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로헥실-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (439a) (300 mg, 82 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 464.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (439b)의 제조
화합물 439b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로헥실-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (439a) (300 mg, 0.65 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (193 mg, 0.78 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 123 mg, 0.26 mmol), 탄산세슘 (737 mg, 2.26 mmol), Pd2(dba)3 (118 mg, 0.13 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (439b) (142 mg, 33% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 677.4 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-사이클로헥실-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (439c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (439b) (142 mg)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.39 mL, 12.93 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (S)-(1-(1-사이클로헥실-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (439c) (94 mg, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.11 (s, 2H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 4H), 1.88 - 1.80 (m, 6H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H); MS (ES+) 563.3 (M+1).
반응식 440
Figure pct00539
(S)-(1-(1-사이클로펜틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (440c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (440a)의 제조
화합물 440a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 사이클로펜타놀 (169 mg, 1.96 mmol), DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 5일 동안 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (440a) (300 mg, 85 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 450.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로펜틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (440b)의 제조
화합물 440b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (440a) (300 mg, 0.67 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (199 mg, 0.80 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 127 mg, 0.27 mmol), 탄산세슘 (760 mg, 2.33 mmol), Pd2(dba)3 (122 mg, 0.13 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로펜틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (440b)을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 663.4 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-사이클로펜틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (440c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로펜틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (440b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.393 mL, 12.93 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (S)-(1-(1-사이클로펜틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (440c) (191 mg, 52 % 수율, 2개의 단계를 위해) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 3H), 5.15 - 5.01 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.13 - 1.78 (m, 12H), 1.71 - 1.56 (m, 2H); MS (ES+): 549.2 (M+1); HPLC 순도: 98.78%.
반응식 441
Figure pct00540
(S)-(1-(4-((1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (441e)의 제조
단계-1: 8-플루오로-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (441b)의 제조
화합물 441b을, 반응식 437의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 4-니트로-1H-이미다졸 (550 mg, 4.86 mmol), 요오드화칼륨 (811 mg, 4.89 mmol), 탄산칼륨 (2.2 g, 15.92 mmol)를 사용하고 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 2시간 동안 가열하여 DMF (8 mL) 중 4-브로모-8-플루오로퀴놀린 (441a) (1.08 g, 4.78 mmol; CAS#:927800-38-2)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (40g), 50-100%의 hex 중 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 8-플루오로-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (441b) (634 mg, 51 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.63 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.84. MS (ES+): 259.0 (M+1).
단계-2: 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (441c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (241 mg, 0.343 mmol)을 사용하여 MeOH (30 mL) 중 8-플루오로-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (441b)(630 mg, 2.44 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, MeOH/0-20%의 DCM로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (441c) (323 mg, 58 % 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다. MS (ES+): 229.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (441d)의 제조
화합물 441d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.63 mL, 3.59 mmol), 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (441c) (319 mg, 1.398 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (267 mg, 1.42 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (441d) (223 mg, 42 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.52 (s, 1H), 9.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 4H), 7.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 380.0 (M+1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (441e)의 제조
화합물 441e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-N-(1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (441d) (110 mg, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (195 mg, 1.93 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.212 mL, 1.215 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 마이크로웨이브에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (441e) (15 mg, 12 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 9.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 2.01 - 1.70 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.74. MS (ES+): 445.2 (M+1); MS(ES-): 443.1 (M-1). HPLC 순도: 93.63%.
반응식 442
Figure pct00541
(S)-(1-(1-사이클로부틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (442c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (442a)의 제조
화합물 442a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 사이클로부탄올 (142 mg, 1.96 mmol), DIAD (0.382 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 5일 동안 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (442a) (330 mg, 96 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 436.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로부틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (442b)의 제조
화합물 442b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (442a) (330 mg, 0.76 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (226 mg, 0.91 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 144 mg, 0.30 mmol), 탄산세슘 (863 mg, 2.65 mmol), Pd2(dba)3 (139 mg, 0.15 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로부틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (442b)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 649.3 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-사이클로부틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (442c)의 제조
MeOH/DCM 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로부틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (442b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (1.89 mL, 7.57 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(1-사이클로부틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (442c) (140 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.66 (m, 4H); MS (ES+): 535.3 (M+1).
반응식 443
Figure pct00542
(S)-(1-(4-((1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (443e)의 제조
단계-1: 7-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-b]피리딘 (443b)의 제조
화합물 443b을, 반응식 437의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 4-니트로-1H-이미다졸 (713 mg, 6.31 mmol), 요오드화칼륨 (1.032 g, 6.22 mmol), 탄산칼륨 (2.37 g, 17.15 mmol)을 사용하고 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 2시간 동안 가열하여 DMF (5 mL) 중 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘 (443a) (1 g, 5.90 mmol; CAS#: 69627-03-8)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 7-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-b]피리딘 (443b) (420 mg, 29 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H); MS (ES+): 247.0 (M+1).
단계-2: 1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-1H-이미다졸-4-아민 (443c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (133 mg, 0.189 mmol)을 사용하여 MeOH (20 mL) 중 7-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-b]피리딘 (443b) (418 mg, 1.697 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 12 g, MeOH/0-20%의 DCM로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-1H-이미다졸-4-아민 (443c) (137 mg, 37 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 5.6, 0.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.2, 0.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H); MS (ES+): 217.0 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (443d)의 제조
화합물 443d을, DIPEA (0.378 mL, 2.166 mmol), 1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-1H-이미다졸-4-아민 (443c) (135 mg, 0.624 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 제조했다 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (8 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (121 mg, 0.644 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (443d) (181 mg, 79 % 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 368.0 (M+1), 390.0 (M+Na).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (443e)의 제조
화합물 443e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (443d) (89 mg, 0.242 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (157 mg, 1.552 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.165 mL, 0.944 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 마이크로웨이브에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (443e) (48 mg, 46 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 - 8.39 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H), 2.10 - 1.77 (m, 4H); MS (ES+): 433.1 (M+1); MS (ES-): 431.1 (M-1).
반응식 444
Figure pct00543
((S)-1-(1-((시스)-3-아미노사이클로부틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (444c)의 제조
단계-1: tert-부틸 ((시스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (444a)의 제조
화합물 444a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (601 mg, 2.291 mmol), tert-부틸 (트랜스)-3-하이드록시사이클로부틸카바메이트 (429 mg, 2.29 mmol), DIAD (0.445 mL, 2.29 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (350 mg, 0.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, tert-부틸 ((시스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (444a) (430 mg, 85 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 551.3 (M+1).
단계-2: tert-부틸 ((시스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (444b)의 제조
화합물 444b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 tert-부틸 ((시스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (444a) (430 mg, 0.78 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (233 mg, 0.96 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 149 mg, 0.31 mmol), 탄산세슘 (890 mg, 2.73 mmol), Pd2(dba)3 (143 mg, 0.16 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, tert-부틸 ((시스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (444b)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 650.3 (M+1).
단계-3: ((S)-1-(1-((시스)-3-아미노사이클로부틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (444c)의 제조
DCM/MeOH (10 mL, 1:1)에 용해된 tert-부틸 ((시스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (444b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에, TFA (1.202 mL, 15.60 mmol), HCl (디옥산 중 4N,1.950 mL, 7.80 mmol)을 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, ((S)-1-(1-((시스)-3-아미노사이클로부틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (444c) (138 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 3H, D2O, 이는 교환가능함), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.13 (s, 2H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.49 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 4H); MS (ES+) 550.3 (M+1).
반응식 445
Figure pct00544
((S)-1-(1-((트랜스)-3-아미노사이클로부틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (445c)의 제조
단계-1: tert-부틸 ((트랜스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (445a)의 제조
화합물 445a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (601 mg, 2.291 mmol), tert-부틸 (시스)-3-하이드록시사이클로부틸카바메이트 (429 mg, 2.29 mmol), DIAD (0.45 mL, 2.29 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (350 mg, 0.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, tert-부틸 ((트랜스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (445a) (475 mg, 94 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 551.3 (M+1).
단계-2: tert-부틸 ((트랜스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (445b)의 제조
화합물 445b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 tert-부틸 ((트랜스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (445a) (475 mg, 0.86 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (258 mg, 1.03 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 164 mg, 0.35 mmol), 탄산세슘 (983 mg, 3.02 mmol), Pd2(dba)3 (158 mg, 0.17 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용출함]에 의한 정제 후, tert-부틸 ((트랜스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (445b)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 764.3 (M+1).
단계-3: ((S)-1-(1-((트랜스)-3-아미노사이클로부틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (445c)의 제조
DCM/MeOH (10 mL, 1:1)에 용해된 tert-부틸 ((트랜스)-3-(4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부틸)카바메이트 (445b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에, TFA (0.66 mL, 8.62 mmol), HCl (디옥산 중 4N, 2.15 mL, 8.62 mmol)을 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, ((S)-1-(1-((트랜스)-3-아미노사이클로부틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (445c) (110 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.21 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H, D2O, 이는 교환가능함), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.13 (s, 2H), 5.68 - 5.48 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10 - 1.88 (m, 4H); MS (ES+) 550.3 (M+1).
반응식 446
Figure pct00545
((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (446c)의 제조
단계-1: 4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (446a)의 제조
화합물 446a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 테트라하이드로푸란-3-올 (173 mg, 1.96 mmol), DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (446a) (300 mg, 84 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 452.3 (M+1).
단계-2: 4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (446b)의 제조
화합물 446b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (446a) (300 mg, 0.67 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (199 mg, 0.80 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 127 mg, 0.27 mmol), 탄산세슘 (760 mg, 2.33 mmol), Pd2(dba)3 (122 mg, 0.13 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, 4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (446b)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 665.3 (M+1).
단계-3: ((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (446c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (446b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (1.66 mL, 6.64 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, ((2S)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (446c) (132 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.13 (s, 2H), 5.42 - 5.31 (m, 4H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 8H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 4H); MS (ES+): 551.3 (M+1); (ES-): 549.2 (M-1).
반응식 447
Figure pct00546
(시스)-4-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산올 (447c)의 제조
단계-1: 1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (447a)의 제조
화합물 447a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), (트랜스)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥산올 (452 mg, 1.96 mmol; CAS# 103202-63-7), DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (447a) (350 mg, 75 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 594.4 (M+1).
단계-2: 1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (447b)의 제조
화합물 447b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (447a) (350 mg, 0.59 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (176 mg, 0.71 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 112 mg, 0.24 mmol), 탄산세슘 (672 mg, 2.06 mmol), Pd2(dba)3 (108 mg, 0.12 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, 1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (447b)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 807.4 (M+1).
단계-3: (시스)-4-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산올 (447c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (447b) (상기 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.15 mL, 0.59 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여 (시스)-4-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산올 (447c) (106 mg, 31 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.10 (s, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 10H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H); MS (ES+): 579.3 (M+1); (ES-): 613.3 (M+Cl).
반응식 448
Figure pct00547
(S)-(1-(4-((1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (448e)의 제조
단계-1: 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (448b)의 제조
화합물 448b을, 반응식 437의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 4-니트로-1H-이미다졸 (0.588 g, 5.20 mmol), 요오드화칼륨 (0.86 g, 5.18 mmol), 탄산칼륨 (1.85 g, 13.39 mmol)을 사용하고 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 4시간 동안 가열하여 DMF (8 mL) 중 4-브로모퀴놀린 (448a) (1.1 g, 5.29 mmol; CAS#: 3964-04-3)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 후, 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (448b) (745 mg, 60 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.4, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H); MS (ES+): 241.1 (M+1).
단계-2: 1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (448c)의 제조
환원으로 3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (123 mg, 0.175 mmol)을 사용하여 MeOH (20 mL) 중 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (448b) (472 mg, 1.965 mmol)의 니트로에서 아민으로의 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, MeOH/0-20%의 DCM로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (448c) (244 mg, 59 % 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.4, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H); MS (ES+): 211.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (448d)의 제조
화합물 448d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.408 mL, 2.337 mmol), 1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-아민 (448c) (239 mg, 1.137 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2-프로판올 (8 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (216 mg, 1.149 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (448d) (244 mg, 59 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.51 (s, 1H), 9.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 8.02 - 7.86 (m, 3H), 7.84 - 7.71 (m, 3H), 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H); MS (ES+): 362.1 (M+1), 384.1 (M+Na).
단계-4: (S)-(1-(4-((1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (448e)의 제조
화합물 448e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-N-(1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (448d) (120 mg, 0.332 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (189 mg, 1.87 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.3 mL, 1.72 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 마이크로웨이브에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (448e) (55 mg, 39 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 9.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 - 8.41 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 - 8.04 (m, 3H), 8.04 - 7.89 (m, 1H), 7.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.17 (m, 2H), 2.07 - 1.66 (m, 4H); MS (ES+): 427.2 (M+1); MS (ES-): 425.2 (M-1). HPLC 순도 98.8%.
반응식 449
Figure pct00548
(S)-(1-(4-((1'-사이클로프로필-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (449d)의 제조
단계-1: 1'-사이클로프로필-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (449a)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.29 g, 14.49 mmol)과 1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-아민 (26a) (1.91 g, 15.51 mmol)과의 반응으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 1'-사이클로프로필-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (449a) (2.33 g, 69 % 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 1.02 - 0.99 (m, 4H); MS (ES+): 220.1 (M+1).
단계-2: 1'-사이클로프로필-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (449b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (255 mg, 0.363 mmol)을 사용하여 MeOH (30 mL) 중 1'-사이클로프로필-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (449a) (749 mg, 3.42 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [12g, MeOH/DCM 0-20%로 용출함]에 의한 정제 후, 1'-사이클로프로필-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (449b) (328 mg, 51 % 수율)을 어두운 오일로서 얻었다. MS (ES+): 190.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1'-사이클로프로필-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (449c)의 제조
화합물 449c을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.634 mL, 3.63 mmol), 1'-사이클로프로필-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (449b) (328 mg, 1.733 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2-프로판올 (8 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (330 mg, 1.755 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1'-사이클로프로필-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (449c) (185 mg, 31 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.59 (tt, J = 7.2, 4.1 Hz, 1H), 1.12 - 0.89 (m, 4H); MS (ES+): 341.1 (M+1), 363.1 (M+Na).
단계-4: (S)-(1-(4-((1'-사이클로프로필-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (449d)의 제조
화합물 449d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-N-(1'-사이클로프로필-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (449c) (90 mg, 0.264 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (109 mg, 1.08 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.185 mL, 1.06 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 120분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250X30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1'-사이클로프로필-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (449d) (31 mg, 29 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.18 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 4H), 1.01 (m, 4H); MS (ES+): 406.2 (M+1); MS (ES-): 404.2 (M-1).
반응식 450
Figure pct00549
(S)-(1-(4-((1'-사이클로부틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (450d)의 제조
단계-1: 1'-사이클로부틸-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (450a)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (960 mg, 6.07 mmol)과 1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-아민 (37a) (919 mg, 6.70 mmol)과의 반응으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 1'-사이클로부틸-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (450a) (1.03 g, 66 % 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.78 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 4H), 1.93 - 1.65 (m, 2H).
단계-2: 1'-사이클로부틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (450b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (157 mg, 0.223 mmol)과을 사용하여 MeOH (30 mL) 중 1'-사이클로부틸-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (450a) (520 mg, 2.230 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [24g, MeOH/DCM 0-20%로 용출함]에 의한 정제 후, 1'-사이클로부틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (450b) (247 mg, 55 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.70 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 1.92 - 1.67 (m, 2H); MS (ES+): 204.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1'-사이클로부틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (450c)의 제조
화합물 450c을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.422 mL, 2.414 mmol), 1'-사이클로부틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (450b) (245 mg, 1.205 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2-프로판올 (8 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (228 mg, 1.213 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [24 g, MeOH/DCM 0-20%로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-N-(1'-사이클로부틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (450c) (350 mg, 82 % 수율)을 황색 포움으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 2H); MS (ES+): 355.1 (M+1), 377.1 (M+Na).
단계-4: (S)-(1-(4-((1'-사이클로부틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (450d)의 제조
화합물 450d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-N-(1'-사이클로부틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (450c) (100 mg, 0.282 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (181 mg, 1.79 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.2 mL, 1.16 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1'-사이클로부틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (450d) (42 mg, 36 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.79 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 4H), 2.16 - 1.71 (m, 6H); MS (ES+): 420.2 (M+1); MS(ES-): 418.2 (M-1).
반응식 451
Figure pct00550
(S)-(1-(4-((1'-사이클로펜틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (451d)의 제조
단계-1: 1'-사이클로펜틸-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (451a)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (691 mg, 4.37 mmol)과 1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-아민 (50a) (651 mg, 4.31 mmol)과의 반응으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 1'-사이클로펜틸-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (451a) (637 mg, 60 % 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 2H), 4.63 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.58 (m, 2H); MS (ES+): 248.1 (M+1).
단계-2: 1'-사이클로펜틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (451b)
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (135 mg, 0.192 mmol)을 사용하여 MeOH (30 mL) 중 1'-사이클로펜틸-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (451a) (632 mg, 2.56 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [24g, MeOH/DCM 0-20%로 용출함]에 의한 정제 후, 1'-사이클로펜틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (451b) (328 mg, 59 % 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.65 (p, J = 5.4, 3.7 Hz, 2H); MS (ES+): 218.1 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1'-사이클로펜틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (451c)의 제조
화합물 451c을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.324 mL, 1.857 mmol), 1'-사이클로펜틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (451b) (323 mg, 1.487 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 2.5시간 동안 가열하여 2-프로판올 (8 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (290 mg, 1.542 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1'-사이클로펜틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (451c) (252 mg, 46 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.83 (q, J = 4.1, 2.5 Hz, 4H), 1.73 - 1.53 (m, 2H); MS (ES+): 369.1 (M+1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1'-사이클로펜틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (451d)의 제조
화합물 451d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-N-(1'-사이클로펜틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (451c) (102 mg, 0.277 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (185 mg, 1.83 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.169 mL, 0.967 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1'-사이클로펜틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (451d) (64 mg, 53 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 9.7, 8.3 Hz, 2H), 2.25 - 1.99 (m, 4H), 1.99 - 1.76 (m, 6H), 1.67 (qd, J = 7.7, 6.7, 3.9 Hz, 2H); MS (ES+): 434.2 (M+1); MS (ES-): 432.2 (M-1).
반응식 452
Figure pct00551
(S)-(1-(4-((1'-사이클로헥실-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (452d)의 제조
단계-1: 1'-사이클로헥실-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (452a)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (550 mg, 3.48 mmol)과 1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-아민 (28a) (564 mg, 3.41 mmol)과의 반응으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 1'-사이클로헥실-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (452a) (650 mg, 73 % 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.75 (m, 2H), 4.11 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.53 (m, 3H), 1.53 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.11 (m, 1H); MS (ES+): 262.1 (M+1).
단계-2: 1'-사이클로헥실-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (452b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (142 mg, 0.202 mmol)을 사용하여 MeOH (30 mL) 중 1'-사이클로헥실-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (452a) (645 mg, 2.469 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [24g, MeOH/DCM 0-20%로 용출함]에 의한 정제 후, 1'-사이클로헥실-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (452b) (425 mg, 74 % 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다. MS (ES+): 232.2 (M+1).
단계-3: 2-클로로-N-(1'-사이클로헥실-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (452c)의 제조
화합물 452c을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.34 mL, 1.93 mmol), 1'-사이클로헥실-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (452b) (420 mg, 1.82 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 4시간 동안 가열하여 2-프로판올 (8 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (342 mg, 1.82 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1'-사이클로헥실-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (452c) (184 mg, 27 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 3.5, 1.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 11.7, 7.9, 3.7 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 3H), 1.40 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 12.6 Hz, 1H); MS (ES+): 383.1 (M+1).
단계-4: (S)-(1-(4-((1'-사이클로헥실-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (452d)의 제조
화합물 452d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-클로로-N-(1'-사이클로헥실-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (452c) (103 mg, 0.269 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (165 mg, 1.63 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.12 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((1'-사이클로헥실-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (452d) (59 mg, 49 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 2.17 - 1.76 (m, 8H), 1.66 (m, 3H), 1.53 - 1.12 (m, 3H); MS (ES+): 448.2 (M+1); MS(ES-): 446.2 (M-1). HPLC 순도 97.62%.
반응식 453
Figure pct00552
(S)-(1-(1-(사이클로헥실메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (453d)의 제조
단계-1: 6-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453b)의 제조
화합물 453b을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.26 mL, 7.22 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (600 mg, 2.41 mmol)을 사용하고 환류에서 3시간 동안 가열하여 2-프로판올 (20 mL) 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (453a) (455 mg, 2.41 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 6-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453b) (900 mg, 93 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 402.1 (M+1).
단계-2: 6-클로로-1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453c)의 제조
화합물 453c을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (490 mg, 1.87 mmol), 사이클로헥실메탄올 (213 mg, 1.87 mmol) 및 DIAD (0.36 mL, 1.87 mmol)을 사용하여 THF 중 6-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453b) (300 mg, 0.75 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 6-클로로-1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453c) (200 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 498.2 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-(사이클로헥실메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (453d)의 제조
화합물 453d을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 6-클로로-1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453c) ((200 mg, 0.40 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (61 mg, 0.60 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.21 mL, 1.21 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 마이크로웨이브 반응기 상에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 prep HPLC [C18 강철 칼럼, 250 mm x 30 mm, 0-100%의 물 (0.1% TFA 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(1-(사이클로헥실메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (453d) (35 mg, 15% 수율)을 TFA 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 - 10.52 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 - 7.90 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.38 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62 - 3.30 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 5H), 1.71 - 1.45 (m, 5H), 1.27 - 1.07 (m, 3H), 1.05 - 0.89 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.47 (TFA 염으로부터); MS (ES+): 563.3 (M+1); (ES-): 561.3 (M-1).
반응식 454
Figure pct00553
(S)-(1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (454c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (454a)의 제조
화합물 454a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (201 mg, 1.96 mmol), DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 5일 동안 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (454a) (300 mg, 82 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 466.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (454b)의 제조
화합물 454b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (454a) (300 mg, 0.64 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (193 mg, 0.78 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 123 mg, 0.26 mmol), 탄산세슘 (737 mg, 2.26 mmol), Pd2(dba)3 (118 mg, 0.13 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (454b)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 679.3 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (454c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (454b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.16 mL, 0.64 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (454c) (34 mg, 10% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.13 (s, 2H), 4.86 - 4.75 (m, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.15 - 1.94 (m, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 2H); MS (ES+): 565.3 (M+1); HPLC 순도: 96.22%.
반응식 455
Figure pct00554
(S)-(1-(4-(티아졸-2-일아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (455c) 및 (S)-메틸 2-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 (455d)의 제조
단계-1: 메틸 2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 (455b)의 제조
화합물 455b을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (30 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (1.19 g, 6.32 mmol)로부터 제조했다 using DIPEA (3.31 mL, 18.97 mmol), 메틸 2-아미노티아졸-5-카복실레이트 (455a) (1 g, 6.32 mmol; CAS# 6633-61-0)을 사용하고 90 ℃에서 4시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 메틸 2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 (455b) (0.75 g, 38 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES-): 308.0 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-(티아졸-2-일아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (455c) 및 (S)-메틸 2-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 (455d)의 제조
화합물 455c 및 455d를, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 메틸 2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 (455b) (0.2 g, 0.65 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.19 mL, 1.937 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.34 mL, 1.94 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 60분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-(티아졸-2-일아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (455c) (10 mg, 5 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 그리고 (S)-메틸 2-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 (455d) (11 mg, 5 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 화합물 455c에 대한 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 4H); MS (ES+): 317.1 (M+1); MS (ES-): 315.1 (M-1); HPLC 순도: 97.33 %. 화합물 455d에 대한 데이터: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 2H), 3.50 (td, J = 11.7, 10.3, 6.6 Hz, 2H), 2.18 - 1.77 (m, 4H). MS (ES+): 375.1 (M+1); MS (ES-): 373.1 (M-1); HPLC 순도: 92.43 %.
반응식 456
Figure pct00555
(S)-(1-(1-이소프로필-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (456c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (456a)의 제조
화합물 456a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 프로판-2-올 (118 mg, 1.96 mmol), DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF (4 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (456a) (310 mg, 93 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 424.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (456b)의 제조
화합물 456b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (456a) (310 mg, 0.73 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (219 mg, 0.88 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 139 mg, 0.29 mmol), 탄산세슘 (834 mg, 2.56 mmol), Pd2(dba)3 (134 mg, 0.15 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (456b)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 637.4 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-이소프로필-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (456c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-이소프로필-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (456b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (1.83 mL, 7.31 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (S)-(1-(1-이소프로필-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (456c) (115 mg, 30% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 6H); MS (ES+): 523.3 (M+1); (ES-): 557.1 (M+Cl); HPLC 순도; 99.14%.
반응식 457
Figure pct00556
(시스)-4-(6-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산올 (457c)의 제조
단계-1: 1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-6-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (457a)의 제조
화합물 457a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (587 mg, 2.24 mmol), (트랜스)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥산올 (516 mg, 2.24 mmol) 및 DIAD (0.44 mL, 2.24 mmol)을 사용하여 THF 중 6-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453b) (300 mg, 0.75 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-6-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (457a) (230 mg, 50% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 614.2 (M+1).
단계-2: ((S)-1-(1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (457b)의 제조
화합물 457b을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-6-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (457a) (230 mg, 0.37 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (57 mg, 0.56 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.20 mL, 1.12 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 마이크로웨이브 반응기 상에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, ((S)-1-(1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (457b)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 679.4 (M+1).
단계-3: (시스)-4-(6-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산올 (457c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 ((S)-1-(1-((시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (457b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.11 mL, 3.74 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 250 mm x 30 mm, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (시스)-4-(6-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산올 (457c) (145 mg, 69% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 - 11.23 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.97 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.81 - 3.66 (m, 6H), 3.64 - 3.35 (m, 2H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 4H); MS (ES+): 565.3 (M+1); (ES-): 563.3 (M-1); HPLC 순도: 98.26%.
반응식 458
Figure pct00557
(S)-(1-(1-에틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (458c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (458a)의 제조
화합물 458a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 에탄올 (90 mg, 1.96 mmol), DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF (4 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (458a) (300 mg, 93 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 410.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-에틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (458b)의 제조
화합물 458b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 4:1) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (458a) (300 mg, 0.73 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (219 mg, 0.88 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 140 mg, 0.29 mmol), 탄산세슘 (834 mg, 2.56 mmol), Pd2(dba)3 (134 mg, 0.15 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-에틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (458b)을 얻었다; MS (ES+): 623.3 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-에틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (458c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-에틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (458b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (1.83 mL, 7.31 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (S)-(1-(1-에틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (458c) (78 mg, 21% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 8H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.11 - 1.91 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 509.3 (M+1); HPLC 순도: 97.14%.
반응식 459
Figure pct00558
(S)-(1-(1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (459c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (459a)의 제조
화합물 459a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 3,3-디플루오로사이클로부탄올 (212 mg, 1.96 mmol), DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF (4 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (459a) (180 mg, 49% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 472.1 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (459b)의 제조
화합물 459b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (11 mL, 2.67:1) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (459a) (180 mg, 0.38 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (114 mg, 0.46 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 73 mg, 0.15 mmol), 탄산세슘 (435 mg, 1.34 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.076 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (459b)을 얻었다; MS (ES+): 685.3 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (459c)의 제조
MeOH/DCM (5 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (459b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.953 mL, 3.81 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (S)-(1-(1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (459c) (51 mg, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.13 (s, 2H), 5.28 - 5.15 (m, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.09 - 1.87 (m, 4H); 19F NMR: (282 MHz, DMSO-d 6 , Two 쌍 피크을 관측된) δ -81.77, -82.47, -97.52, -98.21; MS (ES+): 571.3 (M+1); (ES-): 605.2 (M+Cl); HPLC 순도: 99.71%.
반응식 460
Figure pct00559
(R)-(1-(1-사이클로부틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (460d)의 제조
단계-1: (R)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (460a)의 제조
화합물 460a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)파이롤리딘 하이드로클로라이드 (1.24 g, 4.93 mmol; CAS# 474774-33-9), DIPEA (2.58 mL, 14.78 mmol)을 사용하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 DCM (25 mL) 중 4,6-디클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435a) (1g, 4.93 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (460a) (1.5 g, 80 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 382.1 (M+1).
단계-2: (R)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (460b)의 제조
화합물 460b을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (601 mg, 2.29 mmol), 사이클로부탄올 (165 mg, 2.29 mmol), DIAD (0.445 mL, 2.29 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF (4 mL) 중 (R)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (460a) (350 mg, 0.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (460b) (350 mg, 88 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 436.2 (M+1).
단계-3: (R)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로부틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (460c)의 제조
화합물 460c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 1:4) 중 (R)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (460b) (350 mg, 0.80 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (240 mg, 0.96 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 153 mg, 0.32 mmol), 탄산세슘 (915 mg, 2.81 mmol), Pd2(dba)3 (147 mg, 0.16 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로부틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (460c)을 얻었다; MS (ES+): 649.3 (M+1).
단계-4: (R)-(1-(1-사이클로부틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (460d)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (R)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로부틸-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (460c) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (2.01 mL, 8.03 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (R)-(1-(1-사이클로부틸-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (460d) (85 mg, 20% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.26 - 5.14 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 3H); MS (ES+): 535.3 (M+1); (ES-): 533.2 (M-1).
반응식 461
Figure pct00560
(S)-(1-(4-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (461c)의 제조
단계-1: N-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-아민 (461b)의 제조
화합물 461b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (5 mL, 4:1)2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (70.6 mg, 0.38 mmol), 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-아민 (461a) (50 mg, 0.98 mmol; CAS# 1681084-05-8; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Chen, Lijuan 및 Wei, Yuquan in Faming Zhuanli Shenqing, 104418821), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 36 mg, 0.075 mmol), 탄산세슘 (214 mg, 0.66 mmol), Pd2(dba)3 (34.4 mg, 0.04 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (4 g), 0-50%의 DCM 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, N-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-아민 (461b) (0.06 g, 70 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 418.0, 420.0 (M+1); MS (ES-): 416.0, 418.1 (M-1).
단계-2: (S)-(1-(4-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (461c)의 제조
화합물 461c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (2 mL) 중 N-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-아민 (461b) (0.12 g, 0.29 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.09 mL, 0.862 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.150 mL, 0.862 mmol)로부터 그리고 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃에서 60분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (461c) (0.01 g, 7 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 1H), 3.88 - 3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 2H), 2.19 - 1.82 (m, 4H); MS (ES+): 483.2 (M+1); MS (ES-): 481.2 (M-1).
반응식 462
Figure pct00561
(S)-(1-(7-(사이클로헥실메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (462c)의 제조
단계-1: 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (462a)의 제조
화합물 462a을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (13.93 mL, 80 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (6.63 g, 26.6 mmol)을 사용하고 환류에서 3시간 동안 가열하여 2-프로판올 (50 mL) 중 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (462d) (5 g, 26.6 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (462a) (1.5 g, 14 % 수율)을 황백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 400.1 (M+1).
단계-2: 2-클로로-7-(사이클로헥실메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (462b)의 제조
화합물 462b을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (409 mg, 1.56 mmol), 사이클로헥실메탄올 (178 mg, 1.56 mmol) 및 DIAD (0.30 mL, 1.56 mmol)을 사용하여 THF 중 2-클로로-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (462a) (250 mg, 0.62 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 2-클로로-7-(사이클로헥실메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (462b) (40 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 497.2 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(7-(사이클로헥실메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (462c)의 제조
화합물 462c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 2-클로로-7-(사이클로헥실메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (462b) (68 mg, 0.14 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (21 mg, 0.21 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (.072 mL, 0.41 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 마이크로웨이브 반응기 상에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 prep HPLC [C18 강철 칼럼, 250 mm x 30 mm, 0-100%의 물 (0.1% TFA 함유) 중 ACN로 용출함], 이어서 정제 분취 HPLC [C18 강철 칼럼, 250 mm x 30 mm, 0-100%의 물 (0.1% TFA 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-(사이클로헥실메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (462c) (6.4 mg, 8% 수율)을 TFA 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, D2O를 갖는 DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.37 (TFA 염으로부터); MS (ES+): 562.3 (M+1).
반응식 463
Figure pct00562
(S)-(1-(1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (463c)
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (463a)의 제조
화합물 463a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (515 mg, 1.96 mmol), 사이클로프로필메탄올 (142 mg, 1.96 mmol), DIAD (0.38 mL, 1.96 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF (4 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (463a) (300 mg, 88 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 436.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (463b)의 제조
화합물 463b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 1:4) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (463a) (300 mg, 0.69 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (206 mg, 0.83 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 131 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (785 mg, 2.41 mmol), Pd2(dba)3 (126 mg, 0.14 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (463b); MS (ES+): 649.3 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (463c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (463b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중4N HCl (1.72 mL, 6.88 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (463c) (128 mg, 35% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.09 (s, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.15 - 1.86 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.43 - 0.37 (m, 2H); MS (ES+): 535.3 (M+1); HPLC 순도: 98.43%.
반응식 464
Figure pct00563
(S)-(1-(1-사이클로부틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (464d)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (464a)의 제조
화합물 464a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)파이롤리딘 하이드로클로라이드 (6.66 g, 26.5 mmol), DIPEA (13.86 mL, 79 mmol)을 사용하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 DCM (25 mL) 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (453a) (5 g, 26.5 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (464a) (8 g, 82 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 368.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (464b)의 제조
화합물 464b을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (624 mg, 2.38 mmol), 사이클로부탄올 (171 mg, 2.38 mmol), DIAD (0.46 mL, 2.38 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (464a) (350 mg, 0.95 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (464b) (300 mg, 75% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 422.2 (M+1).
단계-3: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로부틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (464c)의 제조
화합물 464c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 1:4) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-사이클로부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (464b) (300 mg, 0.71 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (213 mg, 0.85 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 136 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (811 mg, 2.49 mmol), Pd2(dba)3 (130 mg, 0.14 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로부틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (464c)를 얻었다; MS (ES+): 635.3 (M+1).
단계-4: (S)-(1-(1-사이클로부틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (464d)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-사이클로부틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (464c) (상기 단계-3으로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (1.78 mL, 7.11 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(1-사이클로부틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (464d) (174 mg, 47% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 - 10.05 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.31 - 5.18 (m, 1H), 4.62 - 4.33 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.40 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.21 - 1.94 (m, 4H), 1.90 - 1.76 (m, 2H); MS (ES+): 521.3 (M+1); HPLC 순도: 97.54%.
반응식 465
Figure pct00564
(트랜스)-3-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부탄올 (465c)의 제조
단계-1: 1-((트랜스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (465a)의 제조
화합물 465a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (412 mg, 1.571 mmol), (시스)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)사이클로부탄올 (318 mg, 1.57 mmol; CAS# 1408074-89-4), DIAD (0.31 mL, 1.57 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 1-((트랜스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (465a) (390 mg, 88 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-2: 1-((트랜스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (465b)의 제조
화합물 465b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 1:4) 중 1-((트랜스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (465a)
(390 mg, 0.69 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (206 mg, 0.83 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 131 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (785 mg, 2.41 mmol), Pd2(dba)3 (126 mg, 0.14 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, 1-((트랜스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (465b)을 얻었다; MS (ES+): 779.4 (M+1).
단계-3: (트랜스)-3-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부탄올 (465c)의 제조
MeOH/DCM 중 1-((트랜스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (465b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (1.722 mL, 6.89 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (트랜스)-3-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부탄올 (465c) (107 mg, 28% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 1.85 (m, 4H); MS (ES+): 551.3 (M+1); HPLC 순도: 98.70%.
반응식 466
Figure pct00565
(시스)-3-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부탄올 (466c)의 제조
단계-1: 1-((시스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (466a)의 제조
화합물 466a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (412 mg, 1.571 mmol), (트랜스)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)사이클로부탄올 (318 mg, 1.57 mmol; CAS# 1408075-44-4), DIAD (0.31 mL, 1.57 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (300 mg, 0.79 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 1-((시스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (466a) (380 mg, 85 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-2: 1-((시스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (466b)의 제조
화합물 466b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (25 mL, 1:4) 중 1-((시스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (466a) (380 mg, 0.671 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (201 mg, 0.81 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 128 mg, 0.27 mmol), 탄산세슘 (765 mg, 2.35 mmol), Pd2(dba)3 (123 mg, 0.13 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, 1-((시스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (466b)를 얻었다; MS (ES+): 779.4 (M+1).
단계-3: (시스)-3-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부탄올 (466c)의 제조
MeOH/DCM 중 1-((시스)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로부틸)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (466b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (1.68 mL, 6.71 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (시스)-3-(4-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로부탄올 (466c) (76 mg, 21% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.75 - 4.63 (m, 3H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 4H); MS (ES+): 551.3 (M+1); HPLC 순도: 98.15%.
반응식 467
Figure pct00566
((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-일)메탄온 (467c)의 제조
단계-1: 2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (467a)의 제조
THF/MeOH (6 mL, 1:1) 중 메틸 2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실레이트 (455b) (0.11 g, 0.36 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 수산화리튬 수화물 (0.12 g, 2.84 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 23시간 동안 교반하고 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 물, pH~4로 산성화하고, 및 수득된 고체를 여과로 수집하고, 정제된 by 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, 2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (467a) (0.10 g, 95 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 296.0, 298.0 (M+1); MS (ES-): 294.0, 296.0 (M-1).
단계-2: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드 (467b)의 제조
화합물 467b을, 반응식 410의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 DMF (4 mL) 중 2-클로로-6-메틸아닐린 (0.07 mL, 0.61 mmol), HATU (0.46 g, 1.22 mmol), DIPEA (0.21 mL, 1.22 mmol)을 사용하여 2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복실산 (467a) (0.12 g, 0.41 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0 내지 60%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출함]에 의한 정제 후, N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드 (467b) (0.05 g, 29 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 420.9 (M+1).
단계-3: ((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-일)메탄온 (467c)의 제조
화합물 467c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1 mL) 중 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드 (467b) (50 mg, 0.12 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.04 mL, 0.36 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.06 mL, 0.36 mmol)로부터 그리고 130 ℃에서 60분 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, ((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(2-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)티아졸-5-일)메탄온 (467c) (12 mg, 23 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.85 - 3.27 (m, 8H), 2.14 - 1.77 (m, 8H); MS (ES+): 444.2 (M+1), 909.3 (2M+Na); MS (ES-): 442.2 (M-1). HPLC 순도: 95.36 %.
반응식 468
Figure pct00567
(S)-3-사이클로프로필-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (468g)의 제조
단계-1: 3-사이클로프로필-N-메틸-5-니트로벤즈아미드 (468b)의 제조
톨루엔 (12 mL) 중 3-브로모-N-메틸-5-니트로벤즈아미드 (468a) (906 mg, 3.50 mmol; CAS# 1375069-14-9), 트리사이클로헥실포스핀 (103 mg, 0.367 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (67 mg, 0.298 mmol) 및 사이클로프로필붕산 (423 mg, 4.92 mmol)의 용액에 물 (1.2 mL) 중 K3PO4 (2.57 g, 12.11 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 탈기하고 아르곤으로 채우고 100 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 30-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출함]로 정제하여 3-사이클로프로필-N-메틸-5-니트로벤즈아미드 (468b) (626 mg, 81 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.2, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.30 - 2.08 (m, 1H), 1.17 - 1.01 (m, 2H), 0.87 (m, 2H); MS (ES+): 221.1 (M+1).
단계-2: 3-아미노-5-사이클로프로필-N-메틸벤즈아미드 (468c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (122 mg, 0.174 mmol)을 사용하여 MeOH (30 mL) 중 3-사이클로프로필-N-메틸-5-니트로벤즈아미드 (468b) (623 mg, 2.83 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 3-아미노-5-사이클로프로필-N-메틸벤즈아미드 (468c) (538 mg, 2.83 mmol, 100 % 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다; MS (ES+): 191.1 (M+1).
단계-3: 3-사이클로프로필-N-메틸-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (468d)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 3.16 mmol)과 3-아미노-5-사이클로프로필-N-메틸벤즈아미드 (468c) (538 mg, 2.83 mmol)과의 반응으로 여과 후, 3-사이클로프로필-N-메틸-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (468d) (654 mg, 81 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 2.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 6.3, 1.7 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 4.5, 1.9 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.14 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.81 (m, 2H); MS (ES+): 287.1 (M+1).
단계-4: 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-5-사이클로프로필-N-메틸벤즈아미드 (468e)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 3.5시간 동안 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (132 mg, 0.188 mmol)을 사용하여 MeOH (15 mL) 중 3-사이클로프로필-N-메틸-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (468d) (650 mg, 2.27 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-5-사이클로프로필-N-메틸벤즈아미드 (468e) (582 mg, 100 % 수율)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.11 - 0.95 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H); MS (ES+): 257.1 (M+1).
단계-5: 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-사이클로프로필-N-메틸벤즈아미드 (468f)의 제조
화합물 468f을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.405 mL, 2.321 mmol), 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-5-사이클로프로필-N-메틸벤즈아미드 (468e) (578 mg, 2.255 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2-프로판올 (12 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (437 mg, 2.324 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-사이클로프로필-N-메틸벤즈아미드 (468f) (323 mg, 35 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 5.1, 1.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H); MS (ES+): 408.1 (M+1).
단계-6: (S)-3-사이클로프로필-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (468g)의 제조
화합물 468g을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-5-사이클로프로필-N-메틸벤즈아미드 (468f) (110 mg, 0.270 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (171 mg, 1.69 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.176 mL, 1.01 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-3-사이클로프로필-5-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸벤즈아미드 (468g) (35 mg, 28 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 10.4, 1.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 10.0, 6.9 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.18 - 1.81 (m, 5H), 1.13 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.80 (m, 2H); MS (ES+): 473.2 (M+1); MS(ES-): 471.2 (M-1).
반응식 469
Figure pct00568
(S)-6-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온 (469g)의 제조
단계-1: 2-(하이드록시메틸)-N-메틸-5-니트로벤즈아미드 (469b)의 제조
메탄아민 (THF 중 2 M, 3 mL, 6.00 mmol)의 용액에 6-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (469a) (300 mg, 1.675 mmol; CAS# 610-93-5)을 첨가하고 밀봉 튜브에서 12시간 동안 75 ℃로 가열했다. 용매를 진공에서 제거하여 2-(하이드록시메틸)-N-메틸-5-니트로벤즈아미드 (469b) (352 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
단계-2: 5-아미노-2-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (469c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (226 mg, 0.322 mmol)을 사용하여 MeOH (30 mL) 중 2-(하이드록시메틸)-N-메틸-5-니트로벤즈아미드 (469b) (1.45 g, 6.90 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), MeOH/DCM 0-30%로 용출함]에 의한 정제 후, 5-아미노-2-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (469c) (1.04 g, 84 % 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
단계-3: 2-(하이드록시메틸)-N-메틸-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (469d)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (692 mg, 4.38 mmol)과 5-아미노-2-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (469c) (842 mg, 4.67 mmol)과의 반응으로 여과 후, 2-(하이드록시메틸)-N-메틸-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (469d) (779 mg, 64 % 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 3H); MS (ES+): 277.1 (M+1).
단계-4: 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (469e)
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 3.5시간 동안 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (97 mg, 0.138 mmol)을 사용하여 MeOH (15 mL) 중 2-(하이드록시메틸)-N-메틸-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (469d) (393 mg, 1.423 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (469e) (350 mg, 100 % 수율)을 황색 포움으로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.77 (d, J = 4.6 Hz, 3H). MS (ES+): 247.1 (M+1).
단계-5: 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (469f)의 제조
화합물 469f을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.49 mL, 2.79 mmol), 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (469e) (348 mg, 1.41 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3.5시간 동안 가열하여 제조했다 2-프로판올 (8 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (267 mg, 1.42 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (469f) (405 mg, 72.0 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 3H); MS (ES+): 398.1 (M+1).
단계-6: (S)-6-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온 (469g)의 제조
화합물 469g을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 5-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)-2-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (469f) (123 mg, 0.309 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (129 mg, 1.27 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.219 mL, 1.25 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼 (250 mm x 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-6-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온 (469g) (22 mg, 17 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.37 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.98 (m, 4H); MS (ES+): 432.1 (M+1); MS (ES-): 430.1 (M-1).
반응식 470
Figure pct00569
(트랜스)-4-(4-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470e)의 제조
단계-1: (트랜스)-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.08 g, 6.83 mmol)과 (트랜스)-4-아미노사이클로헥산올 (470a) (818 mg, 7.10 mmol; CAS# 27489-62-9)과의 반응으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (트랜스)-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470b) (1.0 g, 69 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 4H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.30 (m, 2H); MS (ES+): 212.1 (M+1).
단계-2: (트랜스)-4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (110 mg, 0.157 mmol)을 사용하여 MeOH (20 mL) 중 (트랜스)-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470b) (536 mg, 2.54 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 (트랜스)-4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470c) (460 mg, 100 % 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다; MS (ES+): 182.2 (M+1).
단계-3: (트랜스)-4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470d)의 제조
화합물 470d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 DIPEA (1.3 mL, 7.44 mmol), (트랜스)-4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470c) (460 mg, 2.54 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (484 mg, 2.57 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, (트랜스)-4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470d) (563 mg, 67 % 수율)을 회색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.85 - 1.60 (m, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ES+): 333.1 (M+1).
단계-4: (트랜스)-4-(4-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470e)의 제조
화합물 470e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 (트랜스)-4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470d) (117 mg, 0.352 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (174 mg, 1.72 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.196 mL, 1.12 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 100분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (트랜스)-4-(4-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥산올 (470e) (55 mg, 39 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O 교환) δ 8.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 8H), 1.50 - 1.21 (m, 2H); MS (ES+): 398.2 (M+1); MS (ES-): 396.2 (M-1).
반응식 471
Figure pct00570
(트랜스)-3-(4-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471e)의 제조
단계-1: (트랜스)-3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471b)이ㅡ 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 MeOH (20 mL) 중 DIEA (0.865 mL, 4.95 mmol)을 사용하여 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (726 mg, 4.59 mmol)과 (트랜스)-3-아미노사이클로부탄올 하이드로클로라이드 (471a) (560 mg, 4.53 mmol; CAS# 1205037-95-1) 과의 반응으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, (트랜스)-3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471b) (696 mg, 84 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H).
단계-2: (트랜스)- 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (110 mg, 0.157 mmol)을 사용하여 MeOH (20 mL) 중 (트랜스)-3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471b) (390 mg, 2.129 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 (트랜스)- 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471c) (326 mg, 100 % 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다; MS (ES+): 154.1 (M+1).
단계-3: (트랜스)-3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471d)의 제조
화합물 471d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (1.0 mL, 5.73 mmol), (트랜스)- 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471c) (326 mg, 2.128 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2-프로판올 (8 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (414 mg, 2.202 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, (트랜스)-3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471d) (446 mg, 69 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.56 - 4.36 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (m, 2H); MS (ES+): 305.1 (M+1).
단계-4: (트랜스)-3-(4-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471e)의 제조
화합물 471e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 (트랜스)-3-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471d) (109 mg, 0.358 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (171 mg, 1.69 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.261 mL, 1.49 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 170분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (트랜스)-3-(4-((2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄올 (471e) (51 mg, 39 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O 교환) δ 9.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 2.06 - 1.75 (m, 4H); MS (ES+): 370.2 (M+1); MS (ES-): 368.2 (M-1).
반응식 472
Figure pct00571
(S)-(1-(7-이소프로필-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (472c)의 제조
단계-1: (S)-(1-(2-클로로-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (472b)의 제조
화합물 472b을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (88 mg, 0.87 mmol), DIPEA (0.46 mL, 2.61 mmol)을 사용하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 IPA (5 mL) 중 2,4-디클로로-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (472a) (200 mg, 0.87 mmol; CAS# 1227635-12-2)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-클로로-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (472b) (200 mg, 78 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (s, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.91 - 3.52 (m, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.13 - 1.78 (m, 4H), 1.46 - 1.29 (m, 6H); MS (ES+): 295.1 (M+1).
단계-2: (S)-(1-(7-이소프로필-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (472c)의 제조
화합물 472c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (15 mL, 1:4) 중 (S)-(1-(2-클로로-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (472b) (200 mg, 0.68 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (203 mg, 0.81 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 129 mg, 0.27 mmol), 탄산세슘 (774 mg, 2.38 mmol), Pd2(dba)3 (124 mg, 0.14 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(7-이소프로필-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (472c) (95 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 - 10.34 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.32 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.75 - 4.42 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 2.22 - 1.95 (m, 4H), 1.49 - 1.43 (m, 6H); MS (ES+): 508.3 (M+1); HPLC 순도: 98.94%.
반응식 473
Figure pct00572
(R)-(1-(1-(사이클로헥실메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (473a)의 제조
화합물 473a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 6-클로로-1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453c) (330 mg, 0.663 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (134 mg, 1.325 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.347 mL, 1.988 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 마이크로웨이브 반응기 상에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함], 및 역상 prep HPLC [C18 강철 칼럼, 250mm x 30mm, 0-100%의 물 (0.1% TFA 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (R)-(1-(1-(사이클로헥실메틸)-4-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (473a) (69 mg, 19% 수율)을 TFA 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.49 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.20 (brs, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.44 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.77 - 3.64 (m, 5H), 3.62 - 3.29 (m, 2H), 2.07 - 1.82 (m, 5H), 1.70 - 1.40 (m, 5H), 1.20 - 1.07 (m, 3H), 1.06 - 0.90 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.69 (TFA 염으로부터); MS (ES+): 563.3 (M+1); HPLC 순도: 98.67%.
반응식 474
Figure pct00573
((S)-1-(4-((1-((트랜스)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (474e)의 제조
단계-1: ((트랜스)-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄올 (474b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 MeOH (20 mL) 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1 g, 6.33 mmol)과 ((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)메탄올 하이드로클로라이드 (474a) (1.07 g, 6.46 mmol; CAS# 1504-49-0) using DIEA (1.1 mL, 6.30 mmol) 과의 반응으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, ((트랜스)-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄올 (474b) (961 mg, 67 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O 교환) δ 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.60 (m, 4H), 1.45 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.07 (m, 2H).
단계-2: ((트랜스)-4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄올 (474c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (125 mg, 0.178 mmol)을 사용하여 MeOH (20 mL) 중 ((트랜스)-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄올 (474b) (400 mg, 1.776 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 ((트랜스)-4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄올 (474c) (347 mg, 100 % 수율)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다. MS (ES+): 196.1 (M+1).
단계-3: ((트랜스)-4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄올 (474d)의 제조
화합물 474d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 DIPEA (0.9 mL, 5.15 mmol), ((트랜스)-4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄올 (474c) (347 mg, 1.777 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (355 mg, 1.888 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, ((트랜스)-4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄올 (474d) (518 mg, 84 % 수율)을 황색 포움으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.17 - 0.97 (m, 2H); MS (ES+): 347.2 (M+1).
단계-4: ((S)-1-(4-((1-((트랜스)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (474e)의 제조
화합물 474e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 ((트랜스)-4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)메탄올 (474d) (120 mg, 0.346 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (206 mg, 2.04 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.211 mL, 1.21 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 150분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, ((S)-1-(4-((1-((트랜스)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (474e) (71 mg, 50 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O 교환) δ 8.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.39 - 3.21 (m, 4H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.69 (m, 8H), 1.47 (s, 1H), 1.10 (m, 2H); MS (ES+): 412.2 (M+1); MS (ES-): 410.2 (M-1). HPLC 순도: 97.50%.
반응식 475
Figure pct00574
(S)-(1-(4-((5-(3-클로로-5-메틸페닐)티아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (475c)의 제조
단계-1: 5-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)티아졸-2-아민 (475b)의 제조
화합물 475b을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (5 mL) 중 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol), 5-(3-클로로-5-메틸페닐)티아졸-2-아민 (475a) (50 mg, 0.22 mmol; CAS# 1935900-98-3)을 사용하고 90 ℃에서 19시간 동안 가열하여 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (42 mg, 0.22 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 5-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)티아졸-2-아민 (475b) (26 mg, 31 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+): 377.0 (M+1).
단계-2: (S)-(1-(4-((5-(3-클로로-5-메틸페닐)티아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (475c)의 제조
화합물 475c을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 5-(3-클로로-5-메틸페닐)-N-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)티아졸-2-아민 (475b) (25 mg, 0.07 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.02 mL, 0.20 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.04 mL, 0.20 mmol)로부터 그리고 150 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (50 g), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(4-((5-(3-클로로-5-메틸페닐)티아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (475c) (12 mg, 41 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.34 - 2.31 (m, 3H), 2.22 - 1.83 (m, 4H); MS (ES+): 441.1, 443.1 (M+1); MS (ES-): 439.1, 441.1 (M-1).
반응식 476
Figure pct00575
(S)-(1-(2-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (476a)의 제조
화합물 476a을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (12 mL, 1:4) 중 (S)-(1-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (96a) (200 mg, 0.68 mmol), 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-아민 (461a) (203 mg, 0.81 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 0.08 g, 0.16 mmol), 탄산세슘 (0.451 g, 1.385 mmol), Pd2(dba)3 (0.07 g, 0.08 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 21시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-(1-(2-((5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (476a) (0.04 g, 20 % 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 7H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 2.30 - 1.84 (m, 4H); MS (ES+): 483.1 (M+1); MS (ES-): 481.1 (M-1). HPLC 순도: 98.89 %.
반응식 477
Figure pct00576
(S)-6-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477e)의 제조
단계-1: 6-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 MeOH (20 mL) 중 DIPEA (0.6 mL, 3.44 mmol)을 사용하여 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (485 mg, 3.07 mmol)과 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-올 (477a) (502 mg, 3.07 mmol; CAS# 1820979-19-8) 과의 반응으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 24 g, 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 6-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477b) (587 mg, 86 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O 교환) δ 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 1.90 (m, 2H).
단계-2: 6-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (92 mg, 0.131 mmol)을 사용하여 MeOH (20 mL) 중 6-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477b) (295 mg, 1.322 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 6-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477c)
(255 mg, 100 % 수율)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다; MS (ES+): 194.1 (M+1).
단계-3: 6-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477d)의 제조
화합물 477d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 2-프로판올 (10 mL) 중 DIPEA (0.6 mL, 3.44 mmol), 6-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477c) (255 mg, 1.320 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 3시간 동안 가열하여 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (251 mg, 1.335 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 여과 후, 6-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477d) (345 mg, 76 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 345.1 (M+1).
단계-4: (S)-6-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477e)의 제조
화합물 477e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 6-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477d) (109 mg, 0.316 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (151 mg, 1.49 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.196 mL, 1.12 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 220분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-6-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-올 (477e) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 410.2 (M+1); MS (ES-): 408.2 (M-1). HPLC 순도: 97.68%. (72 mg, 57 % 수율) HCl 염을 밝은 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O 교환) δ 8.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.84 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.26 (m, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 1.78 (m, 6H); MS (ES+): 410.2 (M+1); MS(ES-): 408.2 (M-1). HPLC 순도 97.68%.
반응식 478
Figure pct00577
1-(사이클로헥실메틸)-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (478a)의 제조
화합물 478a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 6-클로로-1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453c) (200 mg, 0.40 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (156 mg, 1.21 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.21 mL, 1.21 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 마이크로웨이브 반응기 상에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(사이클로헥실메틸)-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (478a) (40 mg, 18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 4H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 3H), 1.04 - 0.87 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -99.29; MS (ES+): 555.2 (M+1); HPLC 순도: 95.99%; 분석 계산된 for C27H32F2N8O3. (HCl).1.75(H2O): C, 52.09; H, 5.91; Cl, 5.69; N, 18.00; 실측치: C, 52.19; H, 5.86; Cl, 5.48; N, 17.87.
반응식 479
Figure pct00578
1-사이클로부틸-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (479c)의 제조
단계-1: 6-클로로-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (479a)의 제조
화합물 479a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (350 mg, 2.70 mmol), DIPEA (1.42 mL, 8.11 mmol)을 사용하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 DCM (5 mL) 중 4,6-디클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435a) (549 mg, 2.70 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용출함] 6-클로로-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (479a) (612 mg, 87 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (s, 1H), 4.85 (t, J = 12.4 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+): 260.0 (M+1).
단계-2: 6-클로로-1-사이클로부틸-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (479b)의 제조
화합물 479b을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (758 mg, 2.89 mmol), 사이클로부탄올 (208 mg, 2.89 mmol), DIAD (0.56 mL, 2.89 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 제조했다 THF (4 mL) 중 6-클로로-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (479a) (300 mg, 1.16 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, 6-클로로-1-사이클로부틸-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (479b) (170 mg, 47 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 314.1 (M+1).
단계-3: 1-사이클로부틸-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (479c)의 제조
화합물 479c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (11 mL, 1 : 2.67) 중 6-클로로-1-사이클로부틸-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (479b) (270 mg, 0.86 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (257 mg, 1.03 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 164 mg, 0.34 mmol), 탄산세슘 (915 mg, 2.81 mmol), Pd2(dba)3 (147 mg, 0.16 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, 1-사이클로부틸-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (479c) (2.5 mg, 1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.27 - 5.14 (m, 1H), 4.86 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -99.17; MS (ES+): 527.2 (M+1); HPLC 순도: 93.08%.
반응식 480
Figure pct00579
(S)-(1-(1-(사이클로부틸메틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (480c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(사이클로부틸메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (480a)의 제조
화합물 480a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (601 mg, 2.29 mmol), 사이클로부틸메탄올 (197 mg, 2.29 mmol), DIAD (0.445 mL, 2.291 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF (4 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (350 mg, 0.92 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(사이클로부틸메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (480a) (275 mg, 67% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 450.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(사이클로부틸메틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (480b)의 제조
화합물 480b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (11 mL, 1 : 2.67) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(사이클로부틸메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (480a) (275 mg, 0.61 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (183 mg, 0.73 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 117 mg, 0.24 mmol), 탄산세슘 (697 mg, 2.14 mmol), Pd2(dba)3 (112 mg, 0.122 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(사이클로부틸메틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (480b)을 얻었다, MS (ES+): 663.3 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-(사이클로부틸메틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (480c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(사이클로부틸메틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (480b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (2.29 mL, 9.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (S)-(1-(1-(사이클로부틸메틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (480c) (21 mg, 6% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.10 (s, 2H), 5.58 (brs, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 6H), 1.85 - 1.76 (m, 4H); MS (ES+) 549.3 (M+1); HPLC, 순도: 95.90%; 분석 계산된 for C28H36N8O4 .2.5(HCl).3.25(H2O): C, 48.16; H, 6.50; Cl, 12.69; N, 16.05; 실측치: C, 48.30; H, 6.26; Cl, 12.50; N, 16.05.
반응식 481
Figure pct00580
(S)-(1-(7-사이클로부틸-5-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (481d)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (481a)의 제조
화합물 481a을, 반응식 96의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)파이롤리딘 하이드로클로라이드 (2.49 g, 9.90), DIPEA (5.19 mL, 29.7 mmol)을 사용하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 DCM (30 mL) 중 2,4-디클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (481e) (2 g, 9.90 mmol; CAS# 1060815-86-2)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (481a) (2.6 g, 69 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 381.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-클로로-7-사이클로부틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (481b)의 제조
화합물 481b을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (826 mg, 3.15 mmol), 사이클로부탄올 (227 mg, 3.15 mmol), DIAD (0.612 mL, 3.15 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF (4 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (481a) (400 mg, 1.05 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]로 정제하여, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-클로로-7-사이클로부틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (481b) (77 mg, 17% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 435.2 (M+1).
단계-3: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-7-사이클로부틸-5-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (481c)의 제조
화합물 481c을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (13 mL, 1 : 2.7) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-클로로-7-사이클로부틸-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (481b) (77 mg, 0.177 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (52.9 mg, 0.21 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 33.7 mg, 0.071 mmol), 탄산세슘 (202 mg, 0.62 mmol), Pd2(dba)3 (32.4 mg, 0.035 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-7-사이클로부틸-5-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (481c)를 얻었다; MS (ES+): 648.4 (M+1).
단계-4: (S)-(1-(7-사이클로부틸-5-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (481d)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-7-사이클로부틸-5-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (481c) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.44 mL, 1.77 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함], 이어서 분취 HPLC [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% TFA 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (S)-(1-(7-사이클로부틸-5-메틸-2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (481d) (3 mg, 3% 수율)을 TFA 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.63 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -73.95 (From TFA 염); MS (ES+) 534.2 (M+1); HPLC 순도: 96.07%.
반응식 482
Figure pct00581
(S)-(1-(1-이소프로필-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (482c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (482a)의 제조
화합물 482a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (624 mg, 2.378 mmol), 프로판-2-올 (143 mg, 2.38 mmol), DIAD (0.46 mL, 2.38 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (464a) (350 mg, 0.95 mmol)로부터 제조했다 . 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (482a) (320 mg, 82 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 410.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-이소프로필-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (482b)의 제조
화합물 482b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (13 mL, 1 : 2.7) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (482a) (320 mg, 0.78 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (233 mg, 0.94 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 149 mg, 0.31 mmol), 탄산세슘 (890 mg, 2.73 mmol), Pd2(dba)3 (143 mg, 0.16 mmol)으로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]으로 정제하여, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-이소프로필-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (482b)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 623.3 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-이소프로필-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (482c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-이소프로필-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (482b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (2.93 mL, 11.71 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (S)-(1-(1-이소프로필-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (482c) (140 mg, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 - 10.11 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.01 (s, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 4.67 - 4.34 (m, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 8H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 - 3.44 (m, 2H), 2.23 - 1.91 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 6H); MS (ES+): 509.3 (M+1); (ES-): 543.3 (M+Cl); HPLC 순도: 99.64%.
반응식 483
Figure pct00582
(S)-(1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (483c)의 제조
단계-1: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (483a)의 제조
화합물 483a을, 반응식 435의 단계-2에서 보고된 절차에 따라 트리페닐포스핀 (652 mg, 2.49 mmol), 2-메톡시에탄올 (189 mg, 2.49 mmol), DIAD (0.484 mL, 2.487 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF (4 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (435b) (380 mg, 0.99 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카 (12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (483a) (400 mg, 91 % 수율)을 맑은 오일로서 얻었다; MS (ES+): 440.2 (M+1).
단계-2: (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (483b)의 제조
화합물 483b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (11 mL, 1 : 2.67) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-6-클로로-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (483a) (400 mg, 0.91 mmol), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (295 mg, 1.18 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 173 mg, 0.364 mmol), 탄산세슘 (1037 mg, 3.18 mmol), Pd2(dba)3 (166 mg, 0.18 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (483b)을 황색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 653.3 (M+1).
단계-3: (S)-(1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (483c)의 제조
MeOH/DCM (10 mL) 중 (S)-4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민 (483b) (상기의 단계-2로부터)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (2.27 mL, 9.09 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]로 정제하여, (S)-(1-(1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-6-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (483c) (99 mg, 20% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 9.10 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.10 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 8H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.15 - 1.86 (m, 4H); MS (ES+): 539.3 (M+1); (ES-): 573.2 (M+Cl); HPLC 순도: 99.40%.
반응식 484
Figure pct00583
1-(사이클로헥실메틸)-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (484a)의 제조
화합물 484a을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (3 mL) 중 6-클로로-1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (453c) (200 mg, 0.40 mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (134 mg, 1.21 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.42 mL, 2.41 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 50분 동안 마이크로웨이브 반응기 상에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, 1-(사이클로헥실메틸)-6-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (484a) (49 mg, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 7.00 (s, 2H), 5.65 - 5.34 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -179.71; MS (ES+): 537.2 (M+1); (ES-): 535.2 (M-1); HPLC 순도: 96.91%.
반응식 485
Figure pct00584
(S)-2-(4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485e)의 제조
단계-1: 2-(4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 MeOH (20 mL) 중 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.02 g, 6.45 mmol)과 2-(4-아미노사이클로헥실)에탄올 (485a) (1.03 g, 7.19 mmol; CAS# 857831-26-6) 과의 반응으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (24 g), 50-100%의 헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH (9:1)로 용출함]에 의한 정제 후, 2-(4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485b) (1.17 g, 76 % 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (dd, J = 16.5, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 5.0, 2.3 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.62 - 1.33 (m, 4H), 1.15 - 0.96 (m, 1H).
단계-2: 2-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 탄소상 수산화팔라듐, 20 wt. % 장입 (건조 기준), 매트릭스 탄소, 습식 지지체 (116 mg, 0.165 mmol)을 사용하여 MeOH (20 mL) 중 2-(4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485b) (410 mg, 1.714 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 2-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485c)
(359 mg, 100 % 수율)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다. MS (ES+): 210.1 (M+1).
단계-3: 2-(4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485d)의 제조
화합물 485d을, 반응식 183의 단계-1에서 보고된 절차에 따라 DIPEA (0.9 mL, 5.15 mmol), 2-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485c) (359 mg, 1.715 mmol)을 사용하고 90 ℃에서 4시간 동안 가열하여 2-프로판올 (10 mL) 중 2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4a) (340 mg, 1.808 mmol)로부터 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM (0-20%) 중 MeOH로 용출함]에 의한 정제 후, 2-(4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485d) (531 mg, 86 % 수율)을 황색 포움으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.46 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.52 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.37 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 12.2 Hz, 1H); MS (ES+): 361.1 (M+1).
단계-4: (S)-2-(4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485e)의 제조
화합물 485e을, 반응식 2에서 보고된 절차에 따라 NMP (1.5 mL) 중 2-(4-(4-((2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485d) (118 mg, 0.327 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (157 mg, 1.552 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 mL, 1.184 mmol)로부터 그리고 140 ℃에서 150분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), DCM (0-20%) 중 MeOH로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 (RediSep 250 X 30 mm), 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (S)-2-(4-(4-((2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)-1H-이미다졸-1-일)사이클로헥실)에탄올 (485e) (52 mg, 37 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.51 (dt, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.23 (m, 5H), 2.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.67 (m, 9H), 1.67 - 1.30 (m, 4H), 1.08 (q, J = 12.3 Hz, 1H); MS (ES+): 426.2 (M+1); MS (ES-): 424.2 (M-1).
반응식 486
Figure pct00585
(트랜스)-4-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로헥산올 (486b)의 제조
화합물 486b을, 반응식 101의 단계-3에서 보고된 절차에 따라 t-BuOH/톨루엔 (11 mL, 1 : 2.67) 중 (트랜스)-4-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로헥산올 (486a) (389 mg, 1.55 mmol; CAS#1621619-12-2), 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (462 mg, 1.85 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (XPhos, 295 mg, 0.62 mmol), 탄산세슘 (1762 mg, 5.41 mmol), Pd2(dba)3 (283 mg, 0.31 mmol)로부터 그리고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하여 제조했다. 이것으로 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔 (12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용출함], 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [C18 강철 칼럼, 0-100%의 물 (0.1% HCl 함유) 중 ACN로 용출함]에 의한 정제 후, (트랜스)-4-(2-((1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로헥산올 (486b) (48 mg, 7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.89 (s, 1H), 8.82 - 8.72 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 6H), 1.46 - 1.27 (m, 2H); MS (ES+): 465.2 (M+1); HPLC 순도: 98.24%.
파트 2: 3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일) 시약의 합성
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대한 일반적인 반잉식
Figure pct00586
단계-1: 1,4-디니트로이미다졸의 제조
1,4-디니트로이미다졸을 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조했다: Wuellner, Guido 등, PCT 국제 출원, 2010021409, 25 Feb 2010 또는 Huibin Zhang 등; Chem Biol Drug Des 2015; 85: 79-90.
주석: 1,4-디니트로이미다졸은 고에너지의, 반-안정한 서브스턴스이고, 사용하지 않을 때는 항상 냉동고에 보관되어야 한다. 열역학적 측정은, 맹렬하게 폭발할 정도로 단열 조건 하에서 35 ℃에서 잠재적으로 충분한 에너지를 생성할 수 있으므로, 이러한 물질을 사용할 때는 항상 매우 주의해야 함을 나타내었다.
단계-2: 3-치환된-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)의 제조
1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1 mmol)을 MeOH (5 mL) 중 아민 (1 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반했다. 수득된 고체를 여과로 수집하여 3-치환된-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)을 고체로서 얻었다.
단계-3: 3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조
메탄올 (5 mL) 중 3-치환된-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일) (1 mmol)의 용액을, 반응이 완료될 때 (2-16 h)까지 15 psi에서 촉매로서 10% 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소첨가했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)을 오일 또는 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다. 3-치환된-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)의 오일성 잔류물 또는 고체를 1시간 동안 교반된 메탄올 중 3 M HCl에 용해시키고 진공에서 농축하여 3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)을 HCl 염으로서 얻었다.
1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-아민 (26a)의 제조
Figure pct00587
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2 g, 12.65 mmol)과 사이클로프로필아민 (0.89 mL, 12.65 mmol)과의 반응으로 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출함)에 의한 정제 후, 1-사이클로프로필-4-니트로-1H-이미다졸 (1.75 g, 90 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 2H); MS (ES+): 154.2 (M+1), 176.2 (M+Na).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-사이클로프로필-4-니트로-1H-이미다졸 (1.75 g, 11.43 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-아민 (26a) (1.41 g, 100 % 수율)을 오일 잔류물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다; MS (ES+): 124.2 (M+1).
1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-아민 (28a)의 제조
Figure pct00588
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2g, 12.65 mmol)과 사이클로헥실아민 (1.45 mL, 12.65 mmol)과의 반응으로 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출함)에 의한 정제 후, 1-사이클로헥실-4-니트로-1H-이미다졸 (1.38, 56 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 - 8.46 (m, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 4.26 - 4.00 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.10 (m, 3H); MS (ES+): 196.2 (M+1), 218.3 (M+Na).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-사이클로헥실-4-니트로-1H-이미다졸 (1.38 g, 7.07 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-아민 (1.22 g, 104 % 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.10 (tt, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.51 (m, 3H), 1.47 - 1.03 (m, 3H); MS (ES+): 166.3 (M+1).
1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (36a)의 제조
Figure pct00589
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2 g, 12.65 mmol)과 3-플루오로아닐린 (1.41 g, 12.65 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(2-플루오로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (1.96 g, 75 % 수율)을 옅은-황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -110.55.
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(2-플루오로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (1 g, 4.83 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (36a) (1.22 g)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 HCl 염으로 전환되었다.
1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (37a)의 제조
Figure pct00590
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.11 g, 7.03 mmol)과 3-사이클로부탄아민 (0.5 g, 7.03 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-사이클로부틸-4-니트로-1H-이미다졸 (0.88 g, 75 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.67 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 2H); MS (ES+): 168.2 (M+1), 190.2 (M+Na).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-사이클로부틸-4-니트로-1H-이미다졸 (875 mg, 5.23 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-아민을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 HCl 염으로 전환하여 1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (37a) (1.15 g)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.75 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 4H), 1.89 - 1.65 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 8.54 (s, 1H), 4.73 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.21 (m, 4H), 1.92 - 1.62 (m, 2H); MS (ES+): 138.2 (M+1); HPLC 순도: 97.65%.
11-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (38a)의 제조
Figure pct00591
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (0.5 g, 3.16 mmol)과 퀴놀린-3-아민 (801 mg, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (595 mg, 78 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (595 mg, 2.48 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-아민을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 HCl 염으로 전환하여 1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (38a) (866 mg)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (39a)의 제조
Figure pct00592
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.418 g, 8.97 mmol)과 피리딘-3-아민 (844 mg, 8.97 mmol)과의 반응으로 여과 후, 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (588 mg, 35 % 수율)을 고체로서 얻었다. 여과물을 증발시키고 정제된 by 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100%의 DCM 중 DCM-80로 용출함)로 정제하여 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (377 mg, 22 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1H); MS (ES+): 191.2 (M+1), 213.2 (M+Na); MS (ES-): 189.1(M-1); HPLC 순도: 98.87%.
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (588 mg, 3.09 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (39a) (509 mg, 103 % 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 1H), 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H); MS (ES+): 161.2 (M+1), 183.2 (M+Na); MS (ES-): 195.0 (M+Cl).
1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (44a)의 제조
Figure pct00593
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2 g, 12.65 mmol)과 3-플루오로아닐린 (1.41 g, 12.65 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(3-플루오로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (1.96 g, 75 % 수율)을 옅은-황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -110.55.
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3-플루오로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (1 g, 4.83 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (1.03 g, 100 % 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 HCl 염으로 전환하여 1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (44a)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 1H); MS (ES+): 178.2 (M+1).
1-(3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (47a)의 제조
Figure pct00594
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (0.5 g, 3.16 mmol)과 1-(3-아미노페닐)에탄온 (0.428 g, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (610 mg, 83 % 수율)을 적색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H); MS (ES+): 232.2 (M+1), 254.3 (M+Na); MS (ES-): 230.2 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (273 mg, 1.18 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (47a) (238 mg, 100 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 202.2(M+1), 224.2 (M+Na); MS (ES-): 200.1 (M-1).
4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페놀 (48a)의 제조
Figure pct00595
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 3.16 mmol)과 4-아미노페놀 (345 mg, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페놀 (536 mg, 83 % 수율)을 적색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 8.94 - 8.74 (m, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H); MS (ES+): 206.2 (M+1); 239.3 (M+Na); MS (ES-): 204.2 (M-1), 240.2 (M+Cl); HPLC 순도: 99.58%.
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페놀 (536 mg, 2.61 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페놀 (48a) (458 mg, 100 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 176.2 (M+1); MS (ES-): 174.1 (M-1).
1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (49a)
Figure pct00596
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (0.5 g, 3.16 mmol)과 4-클로로아닐린 (404 mg, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(4-클로로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (513 mg, 73 % 수율)을 적색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 2H); MS (ES+): 224.2 (M+1), 246.2 (M+Na); MS (ES-): 222.1 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(4-클로로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (536 mg, 2.4 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (49a) (464 mg, 100 % 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 194.2 (M+1), 216.2 (M+Na).
1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (50a)의 제조
Figure pct00597
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1 g, 6.33 mmol)과 사이클로펜탄아민 (539 mg, 6.33 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-사이클로펜틸-4-니트로-1H-이미다졸 (860 mg, 75 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.65 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 2H); MS (ES+): 182.2 (M+1), 204.3 (M+Na); MS (ES-): 180.2 (M-1), 217.2 (M+Cl).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-사이클로펜틸-4-니트로-1H-이미다졸 (875 mg, 4.83 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-아민을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 HCl 염으로 전환하여 1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (50a) (831 mg, 92 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.45 (m, 1H), 2.26 - 1.99 (m, 2H), 2.01 - 1.44 (m, 6H); MS (ES+): 152.2 (M+1).
1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (55a)
Figure pct00598
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (0.5 g, 3.16 mmol)과 4-메톡시아닐린 (390 mg, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(4-메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (593 mg, 86 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.59 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); MS (ES+): 220.3 (M+1); 242.3 (M+Na); MS (ES-): 218.2 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(4-메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (592 mg, 2.7 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (55a) (511 mg, 100 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다; MS (ES+): 190.3 (M+1); 212.3 (M+Na).
1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (56a)
Figure pct00599
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (0.5 g, 3.16 mmol)과 3-메톡시아닐린 (390 mg, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(3-메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (522 mg, 75 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.12 - 6.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H); MS (ES+): 220.3 (M+1); 242.3 (M+Na); MS (ES-): 218.2 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3-메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (522 mg, 2.38 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (56a) (451 mg, 100 % 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다; MS (ES+): 190.2 (M+1); 212.3 (M+Na).
1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a)의 제조
Figure pct00600
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 3.16 mmol)과 3,4,5-트리메톡시아닐린 (924 mg, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 4-니트로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸 (854 mg, 97 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+): 302.3 (M+Na); MS (ES-): 278.2 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 4-니트로-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸 (411 mg, 1.47 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (57a) (309 mg, 84 % 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.65 (s, 3H); MS (ES+): 250.3 (M+1), 272.3 (M+Na).
3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59a)의 제조
Figure pct00601
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (298 mg, 1.89 mmol)과 3-아미노사이클로부탄카보니트릴 하이드로클로라이드 (250 mg, 1.89 mmol)과의 반응으로 여과 후, 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (150 mg, 41 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 4H); MS (ES-): 227.2 (M+Cl).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (150 mg, 0.78 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)사이클로부탄카보니트릴 (59a) (127 mg, 100 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 163.2 (M+1), 185.2 (M+Na).
1-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-아민 (65a)의 제조
Figure pct00602
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 3.16 mmol)과 1H-인돌-6-아민 (418 mg, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 6-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌 (532 mg, 74% 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 3.1, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.65 - 6.37 (m, 1H); MS (ES+): 229.3 (M+1), 251.3 (M+Na); MS (ES-): 227.2 (M-1), 263.2 (M+Cl); HPLC 순도: 97.84%.
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 6-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌 (270 mg, 1.17 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-아민 (65a) (231 mg, 100 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 199.2 (M+1); MS (ES-): 197.2 (M-1), 233.2 (M+Cl).
1-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (67a)
Figure pct00603
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 3.16 mmol)과 1H-인돌-5-아민 (418 mg, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌 (67a) (668 mg, 93 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.44 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H); MS (ES+): 229.3 (M+1); MS (ES-): 227.1 (M-1), 263.2 (M+Cl).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌 (287 mg, 1.26 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (67a) (231 mg, 100 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 199.2 (M+1), 221.2 (M+Na); MS (ES-): 197.2 (M-1), 233.1.1 (M+Cl).
1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (71a)
Figure pct00604
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (0.5 g, 3.16 mmol)과 1H-피라졸-3-아민 (342 mg, 4.11 mmol)과의 반응으로 여과 후, 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸 (410 mg, 72 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D2O, 이는 교환가능함), 8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 2.2 Hz, 1H); MS (ES+): 202.2 (M+Na); MS (ES-):178.1 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸 (410 mg, 2.29 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(1H-피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (71a) (341 mg, 100 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 150.2 (M+1), 172.2 (M+Na); MS (ES-): 148.1 (M-1).
1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (72a)의 제조
Figure pct00605
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1 g, 6.33 mmol)과 3,5-디메톡시아닐린 (969 mg, 6.33 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (860 mg, 55 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H); MS (ES+): 250.3 (M+1), 272.3(M+Na); MS (ES-): 248.2 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (415 mg, 1.67 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (72a) (365 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 220.2 (M+1), 242.2 (M+Na).
1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (73a)의 제조
Figure pct00606
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1 g, 6.33 mmol)과 3,4-디메톡시아닐린 (969 mg, 6.33 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (1.38 g, 87 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); MS (ES+): 250.3 (M+1), 272.3(M+Na); MS (ES-): 248.2 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (415 mg, 1.67 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (73a) (365 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 220.3 (M+1), 242.3 (M+Na).
1-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (76a)의 제조
Figure pct00607
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.19 g, 13.87 mmol)과 퀴놀린-5-아민 (2.0 g, 13.87 mmol)과의 반응으로 여과 후, 5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (1.6 g, 53% 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.062-9.057 (s, 1H), 8.92-8.91 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, 2H), 8.077-8.073 (d, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.67-7.66 (d, 1H); MS (ES+): 241.0 (M+1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린 (1.0 g, 4.16 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (76a) (800 mg, 92 % 수율)을 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다.
1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (81a)의 제조
Figure pct00608
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 3.16 mmol)과 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드 (423 mg, 3.16 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1'-메틸-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (192 mg, 31 % 수율)을 청색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+): 194.2 (M+1), 216.2 (M+Na).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1'-메틸-4-니트로-1'H-1,4'-바이이미다졸 (190 mg, 0.99 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1'-메틸-1'H-[1,4'-바이이미다졸]-4-아민 (81a) (162 mg, 100 % 수율)을 핑크색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 164.2 (M+1), 186.2 (M+Na).
1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (83a)의 제조
Figure pct00609
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1 g, 6.33 mmol)과 3,5-디플루오로아닐린 (0817 mg, 6.33 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (860 mg, 60 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 - 9.06 (m, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 7.96 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.35 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -107.26; MS (ES-): 224.2 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (437 mg, 1.94 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (83a) (379 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 196.2 (M+1), 218.2 (M+Na).
4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (93a)의 제조
Figure pct00610
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.5 g, 9.5 mmol)과 4-아미노벤즈아미드 (1.29 g, 9.5 mmol)과의 반응으로 여과 후, 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (1.65 g, 75 % 수율)을 불그스름한 고체로서 얻었다.
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (1.65 g, 7.11 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 메탄올 중 3 M HCl을 사용하여 HCl 염으로의 전환 후, 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (93a) (680 mg, 40 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다. MS (ES+): 203.2 (M+1), 225.2 (M+Na).
3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (94a)의 제조
Figure pct00611
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.5 g, 9.5 mmol)과 3-아미노벤즈아미드 (1.29 g, 9.5 mmol)과의 반응으로 여과 후, 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (1.85 g, 84 % 수율)을 불그스름한 고체로서 얻었다.
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (1.85 g, 7.97 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 메탄올 중 3 M HCl을 사용하여 HCl 염으로의 전환 후, 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드 (94a) (3.05 g)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다. MS (ES+): 203.3 (M+1), 225.3 (M+Na). MS (ES-): 201.2 (M-1).
1-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 하이드로클로라이드 (95a)의 제조
Figure pct00612
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.5 g, 9.5 mmol)과 1-(4-아미노페닐)에탄온 (1.28 g, 9.49 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (620 mg, 28 % 수율)을 불그스름한 고체로서 얻었다.
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (620 mg, 0.27 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 메탄올 중 3 M HCl을 사용하여 HCl 염으로의 전환 후, 1-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 하이드로클로라이드 (95a) (770 mg)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다. MS (ES+): 202.3 (M+1), 224.3 (M+Na).
4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (116a)의 제조
Figure pct00613
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.5 g, 9.5 mmol)과 4-아미노벤조니트릴 (1.12 g, 9.5 mmol)과의 반응으로 여과 후, 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (310 mg, 15 % 수율)을 불그스름한 고체로서 얻었다.
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (310 mg, 1.45 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 메탄올 중 3 M HCl을 사용하여 HCl 염으로의 전환 후, 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (116a) (403 mg)을 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다.
1-(5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)에탄온 하이드로클로라이드 (123a)의 제조
Figure pct00614
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (470 mg, 2.98 mmol)과 1-(5-아미노-2-메톡시페닐)에탄온 하이드로클로라이드 (600 mg, 2.98 mmol; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Mattes, Kenneth 등; PCT 국제 출원, 2001046170, 28 Jun 2001)과의 반응으로 여과 후, 1-(2-메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (380 mg, 49 % 수율)을 적색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES-): 260.4 (M-1).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(2-메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (380 g, 1.46 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 메탄올 중 3 M HCl을 사용하여 HCl 염으로의 전환 후, 1-(5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)에탄온 하이드로클로라이드 (123a) (403 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다. MS (ES+): 232.3 (M+1).
3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125a)의 제조
Figure pct00615
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (0.33 g, 2.11 mmol)과 3-아미노-5-메톡시벤즈아미드 (350 mg, 2.11 mmol; 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Priestley, Eldon Scott 및 Zhang, Xiaojun; PCT 국제 출원, 2007146719, 21 Dec 2007)과의 반응으로 여과 후, 3-메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (450 mg, 82 % 수율)을 적색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 285.3 (M+Na).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 3-메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (450 mg, 1.72 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시벤즈아미드 (125a) (400 mg, 100%)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다.
1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (128a)의 제조
Figure pct00616
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.39 g, 8.79 mmol)과 3,4-디플루오로아닐린 (1.14 g, 8.79 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (901 mg, 46 % 수율)을 옅은 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.03 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.17 - -135.67 (m), -138.10 - -138.52 (m); 19F CPD NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.44 (d, J = 22.7 Hz), -138.33 (d, J = 22.8 Hz).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (440 mg, 1.95 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (128a) (380 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 196.2 (M+1), 218.2 (M+Na).
5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드 (167d)
Figure pct00617
단계-1: 5-아미노-2,3-디메톡시벤조니트릴 (167b)의 제조
EtOH (50 mL) 중 2,3-디메톡시-5-니트로-벤조니트릴 (167a) (2.0 g, 9.61 mmol, 하기에 의해 보고된 절차에 따라 제조됨: Shackelford, Scott A. 등; Journal of Organic Chemistry, 68(2), 267-275; 2003)의 교반 용액에 실온에서 Fe (4.2 g, 76.90 mmol)을 첨가하고 75 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 암모니아수 (100 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-아미노-2,3-디메톡시벤조니트릴 (167b) (1.2 g, 70 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.58 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
단계-2: 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (167c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.06 g, 6.74 mmol)과 5-아미노-2,3-디메톡시벤조니트릴 (167b) (1.2 g, 6.74 mmol)과의 반응으로 여과 후, 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (167c) (1.0 g, 54 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.86-7.82 (2s, 2H), 3.98 (2s, 6H).
단계-3: 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드 (167d)의 제조
에탄올 (50 mL) 중 Fe (1.6 g, 17.91 mmol) 및 conc. HCl (40 mL)을 사용하여 본 반응식의 단계1-에서 보고된 바와 같이 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (167c) (1.0 g, 3.64 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로, 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드 (167d) (1.0 g, 98 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.49 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
1-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212e)의 제조
Figure pct00618
단계-1: 1-(2,3-디메톡시-4-니트로페닐)에탄온 (212b) 및 1-(2,3-디메톡시-5-니트로페닐)에탄온 (234a)의 제조
DCM 중-5 ℃의 1-(2,3-디메톡시페닐)에탄-1-온 (212a) (6.0 g, 33.29 mmol)의 교반 용액에 0.5시간 동안 -5 ℃에서 교반된 HNO3 (12.59 g, 199 mmol)을 첨가하고, 빙수 (500 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 x 100 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 및 감압 하에서 농축했다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, n-헥산 (0- 25 %) 중 에틸 아세테이트로 용출함]로 정제하여 1-(2,3-디메톡시-5-니트로페닐)에탄온 (234a) (2.0 g, 19%)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.99 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+): 226.0 (M+1) 및 1-(2,3-디메톡시-4-니트로페닐)에탄온 (212b) (1.8 g, 17 %)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.04 (dd, J = 9.2, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.48 (d, J = 1.3 Hz, 3H); MS (ES+): 226.0 (M+1).
단계-2: 1-(4-아미노-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212c)의 제조
EtOH (60ml) 중 1-(2,3-디메톡시-4-니트로페닐)에탄온 (212b) (3.0 g, 13.32 mmol)의 용액에 Pd/C (0.63 g, 5.32 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 수소첨가했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 1-(4-아미노-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212c)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 196 (M+1).
단계-3: 1-(2,3-디메톡시-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (212d)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.42 g, 15.37 mmol)과 1-(4-아미노-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212c) (3.0 g, 15.37 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(2,3-디메톡시-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (212d) (2.5 g, 56 %)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+): 292.0 (M+1).
단계-4: 1-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212e)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(2,3-디메톡시-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (212d) (1.2 g, 4.12 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (212e) (100 % 수율)을 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다.
1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (228c)의 제조
Figure pct00619
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.55 g, 16.11 mmol)과 5-메톡시피리딘-3-아민 (2 g, 16.11 mmol; CAS# 64436-92-6)과의 반응으로 여과 후, 3-메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (2 g, 9.08 mmol, 56 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 3-메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (1 g, 4.54 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (228c) (853 mg, 99 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H, D2O, 이는 교환가능함), 3.90 (s, 3H).
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (229c)의 제조
Figure pct00620
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (4.13 g, 26.2 mmol)과 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (5 g, 26.2 mmol; CAS# 393-15-7)과의 반응으로 여과 후, 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (3.5 g, 47 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (1 g, 3.48 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (229c) (800 mg, 89 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99.
5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (230e)의 제조
Figure pct00621
단계-1: 2,3-디메톡시-5-니트로-벤즈아미드 (230b)의 제조
아세트산 무수물 (140 mL) 중 2,3-디메톡시-벤즈아미드 (230a) (20 g, 110.38 mmol; CAS# 1521-39-7)의 교반 용액에 70% HNO3 (13.91 g, 154.53 mmol)을 15 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 15-25 ℃에서 1시간 동안 교반하고 빙수 (1000 mL)에 부었다. 수득된 고체를 여과로 수집하여 2,3-디메톡시-5-니트로-벤즈아미드 (230b) (15 g, 60 %)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03-8.02 (d, 1H). 7.92-7.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80(s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); MS (ES+): 227.0 (M+1).
단계-2: 5-아미노-2,3-디메톡시-벤즈아미드 (230c)의 제조
EtOH (500 mL) 중 2,3-디메톡시-5-니트로-벤즈아미드 (230b) (15 g, 66.31 mmol)의 용액에 Pd/C (3.4 g, 13.19 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 수소첨가했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 5-아미노-2,3-디메톡시-벤즈아미드 (230c) 을얻었고, 이것을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다.
단계-3: 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤즈아미드 (230d)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (8.21 g, 52.02 mmol)과 5-아미노-2,3-디메톡시-벤즈아미드 (230c) (10 g, 52.02 mmol)과의 반응으로 여과 후, 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤즈아미드 (230d) (8 g, 61%)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.06-9.05 (s, 1H). 8.51- 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58-7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.53 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); MS (ES+): 293.0 (M+1).
단계-4: 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (230e)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤즈아미드 (230d) (2 g, 6.84 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, 에틸 아세테이트 (0-5%) 중 메탄올로 용출함]에 의한 정제 후, 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (230e) (600 mg, 34 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28-8.27 (s, 1H). 8.05-8.04 (s, 1H), 7.78-7.75 (d, 2H), 7.64-7.60 (d, 2H),7.38 (s, 1H),7.34 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); MS: ES+ (M+1) 263.1.
1-(5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (234d)의 제조
Figure pct00622
단계-1: 1-(5-아미노-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (234b)의 제조
EtOH (60 mL) 중 1-(2,3-디메톡시-5-니트로페닐)에탄온 (234a) (3 g, 13.32 mmol)의 용액에 Pd/C (0.63 g, 5.32 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 수소첨가했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 1-(5-아미노-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (234b)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 196 (M+1).
단계-2: 1-(2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (234c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.62 g, 10.25 mmol)과 1-(5-아미노-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (234b) (2 g, 10.25 mmol)과의 반응으로 여과 후, 1-(2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (234c) (800 mg, 27 %)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+): 292.0 (M+1).
단계-4: 1-(5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (234d)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)에탄온 (234c) (800 mg, 2.74 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시페닐)에탄온 (234d) (300 mg, 34 % 수율)을 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 있는 그대로 사용했다.
1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (249c)의 제조
Figure pct00623
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.01 g, 12.69 mmol)과 3-클로로-5-메톡시아닐린 (249a) (2 g, 12.69 mmol; CAS# 10272-06-7)과의 반응으로 여과 후, 1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (249b) (2.48 g, 77 % 수율)을 적색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (249b) (500 mg, 1.97 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (249c) (430 g, 98 % 수율)을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다; MS (ES+): 224.1 (M+1).
1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (250c)의 제조
Figure pct00624
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.01 g, 12.69 mmol)과 4-클로로-3-메톡시아닐린 (250a) (2 g, 12.69 mmol; CAS# 13726-14-2)과의 반응으로 여과 후, 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (250b) (2.64 g, 82 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (250b) (1 g, 3.94 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (250c) (430 mg, 98 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (256c)의 제조
Figure pct00625
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.744 g, 11.04 mmol)과 3,4-디에톡시아닐린 (256a) (2 g, 11.04 mmol; CAS# 39052-12-5)과의 반응으로 여과 후, 1-(3,4-디에톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (256b)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 17.4, 6.9 Hz, 4H), 1.35 (td, J = 6.9, 5.3 Hz, 6H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3,4-디에톡시페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (256b) (1 g, 3.61 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3,4-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (256c) (844 mg, 95 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (dq, J = 21.4, 7.0 Hz, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 6H); MS (ES+) 248.3 (M+1), 270.3 (M+Na).
1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (257c)의 제조
Figure pct00626
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.74 g, 11.04 mmol)과 3-메톡시-5-메틸아닐린 (257a) (2 g, 14.58 mmol; CAS# 66584-31-4)과의 반응으로 여과 후, 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (257b)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (257b) (1 g, 4.29 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3-메톡시-5-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (257c) (826 mg, 95 % 수율)을 갈색 시럽으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (ES+): 204.3 (M+1).
4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조니트릴 (258c)의 제조
Figure pct00627
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (2.134 g, 13.50 mmol)과 4-아미노-2-메톡시벤조니트릴 (258a) (2 g, 13.5 mmol; CAS#7251-09-4)과의 반응으로 여과 후, 2-메톡시-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (258b)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 2-메톡시-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (258b) (1 g, 4.09 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조니트릴 (258c) (600 mg, 68 % 수율)을 갈색 시럽으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (262c)의 제조
Figure pct00628
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.785 g, 11.29 mmol)과 3-(트리플루오로메톡시)아닐린 (262a) (2 g, 11.29 mmol; CAS#1535-73-5)과의 반응으로 여과 후, 4-니트로-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸 (262b)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 4-니트로-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸 (262b) (1 g, 3.66 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (262c)을 갈색 시럽으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H).
1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (263c)의 제조
Figure pct00629
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.65 g, 10.46 mmol)과 3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)아닐린 (263a) (2 g, 10.46 mmol; CAS#86256-63-5)과의 반응으로 여과 후, 1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (263b)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 2.44 (s, 3H).
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-4-니트로-1H-이미다졸 (263b) (1 g, 3.48 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (263c)을 갈색 시럽으로서 얻었다.
5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-N-(사이클로프로필메틸)-2,3-디메톡시벤즈아미드 (267g)의 제조
Figure pct00630
단계-1: 2, 3-디메톡시-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (267b)의 제조
아세트산 무수물 (490 mL) 중 2, 3-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (267a) (70 g, 357 mmol, CAS # 2150-42-7)의 교반 용액에 15 ℃에서 70% HNO3 (33.72 g, 535 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 15 내지 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 빙수 (1500 mL)에 부었고 DCM (3 x 800 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 수성 NaHCO3 용액 (3 x 300 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 및 감압 하에서 농축했다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, n-헥산 (0- 25%) 중 에틸 아세테이트로 용출함]로 정제하여 2, 3-디메톡시-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (267b) (35 g, 41 %)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.05-8.04 (s, 1H), 7.97-7.96 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); MS (ES+): (M+1) 242.0.
단계-2: 5-아미노-2, 3-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (267c)의 제조
EtOH (80 mL) 중 2,3-디메톡시-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (267b) (4 g, 16.58 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (0.79 g, 6.63 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 수소첨가했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, n-헥산 (0-25%) 중 에틸 아세테이트로 용출함]로 정제하여 5-아미노-2, 3-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (267c) (3.4 g, 87 %)을 황색 액체; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.45-6.44 (s, 1H), 6.37-6.36 (s, 1H), 5.09 s, 2H) 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H); MS: (ES+): 242.0 (M+1).
단계-3: 5-아미노-2,3-디메톡시-벤조산 (267d)의 제조
MeOH (30 mL) 중 5-아미노-2,3-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (267c) (3.4 g, 16.09 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 NaOH (3.21 g, 물 30 mL 중 80.48 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 메탄올을 제거하고, 5 ℃로 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 (pH 3-4)로 산성화하고 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 5-아미노-2,3-디메톡시-벤조산 (267d) (2.2 g, 70 %)을 갈색 고체로서 얻었다; MS (ES+): 196.0 (M+1).
단계-4: 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤조산 (267e)의 제조
EtOH (50 mL) 중 5-아미노-2,3-디메톡시-벤조산 (267d) (2.2 g, 11.15mmol)의 교반 용액에 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (1.76 g, 11.15 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반했다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤조산 (267e) (1.7 g, 52 %)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s, 1H) 9.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.61-7.60 (s, 1H), 7.55-7.54 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS (ES+): 294.0 (M+1); (ES-): 292 (M-1).
단계-5: N-사이클로프로필메틸-2,3-디메톡시-5-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤즈아미드 (267f)의 제조
DMF (30.0 mL) 중 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤조산 (267e) (1.7 g, 5.79 mmol)의 용액에 실온에서 사이클로프로필-메틸아민 (500 mg, 6.95 mmol), HATU (2.7 g, 6.95 mmol), DIPEA (2.24 g, 17.37 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 부었고 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수 (100 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 및 감압 하에서 농축했다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [실리카겔, n-헥산 (0-70%) 중 에틸 아세테이트로 용출함]로 정제하여 N-사이클로프로필메틸-2,3-디메톡시-5-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤즈아미드 (267f) (1.1 g, 55 %)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.81-8.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.92-2.91 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.21-0.015 (m, 2H), 0.004-0.0 (m, 2H); MS (ES): 347.0 (M+1), (ES-): 345.0 (M-1).
단계-6: 5-(4-아미노-이미다졸-1-일)-N-사이클로프로필메틸-2,3-디메톡시-벤즈아미드 (267g)의 제조
IPA (60 mL) 중 N-사이클로프로필메틸-2,3-디메톡시-5-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤즈아미드 (267f) (1.1 g, 3.17 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.15 g, 1.27 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 밸룬 압력 하에서 수소첨가했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 5-(4-아미노-이미다졸-1-일)-N-사이클로프로필메틸-2,3-디메톡시-벤즈아미드 (267g) (100% 수율)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다. MS (ES+): 317.0 (M+1), (ES-): 315.0 (M-1).
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (339c)의 제조
Figure pct00631
단계-1: 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (339b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (913 mg, 5.78 mmol)과 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민 (339a) (1 g, 5.78 mmol; CAS# 1544-85-0)과의 반응으로 여과 후, 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (339b) (491 mg, 31.6 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.4 Hz, 2H).
단계-2: 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (339c)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-니트로-1H-이미다졸 (339b) (484 mg, 1.8 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (339c) (420 mg, 98 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H).
메틸 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350b)의 제조
Figure pct00632
단계-1: 메틸 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트 (350a)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-2에서 보고된 바와 같이 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (3.74 g, 23.67 mmol)과 메틸 5-아미노-2,3-디메톡시벤조에이트 (267c) (5 g, 23.67 mmol)과의 반응으로 여과 후, 메틸 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트 (350a) (4 g, 55%)을 갈색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); MS (ES+): 308.1 (M+1).
단계-2: 메틸 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 메틸 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조에이트 (350a) (4 g, 13.01 mmol)의 니트로에서 아민으로의 환원으로 메틸 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디메톡시벤조에이트 (350b) (3.61 g, 100%)을 갈색 오일성 질량으로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.34 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 6H); MS (ES+): 278.4 (M+1).
5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시벤즈아미드 (351b)의 제조
Figure pct00633
단계-1: N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (351a)의 제조
DMF (30.0 mL) 중 2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤조산 (267e) (1.5 g, 5.11 mmol)의 교반 용액에 rt에서 사이클로펜틸아민 (0.52 g, 6.13 mmol), HATU (1.5 g, 6.13 mmol) 및 DIPEA (1.98 g, 15.33 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하고, 빙수 (150 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (2 x 100 mL), 물 (100 mL)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 n-헥산 중 80.0% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (351a) (1.2 g, 66 %)을 황백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.05 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.77(m, 3H), 1.43 (m, 3H); MS (ES+): 361.0 (M+1), MS (ES-): 359.3(M-1).
단계-2: 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시벤즈아미드 (351b)의 제조
3-치환된-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)의 제조에 대해 일반 반응식의 단계-3에서 보고된 바와 같이 N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시-5-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 (351a)의 니트로에서 아민 (1.0 g, 2.77 mmol)의로의 환원으로 5-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-N-사이클로펜틸-2,3-디메톡시벤즈아미드 (351b) (900 mg, 100%)을 갈색 오일성 질량으로서 얻었다; MS (ES+): 331.3 (M+1).
파트 3: 생물학적 검정 데이터
화합물의 억제성 효과를 측정하기 위한 생화학적 검정이 ThermoFisher Scientific (Life Technologies)에 의해 수행되었다. ALK2 억제는 LanthaScreen? Eu 키나제 결합 검정 스크리닝 프로토콜을 사용하여 시험되었다. 효소적 검정으로부터 생성된 값은 아래 표에 도시되어 있다.
표 1. 화합물에 대해 측정된 Ki (IC50) 값. 하나 (+)는 0.1 마이크로몰 농도 미만의 IC50 값을 갖는 화합물을 나타내기 위해 사용되고; 두 개 (++)는 0.1 내지 1 마이크로몰 농도 사이의 IC50 값을 갖는 화합물을 나타내고; 세 개 (+++)는 1 마이크로몰 농도 초과의 IC50 값을 갖는 화합물을 나타낸다.
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
참고에 의한 편입
본 명세서에 인용된 모든 미국 특허, 및 미국 및 PCT 공개된 특허 출원은 이로써 참고로 편입된다.
등가물
전술한 명세서는 당해 분야의 숙련가가 본 발명을 실시할 수 있게 하기에 충분한 것으로 간주된다. 실시예는 본 발명의 일 측면의 단일 예시로서 의도되고 다른 기능적으로 동등한 구현예가 본 발명의 범위 내에 있기 때문에, 본 발명은 제공된 실시예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 본 명세서에 도시되고 기재된 것들에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이며 첨부된 청구항들의 범위 내에 속할 것이다. 본 발명의 이점 및 목적은 본 발명의 각각의 구현예에 의해 반드시 포괄되는 것은 아니다.

Claims (111)

  1. 식 (I) 또는 식 (II)에 의해 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00642

    식 중:
    A는 융합된 선택적으로 치환된 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 고리, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리이고;
    W는 C 또는 N이고;
    Ra는 H 또는 알킬을 나타내고;
    R1은 헤테로아릴렌을 나타내고;
    R1a는 H 또는 선택적으로 치환된 -C(O)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)O(알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)NRxRy, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    J는 H, 할로, -OR2, -NR2R3, -C(O)NR2R3, -C(O)O(알킬), -C(O)OH, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 R2a의 하나 이상의 경우(occurrences)에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
    R3은 H 또는 알킬을 나타내거나; 또는
    R2 및 R3는 함께 취해져서, R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 하이드록실, -C(O)H, 옥소, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NH(R5), 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 -N(알킬)2을 나타내고;
    또는 R2a의 임의의 2개의 제미널(geminal) 또는 근접 경우는 함께 취해져서, 스피로 또는 융합된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬을 나타내고; 그리고
    Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식 (Ia) 또는 식 (IIa)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00643

    식 중:
    원자가가 허용되면, Q, T, U, 및 V 각각은 독립적으로 CH, CH2, N, NH, O, 또는 SO2를 나타내되, CH, CH2, 또는 NH 기 중 임의의 수소는 R4의 경우에 의해 선택적으로 대체되고;
    R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5를 나타내고;
    m은 원자가에 의해 허용되는 바와 같이, 0 내지 4의 정수이다.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 식 (Ib) 또는 (IIb)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00644

    식 중, Q는 CH 또는 N을 나타내고; 그리고 V는 CH 또는 N을 나타낸다.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 식 (Ic) 또는 (IIc)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00645
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 식 (Id) 또는 (IId)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00646

    식 중, T는 CH2, NH, O, 또는 SO2를 나타내고; 그리고 U는 CH2, NH, O, 또는 SO2를 나타낸다.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 식 (Ie) 또는 (IIe)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00647
  7. 청구항 3에 있어서, Q는 N이고; 그리고 V는 CH인, 화합물.
  8. 청구항 3에 있어서, Q는 CH이고; 그리고 V는 N인, 화합물.
  9. 청구항 5에 있어서, T는 NH이고; 그리고 U는 CH2인, 화합물.
  10. 청구항 5에 있어서, T는 CH2이고; 그리고 U는 NH인, 화합물.
  11. 청구항 2 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 또는 1인, 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 식 (Ij) 또는 식 (IIj)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00648

    식 중:
    W는 C 또는 N이고;
    원자가가 허용되면, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH, CH2, CO, N, NH, O, S, 또는 SO2를 나타내되, CH, CH2, 또는 NH 기 중 임의의 수소는 R4의 경우에 의해 선택적으로 대체되고;
    R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 시아노, 할로, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5를 나타내고;
    n은 원자가에 의해 허용되는 바와 같이, 0 내지 4의 정수이다.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 식 (Ik) 또는 (IIk)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00649

    Figure pct00650

    식 중, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH, N, NH, O, S, 또는 SO2를 나타낸다.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 화합물은 식 (Ik’) 또는 (IIk’)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00651
  15. 청구항 13에 있어서, 상기 화합물은 식 (Ik") 또는 (IIk")에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00652

    식 중, X 및 Z 중 적어도 하나는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다.
  16. 청구항 15에 있어서, X 및 Z 중 하나는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 X 및 Z 중 다른 것은 CH인, 화합물.
  17. 청구항 15 또는 16에 있어서, X는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  18. 청구항 15 또는 16에 있어서, Z는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 청구항 15에 있어서, 각각의 X 및 Z는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, X 및 Z 중 하나는 N이고, 그리고 X 및 Z 중 다른 것은 NH인, 화합물.
  21. 청구항 13에 있어서, 상기 화합물은 식 (In) 또는 (IIn)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00653

    식 중, 각각의 Y 및 Z는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다.
  22. 청구항 21에 있어서, Y는 N이고 Z는 NH인, 화합물.
  23. 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 식 (Im) 또는 (IIm)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00654

    식 중, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH2, CO, NH, O, S, 또는 SO2를 나타낸다.
  24. 청구항 23에 있어서, 각각의 X, Y, 및 Z는 CH2인, 화합물.
  25. 청구항 23에 있어서, X, Y, 및 Z 중 하나는 N 또는 O인, 화합물.
  26. 청구항 12 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 존재할 경우, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 및 (헤테로사이클로알킬)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H인, 화합물.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, R1는 질소-함유 헤테로아릴렌인, 화합물.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, R1는 5-원 질소-함유 헤테로아릴렌인, 화합물.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, R1는 이미다졸렌인, 화합물.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, -R1-R1a는
    Figure pct00655
    를 나타내는, 화합물.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 H인, 화합물.
  34. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  35. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 할로, 하이드록실, 시아노, -C(O)NH2, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)O-알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)(프롤리놀), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), 또는 -C(O)NH(사이클로알킬) 중 하나 이상의 경우에 의해 치환된 페닐인, 화합물.
  36. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 알콕시의 2개 이상의 경우에 의해 치환된 페닐인, 화합물.
  37. 청구항 36에 있어서, R1a는 3,4,5-트리메톡시페닐인, 화합물.
  38. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 치환된 페닐이되, 상기 페닐 상의 2개의 인접한 치환체는, 개재 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
  39. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 퀴놀린인, 화합물.
  40. 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, J는 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  41. 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, J는 -NR2R3인, 화합물.
  42. 청구항 41에 있어서, R2 및 R3은 함께 취해져서, R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
  43. 청구항 42에 있어서, R2 및 R3는 함께 취해져서, R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 파이롤리딘 고리를 형성하는, 화합물.
  44. 청구항 40 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, -C(O)NH2, -C(O)R5, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴을 나타내는, 화합물.
  45. 청구항 40 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 -C(O)NH2인, 화합물.
  46. 청구항 40 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 하이드록시알킬인, 화합물.
  47. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00656

    Figure pct00657

    Figure pct00658

    Figure pct00659
  48. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00660

    Figure pct00661

    Figure pct00662

    Figure pct00663

    Figure pct00664
  49. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00665

    Figure pct00666

    Figure pct00667

    Figure pct00668

    Figure pct00669
  50. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00670

    Figure pct00671

    Figure pct00672

    Figure pct00673

    Figure pct00674
  51. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00675

    Figure pct00676

    Figure pct00677

    Figure pct00678
  52. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00679

    Figure pct00680

    Figure pct00681

    Figure pct00682
  53. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00683

    Figure pct00684

    Figure pct00685

    Figure pct00686

    Figure pct00687
  54. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00688

    Figure pct00689

    Figure pct00690
  55. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00691

    Figure pct00692

    Figure pct00693

    Figure pct00694
  56. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00695

    Figure pct00696

    Figure pct00697

    Figure pct00698

    Figure pct00699
  57. 청구항 1에 있어서, 하기 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00700

    Figure pct00701

    Figure pct00702

    Figure pct00703

    Figure pct00704

    Figure pct00705

    Figure pct00706

    Figure pct00707

  58. 식 (III) 또는 식 (IV)에 의해 제시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00708

    식 중:
    A는 융합된 선택적으로 치환된 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 고리, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리이고;
    W는 C 또는 N이고;
    B는 CH 또는 N이고;
    D는 CH 또는 N이고;
    단, B가 CH일 때, D는 N이거나; 또는 D가 CH일 때, B는 N이고;
    Ra는 H 또는 알킬을 나타내고;
    R1은 헤테로아릴렌을 나타내고;
    R1a는 H 또는 선택적으로 치환된 --C(O)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)O(알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)NRxRy, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    J는 H, 할로, -OR2, -NR2R3, -C(O)NR2R3, -C(O)O(알킬), -C(O)OH, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
    R3은 H 또는 알킬을 나타내거나; 또는
    R2 및 R3은 함께 취해져서, R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 하이드록실, -C(O)H, 옥소, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NH(R5), 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
    또는 R2a의 임의의 2개의 제미널 또는 근접 경우는 함께 취해져서, 스피로 또는 융합된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R5는, 독립적으로 각 경우에 대해, 선택적으로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬을 나타내고; 그리고
    Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 또는 하이드록시알킬을 나타낸다.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIa) 또는 식 (IVa)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00709

    식 중:
    원자가가 허용되면, Q, T, U, 및 V 각각은 독립적으로 CH, CH2, N, NH, O, 또는 SO2를 나타내되, CH, CH2, 또는 NH 기 중 임의의 수소는 R4의 경우에 의해 선택적으로 대체되고;
    R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5를 나타내고;
    m은 원자가에 의해 허용되는 바와 같이, 0 내지 4의 정수이다.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIb) 또는 (IVb)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00710

    식 중, Q는 CH 또는 N을 나타내고; 그리고 V는 CH 또는 N을 나타낸다.
  61. 청구항 59에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIc) 또는 (IVc)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00711
  62. 청구항 59에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIId) 또는 (IVd)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00712

    식 중, T는 CH2, NH, O, 또는 SO2를 나타내고; 그리고 U는 CH2, NH, O, 또는 SO2를 나타낸다.
  63. 청구항 59에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIe) 또는 (IVe)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00713
  64. 청구항 60에 있어서, Q는 N이고; 그리고 V는 CH인, 화합물.
  65. 청구항 60에 있어서, Q는 CH이고; 그리고 V는 N인, 화합물.
  66. 청구항 62에 있어서, T는 NH이고; 그리고 U는 CH2인, 화합물.
  67. 청구항 62에 있어서, T는 CH2이고; 그리고 U는 NH인, 화합물.
  68. 청구항 59 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 또는 1인, 화합물.
  69. 청구항 58에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIj) 또는 식 (IVj)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00714

    식 중:
    W는 C 또는 N이고;
    원자가가 허용되면, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH, CH2, CO, N, NH, O, S, 또는 SO2를 나타내되, CH, CH2, 또는 NH 기 중 임의의 수소는 R4의 경우에 의해 선택적으로 대체되고;
    R4는, 독립적으로 각 경우에 대해, 할로, 시아노, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, -CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -S(O)2R5를 나타내고;
    n은 원자가에 의해 허용되는 바와 같이, 0 내지 4의 정수이다.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIk) 또는 (IVk)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00715

    Figure pct00716

    식 중, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH, N, NH, O, S, 또는 SO2를 나타낸다.
  71. 청구항 70에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIk') 또는 (IVk')에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00717
  72. 청구항 70에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIk") 또는 (IVk")에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00718

    식 중, X 및 Z 중 적어도 하나는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다.
  73. 청구항 72에 있어서, X 및 Z 중 하나는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 X 및 Z 중 다른 것은 CH인, 화합물.
  74. 청구항 72 또는 73에 있어서, X는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  75. 청구항 72 또는 73에 있어서, Z는 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  76. 청구항 72에 있어서, 각각의 X 및 Z는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  77. 청구항 76에 있어서, X 및 Z 중 하나는 N이고, 그리고 X 및 Z 중 다른 것은 NH인, 화합물.
  78. 청구항 70에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIn) 또는 (IVn)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00719

    식 중, 각각의 Y 및 Z는 O, N, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다.
  79. 청구항 78에 있어서, Y는 N이고 Z는 NH인, 화합물.
  80. 청구항 69에 있어서, 상기 화합물은 식 (IIIm) 또는 (IVm)에 의해 제시되는, 화합물:
    Figure pct00720

    식 중, X, Y, 및 Z 각각은 독립적으로 CH2, CO, NH, O, S, 또는 SO2를 나타낸다.
  81. 청구항 80에 있어서, 각각의 X, Y, 및 Z는 CH2인, 화합물.
  82. 청구항 80에 있어서, X, Y, 및 Z 중 하나는 N 또는 O인, 화합물.
  83. 청구항 69 내지 82 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물.
  84. 청구항 58 내지 83 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 존재할 경우, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 및 (헤테로사이클로알킬)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  85. 청구항 58 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 H인, 화합물.
  86. 청구항 58 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, R1는 질소-함유 헤테로아릴렌인, 화합물.
  87. 청구항 58 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, R1는 5-원 질소-함유 헤테로아릴렌인, 화합물.
  88. 청구항 58 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, R1는 이미다졸렌인, 화합물.
  89. 청구항 58 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, -R1-R1a는
    Figure pct00721
    를 나타내는, 화합물.
  90. 청구항 58 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 H인, 화합물.
  91. 청구항 58 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  92. 청구항 58 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 할로, 하이드록실, 시아노, -C(O)NH2, 하이드록실알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)O-알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)헤테로사이클로알킬, -C(O)(프롤리놀), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), 또는 -C(O)NH(사이클로알킬) 중 하나 이상의 경우에 의해 치환된 페닐인, 화합물.
  93. 청구항 58 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 알콕시의 2개 이상의 경우에 의해 치환된 페닐인, 화합물.
  94. 청구항 93에 있어서, R1a는 3,4,5-트리메톡시페닐인, 화합물.
  95. 청구항 58 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 치환된 페닐이되, 상기 페닐 상의 2개의 인접한 치환체는, 개재 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
  96. 청구항 58 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 퀴놀린인, 화합물.
  97. 청구항 58 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, J는 R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  98. 청구항 58 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, J는 -NR2R3인, 화합물.
  99. 청구항 98에 있어서, R2 및 R3은 함께 취해져서, R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
  100. 청구항 99에 있어서, R2 및 R3는 함께 취해져서, R2a의 하나 이상의 경우에 의해 선택적으로 치환된 파이롤리딘 고리를 형성하는, 화합물.
  101. 청구항 97 내지 100 중 어느 한 항에 있어서, R2a는, 독립적으로 각 경우에 대해, -C(O)NH2, -C(O)R5, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴을 나타내는, 화합물.
  102. 청구항 97 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 -C(O)NH인, 화합물.
  103. 청구항 97 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 하이드록시알킬인, 화합물.
  104. 청구항 58에 있어서, 하기의 표로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00722
  105. 하기의 표로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00723
  106. 청구항 1 내지 105 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  107. ALK2 키나제를 억제하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 청구항 1 내지 105 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  108. 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 청구항 1 내지 105 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  109. 암을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 청구항 1 내지 105 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  110. 청구항 109에 있어서, 상기 암은 신경아교종인, 방법.
  111. 청구항 110에 있어서, 상기 신경아교종은 미만성 내재성 뇌교 신경아교종인, 방법.
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