CN108884100B - 吡咯并六元杂芳环类衍生物的制备方法及中间体 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用作JAK抑制剂的吡咯并六元杂芳环类衍生物的中间体及其制备方法、采用该中间体制备吡咯并六元杂芳环类衍生物的方法。该方法提高了反应产率、简单易操控、利于工业扩大生产。

Description

吡咯并六元杂芳环类衍生物的制备方法及中间体
技术领域
本发明涉及一种吡咯并六元杂芳环类衍生物、其可药用盐的制备方法和制备过程中的中间体及其制备方法，该吡咯并六元杂芳环类衍生物可作为JAK抑制剂用于制备治疗骨髓增生性肿瘤和/或白血病的药物中的用途。
背景技术
JAK蛋白激酶抑制剂，尤其是JAK3蛋白激酶抑制剂，能够阻止T细胞的活化，并防止移植手术后的移植排斥。这些药物对于其他自身免疫疾病亦能产生疗效。作为一个重要的蛋白激酶，JAK3也可调节淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞的功能。JAK3抑制剂将有望用于治疗或预防涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能相关的多种疾病。研究发现，在患有骨髓纤维化类疾病病人人群中，大于50％的患者体内JAK2激酶产生突变，且疾病相关症状如贫血，脾肿大及向急性髓细胞型白血病(acute myeloid leukemia，AML)转化的风险的增加均与JAK2基因变异导致的活性增加和JAK-STAT信号通路的异常活跃有密切关系。同时，JAK2活性在多种实体和血液肿瘤疾病中(胶质母细胞瘤，乳腺癌，多发性骨髓瘤，前列腺癌，AML等)异常升高。因此，开发JAK2选择性的抑制剂对于骨髓增生性肿瘤和白血病的治疗有很大的医疗价值和市场潜力(INCYTE公司和NOVARTIS合作开发的JAK2选择性抑制剂Ruxolitinib(INCB-018424)-已被FDA批准成功上市)。
目前公开了一系列吡咯并六元杂芳环类衍生物的JAK抑制剂，例如WO2001042246、WO2002000661、WO2009054941、WO2011013785、WO2013091539A1、WO2014194741A1等，其中WO2013091539A1公开了一种吡咯并六元杂芳环类衍生物(化合物34)的制备方法，具体方法如下：
Figure GPA0000259857850000021
该方法的起始原料1d化合物结构中存在裸露的亚氨基，会与自身六元环上的氯原子发生反应，生成副产物，中间体5的产率仅为5.0％，并且反应时间长达48h；终产物34制备方法通过式(III)所示化合物的盐酸盐与式(C)所示化合物来制备、后处理使用柱色谱分离提纯法，其产率仅为25.9％，这种方法不利于工业扩大生产。因此，有必要改进现有的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备式(IV)所示化合物的方法和中间体，通过改变起始原料提高中间体产率，终产物通过式(III)所示游离碱来制备，该方法简单易控、起始原料等反应物简单易购买、反应条件简单可控、反应后处理方法简单，反应产率显著提高、利于工业扩大生产。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(I)所示的化合物或其立体异构体：
Figure GPA0000259857850000031
其中，
R1为氢或氨基保护基；
R2为氨基保护基；
R3选自氢原子、C1-6烷基或氨基保护基；
所述氨基保护基优选烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、磺酰基类氨基保护基或烷基类氨基保护基，
所述烷氧羰基类氨基保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基，
所述酰基类氨基保护基选自邻苯二甲酰基(Pht)、三氟乙酰基(Tfa)、特戊酰基、苯甲酰基、甲酰基或乙酰基；
所述磺酰基类氨基保护基选自对甲苯磺酰基(Tos或Ts)、邻硝基苯磺酰基(o-Ns)或对硝基苯磺酰基(p-Ns)；
所述烷基类氨基保护基选自三苯甲基(Trt)、2，4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
优选的，其中，
R1选自烷氧羰基类氨基保护基，所述烷氧羰基类氨基保护基优选苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)或烯丙氧羰基(Alloc)，更优选叔丁氧羰基(Boc)；
R2选自磺酰基类氨基保护基，所述磺酰基类氨基保护基对甲苯磺酰基(Tos或Ts)、邻硝基苯磺酰基(o-Ns)或对硝基苯磺酰基(p-Ns)，更优选对甲苯磺酰基(Ts)；
R3选自氢原子或甲基。
在本发明的一个优选实施例方案中，本发明提供一种式(Ia)所示化合物或其立体异构体，
Figure GPA0000259857850000041
在本发明的一个优选实施例方案中，本发明提供一种式(Ib)所示化合物或其立体异构体，
Figure GPA0000259857850000042
在本发明的一个优选实施例方案中，本发明提供一种式(Ic)所示化合物或其立体异构体，
Figure GPA0000259857850000043
本发明进一步涉及一种式1化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为式(A)所示化合物与式(B)所示化合物发生反应的步骤，
Figure GPA0000259857850000044
其中，
X选自卤素，所述卤素选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
优选的，所述方法为由式(A)所示化合物与式(B1)所示化合物发生反应得到式(Ia)所示化合物，
Figure GPA0000259857850000051
优选的，所述方法为式(A1)所示化合物与式(B1)所示化合物反应得到式(Ib)所示化合物，
Figure GPA0000259857850000052
进一步优选的，所述方法为式(A2)所示化合物与式(B2)所示化合物反应得到式(Ic)所示化合物，
Figure GPA0000259857850000053
上述方案中，所述反应是在有机溶剂和碱的作用下，反应结束后，加水、析晶、过滤，滤饼用卤代烃类溶剂溶解，分液，所得粗品通过重结晶法得到产物，反应温度选自30℃-溶剂沸点，优选100℃，所述有机溶剂选自但不限于酰胺类、醇类、醚类、酮类或腈类中的一种或多种，优选N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、1，4-二氧六环，更优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，所述碱包括但不限于有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸锂、磷酸氢锂、碳酸氢钾或碳酸铯，优选碳酸钾；所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述重结晶方法包括可以用通常的重结晶操作方法进行，例如，可以用原料化合物在有机溶剂中加热溶解后慢慢冷却析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶；或者正反溶剂(良溶剂-反溶剂法)重结晶法得到目标产物。
本发明还涉及式(I′)所示的化合物或其立体异构体：
Figure GPA0000259857850000061
其中，R2、R3如式(I)中所定义。
优选的，本发明提供一种式(I′-1)所示化合物或其立体异构体，
Figure GPA0000259857850000062
进一步优选的，本发明提供一种制备式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括由式(I′)所示化合物通过一步或多步反应得到式(IV)所示化合物的步骤，
Figure GPA0000259857850000063
更优选的，本发明提供一种制备式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为式(I′-1)所示化合物通过一步或多步反应得到式(IV)所示化合物，
Figure GPA0000259857850000064
优选式(I′-1)所示化合物与(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯酯发生取代反应，得到式(IV)所示化合物。
进一步优选所述式(I′-1)所示化合物、(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯酯在有机溶剂中反应后，析晶，过滤，干燥后即得目标式(IV)所示化合物。
本发明还涉及一种制备式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括由式(Ic)所示化合物通过一步或多步反应得到式(IV)所示化合物的步骤，
Figure GPA0000259857850000071
优选式(Ic)所示化合物与(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯酯发生取代反应，得到式(IV)所示化合物。
进一步优选所述式(Ic)所示化合物、(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯酯和碱在有机溶剂中反应后，析晶，过滤，干燥后即得目标式(IV)所示化合物。
上述方案中所述有机溶剂包括但不限于酰胺类、醇类、醚类、酯类、卤代烃类、脂肪烃类、酮类或腈类中的一种或多种，优选正丁烷、正己烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲醚，更优选四氢呋喃；所述碱包括但不限于有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶，所述的无机碱包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸锂、磷酸氢锂、碳酸氢钾或碳酸铯，优选三乙胺；所述反应温度选自15℃-溶剂沸点温度，优选50℃-溶剂沸点温度。
本发明还涉及一种制备式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括由式(III)所示化合物与化合物(C)反应得到式(IV)所示化合物的步骤，
Figure GPA0000259857850000072
优选的，式(III)所示游离碱化合物与(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯酯发生取代反应，得到式(IV)所示化合物。
进一步优选的，所述式(III)所示游离碱化合物、(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯酯和碱在有机溶剂中反应后，析晶，过滤，干燥后即得目标式(IV)所示化合物。
更优选的，所述有机溶剂包括但不限于酰胺类、醇类、醚类、酯类、卤代烃、脂肪烃类、酮类或腈类中的一种或多种，优选正丁烷、正己烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或甲醇、乙醇、甲苯、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲醚，更优选四氢呋喃；所述碱包括但不限于有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶，所述的无机碱包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸锂、磷酸氢锂、碳酸氢钾或碳酸铯，优选三乙胺；所述反应温度选自15℃-溶剂沸点温度，优选50℃-溶剂沸点温度。本发明进一步涉及一种式(III)所示化合物的制备方法，所述方法为由式(Ia)所示化合物通过脱氨基保护基得到式(III)所示化合物，其中，
Figure GPA0000259857850000081
R1、R2如式(I)中所定义。
优选的，上述方案中的脱保护反应通过两步脱保护反应。
更优选的，上述方案中的脱保护反应通过一步脱保护反应。
上述方案中，两步氨基脱保护的反应包括，
Figure GPA0000259857850000082
步骤一，中间体式(Ia)所示化合物通过脱去氨基保护基得到中间体式(II)所示化合物；
步骤二，中间体式(II)所示化合物通过脱去氨基保护基得到式(III)所示化合物。
优选的，所述式(III)所示化合物的制备方法是由式(Ib)所示化合物通过两步脱氨基保护基得到式(III)所示化合物，
Figure GPA0000259857850000083
进一步优选的，所述式(III)所示化合物的制备方法是由式(Ic)所示化合物通过两步脱氨基保护基得到式(III)所示化合物，
Figure GPA0000259857850000091
更优选的，
所述步骤一的式(Ia)所示中间体在有机溶剂中与碱在加热条件反应脱去氨基保护基，萃取，所得粗品通过在酯类与醚类混合溶剂中打浆得到目标式(II)所示中间体，加热温度选自50℃-溶剂沸点，优选70℃，所述有机溶剂包括但不限于酰胺类、醇类、醚类、酮类或腈类中的一种或多种，优选N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈或甲醇，更优选N，N-二甲基乙酰胺；所述碱包括但不限于有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
更优选的，
所述步骤二的式(II)所示中间体在有机溶剂中与酸反应，脱去氨基保护基，萃取的水相中加入碱调pH，析出固体，过滤，打浆，再过滤、干燥后得到目标式(III)所示中间体，所述有机溶剂包括但不限于醇类、酮类、腈类、醇类与卤代烃类的混合溶剂、醇类与醚类的混合溶剂、醇类与酯类的混合溶剂、酮类与卤代烃的混合溶剂、酮类与醚类的混合溶剂、酮类与酯类的混合溶剂、腈类与卤代烃类的混合溶剂、腈类与醚类的混合溶剂或腈类与酯类的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲醇/二氯甲烷、甲醇/乙酸乙酯、甲醇/1，4-二氧六环、丙酮/二氯甲烷、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/1，4-二氧六环、乙腈/二氯甲烷、乙腈/乙酸乙酯或乙腈/1，4-二氧六环，更优选甲醇/二氯甲烷，酸选自甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、羟乙基磺酸、盐酸或三氟乙酸，优选盐酸，碱选自金属氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
最优选的，其中，
R1选自烷氧羰基类氨基保护基，所述烷氧羰基类氨基保护基优选苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)或烯丙氧羰基(Alloc)，更优选叔丁氧羰基(Boc)；
R2选自磺酰基类氨基保护基，所述磺酰基类氨基保护基对甲苯磺酰基(Tos或Ts)、邻硝基苯磺酰基(o-Ns)或对硝基苯磺酰基(p-Ns)，更优选对甲苯磺酰基(Ts)。
上述方案中，一步氨基脱保护的反应包括，由式(Ia)所示化合物通过一步反应同时脱去两个氨基保护基得到式(III)所示化合物，
Figure GPA0000259857850000101
优选的，由式(Ib)所示化合物通过一步反应同时脱去两个氨基保护基得到式(III)所示化合物，
Figure GPA0000259857850000102
优选的，由式(Ic)所示化合物通过一步反应同时脱去两个氨基保护基得到式(III)所示化合物，
Figure GPA0000259857850000103
进一步优选的，其中，
R1选自烷氧羰基类氨基保护基，所述烷氧羰基类氨基保护基优选苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)或烯丙氧羰基(Alloc)，更优选叔丁氧羰基(Boc)；
R2选自磺酰基类氨基保护基，所述磺酰基类氨基保护基对甲苯磺酰基(Tos或Ts)、邻硝基苯磺酰基(o-Ns)或对硝基苯磺酰基(p-Ns)，更优选对甲苯磺酰基(Ts)。
本发明一方面涉及一种制备式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤，
Figure GPA0000259857850000111
第一步，中间体Ic的制备
惰性气体保护下，化合物A2、B2溶解于有机溶剂中，加入碱后，加热反应，反应结束后冷却至室温，加入水、过滤、加入卤代烃类溶剂溶解，萃取，干燥后，减压浓缩后得到中间体Ic，所述有机溶剂包括但不限于酰胺类、醇类、醚类、酮类或腈类中的一种或多种，优选正丁烷、正己烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、1，4-二氧六环，更优选N，N-二甲基甲酰胺；所述碱包括但不限于有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸锂、磷酸氢锂、碳酸氢钾或碳酸铯，优选碳酸钾；所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。第二步，中间体IIa的制备
将中间体Ic溶解于有机溶剂中，加入碱，搅拌下加入水，加热反应，反应结束后冷却至室温，加入水和卤代烃类溶剂，萃取，干燥，减压浓缩后得到中间体IIa，所述有机溶剂包括但不限于酰胺类、醇类、醚类、酮类或腈类中的一种或多种，优选N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈或甲醇，更优选N，N-二甲基乙酰胺，所述碱包括但不限于有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂、乙醇钠、甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾或叔丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠或氢氧化钾，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。
第三步，中间体III的制备
将中间体IIa溶解于有机溶剂中，低温滴加酸后，室温搅拌反应，反应结束，浓缩反应液，加入水溶解，加入卤代烃类溶剂萃取，水相用碱调pH至碱性，析出固体，过滤，干燥后得到中间体III；
所述有机溶剂包括但不限于醇类、酮类、腈类、醇类与卤代烃类的混合溶剂、醇类与醚类的混合溶剂、醇类与酯类的混合溶剂、酮类与卤代烃类的混合溶剂、酮类与醚类的混合溶剂、酮类与酯类的混合溶剂、腈类与卤代烃类的混合溶剂、腈类与醚类的混合溶剂或腈类与酯类的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲醇/二氯甲烷、甲醇/乙酸乙酯、甲醇/1，4-二氧六环、丙酮/二氯甲烷、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/1，4-二氧六环、乙腈/二氯甲烷、乙腈/乙酸乙酯或乙腈/1，4-二氧六环，更优选甲醇/二氯甲烷，所述酸选自甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、羟乙基磺酸、盐酸或三氟乙酸，优选盐酸，所述碱优选无机碱，无机碱优选金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，所述pH至碱性优选8-11，更优选9-10。
第四步，产物IV的制备
中间体III、化合物C加入到有机溶剂中，加入碱，加热反应，反应结束后，冷却，析晶，过滤，干燥后得到产物IV，所述有机溶剂包括但不限于酰胺类、醇类、醚类、酯类、卤代烃、脂肪烃类、酮类或腈类，优选正丁烷、正己烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲醚，更优选四氢呋喃，所述碱包括但不限于有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸锂、磷酸氢锂、碳酸氢钾或碳酸铯；优选三乙胺。
本发明的另一方面涉及一种制备式(IV)所示化合物的药学上可接受的盐的方法，包括上述方案中的步骤，以及通过式(IV)所示化合物与酸反应制备得到其药学上可接受的盐的步骤，所述酸选自有机酸或无机酸，优选无机酸；所述有机酸选自柠檬酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸，优选硫酸。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“保护基”是指当多功能基有机化合物进行反应时，为使反应只发生在所希望的基团处，而避免其他基团遭受影响，此反应前将其他基团先加以保护，当反应完成后再恢复。能保护某种基团的试剂称为该基团的保护基。选择保护基的基本原则为：要求上保护基和脱保护基的反应条件都要温和、操作方便、产率高、副反应少、不会一起参与其他反应、且产物易于分离纯化、价廉易得等。
本发明所述的“氨基保护基”是指能够保护氨基、避免发生反应的基团，常见的氨基保护基包括但不限于：甲酸酯类(氨基与氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各类碳酸酯等反应制备)、亚胺类(伯胺与芳香醛、芳香酮或脂肪酮等反应制备)、烷氧羰基类(苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基)、酰基类(氨基与酰氯或酸酐等反应制备，如邻苯二甲酰基(Pht)、三氟乙酰基(Tfa)、特戊酰基、苯甲酰基、甲酰基或乙酰基)、磺酰基类(芳香磺酰胺类如对甲苯磺酰基(Tos或Ts)、邻硝基苯磺酰基(o-Ns)或对硝基苯磺酰基(p-Ns))或烷基类(三苯甲基(Trt)、2，4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn))等，其中“烷氧羰基类、酰基类、磺酰基类”分别是指R-O-C(O)-、R-C(O)-、R-S(O)2-，其中R可以是氢原子、烷基或芳基等基团。
本发明所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本发明所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
本发明所述“氰基”是指-CN等基团。
本发明所述的“酰胺类有机溶剂”是指羧酸分子中羧基中的羟基被氨基或烃氨基(-NHR或-NR2)取代而成的液体化合物；也可看作是氨或胺分子中氮原子上的氢被酰基取代而成的液体化合物；具体实例包括但不限于：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
本发明所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：丙二醇甲醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环。
本发明所述的“酯类溶剂”是指含碳原子数为1至4个的低级有机酸与含碳原子数为1至6个的低级醇的结合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“羟基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇或2-丙醇。
本发明所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本发明所述的“酮类溶剂”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮。
本发明所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。
本发明所述的“脂肪烃类溶剂”是指具有脂肪族化合物基本属性、分子中碳原子间连结成链状碳架两端张开不成环的且碳原子个数为1-10个的碳氢化合物如饱和脂肪烃类，包括烷烃类溶剂，具体实例包括但不限于：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的有机溶剂按照一定比例混合而成的溶剂，或有机溶剂与水按照一定比例混合而成的溶剂，所述混合溶剂优选为醇类与卤代烃类的混合溶剂或酯类与醚类混合溶剂；所述醇类与卤代烃类的混合溶剂优选为甲醇与二氯甲烷的混合溶剂，所述一定比例可以是体积比或者质量比，质量比例选自10∶1-1∶10，优选1.6∶1；所述酯类与醚类的混合溶剂优选为乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂，所述一定比例可以是体积比或质量比，体积比选自1∶1～1∶10，优选为1∶4。
本发明所述的“酸”是指有机酸或无机酸，“有机酸”指按照广义的酸碱理论，能接受电子对的化合物。有机酸包括羧酸、卤代酸、羟基酸、酮酸、氨基酸、磺酸、亚磺酸、硫羧酸、酚酸等，优选磺酸，磺酸的具体实例包括但不限于：甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、十二烷基苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、羟乙基磺酸等；“无机酸”指能解离出氢离子的无机化合物，按照组成成分，无机酸可分成含氧酸、无氧酸、络合酸、混酸、超酸等，优选含氧酸或无氧酸，含氧酸的具体实例包括但不限于：碳酸、硝酸、亚硝酸、次氯酸、硫酸或磷酸等；无氧酸的具体实例包括但不限于：氢氟酸、盐酸、溴酸或硫化氢等。
本发明所述的“碱”是指有机碱或无机碱，“有机碱”指按照广义的酸碱理论，碱就是能给出电子对的化合物，有机碱分为胺类、酰胺类、醇的碱金属盐类、烷基金属锂化合物、氨基锂化合物、含氮的杂环化合物、提供氢氧根的有机碱、氨基酸等，具体实例包括但不限于：二甲胺、三乙胺、乙二胺、秋水仙碱、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、正丁基锂、N，N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂(LDA)、吡咯烷、吡啶、四甲基氢氧化铵、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、赖氨酸(Lys)等。“无机碱”指能解离出氢氧根离子的无机化合物，按照组成成分，无机碱可分成金属化物、金属氢氧化物、氨水或一水合氨、能够解离出氢氧根离子的盐等，具体实例包括但不限于：氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠(纯碱)、碳酸钾、碳酸氢钠(小苏打)、磷酸钾、碳酸锂、磷酸氢锂、碳酸氢钾或碳酸铯等。三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂或、叔丁醇钾、叔丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铯。
本发明所述的“药学上可接受的盐或可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性，具体为本发明化合物与无机酸或有机酸形成的化合物，具体实例包括但不限于：柠檬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐或甲磺酸盐等。
发明的有益效果
与现有技术(WO2013091539A1，公开日2013.06.27)相比，本发明制备式(IV)所示化合物的技术方案具有以下优点：
(1)本发明与现有技术的起始原料不同，本发明的起始原料式(A)所示化合物的吡咯基上的氮原子通过保护基保护后再与式(B)所示化合物反应，可以避免式(A)所示化合物五元环上裸露的氨基会与自身六元环上的卤素发生反应，影响式(A)所示化合物和式(B)所示化合物反应不完全，导致产物的产率降低和杂质的增加，即降低副反应的发生。
(2)现有技术中公开的通过式(III)所示化合物之盐制备目标产物，该方法中的三乙胺先与式(III)所示化合物的盐酸盐
Figure GPA0000259857850000151
反应，将式(III)所示化合物游离出来，再与式(C)所示化合物反应得到目标产物，但此方法可能会剩余过多的式(III)所示化合物，反应不完全；本发明将式(I)所示化合物通过脱去保护基，得到游离的式(III)所示化合物
Figure GPA0000259857850000152
与式(C)所示化合物发生反应后得到目标终产物，本发明的方法操作简单、可以提高产率、提高产物纯度，并且此方法中制备式(III)所示化合物的过程中通过加入碱调pH的操作还可以除去杂质，得到的式(III)所示化合物的纯度较高。
(3)缩短反应时间，本发明制备式(IIa)所示化合物的步骤中第一步反应为2h，第二步反应1h，而现有技术公开的第一步反应时间为48h。
(4)产率提高，本发明第一步产率为60-70％、第二步产率为80-90％，两步总收率为48％-63％，而现有技术的产率为5.0％；本发明最后一步产率为80-90％，现有技术为25.9％。
(5)化学反应后处理方法简单，本发明后处理方式为冷却析晶、简单的洗涤除杂质后即得目标产物，而现有技术为柱色谱分离提纯法，本发明后处理方法易于工业放大生产。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦高压液相色谱仪和Thermon UltiMate3000高效液相色谱仪(Kromasil C18 250×4.6mm色谱柱)。
制备例1、起始原料式(A2)所示化合物的制备方法如下：
Figure GPA0000259857850000161
4-氯-7-对甲苯磺酸-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
室温下，将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2kg，12.96mol)和二氯甲烷(40L)加入反应瓶中，搅拌溶解后，依次加入三乙胺(3.88kg，38.4mol)和4-二甲氨基吡啶(157.6g，1.28mol)，搅拌溶解后，0℃滴加对甲苯磺酰氯(2.6kg，13.6mol)的二氯甲烷(30L)溶液，滴毕，室温搅拌反应30min，TLC跟踪反应结束后，向反应液依次用水(16L×3)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，减压干燥后得到标题产物(3.9kg，产率97.7％)。
MS m/z(ESI)：309.0[M+1]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.10-8.08(d，2H)，7.79-7.78(d，1H)，7.34-7.32(d，2H)，6.72-6.71(d，1H)，2.41(s，3H)。
制备例2、起始原料式(B2)所示化合物按照公知方法WO2008089636A1(公开日2008.07.31)中的实施例1和WO2013091539A1(公开日2013.06.27)中的实施例5的方法制备。
MS m/z(ESI)：241.5[M+1]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.21(m，2H)，2.90-2.83(m，3H)，2.47-2.45(m，2H)，2.08(s，3H)，1.42-1.33(m，4H)，1.15(s，9H)，0.94(s，1H)。.
制备例3、起始原料式(C)所示化合物的制备方法如下：
(1)1-(甲基异硫氰酰酸)-4-甲氧基苯甲醚的制备
Figure GPA0000259857850000171
将甲氧基苄胺(14kg)、四氢呋喃(50L)和三乙胺(26.8kg)加入反应釜中，搅拌溶解，10-15℃条件下滴加二硫化碳(7.8kg)溶解在四氢呋喃(5L)中的溶液，滴毕反应液中析出固体，10-20℃搅拌反应30min，10-20℃滴加对甲苯磺酰氯(20.5kg)溶解在四氢呋喃(50L)中的溶液，滴毕搅拌反应30min，TLC跟踪反应结束后，在反应液中加入石油醚(30L)、纯化水(100L)，萃取分层，有机相用稀盐酸(40L)洗涤至pH＝4-5，再依次用水(40L)洗，盐水(25L)洗，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得标题产物(21.2kg，产率116％)。
(2)3-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺的制备
Figure GPA0000259857850000172
将DMF(40L)、O-甲基异脲硫酸盐(7.5kg)、碳酸氢钠(6kg)加入反应釜中，30-40℃搅拌反应0.5h，加入1-(甲基异硫氰酰酸)-4-甲氧基苯甲醚(21.2kg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5L)的溶液，30-40℃搅拌反应6-8h，TLC跟踪反应结束，在30-40℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(12.9kg)，滴完后35-45℃搅拌反应2h，TLC跟踪反应结束，加入纯化水(180L)，析出大量淡黄色固体，搅拌析晶2-3h，离心过滤，甩干，依次用水、石油醚洗涤滤饼，过滤、干燥后得标题产物(278.7g，产率110％)。
(3)3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-胺的制备
Figure GPA0000259857850000173
将3-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(12.4kg)和三氟乙酸(25L)加入反应瓶中，氩气保护，73-75℃搅拌反应7-9h，TLC跟踪反应结束，将反应液减压浓缩，得到棕褐色液体，冷却到室温，搅拌加入盐酸(1N，5L)和石油醚∶乙酸乙酯(5L，V/V＝1∶1)，搅拌溶解后，过滤，用1N盐酸洗涤滤饼(3L×3)，滤液分层，有机相用1N盐酸反萃(25L×3)，合并水层，用滤布加滤纸过滤，除去不溶的固体，滤液用石油醚(25L)再萃取，水层加入乙酸乙酯(50L)，搅拌下用固体碳酸钾调节水层pH＝8-9，分层，水层用乙酸乙酯再提取三次(30L×3)，合并有机相，减压浓缩后析出大量白色固体，稍冷却，过滤，干燥后得标题产物(45.8g，产率50％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，2H)，3.80(s，3H)。
(4)(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲酸苯酯的制备
Figure GPA0000259857850000181
将3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-胺(500mg，3.82mmol)和氯甲酸苯酯(600mg，3.82mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，滴加三乙胺(0.8mL，5.73mmol)，滴毕反应16h，向反应液中加入水(30mL)稀释，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(二氯甲烷和甲醇)纯化所得残余物，得到标题产物3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酸苯酯(200mg，产率20.8％)。
MS m/z(ESI)：252.2[M+1]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.33(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.33-7.26(m，3H)，4.01(s，3H)。
实施例1、(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物IV)的制备
Figure GPA0000259857850000182
Figure GPA0000259857850000191
第一步
(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(Ic)的制备
氮气保护下，将4-氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(300g，0.98mol)、N-BOC-双环辛烷酮(234g，0.98mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.3kg)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入碳酸钾(336g，2.44mol)，搅拌下将反应液升温至100℃反应2h，TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水(15kg)，析出大量土黄色固体，常温搅拌1h，过滤，滤饼用二氯甲烷(6kg)溶解，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产物粗品，将粗品加热溶于乙酸乙酯(1.2kg)中，室温下缓慢加入石油醚(3.6kg)，逐渐有固体析出，搅拌1h，过滤，滤饼减压干燥后得标题产物(349g，产率70.0％)。
第二步
(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(IIa)的制备
将(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(315g，0.62mol)和N，N-二甲基乙酰胺(1.5kg)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入氢氧化钾(176g，3.15mol)，搅拌下加入水(300g)，反应液析出固体，升温至70℃，搅拌反应1h。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(3.9kg)和水(3.0kg)，萃取、分液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体，加入乙酸乙酯/石油醚混合溶剂(1.0kg，v/v＝1/4)，50℃热打浆0.5h，过滤，减压干燥后得标题产物(192g，产率87.2％)。
第三步
N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(III)的制备
将(3aR，5s，6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(187g，0.52mol)、无水甲醇和二氯甲烷(0.8kg，w/w＝1.6)加入反应瓶中，搅拌溶解，冰水浴冷却下，滴加盐酸(0.55kg，15mol)，滴毕于室温搅拌反应10h，TLC跟踪反应结束，减压浓缩反应液至去除大部分有机溶剂，加入水(0.3L)，用二氯甲烷(0.6kg×3)萃取，弃去有机相，水相用30％氢氧化钠溶液调pH至9-10，有大量固体析出，过滤，用纯化水(0.25kg×2)充分打浆，过滤，减压干燥得标题产物(131g，产率97.3％)。
第四步
(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物IV)的制备
氮气保护下，将N-甲基-N-((3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(101g，0.39mol)、(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯酯(106g，0.42mol)和四氢呋喃(1.8kg)加入反应瓶中，搅拌均匀，加入三乙胺(170g，1.68mol)，加毕，加热回流，搅拌反应5h，TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃(400g)洗涤、无水乙醇(200g)洗涤，减压干燥后得标题产物(157g，产率96.5％)。
HPLC纯度：99％
MS m/z(ESI)：415.2[M+1]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，11.59(s，1H)，8.10(s，1H)，7.07(m，1H)，6.54-6.53(m，1H)，5.50-5.46(m，1H)，3.91-3.87(s，3H)，3.73-3.60(m，2H)，3.37-3.33(m，2H)，3.19-3.16(s，3H)，2.89(m，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.81-1.76(m，2H)。
实施例2、(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的制备
Figure GPA0000259857850000201
(1)粗品的制备
将(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(140g，0.34mol)、无水甲醇(350g)和二氯甲烷(2.0kg)加入反应瓶中，搅拌，室温下缓慢滴加硫酸(34.8g，0.36mol)，反应液溶清，搅拌反应30min，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得固体，加入无水乙醇(700mL)，室温搅拌4h，过滤，减压干燥得到(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐粗品(160g，产率92.4％)。
HPLC纯度：99％
(2)产品的纯化
将(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐粗品(145g，0.28mol)和无水甲醇(11kg)加入反应瓶中，回流溶清，热过滤，减压浓缩反应液，将该浓缩液冷却至室温搅拌、析晶，过滤，滤饼用无水乙醇(200g)洗涤，减压干燥后得到纯化后的(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐(138g，产率95.2％)。
HPLC纯度：99.4％
MS m/z(ESI)：415.2[M+1]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，11.04(s，1H)，8.37(s，1H)，7.42-7.41(t，1H)，6.89(s，1H)，5.19-5.15(m，1H)，3.89(s，3H)，3.70-3.68(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.29(s，3H)，2.95(s，2H)，2.16-2.09(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)。

Claims (28)

1.式(I)所示的化合物或其立体异构体：
Figure FDA0002699301570000011
其中，
R1为氨基保护基；
R2为氨基保护基；
R3选自氢原子、C1-6烷基或氨基保护基。
2.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体，其中，所述氨基保护基选自烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、磺酰基类氨基保护基或烷基类氨基保护基；
所述烷氧羰基类氨基保护基选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；
所述酰基类氨基保护基选自邻苯二甲酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲酰基或乙酰基；
所述磺酰基类氨基保护基选自对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基或对硝基苯磺酰基；
所述烷基类氨基保护基选自三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。
3.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体，其中，
R1选自烷氧羰基类氨基保护基；
R2选自磺酰基类氨基保护基；
R3选自氢原子或甲基。
4.如权利要求3所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体，其中，所述烷氧羰基类氨基保护基选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基或烯丙氧羰基。
5.如权利要求4所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体，其中，所述烷氧羰基类氨基保护基选自叔丁氧羰基。
6.如权利要求3所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体，其中，所述磺酰基类氨基保护基选自对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基或对硝基苯磺酰基。
7.如权利要求6所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体，其中，所述磺酰基类氨基保护基选自对甲苯磺酰基。
8.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体，其中所述化合物具有下述式(Ia)所示的结构，
Figure FDA0002699301570000021
9.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体，其中所述化合物具有下述式(Ib)所示的结构，
Figure FDA0002699301570000022
10.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体，其中所述化合物具有下述式(Ic)所示的结构，
Figure FDA0002699301570000023
11.一种制备如权利要求1所述式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法包括由式(A)所示化合物与式(B)所示化合物反应的步骤，
Figure FDA0002699301570000031
其中，X选自卤素。
12.一种如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述方法为式(A)所示化合物与式(B1)所示化合物反应得到式(Ia)所示化合物，
Figure FDA0002699301570000032
13.一种如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法为式(A1)所示化合物与式(B1)所示化合物反应得到式(Ib)所示化合物，
Figure FDA0002699301570000033
14.一种如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法为式(A2)所示化合物与式(B2)所示化合物反应得到式(Ic)所示化合物，
Figure FDA0002699301570000034
15.一种制备式(IV)所示化合物或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，所述方法包括由式(Ic)所示化合物首先制备得到式IIa所示化合物，再由式IIa化合物制备得到式III化合物，最后制备得到式IV化合物的步骤，
Figure FDA0002699301570000041
16.一种制备式(IV)所示化合物或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，所述方法包括由式(III)所示化合物与化合物(C)反应得到式(IV)所示化合物的步骤，
Figure FDA0002699301570000042
所述式(III)所示化合物由式(Ia)所示化合物通过氨基脱保护得到，
Figure FDA0002699301570000043
R1、R2如权利要求1中所定义。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述氨基脱保护的反应包括，
Figure FDA0002699301570000051
步骤一，中间体式(Ia)所示化合物通过脱去氨基保护基得到中间体式(II)所示化合物；
步骤二，中间体式(II)所示化合物通过脱去氨基保护基得到式(III)所示化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述脱保护的反应包括，
Figure FDA0002699301570000052
19.如权利要求16-18中任一项所述的方法，其中，R1、R2如权利要求2中所定义。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述脱保护的反应包括如下步骤，
Figure FDA0002699301570000053
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，由式(Ia)所示化合物通过一步反应同时脱去氨基保护基得到式(III)所示化合物，
Figure FDA0002699301570000054
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，由式(Ib)所示化合物通过一步反应同时脱去氨基保护基得到式(III)所示化合物，
Figure FDA0002699301570000061
23.如权利要求21-22中任一项所述的方法，其中，R1、R2如权利要求3中所定义。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述式(III)所示化合物的制备方法是由式(Ic)所示化合物通过一步反应脱去氨基保护基得到式(III)所示化合物，
Figure FDA0002699301570000062
25.一种制备式(IV)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤，
Figure FDA0002699301570000063
26.一种制备式(IV)所示化合物的药学上可接受的盐的方法，包括权利要求15或权利要求25中所述的步骤，以及通过式(IV)所示化合物与酸反应制备得到其药学上可接受的盐的步骤，所述酸选自有机酸或无机酸；所述有机酸选自柠檬酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸。
27.如权利要求26所述的方法，所述酸选自无机酸。
28.如权利要求26所述的方法，所述无机酸选自硫酸。
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