KR20190116350A - 1-아릴-1-트리플루오로메틸시클로프로판의 신규 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (A) 의 칼슘 T 채널 차단제의 제조를 위한 중간체로서 작용하는 1-아릴-1-트리플루오로메틸시클로프로판의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00039

(이것은 WO 2015/186056 에 기재되어 있음).

Description

1-아릴-1-트리플루오로메틸시클로프로판의 신규 합성 방법
본 발명은 화학식 (A) 의 칼슘 T 채널 차단제의 제조를 위한 중간체로서 작용하는 1-아릴-1-트리플루오로메틸시클로프로판의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
(이것은 WO 2015/186056 에 기재되어 있음).
본 발명의 표적 분자는 화학식 (I) 의 페닐아세트산이다:
Figure pct00002
이것은 WO 2015/186056 에서, 화학식 (II) 의 화합물 (여기서 R1 은 Br 임) 로부터, Rieke 시약 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드와의 Negishi 커플링, 이어서 tert-부틸 에스테르의 탈보호로 제조된다 (반응식 1 참조):
반응식 1:
Figure pct00003
그러나, 이 공정의 문제점은 대량의 제조를 위해 스케일 업하는 것이 매우 어렵고 비용이 많이 든다는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 최신 기술의 문제점을 극복하는 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법, 즉 원하는 생성물을 제조하기 위해 스케일 업될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
화학식 (I) 의 화합물의 합성을 위한 여러 접근법이 고려될 수 있다. 이러한 접근법은 반응식 2 에서 경로 1, 2, 3 및 4 로 기술되어야 한다. 이들 모든 접근법의 공통 특징은 화학식 (IX), (XI), (IIIa) 및 (IIIb) 의 화합물에서 목적하는 트리플루오로메틸기를 수득하기 위한, 적절한 카르복실산 전구체 (VIII), (X), (IIa) 및 (IIb) 의 데옥소트리플루오르화이다.
반응식 2:
Figure pct00004
출발 물질 (VIII) 은 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있으며, 출발 물질 (X), (IIa) 및 (IIb) 는 상업적으로 이용가능하다. 이들 4 개의 기질은 벤젠 고리의 4-위치 (시아노메틸, Me, Br, H), 즉 카르복실산기로부터 멀리 떨어진 위치 (6 개의 C-원자 떨어짐) 에서 잔기 만이 상이하기 때문에, 당업자는 SF4 적용시 선택성 또는 변환율에 큰 차이를 기대하지 않을 것이다. 놀랍게도, 그 차이는 넓게 나타났다.
기질 (VIII) 및 (X) 는 임의의 원하는 생성물을 제공하지 않았다. DCM 중의 시아노메틸 유도체 (VIII) 와 SF4 및 HF 의 반응은 주로 산 플루오라이드를 제공하였고, 100℃ 에서 HF 부하의 10 배 증가 또는 연장된 반응 시간과 같은 강제 반응 조건은 단지 분해를 야기하였다. DCM 중의 메틸 유도체 (X) 와 SF4 및 HF 의 반응은 오직 산 플루오라이드를 제공하였고, 용매로서 HF 를 사용하는 것 또는 연장된 반응 시간과 같은 강제 조건은 단지 분해를 야기하였다.
대조적으로, 브로모-유도체 (IIb) 는 온화한 조건에서 원하는 트리플루오로메틸 생성물로의 50% 전환율을 제공하였다. 반응을 100℃ 에서 35 시간 동안 수행한 경우, 85% 전환률이 관찰되었다. H-유도체 (IIa) 를 디클로로메탄 중의 SF4 및 HF 의 온화한 조건에 적용할 때, 반응성, 선택성 및 전환율의 예상치 못한 증가가 관찰되었다. 생성물 (IIIa) 에 유리한 우수한 선택성 (> 90% GC 순도) 으로 완전한 전환율이 달성되었다.
특히 좁은 범위의 페닐-치환된 시클로프로판카르복실산에 대해서만 작동하는 조건의 불명확성
화합물 (IIIb) 에 대한 SF4 와의 데옥소트리플루오르화를 향한 기질 (IIb) 의 높은 반응성은 심지어 밀접하게 관련된 브로모 유도체 (IIc) 및 (IId) 를 비교할 때 더욱 놀랍다. 두 마지막 경우 모두에서 단리된 유일한 생성물은 산 플루오라이드였다. 산 플루오라이드를 목적하는 트리플루오로메틸 생성물로 전환시키기 위해 반응을 더 높은 온도 또는 순수한 HF 에서 수행할 때, 산 플루오라이드는 분해 생성물과 함께 단리되었다. 당업자는 이러한 구조적으로 유사한 기질 사이에서 이러한 현저한 차이를 예측하지 않았을 것이다.
반응식 3:
Figure pct00005
놀라운 선택성 및 반응성은 시클로프로필 카르복실산 및 페닐아세트산 의 데옥소트리플루오르화에 대한 종래 기술의 관점에서 제시된다.
기질 (IIa) 는 a) 페닐아세트산 및 b) 시클로프로필 카르복실산 잔기를 모두 갖는다. 페닐아세트산 및 시클로프로필카르복실산은 모두 SF4-매개된 데옥소트리플루오르화에 대해 악명높은 어려운 기질이다.
a) 놀랍게 온화한 조건. 페닐아세트산은 SF4 를 사용하여 55% 수율로 (2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠으로 변형되었다 (Dmowski et al., Roczniki Chemii 1974, 48, 1697). 4-위치에서 전자-흡인 치환기, 예를 들어 니트로 기를 갖는 페닐아세트산만으로도 최대 90% 의 높은 수율이 실현되었다 (Trofymchuk et al. Synthesis 2012, 44, 1974-1976). 더욱 중요하게는, 예를 들어 인단-1-카르복실산에서와 같이 이미 페닐아세트산의 α-탄소 원자의 모노-알킬화는 단지 48% 의 데옥소플루오르화 반응의 수율을 초래한다 (Lorentzen et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2181, SF4 in hexane, 70℃); 따라서, 화합물 (IIa) 와 같은 같은자리 (geminally) 디알킬화된 페닐아세트산의 수율은 훨씬 더 낮은 것으로 예상될 것이다. 전자-공여 기 (및 아실 플루오라이드에서 플루오로카르보닐 기와 함께 있을 수 있는 기, +M 효과) 는 아실 플루오라이드에서 CF3 기로 단계를 탈-활성화시키는 것으로 알려져 있다, 참고 Dmowski et al., Roczniki Chemii 1974, 48, 1697 (p. 1702), Dmowski, Polish J. Chem. 1978, 52, 547 (p. 554-556), 및 Burmakov et al. J Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1972, 8, 153-154.
따라서, 약간 온화한, 즉 희석된 조건을 사용하여, 페닐아세트산과 비교하여 화합물 (IIa) 로의 완전한 전환율 및 화합물 (IIb) 로의 양호한 전환율을 얻는 것은 놀라운 일이다.
b) 놀랍게 온화한 조건. 시클로프로판카르복실산은 SF4 와 반응하는 것이 악명높게 매우 어려운 기질이다 (Dmowski et al., Roczniki Chemii 1974, 48, 1697): 수율은 SF4 (2.3-2.5 eq.) 로 120℃ 에서 3 시간 동안 6% 였다, “cyclopropanecarboxylic acid exhibits a particularly low reactivity” (p. 1701). 더높은 수율 (56%) 을 얻기 위해, HF (1.5 eq.) 를 첨가해야 했다 (Dmowski at al., Polish J. Chem. 1978, 52, 547).
시클로프로필카르복실산의 CF3 유도체로의 변형을 위한 열악한 조건의 필요성을 나타내는 추가의 예:
a) Hell et al., J. Fluorine Chem. 2000, 104, 297-301: 1-(에톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산은 60℃ 에서 21 시간 동안 순수 SF4 를 필요로 한다. 이러한 과격한 조건에서도, 중간체 산 플루오라이드와 원하는 CF3 생성물의 대략 1:1 혼합물이 수득되었다. 다른 같은자리 (geminally) 2치환된 시클로프로판 카르복실산에 대해 더 온화한 조건을 적용하면 산 플루오라이드 만이 수득되었다.
b) Pustovit et al. J. Fluorine Chem. 1994, 69, 225-229: trans-시클로프로판-1,2-디카르복실산은 순수 SF4 (8 eq.) 중에서 125℃ 에서 5 시간 동안 중간 수율 (48%) 로 반응하였다.
c) Dmowski et al. J. Fluorine Chem. 2000, 102, 141-146: 1,1-시클로프로판디카르복실산은 중간 수율 (59%) 로의 완전한 전환율을 위해 120℃ 에서 24 시간 동안 순수 SF4 (6 eq.) 를 필요로 하였다.
이하에서는 본 발명을 설명하고 본 발명의 다양한 구현예를 제시한다.
1) 제 1 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서:
Figure pct00006
상기 방법은 화학식 (II) 의 화합물의
Figure pct00007
(식 중, R1 은 H 또는 Br 임),
SF4 및 HF 와의 반응에 의해, 화학식 (III) 의 화합물을 수득하는 것을 포함함:
Figure pct00008
(식 중, R1 은 H 또는 Br 임).
2) 1) 에 따른 본 발명의 한 구현예에서, R1 은 H 이다.
3) 1) 에 따른 본 발명의 한 구현예에서, R1 은 Br 이다.
4) 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 한 구현예에서, 화학식 (II) 의 화합물의 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 톨루엔으로부터 선택되는 용매 중에서 수행된다. 용매의 양은 1 내지 15 부피이다.
5) 일 구현예에서, 1) 내지 4) 중 어느 하나에서 사용되는 용매는 디클로로메탄이다.
6) 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 추가의 구현예에서, SF4 의 양은 출발 물질 화합물 (II) 와 관련하여 2 내지 10 당량이다. SF4 의 하한은 2.0, 2.3, 2.5, 2.7, 2.8 및 2.9 당량이며, 상한은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 및 3.5 당량이다. 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러므로 모든 조합이 기재될 것이다. SF4 의 바람직한 양은 2.8 내지 3.5 당량이고, 특히 바람직한 것은 2.9 내지 3.2 당량, 예를 들어 3 당량이다.
7) 1), 또는 4) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 한 구현예에서, R1 은 H 이고, HF 의 양은 0.4 내지 2.5 당량이다. HF 의 하한은 0.4, 0.45, 0.5 및 0.8 당량이다. 상한은 1.2, 1.5, 1.7, 2.0 및 2.5 당량이다. 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러므로 모든 조합이 기재될 것이다. HF 의 바람직한 양은 0.5 내지 1.5 당량이고, 더욱 바람직한 것은 0.8 내지 1.2 당량, 예를 들어 1 당량이다.
이러한 한계는 화합물 (IIa) 와 SF4 의 반응에 및 용매로서 디클로로메탄에 적용된 실험에 기초한다. 처음에, 2.4 당량의 HF 로 반응을 수행하여, 불순물이 있는 조 물질을 수득하였고 이는 충분한 순도의 원하는 화합물을 수득하기 위해 3 회의 증류를 필요로 한다. 추가 실험에서 HF 의 양은 0.45 내지 1.03 당량의 범위에서 감소되었다 (표 1). 다양한 양의 HF 가 유사한 순도의 생성물을 제공한 것으로 보이지만, 단리된 수율은 더 적은 양의 HF 로 감소되었다. 이것은 아마도 반응 시간 동안 출발 물질의 전환율을 낮추기 때문일 수 있으며, 이는 각각의 경우 16 시간이었다. 그러나, 각각의 경우에, 원하는 생성물을 단리하였고, 2.4 당량의 HF 가 사용된 경우, 3 회의 증류에 비해 단지 1 회의 증류만 필요하였다.
표 1 은 75℃, 16 시간, DCM (1 vol), 무수 HF, SF4 (3.0 당량) 중의 화합물 (IIa) 에 대한 플루오르화 반응의 요약을 나타낸다.
표 1:
Figure pct00009
8) 1), 또는 4) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 한 구현예에서, R1 은 Br 이고, HF 의 양은 1.5 내지 2.5 당량이다. HF 의 하한은 1.5, 1.7, 및 1.9 당량이다. 상한은 2.5, 2.3, 및 2.1 당량이다. 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 하고, 따라서 모든 조합이 본원에 기재될 것이다. HF 의 바람직한 양은 1.7 내지 2.3 당량이고, 더욱 바람직한 것은 1.9 내지 2.1 당량, 예를 들어 2 당량이다.
9) 1), 또는 4) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 한 구현예에서, R1 은 H 이고, 데옥소트리플루오르화에 대한 반응 온도는 65℃ 내지 85℃, 바람직하게는 70℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 73℃ 내지 77℃, 예를 들어 약 75℃ 이고, 여기서 반응은 밀폐 용기에서 수행된다.
10) 1), 4) 내지 6) 또는 8) 중 어느 하나에 따른 한 구현예에서, R1 은 Br 이고, 데옥소트리플루오르화에 대한 반응 온도는 65℃ 내지 110℃, 바람직하게는 90℃ 내지 110℃, 예를 들어 약 100℃ 이고, 여기서 반응은 밀폐 용기에서 수행된다.
11) 반응 시간은 전형적으로 11 내지 40 시간의 범위이다. R1 이 H 인 경우, 반응 시간은 바람직하게는 11 내지 21 시간, 예를 들어 약 16 시간이다. R1 이 Br 인 경우, 반응 시간은 바람직하게는 30 내지 40 시간, 예를 들어 약 35 시간이다.
12) 본 발명의 추가 구현예는 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (III) 의 화합물
Figure pct00010
(식 중, R1 은 Br 임) 의,
Figure pct00011
과의 반응으로,
화학식 (V) 의 화합물을 산출하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00012
(식 중, R2 는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 벤질임).
디알킬말로네이트 (IV) 외에, 반응에는 용매, K3PO4, Pd(OAc)2 및 (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 (JohnPhos 라고도 알려짐) 또는 다른 포스핀 리간드가 필요하다. 디알킬말로네이트, 바람직하게는 디메틸말로네이트는 화합물 (III) (1 당량) 에 비해 약간 과량으로 첨가되며, 즉 디알킬말로네이트는 1.01 내지 1.1 당량, 바람직하게는 1.03 내지 1.07 당량, 예를 들어 1.05 당량의 양으로 첨가된다. K3PO4 는 2 내지 5 당량으로 첨가된다. K3PO4 의 하한은 2.0, 2.3, 2.5 및 2.7 당량이다. 상한은 5.0, 4.5, 4.0, 3.5 및 3.2 당량이다. 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 하고, 따라서 모든 조합이 본원에 기재될 것이다. 바람직하게는 약 3 당량이 사용된다. Pd(OAc)2 는 촉매량, 즉 0.01 내지 0.1 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.06 당량, 예를 들어 0.03 당량으로 첨가된다. (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀은 0.02 내지 0.2 당량, 바람직하게는 0.02 내지 0.12 당량, 예를 들어 0.06 당량의 양으로 첨가된다. 용매는 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴 및 유사한 비등점을 갖는 다른 것들일 수 있으며, 톨루엔이 바람직하다.
13) 12) 에 따른 일 구현예에서, R2 는 메틸이다.
14) 본 발명의 일 구현예에서, 화합물 (V) 는 단리될 수 있다.
15) 본 발명의 일 구현예에서, 화합물 (V) 는 추가의 단리 및/또는 정제 없이 다음 단계에서 사용되지만, 선행 반응의 유기 용매에서 그대로 사용된다.
화합물 (IIIb) 의 화합물 (I) 로의 전환 방법은 R2 가 메틸인 바람직한 경우에 대한 반응식 4 에 도시되어 있다:
Figure pct00013
16) 본 발명의 추가 구현예는 12) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 단계 a 또는 b 중 하나를 추가로 포함함:
a) 화학식 (V) 의 화합물의 처리:
Figure pct00014
(식 중, R2 는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 벤질 (바람직하게는 메틸) 임).
a1) NaOH 용액으로의 처리, 이어서
a2) 75-100℃ 에서 HCl 로의 처리; 또는
b) 화학식 (V) 의 화합물의 처리 (식 중, R2 는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 벤질 (바람직하게는 메틸) 임),
b1) NaOH 용액으로의 처리, 이후 15-30℃ 에서 HCl 로의 처리에 의해 화학식 (VII) 의 중간체 생성물을 수득함
Figure pct00015
b2) 이후 75-100℃ 에서 HCl 로의 탈카르복실화에 의해 화학식 (I) 의 생성물을 수득함
Figure pct00016
원하는 화합물 (I) 을 수득하기 위해, 본 발명은 2 개의 대안을 포함한다.
17) 16) 의 첫번째 대안은 1-포트 가수분해-탈카르복실화 반응을 사용한다. 이에 의해, 톨루엔, 클로로벤젠, 헵탄 또는 디클로로메탄, 바람직하게는 톨루엔과 같은 유기 용매 중의 화합물 (V) (1 당량) 을 과량의 NaOH, 바람직하게는 32% NaOH 수용액에 적용한다. 대안적으로, 다른 염기, 예를 들어 KOH 또는 LiOH 도 또한 가능하다. 바람직하게는, NaOH 는 2-5 당량, 바람직하게는 3.5 당량의 양으로 사용된다. 톨루엔이 유기 용매로서 사용될 때, 가수분해 반응은 환류 온도, 즉 약 100 내지 105℃ 에서 수행된다.
가수분해 종료 후, 생성물은 기본 pH 값, 예를 들어 pH 14 를 갖는 수상에서 수집된다. 바람직하게는, 탈카르복실화 단계가 시작되기 전에, 톨루엔으로의 동시-증발이 적용된다.
탈카르복실화는 수성 산, 예컨대 HCl 또는 H2SO4, 바람직하게는 HCl, 더욱 바람직하게는 32% HCl 로 수행된다. 수상을 산성으로 유지하고, 생성물 화합물 (I) 을 유기상에 수집하고 건조시킨다.
18) 16) 의 제 2 대안에 따르면, 중간 산 화합물 (VII) 을 단리하고, 이후 탈카르복실화에 적용한다. 첫 번째 단계에서, 화합물 (V) 을 톨루엔, 클로로벤젠, 헵탄 또는 디클로로메탄, 바람직하게는 톨루엔과 같은 유기 용매에 용해하고, 물 및 염기, 바람직하게는 NaOH, 바람직하게는 32% NaOH 수용액에 적용한다. 염기는 2-5 당량, 바람직하게는 3.5 당량의 양으로 취한다. 가수분해 후, 산 VII 는 15-30℃ 에서 산, 바람직하게는 HCl, 바람직하게는 32% HCl 을 첨가하여 침전된다; 수성상의 pH 는 pH 1-2 로 설정된다.
두 번째 단계에서, 화합물 (VII) 은, 물 및 NaOH, 바람직하게는 32% NaOH 에 화합물 (VII) 을 용해시킴으로써 탈카르복실화에 적용하고, 이어서 원하는 생성물 화합물 (I) 을 산출하도록 바람직하게는 20% HCl 을 포함하는 산성 공비 매질에서 탈카르복실화된다.
19) 본 발명의 추가의 구현예는 하기 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00017
상기 방법은 화학식 (II) 의 화합물:
Figure pct00018
(식 중, R1 은 H 또는 Br 임) 의, SF4 및 HF 와의 반응을 포함한다.
바람직하게는, 추가 조건은 구현예 1) 을 제외하고, 구현예 4) 내지 11) 중 어느 하나로부터 선택된다.
20) 본 발명의 추가의 구현예는, 디클로로메탄이 용매로서 사용되는, 19) 에 따른 방법에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가의 구현예는, SF4 가 2.7 내지 10 당량의 양, 바람직하게는 2.8 내지 3.5 당량의 양으로 첨가되는, 구현예 19) 또는 20) 에 따른 방법에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가의 구현예는, R1 이 H 이고, HF 의 양이 0.4 내지 2.5 당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 당량인, 구현예 19) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가의 구현예는, R1 이 Br 이고, HF 의 양이 1.5 내지 2.5 당량, 바람직하게는 1.7 내지 2.3 당량인, 구현예 19) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가의 구현예는, 하기 화학식 (Va) 의 화합물:
Figure pct00019
(식 중, R2 는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 벤질 또는 H 임), 또는 상기 화합물의 염에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가의 구현예는, R2 가 H 인, 구현예 24) 에 따른 화학식 (Va) 의 화합물에 관한 것이다.
26) 본 발명의 추가의 구현예는, 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 있어서의, 구현예 24) 또는 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (Va) 의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 염은 Li-, Na-, K-, Mg-, Ca- 또는 NR4 +-염으로부터 선택되며, 여기서 R 은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬" 은, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-4)알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1-4)알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec.-부틸, tert.-부틸 및 이소부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
본 방법은 그에 따라 특히 구현예 1), 19), 24) 및 26) 중 하나에서 정의된 바와 같은 제조 방법, 화합물, 및 용도, 또는 구현예 2) 내지 18), 20) 내지 23) 및 25) 중 어느 하나에 따른 특징에 의한 이들 각각의 종속의 고려 하에서 추가로 한정되는 상기 제조 방법, 화합물 및 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 개시된 바와 같은 상이한 구현예의 종속을 기반으로, 하기 제조 방법, 화합물 및 용도 구현예가 가능하고, 의도되며, 하기에 개별적인 형태로 구체적으로 개시된다:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 4+2+1, 4+3+1, 5+4+1, 5+4+2+1, 5+4+3+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 6+4+2+1, 6+4+3+1, 6+5+4+1, 6+5+4+2+1, 6+5+4+3+1, 7+1, 7+4+1, 7+4+2+1, 7+4+3+1, 7+5+4+1, 7+5+4+2+1, 7+5+4+3+1, 7+6+1, 7+6+2+1, 7+6+3+1, 7+6+4+1, 7+6+4+2+1, 7+6+4+3+1, 7+6+5+4+1, 7+6+5+4+2+1, 7+6+5+4+3+1, 8+1, 8+4+1, 8+4+2+1, 8+4+3+1, 8+5+4+1, 8+5+4+2+1, 8+5+4+3+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+6+4+1, 8+6+4+2+1, 8+6+4+3+1, 8+6+5+4+1, 8+6+5+4+2+1, 8+6+5+4+3+1, 9+7+1, 9+7+4+1, 9+7+4+2+1, 9+7+4+3+1, 9+7+5+4+1, 9+7+5+4+2+1, 9+7+5+4+3+1, 9+7+6+1, 9+7+6+2+1, 9+7+6+3+1, 9+7+6+4+1, 9+7+6+4+2+1, 9+7+6+4+3+1, 9+7+6+5+4+1, 9+7+6+5+4+2+1, 9+7+6+5+4+3+1, 10+8+1, 10+8+4+1, 10+8+4+2+1, 10+8+4+3+1, 10+8+5+4+1, 10+8+5+4+2+1, 10+8+5+4+3+1, 10+8+6+1, 10+8+6+2+1, 10+8+6+3+1, 10+8+6+4+1, 10+8+6+4+2+1, 10+8+6+4+3+1, 10+8+6+5+4+1, 10+8+6+5+4+2+1, 10+8+6+5+4+3+1, 11+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+4+1, 12+4+2+1, 12+4+3+1, 12+5+4+1, 12+5+4+2+1, 12+5+4+3+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+3+1, 12+6+4+1, 12+6+4+2+1, 12+6+4+3+1, 12+6+5+4+1, 12+6+5+4+2+1, 12+6+5+4+3+1, 12+7+1, 12+7+4+1, 12+7+4+2+1, 12+7+4+3+1, 12+7+5+4+1, 12+7+5+4+2+1, 12+7+5+4+3+1, 12+7+6+1, 12+7+6+2+1, 12+7+6+3+1, 12+7+6+4+1, 12+7+6+4+2+1, 12+7+6+4+3+1, 12+7+6+5+4+1, 12+7+6+5+4+2+1, 12+7+6+5+4+3+1, 12+8+1, 12+8+4+1, 12+8+4+2+1, 12+8+4+3+1, 12+8+5+4+1, 12+8+5+4+2+1, 12+8+5+4+3+1, 12+8+6+1, 12+8+6+2+1, 12+8+6+3+1, 12+8+6+4+1, 12+8+6+4+2+1, 12+8+6+4+3+1, 12+8+6+5+4+1, 12+8+6+5+4+2+1, 12+8+6+5+4+3+1, 12+9+7+1, 12+9+7+4+1, 12+9+7+4+2+1, 12+9+7+4+3+1, 12+9+7+5+4+1, 12+9+7+5+4+2+1, 12+9+7+5+4+3+1, 12+9+7+6+1, 12+9+7+6+2+1, 12+9+7+6+3+1, 12+9+7+6+4+1, 12+9+7+6+4+2+1, 12+9+7+6+4+3+1, 12+9+7+6+5+4+1, 12+9+7+6+5+4+2+1, 12+9+7+6+5+4+3+1, 12+10+8+1, 12+10+8+4+1, 12+10+8+4+2+1, 12+10+8+4+3+1, 12+10+8+5+4+1, 12+10+8+5+4+2+1, 12+10+8+5+4+3+1, 12+10+8+6+1, 12+10+8+6+2+1, 12+10+8+6+3+1, 12+10+8+6+4+1, 12+10+8+6+4+2+1, 12+10+8+6+4+3+1, 12+10+8+6+5+4+1, 12+10+8+6+5+4+2+1, 12+10+8+6+5+4+3+1, 12+11+1, 13+12+1, 13+12+2+1, 13+12+3+1, 13+12+4+1, 13+12+4+2+1, 13+12+4+3+1, 13+12+5+4+1, 13+12+5+4+2+1, 13+12+5+4+3+1, 13+12+6+1, 13+12+6+2+1, 13+12+6+3+1, 13+12+6+4+1, 13+12+6+4+2+1, 13+12+6+4+3+1, 13+12+6+5+4+1, 13+12+6+5+4+2+1, 13+12+6+5+4+3+1, 13+12+7+1, 13+12+7+4+1, 13+12+7+4+2+1, 13+12+7+4+3+1, 13+12+7+5+4+1, 13+12+7+5+4+2+1, 13+12+7+5+4+3+1, 13+12+7+6+1, 13+12+7+6+2+1, 13+12+7+6+3+1, 13+12+7+6+4+1, 13+12+7+6+4+2+1, 13+12+7+6+4+3+1, 13+12+7+6+5+4+1, 13+12+7+6+5+4+2+1, 13+12+7+6+5+4+3+1, 13+12+8+1, 13+12+8+4+1, 13+12+8+4+2+1, 13+12+8+4+3+1, 13+12+8+5+4+1, 13+12+8+5+4+2+1, 13+12+8+5+4+3+1, 13+12+8+6+1, 13+12+8+6+2+1, 13+12+8+6+3+1, 13+12+8+6+4+1, 13+12+8+6+4+2+1, 13+12+8+6+4+3+1, 13+12+8+6+5+4+1, 13+12+8+6+5+4+2+1, 13+12+8+6+5+4+3+1, 13+12+9+7+1, 13+12+9+7+4+1, 13+12+9+7+4+2+1, 13+12+9+7+4+3+1, 13+12+9+7+5+4+1, 13+12+9+7+5+4+2+1, 13+12+9+7+5+4+3+1, 13+12+9+7+6+1, 13+12+9+7+6+2+1, 13+12+9+7+6+3+1, 13+12+9+7+6+4+1, 13+12+9+7+6+4+2+1, 13+12+9+7+6+4+3+1, 13+12+9+7+6+5+4+1, 13+12+9+7+6+5+4+2+1, 13+12+9+7+6+5+4+3+1, 13+12+10+8+1, 13+12+10+8+4+1, 13+12+10+8+4+2+1, 13+12+10+8+4+3+1, 13+12+10+8+5+4+1, 13+12+10+8+5+4+2+1, 13+12+10+8+5+4+3+1, 13+12+10+8+6+1, 13+12+10+8+6+2+1, 13+12+10+8+6+3+1, 13+12+10+8+6+4+1, 13+12+10+8+6+4+2+1, 13+12+10+8+6+4+3+1, 13+12+10+8+6+5+4+1, 13+12+10+8+6+5+4+2+1, 13+12+10+8+6+5+4+3+1, 13+12+11+1, 16+12+1, 16+12+2+1, 16+12+3+1, 16+12+4+1, 16+12+4+2+1, 16+12+4+3+1, 16+12+5+4+1, 16+12+5+4+2+1, 16+12+5+4+3+1, 16+12+6+1, 16+12+6+2+1, 16+12+6+3+1, 16+12+6+4+1, 16+12+6+4+2+1, 16+12+6+4+3+1, 16+12+6+5+4+1, 16+12+6+5+4+2+1, 16+12+6+5+4+3+1, 16+12+7+1, 16+12+7+4+1, 16+12+7+4+2+1, 16+12+7+4+3+1, 16+12+7+5+4+1, 16+12+7+5+4+2+1, 16+12+7+5+4+3+1, 16+12+7+6+1, 16+12+7+6+2+1, 16+12+7+6+3+1, 16+12+7+6+4+1, 16+12+7+6+4+2+1, 16+12+7+6+4+3+1, 16+12+7+6+5+4+1, 16+12+7+6+5+4+2+1, 16+12+7+6+5+4+3+1, 16+12+8+1, 16+12+8+4+1, 16+12+8+4+2+1, 16+12+8+4+3+1, 16+12+8+5+4+1, 16+12+8+5+4+2+1, 16+12+8+5+4+3+1, 16+12+8+6+1, 16+12+8+6+2+1, 16+12+8+6+3+1, 16+12+8+6+4+1, 16+12+8+6+4+2+1, 16+12+8+6+4+3+1, 16+12+8+6+5+4+1, 16+12+8+6+5+4+2+1, 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18+16+12+7+4+3+1, 18+16+12+7+5+4+1, 18+16+12+7+5+4+2+1, 18+16+12+7+5+4+3+1, 18+16+12+7+6+1, 18+16+12+7+6+2+1, 18+16+12+7+6+3+1, 18+16+12+7+6+4+1, 18+16+12+7+6+4+2+1, 18+16+12+7+6+4+3+1, 18+16+12+7+6+5+4+1, 18+16+12+7+6+5+4+2+1, 18+16+12+7+6+5+4+3+1, 18+16+12+8+1, 18+16+12+8+4+1, 18+16+12+8+4+2+1, 18+16+12+8+4+3+1, 18+16+12+8+5+4+1, 18+16+12+8+5+4+2+1, 18+16+12+8+5+4+3+1, 18+16+12+8+6+1, 18+16+12+8+6+2+1, 18+16+12+8+6+3+1, 18+16+12+8+6+4+1, 18+16+12+8+6+4+2+1, 18+16+12+8+6+4+3+1, 18+16+12+8+6+5+4+1, 18+16+12+8+6+5+4+2+1, 18+16+12+8+6+5+4+3+1, 18+16+12+9+7+1, 18+16+12+9+7+4+1, 18+16+12+9+7+4+2+1, 18+16+12+9+7+4+3+1, 18+16+12+9+7+5+4+1, 18+16+12+9+7+5+4+2+1, 18+16+12+9+7+5+4+3+1, 18+16+12+9+7+6+1, 18+16+12+9+7+6+2+1, 18+16+12+9+7+6+3+1, 18+16+12+9+7+6+4+1, 18+16+12+9+7+6+4+2+1, 18+16+12+9+7+6+4+3+1, 18+16+12+9+7+6+5+4+1, 18+16+12+9+7+6+5+4+2+1, 18+16+12+9+7+6+5+4+3+1, 18+16+12+10+8+1, 18+16+12+10+8+4+1, 18+16+12+10+8+4+2+1, 18+16+12+10+8+4+3+1, 18+16+12+10+8+5+4+1, 18+16+12+10+8+5+4+2+1, 18+16+12+10+8+5+4+3+1, 18+16+12+10+8+6+1, 18+16+12+10+8+6+2+1, 18+16+12+10+8+6+3+1, 18+16+12+10+8+6+4+1, 18+16+12+10+8+6+4+2+1, 18+16+12+10+8+6+4+3+1, 18+16+12+10+8+6+5+4+1, 18+16+12+10+8+6+5+4+2+1, 18+16+12+10+8+6+5+4+3+1, 18+16+12+11+1, 18+16+13+12+1, 18+16+13+12+2+1, 18+16+13+12+3+1, 18+16+13+12+4+1, 18+16+13+12+4+2+1, 18+16+13+12+4+3+1, 18+16+13+12+5+4+1, 18+16+13+12+5+4+2+1, 18+16+13+12+5+4+3+1, 18+16+13+12+6+1, 18+16+13+12+6+2+1, 18+16+13+12+6+3+1, 18+16+13+12+6+4+1, 18+16+13+12+6+4+2+1, 18+16+13+12+6+4+3+1, 18+16+13+12+6+5+4+1, 18+16+13+12+6+5+4+2+1, 18+16+13+12+6+5+4+3+1, 18+16+13+12+7+1, 18+16+13+12+7+4+1, 18+16+13+12+7+4+2+1, 18+16+13+12+7+4+3+1, 18+16+13+12+7+5+4+1, 18+16+13+12+7+5+4+2+1, 18+16+13+12+7+5+4+3+1, 18+16+13+12+7+6+1, 18+16+13+12+7+6+2+1, 18+16+13+12+7+6+3+1, 18+16+13+12+7+6+4+1, 18+16+13+12+7+6+4+2+1, 18+16+13+12+7+6+4+3+1, 18+16+13+12+7+6+5+4+1, 18+16+13+12+7+6+5+4+2+1, 18+16+13+12+7+6+5+4+3+1, 18+16+13+12+8+1, 18+16+13+12+8+4+1, 18+16+13+12+8+4+2+1, 18+16+13+12+8+4+3+1, 18+16+13+12+8+5+4+1, 18+16+13+12+8+5+4+2+1, 18+16+13+12+8+5+4+3+1, 18+16+13+12+8+6+1, 18+16+13+12+8+6+2+1, 18+16+13+12+8+6+3+1, 18+16+13+12+8+6+4+1, 18+16+13+12+8+6+4+2+1, 18+16+13+12+8+6+4+3+1, 18+16+13+12+8+6+5+4+1, 18+16+13+12+8+6+5+4+2+1, 18+16+13+12+8+6+5+4+3+1, 18+16+13+12+9+7+1, 18+16+13+12+9+7+4+1, 18+16+13+12+9+7+4+2+1, 18+16+13+12+9+7+4+3+1, 18+16+13+12+9+7+5+4+1, 18+16+13+12+9+7+5+4+2+1, 18+16+13+12+9+7+5+4+3+1, 18+16+13+12+9+7+6+1, 18+16+13+12+9+7+6+2+1, 18+16+13+12+9+7+6+3+1, 18+16+13+12+9+7+6+4+1, 18+16+13+12+9+7+6+4+2+1, 18+16+13+12+9+7+6+4+3+1, 18+16+13+12+9+7+6+5+4+1, 18+16+13+12+9+7+6+5+4+2+1, 18+16+13+12+9+7+6+5+4+3+1, 18+16+13+12+10+8+1, 18+16+13+12+10+8+4+1, 18+16+13+12+10+8+4+2+1, 18+16+13+12+10+8+4+3+1, 18+16+13+12+10+8+5+4+1, 18+16+13+12+10+8+5+4+2+1, 18+16+13+12+10+8+5+4+3+1, 18+16+13+12+10+8+6+1, 18+16+13+12+10+8+6+2+1, 18+16+13+12+10+8+6+3+1, 18+16+13+12+10+8+6+4+1, 18+16+13+12+10+8+6+4+2+1, 18+16+13+12+10+8+6+4+3+1, 18+16+13+12+10+8+6+5+4+1, 18+16+13+12+10+8+6+5+4+2+1, 18+16+13+12+10+8+6+5+4+3+1, 18+16+13+12+11+1, 19, 20+19, 21+19, 21+20+19, 22+19, 22+20+19, 22+21+19, 22+21+20+19, 23+19, 23+20+19, 23+21+19, 23+21+20+19, 24, 25+24, 26;
상기 목록에서, 숫자들은 상기 본원에서 제공한 이들의 번호에 따른 실시양태를 의미하며, "+" 는 또다른 실시양태로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말해서, "4+2+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 4) 을 의미하며, 즉, 구현예 "4+2+1" 은 구현예 2) 및 4) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다.
본원에서 사용된 약어 및 용어
약어:
명세서 및 실시예 전체에 걸쳐 하기의 약어가 사용된다:
Ac 아세틸
aq 수성
bp 비등점
DCM 디클로로메탄
eq. 당량(들)
ET 외부 온도
GC 기체 크로마토그래피
h 시간(들)
IPC 공정-중 제어
IT 내부 온도
JohnPhos (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광학
min 분(들)
MS 질량 분광학
MTBE tert.-부틸-메틸에테르
NMR 핵 자기 공명
org. 유기
rpm 분 당 회전수
rt 실온
% a/a 면적비로 측정된 백분율 (%)
TFA 트리플루오로아세트산
vol 1 vol 은 1 kg 기준 출발 물질 당 1 L 용매를 의미한다
wt 1 wt 은 1 kg 기준 출발 물질 당 1 kg 시약을 의미한다
LC-MS 방법
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6x30mm, 2.5 ㎛
파장: 210 nm
용리액 구성: 아세토니트릴/물 7:3, 0.240 mL/분
주입 부피: 1.00 ㎕
유속: 4.5 mL/분
용리액 A: 물 0.04% TFA
용리액 B: 아세토니트릴
구배: 0.00-0.01 분: 5% B, 1.00-1.45 분: 95% B, 1.55-1.60 분: 5% B
실험 부분
1. 1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 IIIa
1-페닐-1-시클로프로판 카르복실산 (1.0 eq.) (상업적으로 입수가능함, Acros, No. 17068) 을 15 L 스테인레스 스틸 오토클레이브에 넣었다. 디클로로메탄 (1 vol) 과 무수 불화수소 (1 eq.) 의 혼합물을 5 L 폴리프로필렌 병에서 제조하고 오토클레이브로 옮겼다. SF4 (3.0 eq.) 을 용기 내로 가압하고 16 시간 동안 75℃ 로 가열하였다. 냉각될 때, 휘발물을 농축 수산화칼륨 세정기를 통해 배기시키고, 내용물을 20 L 얼음 용기로 옮겼다. 용기를 가압 디클로로메탄 (0.5 vol) 으로 세척하였다. 이어서, 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 50% 수산화칼륨 (5 vol) 용액으로 용액을 조심스럽게 염기성화하였다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 1 vol) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 대기압하에 50℃ 에서 농축시켜, 조 물질을 36% 디클로로메탄을 함유하는 갈색 액체로서 수득하였다 (1H NMR 스펙트럼에 의해). 생성물을 30 mmHg 에서 bp 78-80℃ 에서 증류에 의해 정제하여 원하는 생성물을 78% 수율로 수득하였다.
Figure pct00020
2. 1-브로모-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 IIIb
1-(4-브로모-페닐)시클로프로판 카르복실산 (1 eq.) (상업적으로 입수가능함, Matrix Scientific, No. 82869) 을 오토클레이브에 넣었다. 무수 HF (2 eq.) 와 디클로로메탄 (2 vol) 의 혼합물을 첨가한 후, SF4 (3eq.) 를 첨가하였다. 이어서 용기를 35 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 수산화물 세정기를 통과시키고 용기 내용물을 5 L 얼음 용기 (1 vol) 로 옮기고 디클로로메탄 (0.5 vol) 으로 세척하였다. 탄산수소칼륨 용액으로 용액을 조심스럽게 염기성화하였다. 일단 용액이 pH 8 에 도달하면, 혼합물을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 1 vol) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 대기압에서 농축시켰다. 조 생성물을 1 mmHg 에서 85℃ 에서의 증류에 의해 정제하여 담황색 액체로서 원하는 생성물 (58%, 1H NMR 및 GC 에 의한 >95% 분석) 을 제공하였다. 분석 데이터는 출판된 자료에 해당한다 (ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, 4, 514-516).
Figure pct00021
3. 1-메틸-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 XI
1-(p-톨릴)시클로프로판 카르복실산 (1 eq.) (상업적으로 입수가능함, Acros, No.17070) 을 오토클레이브에 넣었다. 무수 HF (2 eq.) 와 디클로로메탄 (2 vol) 의 혼합물을 첨가한 후, SF4 (3 eq.) 를 첨가하였다. 이어서 용기를 72 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 수산화물 세정기를 통과시키고 용기 내용물을 5 L 얼음 용기 (1 vol) 로 옮기고 디클로로메탄 (0.5 vol) 으로 세척하였다. 상당한 양의 검은 타르가 관찰되었다. 탄산수소칼륨 용액으로 혼합물을 조심스럽게 염기성화하였다. 일단 용액이 pH 8 에 도달하면, 혼합물을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 1 vol) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 대기압에서 증류시켰다. 1H 및 19F NMR 은 원하는 생성물, 주로 분해 생성물을 나타내지 않았다.
4. 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세토니트릴 IX
1-(4-(시아노메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (VIII) 을 당업자에게 공지된 방법에 의해 1-(p-톨릴)시클로프로판 카르복실산으로부터 제조하였다.
1-(4-(시아노메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (VIII) (20 g, 1eq.) 및 디클로로메탄 (1 vol) 의 용액을 교반하고 무수 HF (2 eq.) 를 첨가하였다. 250 ml 오토클레이브를 비우고 용액을 진공하에 오토클레이브로 옮겼다. SF4 (3 eq.) 을 질소압 하에 첨가하고, 반응을 16 시간 동안 75℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5 L 용기의 얼음 (1 vol) 으로 옮기고 디클로로메탄 (0.5 vol) 으로 세척하였다. 탄산수소칼륨 용액으로 혼합물을 조심스럽게 염기성화하였다. 일단 용액이 pH 8 에 도달하면, 혼합물을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 1 vol) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 대기압에서 농축시켜, 타르성 물질을 산출하였다. 1H 및 19F NMR 은 원하는 생성물, 주로 산 플루오라이드를 나타내지 않았다.
5. 1-브로모-3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 IIIc
5.1 1-(3-브로모-페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴
3-브로모페닐아세토니트릴 (1 eq.), 1-브로모-2-클로로에탄 (1.5 eq.) 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 (0.08 eq.) 를 5 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 넣고 15 분 동안 교반하였다. 50% 수성 수산화나트륨 (6 eq.) 의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 60℃ 로 가열하였다. IPC 는 100% 의 완료율을 보였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (3.3 vol) 및 CH2Cl2 (3.3 vol) 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3.3 vol) 으로 추가로 추출하고, 조합된 유기물을 물 (3.3 vol), 1M HCl (3.3 vol) 및 염수 (3.3 vol) 로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 증류에 의해 정제하여 맑은 생성물 (95-97%) 을 제공하였다.
Figure pct00022
5.2 1-(3-브로모-페닐)시클로프로판-1-카르복실산
1-(3-브로모-페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴 (1 eq.), 수산화리튬 (2 eq.) 및 물 (6.0 vol) 을 5 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응물을 16 시간 동안 환류 (110℃) 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (5 vol) 로 희석하였다. 수성액을 CH2Cl2 (2 x 3 vol) 로 세척하고 이어서 수성액을 농축 HCl (~1 vol) 을 사용하여 pH 3 으로 산성화시켰다. 이어서 이를 MTBE (2 x 3 vol) 로 추출하고 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축하여 백색 결정질 분말 (~92%) 을 수득하였다.
Figure pct00023
5.3 1-브로모-3-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 IIIc
1-(3-브로모-페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (1 eq.) 을 오토클레이브에 넣었다. 여기에 디클로로메탄 (2 vol), 무수 HF (2 eq.) 를 첨가한 후, SF4 (3 eq.) 를 첨가하였다. 이어서 용기를 36 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5 L 용기의 얼음 (1 vol) 으로 옮기고 디클로로메탄 (0.5 vol) 으로 세척하였다. 탄산수소칼륨 용액으로 용액을 조심스럽게 염기성화하였다. 일단 용액이 pH 8 에 도달하면, 혼합물을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 1 vol) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 대기압에서 농축시켜, 산 플루오라이드와 분해 생성물의 혼합물을 산출하였다.
6. 1-브로모-2-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 IIId
1-(2-브로모-페닐)시클로프로판 카르복실산 (1 eq.) (상업적으로 입수가능함, Combi-Blocks) 을 오토클레이브에 넣고 여기에 디클로로메탄 (2 vol), 무수 HF (2 eq.), 이어서 SF4 (3 eq.) 를 첨가하였다. 이어서 용기를 36 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5 L 용기의 얼음 (1 vol) 으로 옮기고 디클로로메탄 (0.5 vol) 으로 세척하였다. 탄산수소칼륨 용액으로 용액을 조심스럽게 염기성화하였다. 일단 용액이 pH 8 에 도달하면, 혼합물을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 1 vol) 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 대기압에서 농축시켜, 산 플루오라이드를 산출하였다.
7. 1-브로모-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 IIIb
제조는 US2013/0196964 A1 [1340-1342] 과 유사하게 수행되었다.
7.1 촉매의 제조:
5 L 3-목 플라스크에 무수 메탄올 (0.85 vol) 중 아연 브로마이드 (0.05 eq.) 의 용액을 충전하고, K10 몬모릴로나이트 (0.24 vol) 를 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 플라스크를 증류 설정에 연결하였다. 완만한 진공 (~450 mmHg) 하에 밤새 200℃ 로 가열하여 잔류 메탄올을 제거하여 분홍색/베이지색 미분 고체 (ca. 205 g) 를 수득하였다. 촉매를 필요에 따라 사용하기 위해 유리 병에 저장하였다.
7.2 브롬화:
20 L 플랜지 플라스크에 1-페닐-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 (1.0 eq.), 펜탄 (6 vol) 및 '활성화된 아연 브로마이드 촉매' (상기에서 제조됨, 0.3 vol) 를 채웠다. 이어서, 플라스크를 완전히 덮어 빛의 발생을 감소시키고 브롬 (2.0 eq.) 을 실온에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 방치 교반하였다. GC 및 19F NMR 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 호일을 제거하고 반응 혼합물을 -15℃ 로 냉각시켰다. 물 (2.35 vol) 중 소듐 메타비설파이트 용액 (0.62 eq.) 을 첨가하고, 브롬의 색상이 30 분에 걸쳐 제거될 때까지 2 상 혼합물을 교반하였다. 이를 여과하여 침전된 염을 제거하고 펜탄 (2 x 3 vol) 으로 고체 슬러리화하고 여과하였다. 조합된 2 상 혼합물을 분리하고 수성 층을 펜탄 (4.4 vol) 으로 추출하였다. 조합된 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다 (평균 93%). 생성물을 1 mmHg 에서 bp 82-88℃ 에서 증류에 의해 정제하여 원하는 생성물 (수율 78%) 로 수득하였다.
Figure pct00024
8. 디메틸 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)말로네이트 V 및 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산 I
8.1 K3PO4 (3 eq) 및 톨루엔 (10 vol) 을 반응기에 채웠다. 3 회 질소-진공 사이클 후, 110℃ 재킷 온도 및 250-280 mbar 에서 증류에 의해 용매 (4.7 vol) 를 제거하였다. 주석: 반응기 내의 잔류 부피는 대략 5 vol. 1-브로모-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠 (1.0 eq.) 을 20℃ 에서 반응기에 첨가하였다. 별도로, 둥근 바닥 플라스크에, Pd(OAc)2 (0.03 eq), JohnPhos (0.06 eq), 및 톨루엔 (0.2 vol) 을 질소로 진공 탈기시켰다 (버블링이 발생할 때까지 진공을 80-100 mbar 로 가한 후, 질소를 대기압으로 가압함). 상기 현탁액을 질소 압력으로 반응기 내에 도입하였다. 디메틸 말로네이트 (1.05 eq) 를 20℃ 에서 첨가한 후, 라인을 톨루엔 (0.4 vol) 으로 헹구었다. 전술한 바와 같이 반응기를 질소로 진공 탈기시켰다. 혼합물을 125-130℃ 재킷 온도에서 2 시간 20 분 동안 환류에서 교반하였다 (270 rpm). GC-MS 에 의한 공정-중 제어 (IPC, 95-100℃ 에서 배출된 약 10 mL 의 반응 혼합물; 이 중 20~30 ㎕ 는 1 mL 아세토니트릴/물 1:1 과 혼합되고 여과됨) 는 >99% 전환율을 보였다. 20-30℃ 로 냉각한 후, 현탁액을 테플론 (Teflon) 천이 장착된 누체 (nutsche) 로 여과하였다. 케이크를 진공 적용에 의해 톨루엔 (2 vol) 으로 세척하였다. 여과액 (약 8 vol) 을 110℃ 재킷 온도 및 300 mbar 에서 1.2-1.6 vol 의 잔류 부피로 농축시켜 톨루엔 중의 흑색 용액으로서 디메틸 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)말로네이트 (V, R2 = 메틸) 을 산출하고 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 분취액을 건조상태로 스트리핑하였다: 52% w/w 용액, 반짝이는 갈색 고체로 고화된 잔류물. 수율: 톨루엔 중의 용액으로서 96%.
Figure pct00025
8.2 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산 I
가수분해-탈카르복실화
톨루엔 중의 디메틸 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)말로네이트 (V, R2 = 메틸) 의 용액 (수율 계산을 위해, 이전 단계의 100% 수율이 가정됨) 에 물 (3.4 vol) 및 32% NaOH (1.2 vol) 를 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 ET 100-105℃ (IT 86℃) 에서 환류에서 가열하였다. IPC (LC-MS) 는 소듐 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)말로네이트 (VI) 로의 완전한 전환율을 보여주었다. 25℃ 로 냉각한 후, 톨루엔 (0.4 vol) 을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 실온에서 30 분 동안 3M 숯 카트리지를 통해 순환시켰다. 색상이 갈색-오렌지색에서 황색 용액으로 변했다. 물 (1 vol) 을 헹굼에 사용하고 여과된 수성상에 반응기에 첨가하였다. 톨루엔 (2 vol) 을 첨가하고 80-100℃ 재킷 온도 (IT 80-86℃) 및 감압 (800-900 mbar) 하에 증류하여 용매 (유기: 2 vol, 수성: 0.4 vol) 를 제거하였다. 톨루엔 (2 vol) 을 첨가하고 80-100℃ 재킷 온도 및 감압 (800-900 mbar) 하에 증류하여 용매 (유기: 2 vol, 수성: 0.4 vol) 를 제거하였다. 톨루엔 (1.2 vol) 을 첨가하고 80-100℃ 재킷 온도 및 감압 (600-900 mbar) 하에 증류하여 용매 (유기: 1.2 vol, 수성: 0.2 vol) 를 제거하였다. 25℃ 로 냉각한 후, 반응기의 내용물 (4.7 vol) 을 공급 탱크로 옮기고 50 분 동안 80-90℃ 에서 32% HCl (5.0 eq.) 에 첨가하였다. 혼합물을 95-100℃ 에서 2 시간 15 분 동안 교반하였다. IPC (LC-MS) 는 완전한 전환율을 보여주었다. 톨루엔 (2.4 vol) 을 베이지색 에멀젼에 첨가하고, 상 분리를 위해 25℃ 로 냉각시켰다. 유기상을 물 (2.4 vol) 로 세척하고, Whatman Polycap 폴리시 필터 (약 70 μm) 을 통해 여과하고, 55℃ 및 감압 (100-8 mbar) 에서 회전증발기에서의 건조로 스트리핑하여 원하는 생성물을 담황색 분말로서 수득하였다. 수율: 두 단계에 걸쳐 68%. LC-MS 에 의한 100% a/a. 1H NMR 분석: 96% w/w. Mp 99.5-100.1℃.
Figure pct00026
9. 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)말론산 (VII) 및 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산 I
9.1 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)말론산 VII
5-L 이중-자켓 플라스크에서, 디메틸 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)말로네이트 (V) (1 eq.), 톨루엔 (1 vol), 물 (3 vol) 의 혼합물 및 32% NaOH (3.5 eq.) 를 105-100℃ 욕 온도에서 가열하여 환류시켰다. 환류에서 70 분 (LC-MS 에 의한 98% 전환율) 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite 패드 (0.7 wt) 로 여과하고, 필터를 물 (2 x 0.5 vol) 로 세척하였다. 층이 분리되었다. 수성상 (pH 14) 을 톨루엔 (1 vol) 으로 세척하였다. 세정된 반응기에서, 수성상은 20-30℃ 에서 32% HCl (3.5 eq.) 을 첨가하여 pH 1-2 로 설정되었다. 진한, 백색 현탁액을 10℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 물 (3 x 1 vol) 로 세척하고 밤새 공기 중에서 건조시켜 원하는 생성물을 회백색의 미분 습윤 고체로서 산출하였다. 물에 대해 보정된 수율 (106%).
Figure pct00027
9.2 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)아세트산 I
2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)말론산 VII (습윤) 를 물 (1 vol) 에 현탁시키고 32% NaOH (0.85 eq.) 를 첨가하여 25℃에서 15 분 동안 교반 후 투명한 오렌지색 용액을 달성하였다. 수성상을 톨루엔 (1 vol) 으로 세척하였다. 점성 수성 상을 Celite (0.08 wt) / 숯 (0.12 wt) / Celite (0.08 wt) 의 패드 상에서 여과하고, 케이크를 물 (0.2 vol) 로 세척하였다. 반응기를 물 및 아세톤으로 세척하였다 (흑색-회색 침전, 톨루엔에 용해되지 않음). 24.5 % HCl (10 eq.) 을 환류 (재킷 120℃) 에서 40 분 동안 가열하여 대략 20% HCl 의 공비 정상 상태에 도달하였다. 2-(4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)페닐)말론산의 소듐 염 (상기 여과액, 4 vol) 의 염기성 용액을 환류 HCl (120℃ 오일 욕 온도) 에 50 분에 걸쳐 첨가하였다. IPC 는 67% 의 전환율을 나타냈다. 백색 현탁액이 에멀젼으로 변했다. 환류에서 추가 60 분 동안 교반 후, 침전이 형성되었다. IPC 는 99% 의 전환율을 나타냈다. 혼합물을 20 분에 걸쳐 0℃ 로 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 물 (6 x 1 vol) 로 세척하고, 16 시간 동안 공기 중에서 건조시켜 원하는 생성물을 백색 과립 고체로서 수득하였다. 수율 (67%). LC-MS 에 의한 100% a/a. >99.5% w/w NMR 분석.
Figure pct00028

Claims (18)

  1. 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00029

    상기 방법은 화학식 (II) 의 화합물의
    Figure pct00030

    (식 중, R1 은 H 또는 Br 임),
    SF4 및 HF 와의 반응으로, 화학식 (III) 의 화합물을 제공하는 것을 포함함:
    Figure pct00031

    (식 중, R1 은 H 또는 Br 임).
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 H 인 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 Br 인 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 디클로로메탄이 용매로서 사용되는 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, SF4 가 2 내지 10 당량의 양으로 첨가되는 제조 방법.
  6. 제 1 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 H 이고, HF 의 양이 0.4 내지 2.5 당량인 제조 방법.
  7. 제 1 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 Br 이고, HF 의 양이 1.5 내지 2.5 당량인 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물:
    Figure pct00032

    (식 중, R1 은 Br 임) 의,
    Figure pct00033
    과의 반응으로,
    화학식 (V) 의 화합물을 산출하는 것을 포함하는 제조 방법:
    Figure pct00034

    (식 중, R2 는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 벤질임).
  9. 제 8 항에 있어서, R2 가 메틸인 제조 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, K3PO4, Pd(OAc)2 및 (2-비페닐)-디-tert-부틸포스핀을 추가로 포함하는 제조 방법.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계 a 또는 b 중 하나를 포함하는 제조 방법:
    a) 화학식 (V) 의 화합물의 처리 (식 중, R2 는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 벤질임),
    a1) NaOH 용액으로의 처리, 이어서
    a2) 75-100℃ 에서 HCl 로의 처리; 또는
    b) 화학식 (V) 의 화합물의 처리 (식 중, R2 는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 벤질임),
    b1) NaOH 용액으로의 처리, 이후 15-30℃ 에서 HCl 로의 처리에 의해 화학식 (VII) 의 중간체 생성물을 수득함
    Figure pct00035

    b2) 이후 75-100℃ 에서 HCl 로의 탈카르복실화에 의해 화학식 (I) 의 생성물을 수득함.
  12. 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00036

    상기 방법은 화학식 (II) 의 화합물의:
    Figure pct00037

    (식 중, R1 은 H 또는 Br 임), SF4 및 HF 와의 반응을 포함함.
  13. 제 12 항에 있어서, 디클로로메탄이 용매로서 사용되는 제조 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, SF4 가 2.7 내지 10 당량의 양으로 첨가되는 제조 방법.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 H 이고, HF 의 양이 0.4 내지 2.5 당량인 제조 방법.
  16. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 Br 이고, HF 의 양이 1.5 내지 2.5 당량인 제조 방법.
  17. 화학식 (Va) 의 화합물:
    Figure pct00038

    (식 중, R2 는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 벤질 또는 H 임), 또는 상기 화합물의 염.
  18. 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 염의 제조 방법에 있어서의, 제 17 항에 따른 화학식 (Va) 의 화합물, 또는 그의 염의 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201991428A1 (ru) 2016-12-16 2019-12-30 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Фармацевтическая комбинация, содержащая блокатор кальциевых каналов т-типа
JP2020525475A (ja) 2017-07-05 2020-08-27 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミドの結晶形
WO2023240205A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130196964A1 (en) * 2008-11-14 2013-08-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
WO2014125408A2 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 1h-pyrrolopyridinone derivatives as kinase inhibitors
WO2015186056A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2193725A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 David Cavalla Aryl derivative compounds and uses to inhibit phosphodiesterase iv acti vity
PL334250A1 (en) 1996-12-23 2000-02-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing hetero-aromatic compounds and inhibitors of xa factor
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
WO2002053101A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
US7223782B2 (en) 2001-11-01 2007-05-29 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
DE60222698T2 (de) 2001-12-18 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Heteroarylsubstituierte triazolmodulatoren des metabotropen glutamatarezeptors 5
US7569592B2 (en) 2001-12-18 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
EP1613614A2 (en) 2003-04-03 2006-01-11 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2521396A1 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
GB0328796D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Biofocus Plc Compounds which interact with the G-protein coupled receptor family
UA88909C2 (ru) 2004-08-18 2009-12-10 Пфайзер Инк. Ингибиторы рнк-зависимой рнк-полимеразы вируса гепатита с, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
UY29298A1 (es) 2004-12-23 2006-05-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0508463D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007073497A2 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
WO2007120729A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2008012227A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as glucokinase activators
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
US20110038850A1 (en) 2007-01-05 2011-02-17 Didier Bagnol G Protein-Coupled Receptor and Modulators Thereof For The Treatment of Gaba-Related Neurological Disorders Including Sleep-Related Disorders
AU2008266883B2 (en) 2007-06-20 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
AU2008310519B2 (en) 2007-10-08 2013-05-02 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
AU2008317353B2 (en) 2007-10-24 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Llc Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
JP2011500808A (ja) 2007-10-24 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環アミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
AU2008317351A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl amide T-type calcium channel antagonists
WO2009118596A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Glenmark Pharmaceuticals, S. A. Phthalimide derivatives as trpa1 modulators
JP2011516442A (ja) 2008-04-04 2011-05-26 ビオマリン アイジーエー リミテッド 筋ジストロフィーを治療するための化合物
WO2010004390A1 (en) 2008-06-17 2010-01-14 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Quinazoline dione derivatives as trpa1 modulators
WO2010073011A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Betagenon Ab Compounds useful as medicaments
JP2012513409A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
PE20120224A1 (es) 2009-06-04 2012-04-04 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo-[4,5-c]-quinolinona
WO2011022315A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl phenyl amide t-type calcium channel antagonists
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2011053542A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
AU2010340087A1 (en) 2009-12-21 2012-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
JPWO2011093352A1 (ja) 2010-01-27 2013-06-06 武田薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
JP5862669B2 (ja) 2010-08-26 2016-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害剤
KR20120063283A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2683689B1 (en) 2011-03-07 2017-04-12 Pfizer Inc Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014179564A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazalopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
AR096393A1 (es) 2013-05-23 2015-12-30 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos pesticidas
ES2656231T3 (es) * 2013-08-08 2018-02-26 Sony Corporation Red de comunicaciones móviles, dispositivo de comunicaciones y métodos
KR101685993B1 (ko) 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR102424750B1 (ko) 2014-09-15 2022-07-22 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 T-형 칼슘 채널 차단제로서의 트리아졸 화합물
LT3250563T (lt) 2015-01-30 2022-04-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Pakeisti triazolai ir su jais susiję būdai
EA201991428A1 (ru) 2016-12-16 2019-12-30 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Фармацевтическая комбинация, содержащая блокатор кальциевых каналов т-типа
JP2020525475A (ja) 2017-07-05 2020-08-27 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミドの結晶形

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130196964A1 (en) * 2008-11-14 2013-08-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
WO2014125408A2 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 1h-pyrrolopyridinone derivatives as kinase inhibitors
WO2015186056A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers

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