JP2020506939A - １−アリール−１−トリフルオロメチルシクロプロパンを合成するための新規な方法 - Google Patents

１−アリール−１−トリフルオロメチルシクロプロパンを合成するための新規な方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＷＯ２０１５／１８６０５６中に記述される一般式（Ａ）のカルシウムＴチャンネルブロッカーの製造の中間体として供される１−アリール−１−トリフルオロメチルシクロプロパンを製造するための方法に関する。【化１】【選択図】 なし

Description

本発明は、ＷＯ２０１５／１８６０５６中に記述される一般式（Ａ）のカルシウムＴチャンネルブロッカーの製造の中間体として供される１−アリール−１−トリフルオロメチルシクロプロパンを製造するための方法に関する。
Figure 2020506939
本発明の標的分子は式（Ｉ）のフェニル酢酸である。
Figure 2020506939
これは、ＷＯ２０１５／１８６０５６において、Ｒｉｅｋｅ試薬、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリドを用いたＮｅｇｉｓｈｉカップリング、次いでｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により、Ｒ１がＢｒである式（ＩＩ）の化合物から製造される（スキーム１参照。）：
Figure 2020506939
しかしながら、この方法の問題は、大量製造のためのスケールアップが極めて困難であり、かつ高価であることである。
したがって、本発明の目的は、現状技術の問題を克服する式（Ｉ）の化合物の製造方法、すなわち、上記所望の生成物をスケールアップして製造することができる方法を提供することである。
式（Ｉ）の化合物の合成については幾つかのアプローチが考えられる。そのようなアプローチを経路１、２、３及び４としてスキーム２中に記載する。これらのアプローチすべてに共通する特徴は、適宜なカルボン酸前駆体（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）を脱酸素的トリフルオロ化（ｄｅｏｘｏｔｒｉｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ）して、式（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の化合物中に所望のトリフルオロメチル基を得ることである。
Figure 2020506939
出発物質（ＶＩＩＩ）は当業者に公知の方法により製造することができ、出発物質（Ｘ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）は市販されている。これら４種の基質はベンゼン環の４位、すなわちカルボン酸基から（６個のＣ原子）離れた位置における残基が異なるのみであるため（シアノメチル、Ｍｅ、Ｂｒ、Ｈ）、ＳＦ４で処理した場合、選択性又は変換率において顕著な相違を生じるとは当業者は予想しないであろう。驚くべきことに、相違が大きいことがわかった。
基質（ＶＩＩＩ）及び（Ｘ）は所望の生成物を与えなかった。シアノメチル誘導体（ＶＩＩＩ）をＳＦ４及びＨＦとＤＣＭ中で反応させると、主として酸フルオリドが得られ、ＨＦ量を１０倍に増やしたり、１００℃で長時間反応させる等強制的な反応条件で反応させると、分解が起こるだけであった。メチル誘導体（Ｘ）をＳＦ４及びＨＦとＤＣＭ中で反応させると酸フルオリドが得られるだけであり、ＨＦを溶媒として使用したり、反応時
間を長くする等強制的な条件では、同様に分解が起こるだけであった。
対照的に、ブロモ誘導体（ＩＩｂ）は、温和な条件において５０％が所望のトリフルオロメチル生成物に変換された。反応を１００℃にて３５ｈ行うと、８５％の変換が観察された。Ｈ−誘導体（ＩＩａ）をジクロロメタン中でＳＦ４及びＨＦの温和な条件で処理すると、反応性、選択性及び変換率の予想外の増大が観察された。生成物（ＩＩＩａ）に優位な優れた選択性（＞９０％のＧＣ純度）で、完全な変換が達成された。
特定の狭い範囲のフェニル置換シクロプロパンカルボン酸に対してのみ成功裡な条件の非自明性
密接に関連したブロモ誘導体（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）を比較すると、化合物（ＩＩＩｂ）へのＳＦ４による脱酸素的トリフルオロ化に対する基質（ＩＩｂ）の高い反応性は、さらに驚くべきことである。ブロモ誘導体（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の場合において単離された唯一の生成物は酸フルオリドであった。酸フルオリドを所望のトリフルオロメチル生成物に変換するために、より高い温度にて、又は、ＨＦニート中で反応を行うと、酸フルオリドが分解生成物とともに単離された。これらの構造的に類似した基質間でこのような顕著な違いが生じることを当業者は予見しなかったであろう。
Figure 2020506939
シクロプロピルカルボン酸及びフェニル酢酸の脱酸素的トリフルオロ化に対する先行技術から見た驚くべき選択性及び反応性
基質（ＩＩａ）は、ａ） フェニル酢酸及びｂ） シクロプロピルカルボン酸基の両方を有する。フェニル酢酸及びシクロプロピルカルボン酸は、両方ともＳＦ４介在脱酸素的トリフルオロ化に対する基質としては困難なものであることがよく知られている。
ａ） 驚くべき温和な条件。フェニル酢酸は、ＳＦ４により５５％の収率で（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンに変換された（Ｄｍｏｗｓｋｉら、Ｒｏｃｚｎｉｋｉ
Ｃｈｅｍｉｉ １９７４、４８、１６９７）。最大９０％のより高い収率は、ニトロ基等の吸電子性置換基を４位に有するフェニル酢酸を用いた場合にのみ実現した（Ｔｒｏｆｙｍｃｈｕｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１２、４４、１９７４−１９７６）。より重
要なことには、例えばインダン−１−カルボン酸におけるように、フェニル酢酸のα−炭素原子をモノアルキル化するだけで、脱酸素的フルオロ化（ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ）反応の収率は４８％になってしまう（Ｌｏｒｅｎｔｚｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２、１１４、２１８１、ＳＦ４ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ、７０℃）；従って、化合物（ＩＩａ）のようなジェミナルな（ｇｅｍｉｎａｌｌｙ）ジアルキル化フェニル酢酸に対する収率はより低くなるものと予想される。電子供与基（及び、フッ化アシル（ａｃｙｌ ｆｌｕｏｒｉｄｅｓ）中のフルオロカルボニル基と共役可能な基、＋Ｍ効果）は、フッ化アシルからＣＦ３基への工程を不活性化することが知られている（Ｄｍｏｗｓｋｉら、Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍｉｉ １９７４、４８、１６９７（ｐ．１７０２）、Ｄｍｏｗｓｋｉ、Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７８、５２、５４７（ｐ．５５４−５５６）及びＢｕｒｍａｋｏｖら、Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（英訳）１９７２、８、１５３−１５４参照。）。
従って、むしろ温和な、すなわち希釈条件を用いて、化合物（ＩＩａ）を用いて完全な変換が達成され、化合物（ＩＩｂ）を用いて良好な変換率が得られることは、フェニル酢酸と比較すると驚くべきことである。
ｂ） 驚くべき温和な条件。シクロプロパンカルボン酸は、ＳＦ４と反応させることが極めて困難な基質であることが知られている（Ｄｍｏｗｓｋｉら、Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍｉｉ １９７４、４８、１６９７）：ＳＦ４（２．３−２．５ｅｑ．）を用いた場合の収率は１２０℃において３ｈで６％である、「ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｅｘｈｉｂｉｔｓ ａ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ」（ｐ．１７０１）。より高い収率（５６％）を得るためには、ＨＦ（１．５ｅｑ．）を添加しなければならなかった（Ｄｍｏｗｓｋｉら、Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７８、５２、５４７）。
シクロプロピルカルボン酸をＣＦ３誘導体に変換するために厳しい条件が必要であることを示すさらなる例：
ａ） Ｈｅｌｌら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．２０００、１０４、２９７−３０１：１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸は、６０℃、２１ｈの条件においてＳＦ４ニートを必要とした。これらの激しい条件下においてでさえも、得られたのは、中間体酸フルオリドと所望のＣＦ３生成物の約１：１の混合物であった。他のジェミナルな二置換シクロプロパンカルボン酸に対してより温和な条件を適用すると、酸フルオリドが得られるのみであった。
ｂ） Ｐｕｓｔｏｖｉｔら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．１９９４、６９、２２５−２２９：ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸をＳＦ４ニート（８ｅｑ．）中で１２５℃において５ｈ反応させると、収率は中程度であった（４８％）。
ｃ） Ｄｍｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．２０００、１０２、１４１−１４６：１，１−シクロプロパンジカルボン酸は、完全な変換を達成するために１２０℃、２４ｈの条件でＳＦ４ニート（６ｅｑ．）を必要とし、収率は中程度（５９％）であった。
以下に本発明を記述し、本発明の種々の態様を示す。
１） 第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
Figure 2020506939
式（ＩＩ）の化合物
Figure 2020506939
（式中、Ｒ１はＨ又はＢｒである。）を、ＳＦ４及びＨＦと反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2020506939
（式中、Ｒ１はＨ又はＢｒである。）を得る工程を有する、方法に関する。
２） １）に従う本発明の態様の１つにおいて、Ｒ１はＨである。
３） １）に従う本発明の態様の１つにおいて、Ｒ１はＢｒである。
４） １）〜３）のいずれか１つに従う態様の１つにおいて、式（ＩＩ）の化合物の反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及びトルエンから選択される溶媒中で行われる。溶媒の量は１〜１５ｖｏｌである。
５） 態様の１つにおいて、１）〜４）のいずれか１つにおいて使用する溶媒はジクロロメタンである。
６） １）〜５）のいずれか１つに従うさらなる態様において、ＳＦ４の量は、出発物質である化合物（ＩＩ）に対して２〜１０当量である。ＳＦ４の下限は２．０、２．３、２．５、２．７、２．８及び２．９当量であり、上限は１０、９、８、７、６、５、４及び３．５当量である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。ＳＦ４の好ましい量は２．８〜３．５当量であり、特に好ましくは２．９〜３．２当量であり、例えば３当量である。
７） １）又は４）〜６）のいずれか１つに従う態様の１つにおいて、Ｒ１はＨであり、ＨＦの量は０．４〜２．５当量である。ＨＦの下限は、０．４、０．４５、０．５及び０．８当量である。上限は、１．２、１．５、１．７、２．０及び２．５当量である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。ＨＦの好ましい量は、０．５〜１．５当量であり、より好ましくは０．８〜１．２当量であり、例えば１当量である。
これらの上限及び下限は実験に基づくものであり、溶媒としてのジクロロメタン中での化合物（ＩＩａ）のＳＦ４との反応において適用された。まず、反応を２．４当量のＨＦを用いて行うことにより、不純物を含む粗製物質が得られ、十分な純度の所望の化合物を得るには３回の蒸留が必要であった。さらなる実験において、ＨＦの量を０．４５〜１．０３当量の範囲に減らした（表１）。ＨＦの量を変えても同様の純度の生成物が得られるようだが、ＨＦの量を少なくすると単離収率が下がった。おそらくこれは、反応時間（それぞれのケースにおいて１６ｈ）の間における出発物質の変換率が低いことによるものである。しかしながら、２．４当量のＨＦを使用した場合に３回の蒸留が必要であったのに対し、各場合において、所望の生成物の単離に必要な蒸留の回数は１回のみであった。
表１に、無水ＨＦ、ＳＦ４（３．０ｅｑ．）、７５℃、１６ｈの条件での、ＤＣＭ（１ｖｏｌ）中における化合物（ＩＩａ）に対するフッ素化反応を要約する。
Figure 2020506939
８） １）又は４）〜６）のいずれか１つに従う態様の１つにおいて、Ｒ１はＢｒであり、ＨＦの量は１．５〜２．５当量である。ＨＦの下限は、１．５、１．７及び１．９当量である。上限は、２．５、２．３及び２．１当量である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとし、従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。ＨＦの好ましい量は、１．７〜２．３当量であり、より好ましくは１．９〜２．１当量であり、例えば２当量である。
９） １）又は４）〜７）のいずれか１つに従う態様の１つにおいて、Ｒ１はＨであり、脱酸素的トリフルオロ化の反応温度は、６５℃〜８５℃、好ましくは７０℃〜８０℃、より好ましくは７３℃〜７７℃、例えば７５℃付近であり、反応は閉じた容器内で行われる。
１０） １）、４）〜６）又は８）のいずれか１つに従う態様の１つにおいて、Ｒ１はＢｒであり、脱酸素的トリフルオロ化の反応温度は６５℃〜１１０℃であり、好ましくは９０℃〜１１０℃であり、例えば１００℃付近であり、反応は閉じた容器内で行われる。
１１） 反応時間は通常１１〜４０時間の範囲内である。Ｒ１がＨである場合、反応時間は、好ましくは１１〜２１時間、例えば１６時間前後である。Ｒ１がＢｒである場合、反応時間は、好ましくは３０〜４０時間、例えば３５時間前後である。
１２） 本発明のさらなる態様は、１）〜１１）のいずれか１つに従う方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2020506939
（式中、Ｒ１はＢｒである。）を、
Figure 2020506939
と反応させて、式（Ｖ）の化合物
Figure 2020506939
 （式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はベンジルである。）を得る工程をさらに有する、方法に関する。
マロン酸ジアルキル（ＩＶ）に加え、反応には、溶媒、Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及び（ＪｏｈｎＰｈｏｓとしても知られる）（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は他のホスフィンリガンドが必要である。マロン酸ジアルキル、好ましくはマロン酸ジメチルを、化合物（ＩＩＩ）（１当量）と比較してわずかに過剰に添加する、すなわち、１．０１〜１．１当量、好ましくは１．０３〜１．０７当量、例えば１．０５当量の量のマロン酸ジアルキルを添加する。Ｋ３ＰＯ４は２〜５当量で添加する。Ｋ３ＰＯ４の下限は、２．０、２．３、２．５及び２．７当量である。上限は、５．０、４．５、４．０、３．５及び３．２当量である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとし、従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。好ましくは約３当量を使用する。Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、触媒量にて、すなわち、０．０１〜０．１当量、好ましくは０．０１〜０．０６当量、例えば０．０３当量にて添加する。（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンは、０．０２〜０．２当量、好ましくは０．０２〜０．１２当量、例えば０．０６当量の量にて添加する。溶媒は、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル及び同様の沸点を有する他のものを用いることができ、好ましくはトルエンである。
１３） １２）に従う態様の１つにおいて、Ｒ２はメチルである。
１４） 本発明の態様の１つにおいて、化合物（Ｖ）は単離することができる。
１５） 本発明の態様の１つにおいて、化合物（Ｖ）は、さらに単離及び／又は精製することなく、そのままで次の工程において、先行する反応の有機溶媒中で使用される。
化合物（ＩＩＩｂ）の化合物（Ｉ）への変換方法を、Ｒ２がメチルである好ましい場合
についてスキーム４に示す：
Figure 2020506939
１６） 本発明のさらなる態様は、１２）〜１５）のいずれか１つに従う方法であって、下記の工程ａ又はｂの１つをさらに有する方法に関する：
ａ） 式（Ｖ）の化合物
Figure 2020506939
（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はベンジル（好ましくはメチル）である。）を、
ａ１） ＮａＯＨ溶液で処理し、次いで、
ａ２） ７５−１００℃にてＨＣｌで処理する、
工程；又は、
ｂ） 式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はベンジル（好ましくはメチル）である。）を、
ｂ１） ＮａＯＨ溶液で処理し、次いで、１５−３０℃にてＨＣｌで処理して、式（ＶＩＩ）の中間体生成物を得；
Figure 2020506939
ｂ２） 次いで、７５−１００℃にてＨＣｌで脱カルボキシル化して、式（Ｉ）の生成物を得る工程；
Figure 2020506939
所望の化合物（Ｉ）を得るために、本発明は２つの選択肢を有する。
１７） １６）の第１の選択肢はワンポット加水分解−脱カルボキシル化反応を使用する。その際、トルエン、クロロベンゼン、ヘプタン又はジクロロメタン等の有機溶媒、好ましくはトルエン中の化合物（Ｖ）（１当量）を、過剰のＮａＯＨ、好ましくは３２％ＮａＯＨ水溶液で処理する。あるいは、他の塩基、例えばＫＯＨ又はＬｉＯＨも可能である。好ましくは、ＮａＯＨを、２−５ｅｑ．、好ましくは３．５ｅｑ．の量で使用する。トルエンを有機溶媒として使用する場合には、加水分解反応は還流温度、すなわち約１００〜１０５℃にて行う。
加水分解の終了後、生成物を水相中に集め、これは塩基性ｐＨ値を有し、例えばｐＨ１４である。好ましくはトルエンを用いた共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を適用した後、脱カルボキシル化工程を開始する。
脱カルボキシル化は、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４等、好ましくはＨＣｌ、より好ましくは３２％ＨＣｌ等の酸水溶液を用いて行う。水相を酸性に保ち、生成物である化合物（Ｉ）を有機相中に集め、乾燥する。
１８） １６）の第２の選択肢によれば、中間体である酸化合物（ＶＩＩ）を単離した後、それを脱カルボキシル化する。第１工程において、化合物（Ｖ）を、トルエン、クロロベンゼン、ヘプタン又はジクロロメタン等の有機溶媒、好ましくはトルエン中に溶解し、水及び塩基、好ましくはＮａＯＨ、好ましくは３２％ＮａＯＨ水溶液で処理する。２−５ｅｑ．、好ましくは３．５ｅｑ．の量の塩基を使用する。加水分解後、酸、好ましくはＨＣｌ、好ましくは３２％ＨＣｌを１５−３０℃にて添加することにより酸ＶＩＩを沈殿させ；水相のｐＨをｐＨ１−２に設定する。
第２工程において、化合物（ＶＩＩ）を水及びＮａＯＨ、好ましくは３２％ＮａＯＨに溶解し、次いで、好ましくは２０％のＨＣｌを含む酸性共沸媒体（ａｃｉｄｉｃ ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃ ｍｅｄｉｕｍ）中で脱カルボキシル化することにより、化合物（ＶＩＩ）の脱カルボキシル化を行い、所望の生成物である化合物（Ｉ）を得る。
１９） 本発明のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2020506939
を製造するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2020506939
（式中、Ｒ１はＨ又はＢｒである。）をＳＦ４及びＨＦと反応させる工程を有する、方法に関する。
好ましくは、さらなる条件は、態様１）を除外した態様４）〜１１）のいずれか１つから選択される。
２０） 本発明のさらなる態様は、ジクロロメタンを溶媒として使用する、１９）に従う方法に関する。
２１） 本発明のさらなる態様は、２．７〜１０当量の量、好ましくは２．８〜３．５当量の量のＳＦ４を添加する、態様１９）又は２０）に従う方法に関する。
２２） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がＨであり、ＨＦの量が０．４〜２．５当量、好ましくは０．５〜１．５当量である、態様１９）〜２１）のいずれか１つに従う方法に関する。
２３） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がＢｒであり、ＨＦの量が１．５〜２．５当量、好ましくは１．７〜２．３当量である、態様１９）〜２１）のいずれか１つに従う方法
に関する。
２４） 本発明のさらなる態様は式（Ｖａ）の化合物又は当該化合物の塩に関する；
Figure 2020506939
（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ベンジル又はＨである。）。
２５） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２がＨである、態様２４）に従う式（Ｖａ）の化合物に関する。
２６） 本発明のさらなる態様は、１）に定義する式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造するための方法における、態様２４）若しくは２５）のいずれか１つに従う式（Ｖａ）の化合物又はその塩の使用に関する。上記塩は、Ｌｉ−、Ｎａ−、Ｋ−、Ｍｇ−、Ｃａ−又はＮＲ４ ＋（Ｒは、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）塩から選択される。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル及びイソブチルである。好ましくは、メチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
従って、本発明は、特に、態様１）、１９）、２４）及び２６）の１つに定義する製造方法、化合物及び使用、又は、それらのそれぞれの従属関係に従って態様２）〜１８）、２０）〜２３）及び２５）のいずれか１つの特徴によってさらに限定されるこれらの製造方法、化合物及び使用に関する。特に、本明細書中に上記した種々の態様の従属関係に基づき、下記の製造方法、化合物及び使用の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、５＋４＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、６＋４＋３＋１、６＋５＋４＋１、６＋５＋４＋２＋１、６＋５＋４＋３＋１、７＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、７＋４＋３＋１、７＋５＋４＋１、７＋５＋４＋２＋１、７＋５＋４＋３＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋４＋１、７
＋６＋４＋２＋１、７＋６＋４＋３＋１、７＋６＋５＋４＋１、７＋６＋５＋４＋２＋１、７＋６＋５＋４＋３＋１、８＋１、８＋４＋１、８＋４＋２＋１、８＋４＋３＋１、８＋５＋４＋１、８＋５＋４＋２＋１、８＋５＋４＋３＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋４＋１、８＋６＋４＋２＋１、８＋６＋４＋３＋１、８＋６＋５＋４＋１、８＋６＋５＋４＋２＋１、８＋６＋５＋４＋３＋１、９＋７＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋４＋２＋１、９＋７＋４＋３＋１、９＋７＋５＋４＋１、９＋７＋５＋４＋２＋１、９＋７＋５＋４＋３＋１、９＋７＋６＋１、９＋７＋６＋２＋１、９＋７＋６＋３＋１、９＋７＋６＋４＋１、９＋７＋６＋４＋２＋１、９＋７＋６＋４＋３＋１、９＋７＋６＋５＋４＋１、９＋７＋６＋５＋４＋２＋１、９＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋４＋１、１０＋８＋４＋２＋１、１０＋８＋４＋３＋１、１０＋８＋５＋４＋１、１０＋８＋５＋４＋２＋１、１０＋８＋５＋４＋３＋１、１０＋８＋６＋１、１０＋８＋６＋２＋１、１０＋８＋６＋３＋１、１０＋８＋６＋４＋１、１０＋８＋６＋４＋２＋１、１０＋８＋６＋４＋３＋１、１０＋８＋６＋５＋４＋１、１０＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１０＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１１＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋４＋１、１２＋４＋２＋１、１２＋４＋３＋１、１２＋５＋４＋１、１２＋５＋４＋２＋１、１２＋５＋４＋３＋１、１２＋６＋１、１２＋６＋２＋１、１２＋６＋３＋１、１２＋６＋４＋１、１２＋６＋４＋２＋１、１２＋６＋４＋３＋１、１２＋６＋５＋４＋１、１２＋６＋５＋４＋２＋１、１２＋６＋５＋４＋３＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋４＋１、１２＋７＋４＋２＋１、１２＋７＋４＋３＋１、１２＋７＋５＋４＋１、１２＋７＋５＋４＋２＋１、１２＋７＋５＋４＋３＋１、１２＋７＋６＋１、１２＋７＋６＋２＋１、１２＋７＋６＋３＋１、１２＋７＋６＋４＋１、１２＋７＋６＋４＋２＋１、１２＋７＋６＋４＋３＋１、１２＋７＋６＋５＋４＋１、１２＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１２＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１２＋８＋１、１２＋８＋４＋１、１２＋８＋４＋２＋１、１２＋８＋４＋３＋１、１２＋８＋５＋４＋１、１２＋８＋５＋４＋２＋１、１２＋８＋５＋４＋３＋１、１２＋８＋６＋１、１２＋８＋６＋２＋１、１２＋８＋６＋３＋１、１２＋８＋６＋４＋１、１２＋８＋６＋４＋２＋１、１２＋８＋６＋４＋３＋１、１２＋８＋６＋５＋４＋１、１２＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１２＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１２＋９＋７＋１、１２＋９＋７＋４＋１、１２＋９＋７＋４＋２＋１、１２＋９＋７＋４＋３＋１、１２＋９＋７＋５＋４＋１、１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１２＋９＋７＋５＋４＋３＋１、１２＋９＋７＋６＋１、１２＋９＋７＋６＋２＋１、１２＋９＋７＋６＋３＋１、１２＋９＋７＋６＋４＋１、１２＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１２＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１２＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１２＋９＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１２＋９＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
１２＋１０＋８＋１、１２＋１０＋８＋４＋１、１２＋１０＋８＋４＋２＋１、１２＋１０＋８＋４＋３＋１、１２＋１０＋８＋５＋４＋１、１２＋１０＋８＋５＋４＋２＋１、１２＋１０＋８＋５＋４＋３＋１、１２＋１０＋８＋６＋１、１２＋１０＋８＋６＋２＋１、１２＋１０＋８＋６＋３＋１、１２＋１０＋８＋６＋４＋１、１２＋１０＋８＋６＋４＋２＋１、１２＋１０＋８＋６＋４＋３＋１、１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋１、１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１２＋１１＋１、１３＋１２＋１、１３＋１２＋２＋１、１３＋１２＋３＋１、１３＋１２＋４＋１、１３＋１２＋４＋２＋１、１３＋１２＋４＋３＋１、１３＋１２＋５＋４＋１、１３＋１２＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋６＋１、１３＋１２＋６＋２＋１、１３＋１２＋６＋３＋１、１３＋１２＋６＋４＋１、１３＋１２＋６＋４＋２＋１、１３＋１２＋６＋４＋３＋１、１３＋１２＋６＋５＋４＋１、１３＋１２＋６＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋６＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋７＋１、１３＋１２＋７＋４＋１、１３＋１２＋７＋４＋２＋１、１３＋１２＋７＋４＋３＋１、１３＋１２＋７＋５＋４＋１、１３＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋７＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋７＋６＋１、１３＋１２＋７＋６＋２＋１、１３＋１２＋７＋６＋３＋１、１３＋１２＋７＋６＋４＋１、１３＋１２＋７＋６＋４＋２＋１、１３＋１２＋７＋６＋４＋３＋１、１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋２＋１、
１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋８＋１、１３＋１２＋８＋４＋１、１３＋１２＋８＋４＋２＋１、１３＋１２＋８＋４＋３＋１、１３＋１２＋８＋５＋４＋１、１３＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋８＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋８＋６＋１、１３＋１２＋８＋６＋２＋１、１３＋１２＋８＋６＋３＋１、１３＋１２＋８＋６＋４＋１、１３＋１２＋８＋６＋４＋２＋１、１３＋１２＋８＋６＋４＋３＋１、１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋１、１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋９＋７＋１、１３＋１２＋９＋７＋４＋１、１３＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１３＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋９＋７＋６＋１、１３＋１２＋９＋７＋６＋２＋１、１３＋１２＋９＋７＋６＋３＋１、１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋１、１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
１３＋１２＋１０＋８＋１、１３＋１２＋１０＋８＋４＋１、１３＋１２＋１０＋８＋４＋２＋１、１３＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋１、１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋１０＋８＋６＋１、１３＋１２＋１０＋８＋６＋２＋１、１３＋１２＋１０＋８＋６＋３＋１、１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋１、１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋２＋１、１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋３＋１、１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋１、１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１３＋１２＋１１＋１、１６＋１２＋１、１６＋１２＋２＋１、１６＋１２＋３＋１、１６＋１２＋４＋１、１６＋１２＋４＋２＋１、１６＋１２＋４＋３＋１、１６＋１２＋５＋４＋１、１６＋１２＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋５＋４＋３＋１、１６＋１２＋６＋１、１６＋１２＋６＋２＋１、１６＋１２＋６＋３＋１、１６＋１２＋６＋４＋１、１６＋１２＋６＋４＋２＋１、１６＋１２＋６＋４＋３＋１、１６＋１２＋６＋５＋４＋１、１６＋１２＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋６＋５＋４＋３＋１、１６＋１２＋７＋１、１６＋１２＋７＋４＋１、１６＋１２＋７＋４＋２＋１、１６＋１２＋７＋４＋３＋１、１６＋１２＋７＋５＋４＋１、１６＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋７＋５＋４＋３＋１、１６＋１２＋７＋６＋１、１６＋１２＋７＋６＋２＋１、１６＋１２＋７＋６＋３＋１、１６＋１２＋７＋６＋４＋１、１６＋１２＋７＋６＋４＋２＋１、１６＋１２＋７＋６＋４＋３＋１、１６＋１２＋７＋６＋５＋４＋１、１６＋１２＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１６＋１２＋８＋１、１６＋１２＋８＋４＋１、１６＋１２＋８＋４＋２＋１、１６＋１２＋８＋４＋３＋１、１６＋１２＋８＋５＋４＋１、１６＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋８＋５＋４＋３＋１、１６＋１２＋８＋６＋１、１６＋１２＋８＋６＋２＋１、１６＋１２＋８＋６＋３＋１、１６＋１２＋８＋６＋４＋１、１６＋１２＋８＋６＋４＋２＋１、１６＋１２＋８＋６＋４＋３＋１、１６＋１２＋８＋６＋５＋４＋１、１６＋１２＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１６＋１２＋９＋７＋１、１６＋１２＋９＋７＋４＋１、１６＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋３＋１、１６＋１２＋９＋７＋６＋１、１６＋１２＋９＋７＋６＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋６＋３＋１、１６＋１２＋９＋７＋６＋４＋１、１６＋１２＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１６＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１６＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
１６＋１２＋１０＋８＋１、１６＋１２＋１０＋８＋４＋１、１６＋１２＋１０＋８＋４＋２＋１、１６＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、１６＋１２＋１０＋８＋５＋４＋１、１６＋１２＋１０＋８＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋１０＋８＋５＋４＋３＋１、１６＋１２＋１０＋８＋６＋１、１６＋１２＋１０＋８＋６＋２＋１、１６＋１２＋１０＋８＋６＋３＋１、１６＋１２＋１０＋８＋６＋４＋１、１６＋１２＋１０＋８＋６＋４＋２＋
１、１６＋１２＋１０＋８＋６＋４＋３＋１、１６＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋１、１６＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１６＋１２＋１１＋１、１６＋１３＋１２＋１、１６＋１３＋１２＋２＋１、１６＋１３＋１２＋３＋１、１６＋１３＋１２＋４＋１、１６＋１３＋１２＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋５＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋６＋１、１６＋１３＋１２＋６＋２＋１、１６＋１３＋１２＋６＋３＋１、１６＋１３＋１２＋６＋４＋１、１６＋１３＋１２＋６＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋６＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋６＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋６＋５＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋７＋１、１６＋１３＋１２＋７＋４＋１、１６＋１３＋１２＋７＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋７＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋７＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋７＋５＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋７＋６＋１、１６＋１３＋１２＋７＋６＋２＋１、１６＋１３＋１２＋７＋６＋３＋１、１６＋１３＋１２＋７＋６＋４＋１、１６＋１３＋１２＋７＋６＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋７＋６＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋８＋１、１６＋１３＋１２＋８＋４＋１、１６＋１３＋１２＋８＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋８＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋８＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋８＋５＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋８＋６＋１、１６＋１３＋１２＋８＋６＋２＋１、１６＋１３＋１２＋８＋６＋３＋１、１６＋１３＋１２＋８＋６＋４＋１、１６＋１３＋１２＋８＋６＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋８＋６＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋４＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋２＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋３＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
１６＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋４＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋２＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋３＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１６＋１３＋１２＋１１＋１、１７＋１６＋１２＋１、１７＋１６＋１２＋２＋１、１７＋１６＋１２＋３＋１、１７＋１６＋１２＋４＋１、１７＋１６＋１２＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋６＋１、１７＋１６＋１２＋６＋２＋１、１７＋１６＋１２＋６＋３＋１、１７＋１６＋１２＋６＋４＋１、１７＋１６＋１２＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋７＋１、１７＋１６＋１２＋７＋４＋１、１７＋１６＋１２＋７＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋７＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋７＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１７
＋１６＋１２＋７＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋７＋６＋１、１７＋１６＋１２＋７＋６＋２＋１、１７＋１６＋１２＋７＋６＋３＋１、１７＋１６＋１２＋７＋６＋４＋１、１７＋１６＋１２＋７＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋７＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋８＋１、１７＋１６＋１２＋８＋４＋１、１７＋１６＋１２＋８＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋８＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋８＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋８＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋８＋６＋１、１７＋１６＋１２＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋１２＋８＋６＋３＋１、１７＋１６＋１２＋８＋６＋４＋１、１７＋１６＋１２＋８＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋８＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋８＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋４＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋６＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋６＋２＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋６＋３＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋６＋４＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
１７＋１６＋１２＋１０＋８＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋４＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋３＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋４＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１２＋１１＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋６＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋６＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋６＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋６＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋３＋１、
１７＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１７＋１６＋１３＋１２＋１１＋１、１８＋１６＋１２＋１、１８＋１６＋１２＋２＋１、１８＋１６＋１２＋３＋１、１８＋１６＋１２＋４＋１、１８＋１６＋１２＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋６＋１、１８＋１６＋１２＋６＋２＋１、１８＋１６＋１２＋６＋３＋１、１８＋１６＋１２＋６＋４＋１、１８＋１６＋１２＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋６＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋７＋１、１８＋１６＋１２＋７＋４＋１、１８＋１６＋１２＋７＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋７＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋７＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋７＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋７＋６＋１、１８＋１６＋１２＋７＋６＋２＋１、１８＋１６＋１２＋７＋６＋３＋１、１８＋１６＋１２＋７＋６＋４＋１、１８＋１６＋１２＋７＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋７＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋７＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋８＋１、１８＋１６＋１２＋８＋４＋１、１８＋１６＋１２＋８＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋８＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋８＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋８＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋８＋６＋１、１８＋１６＋１２＋８＋６＋２＋１、１８＋１６＋１２＋８＋６＋３＋１、１８＋１６＋１２＋８＋６＋４＋１、１８＋１６＋１２＋８＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋８＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋８＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋４＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋６＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋６＋２＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋６＋３＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋６＋４＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋６＋４＋３＋
１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
１８＋１６＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋４＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋３＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋４＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋６＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋６＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋６＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋６＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋６＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋７＋６＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋９＋７＋６＋５＋４＋３＋１、
１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋２
＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１０＋８＋６＋５＋４＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１２＋１１＋１、１９、２０＋１９、２１＋１９、２１＋２０＋１９、２２＋１９、２２＋２０＋１９、２２＋２１＋１９、２２＋２１＋２０＋１９、２３＋１９、２３＋２０＋１９、２３＋２１＋１９、２３＋２１＋２０＋１９、２４、２５＋２４、２６；
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋２＋１」は、態様２）に従属し、態様１）に従属する態様４）を意味し、すなわち、態様「４＋２＋１」は、態様２）及び４）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。
本明細書中で使用する略語及び用語
略語：
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水溶液
ｂｐ 沸点
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｅｑ． 当量
ＥＴ 外部温度
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＩＰＣ インプロセス制御
ＩＴ 内部温度
ＪｏｈｎＰｈｏｓ （２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＭＴＢＥ ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機
ｒｐｍ 分当たりの回転数
ｒｔ 室温
％ａ／ａ 面積比により決定された百分率
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｖｏｌ １ｖｏｌは、１ｋｇの参照出発物質当たり１Ｌの溶媒を意味する。ｗｔ １ｗｔは、１ｋｇの参照出発物質当たり１ｋｇの試薬を意味する。
ＬＣ−ＭＳ法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ
波長：２１０ｎｍ
メイクアップ溶出液（Ｍａｋｅ ｕｐ ｅｌｕｅｎｔ）：アセトニトリル／水 ７：３、０．２４０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１．００μＬ
流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ
溶出液Ａ：水 ０．０４％ＴＦＡ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０．００−０．０１ｍｉｎ：５％Ｂ、１．００−１．４５ｍｉｎ：９５％Ｂ、１．５５−１．６０ｍｉｎ：５％Ｂ
実験の部
１． １−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン ＩＩＩａ
１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸（１．０ｅｑ．）（市販、Ａｃｒｏｓ、Ｎｏ．１７０６８）を１５Ｌのステンレス鋼製オートクレーヴ内に仕込んだ。ジクロロメタン（１ｖｏｌ）と無水フッ化水素（１ｅｑ．）の混合物を５Ｌのポリプロピレンボトル内で調製し、オートクレーヴに移した。ＳＦ４（３．０ｅｑ．）を容器内に加圧して入れ、７５℃に１６ｈ加熱した。冷却の際に、揮発物を濃縮水酸化カリウムスクラバー（ａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｓｃｒｕｂｂｅｒ）を介して排出し、内容物を、アイスを入れた２０Ｌ容器内に移した。容器を加圧ジクロロメタン（０．５ｖｏｌ）で洗浄した。次いで、温度を２５℃未満に保ちながら、溶液を５０％水酸化カリウム溶液（５ｖｏｌ）で注意深く塩基性化した。混合物を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１ｖｏｌ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、大気圧下で５０℃にて濃縮して、粗製物質を、３６％のジクロロメタン（１Ｈ ＮＭＲスペクトルによる）を含む茶色の液体として得た。生成物を、３０ｍｍＨｇにて、ｂｐである７８−８０℃で蒸留により精製して、所望の生成物を７８％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：０．０１−１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．７９（ｍ、５Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ） δ：３．０５。
２． １−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン ＩＩＩｂ
１−（４−ブロモ−フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１ｅｑ．）（市販、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｏ．８２８６９）をオートクレーヴ内に入れた。無水ＨＦ（２ｅｑ．）とジクロロメタン（２ｖｏｌ）の混合物、次いでＳＦ４（３ｅｑ．）を添加した。次いで、容器を１００℃に３５ｈ加熱した。反応液をｒｔに冷却し、揮発物を水酸化物スクラバーを介して排出させ、容器の内容物を、アイス（１ｖｏｌ）を入れた５Ｌ容器に移し（１ｖｏｌ）、ジクロロメタン（０．５ｖｏｌ）で洗浄した。溶液を炭酸水素カリウムの溶液で注意深く塩基性化した。溶液がｐＨ８に達した後速やかに混合物を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１ｖｏｌ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、大気圧にて濃縮した。粗生成物を、１ｍｍＨｇにて、８５℃で蒸留により精製して、所望の生成物（５８％、１Ｈ ＮＭＲ及びＧＣによるアッセイで＞９５％）を薄黄色の液体として得た。分析データは公表されたもの（ＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１３、４、５１４-５１６）に対応している。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．０１−１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ、２Ｈ）。
３． １−メチル−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン ＸＩ
１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボン酸（１ｅｑ．）（市販、Ａｃｒｏｓ、Ｎｏ．１７０７０）をオートクレーヴ内に入れた。無水ＨＦ（２ｅｑ．）とジクロロメタン（２ｖｏｌ）の混合物、次いでＳＦ４（３ｅｑ．）を添加した。次いで容器を１００℃に７２ｈ加熱した。反応液をｒｔに冷却し、揮発物を水酸化物スクラバーを介して排出させ、容器の内容物を、アイス（１ｖｏｌ）を入れた５Ｌ容器に移し、ジクロロメタン（０．５ｖｏｌ）で洗浄した。かなりの量の黒色のタールが観察された。混合物を炭酸水素カリウムの溶液で注意深く塩基性化した。溶液がｐＨ８に達した後速やかに混合物を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１ｖｏｌ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、ろ過し、大気圧にて濃縮した。１Ｈ及び１９Ｆ ＮＭＲは所望の生成物を示さず、主として分解生成物を示した。
４． ２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アセトニトリル ＩＸ
１−（４−（シアノメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（ＶＩＩＩ）を１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボン酸から、当業者に公知の方法により製造した。
１−（４−（シアノメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（ＶＩＩＩ）（２０ｇ、１ｅｑ．）とジクロロメタン（１ｖｏｌ）の溶液を撹拌し、無水ＨＦ（２ｅｑ．）を添加した。２５０ｍｌオートクレーヴを排気し、真空下で溶液をオートクレーヴに移した。窒素圧下でＳＦ４（３ｅｑ．）を添加し、反応液を７５℃に１６ｈ加熱した。反応液をｒｔに冷却し、アイス（１ｖｏｌ）を入れた５Ｌ容器に移し、ジクロロメタン（０．５ｖｏｌ）で洗浄した。混合物を炭酸水素カリウムの溶液で注意深く塩基性化した。溶液がｐＨ８に達した後速やかに混合物を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１ｖｏｌ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、大気圧にて濃縮して、タール状の物質を得た。１Ｈ及び１９ＦＮＭＲは所望の生成物を示さず、主として酸フルオリドを示した。
５． １−ブロモ−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン ＩＩＩｃ
５．１ １−（３−ブロモ−フェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
３−ブロモフェニルアセトニトリル（１ｅｑ．）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．５ｅｑ．）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．０８ｅｑ．）を５Ｌの三ツ口丸底フラスコ内に入れ、１５ｍｉｎ攪拌した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（６ｅｑ．）を３０ｍｉｎにわたって添加した。反応液を６０℃にて１６ｈ加熱した。ＩＰＣは１００％完結したことを示した。反応液をｒｔに冷却し、水（３．３ｖｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｖｏｌ）を添加し、層を分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｖｏｌ）で抽出し、有機物を合わせたものを水（３．３ｖｏｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（３．３ｖｏｌ）及び塩水（ｂｒｉｎｅ）（３．３ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製して、純粋な生成物を得た（９５−９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．３６−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、２Ｈ）。
５．２ １−（３−ブロモ−フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
１−（３−ブロモ−フェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（１ｅｑ．）、水酸化リチウム（２ｅｑ．）及び水（６．０ｖｏｌ）を５Ｌの三ツ口丸底フラスコ内に入れた。反応液を還流下（１１０℃）で１６ｈ加熱した。反応液をｒｔに冷却し、水（５ｖｏｌ）で希釈した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（２ｘ３ｖｏｌ）、次いで水溶液を濃縮ＨＣｌ（〜１ｖｏｌ）を用いてｐＨ３に酸性化した。次いで、ＭＴＢＥで抽出し（２ｘ３ｖｏｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の結晶粉末を得た（〜９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５２（ｍ、１Ｈ）。
５．３ １−ブロモ−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン ＩＩＩｃ
１−（３−ブロモ−フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１ｅｑ．）をオートクレーヴ内に入れた。これに、ジクロロメタン（２ｖｏｌ）、無水ＨＦ（２ｅｑ．）、次いでＳＦ４（３ｅｑ．）を添加した。次いで、容器を１００℃に３６ｈ加熱した。反応液をｒｔに冷却し、アイス（１ｖｏｌ）を入れた５Ｌ容器に移し、ジクロロメタン（０．５ｖｏｌ）で洗浄した。溶液を炭酸水素カリウムの溶液で注意深く塩基性化した。溶液がｐＨ８に達した後速やかに混合物を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１ｖｏｌ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、大気圧にて濃縮して、酸フルオリドと分解生成物の混合物を得た。
６． １−ブロモ−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン ＩＩＩｄ
１−（２−ブロモ−フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１ｅｑ．）（市販、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）をオートクレーヴ内に入れ、これにジクロロメタン（２ｖｏｌ）、無水ＨＦ（２ｅｑ．）、次いでＳＦ４（３ｅｑ．）を添加した。次いで、容器を１００℃に３６ｈ加熱した。反応液をｒｔに冷却し、アイス（１ｖｏｌ）を入れた５Ｌ容器に移し、ジクロロメタン（０．５ｖｏｌ）で洗浄した。溶液を炭酸水素カリウムの溶液で注意深く塩基性化した。溶液がｐＨ８に達した後速やかに混合物を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１ｖｏｌ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、大気圧にて濃縮して、酸フルオリドを得た。
７． １−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン ＩＩＩｂ
ＵＳ２０１３／０１９６９６４Ａ１［１３４０−１３４２］と同様に製造を行った。
７．１ 触媒の製造：
５Ｌの三ツ口フラスコに、臭化亜鉛（０．０５ｅｑ．）を無水メタノール（０．８５ｖｏｌ）中に溶解したものを仕込み、窒素雰囲気下、ｒｔにて撹拌しながら、Ｋ１０モンモリロナイト（０．２４ｖｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除き、フラスコを蒸留設備に連結した。穏やかな減圧下（〜４５０ｍｍＨｇ）にて一晩２００℃に加熱することにより、残ったメタノールを除いて、ピンク色／ベージュ色の微細な固体（ｃａ．２０５ｇ）を得た。必要に応じて使用するために、触媒をガラス製の広口瓶中に保存した。
７．２ 臭素化：
２０Ｌのフランジ付きフラスコ（ｆｌａｎｇｅ ｆｌａｓｋ）に、１−フェニル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（１．０ｅｑ．）、ペンタン（６ｖｏｌ）及び（上記で製造した）「活性化臭化亜鉛触媒」（０．３ｖｏｌ）を仕込んだ。次いで、光の侵入を減らすためにフラスコを完全に覆い、臭素（２．０ｅｑ．）をｒｔにて１５ｍｉｎにわたって滴下した。混合物をｒｔにて１６時間撹拌したままにした。ＧＣ及び１９Ｆ ＮＭＲ分析は反応が完結したことを示した。ホイルを除き、反応混合物を−１５℃に冷却した。ピロ亜硫酸ナトリウム（０．６２ｅｑ．）を水（２．３５ｖｏｌ）中に溶解した溶液を添加し、臭素の色が除かれるまで３０ｍｉｎにわたって、２相混合物を撹拌した。これをろ過して、沈殿した塩を除き、固形物をペンタン中にスラリー化し（２ｘ３ｖｏｌ）、ろ過した。２相混合物を合わせたものを分離し、水層をペンタン（４．４ｖｏｌ）で抽出した。有機物を合わせたものを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を薄黄色のオイルとして得た（平均９３％）。生成物を、１ｍｍＨｇにて、ｂｐである８２−８８℃で蒸留により精製して、所望の生成物を得た（収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．０１−１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ、２Ｈ）。
８． ２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）マロン酸ジメチル Ｖ及び２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）酢酸 Ｉ
８．１ Ｋ３ＰＯ４（３ｅｑ）及びトルエン（１０ｖｏｌ）を反応器中に仕込んだ。３回の窒素−真空サイクル（ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｖａｃｕｕｍ ｃｙｃｌｅｓ）の後に、１１０℃のジャケット温度（ｊａｃｋｅｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）及び２５０−２８０ｍｂａｒで蒸留して溶媒（４．７ｖｏｌ）を除いた。備考：反応器中には約５ｖｏｌが残った。１−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（１．０ｅｑ．）を２０℃にて反応器に添加した。これとは別に、丸底フラスコ内で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｅｑ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．０６ｅｑ）及びトルエン（０．２ｖｏｌ）を窒素で真空脱気した（気泡が発生するまで８０−１００ｍｂａｒに減圧し、次いで、窒素で大気圧まで加圧した。）。この懸濁液を窒素圧で反応器内に導入した。マロン酸ジメチル（１．０５ｅｑ）を２０℃にて添加し、次いでラインをトルエン（０．４ｖｏｌ）でリンスした。反応器を上記のように窒素で真空脱気した。混合物を、還流下、１２５−１３０℃のジャケット温度にて２ｈ２０ｍｉｎ撹拌した（２７０ｒｐｍ）。ＧＣ−ＭＳによるインプロセス制御（ＩＰＣ、約１０ｍＬの反応混合物を９５−１００℃にて採取；その２０−３０μＬを１ｍＬのアセトニトリル／水 １：１と混合し、ろ過した。）は＞９９％の変換を示した。２０−３０℃に冷却した後、懸濁液をＴｅｆｌｏｎ布を取り付けたヌッチェ上でろ過した。減圧吸引により、ケークをトルエン（２ｖｏｌ）で洗浄した。１．２−１．６ｖｏｌが残るまで、ろ液（約８ｖｏｌ）を１１０℃のジャケット温度及び３００ｍｂａｒにて濃縮して、２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）マロン酸ジメチル（Ｖ、Ｒ２＝メチル）を黒色のトルエン溶液として得、それを以下の工程でそのまま使用した。アリコートを蒸発乾固した：５２％ｗ／ｗ溶液、残渣は、固化して、光沢のある茶色の固体になった。収率：トルエン中の溶液として９６％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．０２−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８２（ｍ、６Ｈ）、４．６６−４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、２Ｈ）。
８．２ ２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）酢酸 Ｉ
加水分解−脱カルボキシル化
２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）マロン酸ジメチル（Ｖ、Ｒ２＝メチル）をトルエン中に溶解したものに（収率の計算においては、先行する工程の収率が１００％であると仮定する。）、水（３．４ｖｏｌ）と３２％ＮａＯＨ（１．２ｖｏｌ）を添加した。混合物を、還流下、ＥＴ１００−１０５℃（ＩＴ８６℃）にて２．５ｈ加熱した。ＩＰＣ（ＬＣ−ＭＳ）は、２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）マロン酸ナトリウム（ＶＩ）への完全な変換を示した。２５℃に冷却した後、トルエン（０．４ｖｏｌ）を添加し、相を分離した。水相を、３Ｍチャコールカートリッジを通して、ｒｔにて３０ｍｉｎ循環させた。溶液の色が茶−オレンジ色から黄色に変わった。水（１ｖｏｌ）を用いてリンスし、反応器へのろ過した水相に加えた。トルエン（２ｖｏｌ）を添加し、溶媒（有機性：２ｖｏｌ、水性：０．４ｖｏｌ）を、８０−１００℃のジャケット温度（ＩＴ８０−８６℃）及び減圧下（８００−９００ｍｂａｒ）にて、蒸留により除いた。トルエン（２ｖｏｌ）を添加し、溶媒（有機性：２ｖｏｌ、水性：０．４ｖｏｌ）を、８０−１００℃のジャケット温度及び減圧下（８００−９００ｍｂａｒ）にて、蒸留により除いた。トルエン（１．２ｖｏｌ）を添加し、溶媒（有機性：１．２ｖｏｌ、水性：０．２ｖｏｌ）を、８０−１００℃のジャケット温度及び減圧下（６００−９００ｍｂａｒ）にて、蒸留により除いた。２５℃に冷却後、反応器の内容物（４．７ｖｏｌ）をフィードタンク内に移し、８０−９０℃にて５０分の間、３
２％ＨＣｌ（５．０ｅｑ．）に添加した。混合物を９５−１００℃にて２ｈ１５ｍｉｎ撹拌した。ＩＰＣ（ＬＣ−ＭＳ）は完全な変換を示した。トルエン（２．４ｖｏｌ）をベージュ色の乳濁液に添加し、２５℃に冷却して相を分離した。有機相を水（２．４ｖｏｌ）で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎ Ｐｏｌｙｃａｐポリッシュフィルター（約７０μｍ）を通してろ過し、５５℃及び減圧下（１００−８ｍｂａｒ）にてロータリーエヴァポレータ（ｒｏｔａｖａｐ）内で蒸発乾固し、所望の生成物を明黄色の粉末として得た。収率：２工程にわたり６８％。ＬＣ−ＭＳで１００％ａ／ａ。１Ｈ ＮＭＲアッセイ：９６％ｗ／ｗ。Ｍｐ９９．５−１００．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：０．９９−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、２Ｈ）。
９． ２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）マロン酸（ＶＩＩ）及び２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）酢酸 Ｉ
９．１ ２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）マロン酸 ＶＩＩ
５Ｌのダブルジャケット（ｄｏｕｂｌｅ−ｊａｃｋｅｔｅｄ）フラスコ内で、２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）マロン酸ジメチル（Ｖ）（１ｅｑ．）、トルエン（１ｖｏｌ）、水（３ｖｏｌ）及び３２％ＮａＯＨ（３．５ｅｑ．）の混合物を加熱還流した、バスの温度１０５−１００℃。７０ｍｉｎの還流の後（ＬＣ−ＭＳで９８％が変換）、混合物をｒｔに冷却し、セライト（０．７ｗｔ）のパッド上でろ過し、フィルターを水で洗浄した（２ｘ０．５ｖｏｌ）。層を分離した。水相を（ｐＨ１４）をトルエン（１ｖｏｌ）で洗浄した。洗浄した反応器内で、３２％ＨＣｌ（３．５ｅｑ．）を２０−３０℃にて添加することにより、水相をｐＨ１−２に設定した。濃厚な白色の懸濁液を１０℃に冷却し、ろ過した。ケークを水（３ｘ１ｖｏｌ）で洗浄し、一晩気乾して、所望の生成物を灰白色の微細な含湿性（ｗａｔｅｒ−ｗｅｔ）固体として得た。水について未補正の収率（１０６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１．０９−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．３６（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．７３（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４８（ｍ、４Ｈ）、１２．４０−１３．４６（ｍ、２Ｈ）。
９．２ ２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）酢酸 Ｉ
２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）マロン酸 ＶＩＩ（含湿性）を水（１ｖｏｌ）中に懸濁し、３２％ＮａＯＨ（０．８５ｅｑ．）を添加して、２５℃にて１５ｍｉｎ撹拌した後に清澄なオレンジ色の溶液を得た。この水相をトルエン（１ｖｏｌ）で洗浄した。粘性の水相をセライト（０．０８ｗｔ）／チャコール（０．１２ｗｔ）／セライト（０．０８ｗｔ）のパッド上でろ過し、ケークを水（０．２ｖｏｌ）で洗浄した。反応器を水とアセトンで洗浄した（黒色−灰色の沈殿、トルエンに不溶）。２４．５％ＨＣｌ（１０ｅｑ．）を還流下で４０ｍｉｎ加熱し（ジャケット１２０℃）、約２０％ＨＣｌの共沸定常状態（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃ ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ）に到達させた。２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）マロン酸のナトリウム塩の塩基性溶液（上記のろ液、４ｖｏｌ）を、還流ＨＣｌ（オイルバス温度、１２０℃）に５０ｍｉｎにわたって添加した。ＩＰＣは６７％の変換を示した。白色の懸濁液が乳濁液に変わった。還流下でさらに６０ｍｉｎ撹拌した後、沈殿が形成された。ＩＰＣは９９％の変換を示した。混合物を２０ｍｉｎにわたって０℃に冷却し、ろ過し、ケークを水で洗浄し（６ｘ１ｖｏｌ）、１６ｈ空気乾燥して、所望の生成物を白色の粒状固体として得た。収率（６７％）。ＬＣ−ＭＳで１００％ａ／ａ。ＮＭＲアッセイ＞９９．５％ｗ／ｗ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：０．９９−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７１（ｍ、２Ｈ）
、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、２Ｈ）。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
    Figure 2020506939
     式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2020506939
     （式中、Ｒ１はＨ又はＢｒである。）を、ＳＦ４及びＨＦと反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2020506939
     （式中、Ｒ１はＨ又はＢｒである。）を得る工程を有する、方法。
  2. Ｒ１がＨである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１がＢｒである、請求項１に記載の方法。
  4. ジクロロメタンを溶媒として使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. ２〜１０当量の量のＳＦ４を添加する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. Ｒ１がＨであり、ＨＦの量が０．４〜２．５当量である、請求項１、４及び５のいずれか１項に記載の方法。
  7. Ｒ１がＢｒであり、ＨＦの量が１．５〜２．５当量である、請求項１、４及び５のいずれか１項に記載の方法。
  8. 式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2020506939
     （式中、Ｒ１はＢｒである。）を、
    Figure 2020506939
     と反応させて、式（Ｖ）の化合物
    Figure 2020506939
     （式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はベンジルである。）を得る工程を有する、請求項１〜７に記載の方法。
  9. Ｒ２がメチルである、請求項８に記載の方法。
  10. Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及び（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンをさらに有する、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 下記の工程ａ又はｂの１つを有する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法：
    ａ） 式（Ｖ）の化合物（Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はベンジルである。）を、
    ａ１） ＮａＯＨ溶液で処理し、次いで、
    ａ２） ７５−１００℃においてＨＣｌで処理する、
    工程；又は、
    ｂ） 式（Ｖ）の化合物（Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はベンジルである。）を、
    ｂ１） ＮａＯＨ溶液で処理し、次いで、１５−３０℃においてＨＣｌで処理して、式（ＶＩＩ）の中間体生成物を得；
    Figure 2020506939
     ｂ２） 次いで、７５−１００℃においてＨＣｌで脱カルボキシル化して、式（Ｉ）の生成物を得る、
    工程。
  12. 式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2020506939
     を製造するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2020506939
     （式中、Ｒ１はＨ又はＢｒである。）を、ＳＦ４及びＨＦと反応させる工程を有する、方法。
  13. ジクロロメタンを溶媒として使用する、請求項１２に記載の方法。
  14. ２．７〜１０当量の量のＳＦ４を添加する、請求項１２又は１３に記載の方法。
  15. Ｒ１がＨであり、ＨＦの量が０．４〜２．５当量である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. Ｒ１がＢｒであり、ＨＦの量が１．５〜２．５当量である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 式（Ｖａ）の化合物又は当該化合物の塩：
    Figure 2020506939
     （式中、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ベンジル又はＨである。）。
  18. 請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物又はその塩を製造するための方法における、請求項１７に記載の式（Ｖａ）の化合物又はその塩の使用。
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