CN101445527A - 五元芳杂环甲苯基葡萄糖苷、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含五元芳杂环甲苯基葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法以及在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。
Description
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含五元芳杂环甲苯基葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前，临床使用的治疗糖尿病的传统药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类和胰岛素类药物，以及年来上市的噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-IV抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在诸如肝毒性和体重增加安全性问题。
2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)是今年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2的蛋白质主要分布在肾脏，它的作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的蛋白质靶点就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法与以往的降低血糖的水平的途径不同。因此当SGLT2功能受阻时，尿液中的葡萄糖将更多地通过肾脏分泌掉，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。
本发明公开了能有效地降低血浆葡萄糖水平的新型SGLT2抑制剂，这些抑制剂为进一步可以用于制备糖尿病药物，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
其中，
五元芳香性杂环由碳，A，E，G和J五种元素组成，其定义范围选自如下(1)-(5)：
(1)A＝E＝J＝氮，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，2，4-三唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(a)：
此时化合物(I)中的基团R由NH2和SR1两个基团组成，其中R1为C1-C5的烷基。
(2)A＝E＝氮，J＝氧，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噁二唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(b)：
此时化合物(I)中的基团R由SR2组成，其中R2为C1-C5的烷基。
(3)A＝E＝氮，J＝硫，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噻二唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(c)：
此时化合物(I)中的基团R由SR3组成，其中R3为C1-C5的烷基。
(4)A＝硫，J＝氮，E＝G＝碳，此时该五元芳香性杂环为噻唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(d)和(e)：
此时化合物(I)中的基团R由R4组成，其中R4为C1-C5的烷基或COOR5，其中R5为H或C1-C5的烷基，X选自F，Cl，Br或I。
(5)A＝E＝G＝J＝氮，此时该五元芳香性杂环为四氮唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(f)：
此时化合物(I)中的基团R由R6组成，其中R6为C1-C5的烷基。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
五元芳香性杂环由碳，A，E，G和J五种元素组成，其定义范围选自如下(1)-(5)：
(1)A＝E＝J＝氮，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，2，4-三唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(a)：
此时化合物(I)中的基团R由NH2和SR1两个基团组成，其中R1为C1-C3的烷基。
(2)A＝E＝氮，J＝氧，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噁二唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(b)：
此时化合物(I)中的基团R由SR2组成，其中R2为C1-C3的烷基。
(3)A＝E＝氮，J＝硫，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噻二唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(c)：
此时化合物(I)中的基团R由SR3组成，其中R3为C1-C3的烷基。
(4)A＝硫，J＝氮，E＝G＝碳，此时该五元芳香性杂环为噻唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(d)和(e)：
此时化合物(I)中的基团R由R4组成，其中R4为C1-C3的烷基，CN或COOR5，其中R5为H或C1-C3的烷基，X选自Cl或Br。
更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：
| 化合物编号 | 化合物名称 |
| I-1 | 2-(4-氨基-3-甲硫基-1，2，4-三唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-2 | 3-(4-氨基-3-乙硫基-1，2，4-三唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-3 | 2-(2-甲硫基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-4 | 4-(2-乙硫基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-5 | 3-(2-甲硫基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-6 | 4-(2-乙硫基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-7 | 2-(4-甲基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-8 | 3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-9 | 4-(5-溴噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-10 | 4-(4-氰基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-11 | 2-(1-甲基四氮唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-12 | 3-(1-乙基四氮唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
化合物II和化合物III反应，生成化合物I′，化合物I′在甲醇钠作用下反应生成I。其中，化合物II按照文献方法制备(贾永林，李斌，邴柏春，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-巯基吡喃葡萄糖的合成，化学与黏合，2007，29(3)：189-192)，化合物III通过下述路线合成。
(1)A＝E＝J＝氮，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，2，4-三唑，化合物III此时简化为IIIa。化合物IVa经过化合物(R1)2SO4处理，得到化合物IIIa。化合物IVa参照文献合成(柴安，薛思佳等，1，3，4-均三唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑衍生物的合成及生物活性，有机化学，2008，28(7)：1199-1203)，R1的定义如前所述。
(2)A＝E＝氮，J＝氧，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噁二唑，化合物III此时简化为IIIb。化合物IVb经过化合物(R2)2SO4处理，得到化合物IIIb。化合物IVb参照文献合成(龙德清等，2-取代硫醚-5-(5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶基)-1，3，4-噁二唑/噻二唑类化合物的合成及生物活性，有机化学，2008，28(6)：1065-1070)，R2的定义如前所述。
(3)A＝E＝氮，J＝硫，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噻二唑，化合物III此时简化为IIIc。化合物IVc经过化合物(R3)2SO4处理，得到化合物IIIc。化合物IVc参照文献合成(龙德清等，2-取代硫醚-5-(5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶基)-1，3，4-噁二唑/噻二唑类化合物的合成及生物活性，有机化学，2008，28(6)：1065-1070)，R3的定义如前所述。
(4)A＝硫，J＝氮，E＝G＝碳，此时该五元芳香性杂环为噻唑，化合物III此时简化为IIId和IIIe。化合物IIId和IIIe按照文献方法合成(Kim S.-H.，TokarskiJ.S.，et al，Identification of 2-Amino-5-(thioaryl)thiazoles as inhibitors of nervegrowth factor receptor TrkA，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2008，18：634-639)。R4和X的定义如前所述。
(5)A＝E＝G＝J＝氮，此时该五元芳香性杂环为四氮唑，化合物III此时简化为IIIf。IIIf按照文献方法合成(晁淑军，汪应灵等，2-(2-甲氧基苯基)-5-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲硫基]-1，3，4-噻二唑的合成及抑菌活性，新乡医学院学报，2006，23(6)：544-545)，R6的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有SGLT2酶的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
2-[(4-氨基-3-甲硫基-1，3，4-三唑-5-基)甲基]苯酚(IIIa-1)
一只50mL的圆底烧瓶中加入2.22g(10mmol)化合物IVa-1和20mL甲醇，室温搅拌下加入0.40g(10mmol)固体NaOH，搅拌10分钟，而后滴加1.26g(10mmol)新蒸馏的Me2SO4的5mL甲醇溶液，滴加完毕后，室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒到200mL饱和食盐水中，以浓盐酸酸化到pH＝4-5，用50mL×3氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物IIIa-1。无色晶体，1.91g，81％。IR(KBr)，3421，3328，3245，1597，1503cm-1。
化合物IVa-1和IIIa-1分别是具有通式IVa和具有通式IIIa的化合物中的一个。
实施例2
3-[(4-氨基-3-乙硫基-1，3，4-三唑-5-基)甲基]苯酚(IIIa-2)
一只50mL的圆底烧瓶中加入2.22g(10mmol)化合物IVa-2和20mL甲醇，室温搅拌下加入0.40g(10mmol)固体NaOH，搅拌10分钟，而后滴加1.54g(10mmol)新蒸馏的Et2SO4的5mL甲醇溶液，滴加完毕后，室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒到200mL饱和食盐水中，以浓盐酸酸化到pH＝4-5，用50mL×3氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物IIIa-2。无色晶体，2.10g，84％。IR(KBr)，3426，3322，3243，1598，1502cm-1。
化合物IVa-2和IIIa-2分别是具有通式IVa和具有通式IIIa的化合物中的一个。
实施例3
2-[(2-甲硫基-1，3，4-噁二唑-5-基)甲基]苯酚(IIIb-1)
一只50mL的圆底烧瓶中加入2.08g(10mmol)化合物IVb-1和20mL甲醇，室温搅拌下加入0.40g(10mmol)固体NaOH，搅拌10分钟，而后滴加1.26g(10mmol)新蒸馏的Me2SO4的5mL甲醇溶液，滴加完毕后，室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒到200mL饱和食盐水中，以浓盐酸酸化到pH＝4-5，用50mL×3氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物IIIb-1。无色晶体，2.02g，91％。IR(KBr)，3427，1599，1501cm-1。
化合物IVb-1和IIIb-1分别是具有通式IVb和具有通式IIIb的化合物中的一个。
实施例4
4-[(2-乙硫基-1，3，4-噁二唑-5-基)甲基]苯酚(IIIb-2)
一只50mL的圆底烧瓶中加入2.08g(10mmol)化合物IVb-2和20mL甲醇，室温搅拌下加入0.40g(10mmol)固体NaOH，搅拌10分钟，而后滴加1.54g(10mmol)新蒸馏的Me2SO4的5mL甲醇溶液，滴加完毕后，室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒到200mL饱和食盐水中，以浓盐酸酸化到pH＝4-5，用50mL×3氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物IIIb-2。无色晶体，2.15g，91％。IR(KBr)，3432，1591，1498cm-1。
化合物IVb-2和IIIb-2分别是具有通式IVb和具有通式IIIb的化合物中的一个。
实施例5
3-[(2-甲硫基-1，3，4-噻二唑-5-基)甲基]苯酚(IIIc-1)
一只50mL的圆底烧瓶中加入2.24g(10mmol)化合物IVc-1和20mL甲醇，室温搅拌下加入0.40g(10mmol)固体NaOH，搅拌10分钟，而后滴加1.26g(10mmol)新蒸馏的Me2SO4的5mL甲醇溶液，滴加完毕后，室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒到200mL饱和食盐水中，以浓盐酸酸化到pH＝4-5，用50mL×3氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物IIIc-1。无色晶体，2.21g，93％。IR(KBr)，3424，1597，1506cm-1。
化合物IVc-1和IIIc-1分别是具有通式IVc和具有通式IIIc的化合物中的一个。
实施例6
4-[(2-乙硫基-1，3，4-噻二唑-5-基)甲基]苯酚(IIIc-2)
一只50mL的圆底烧瓶中加入2.24g(10mmol)化合物IVc-2和20mL甲醇，室温搅拌下加入0.40g(10mmol)固体NaOH，搅拌10分钟，而后滴加1.54g(10mmol)新蒸馏的Me2SO4的5mL甲醇溶液，滴加完毕后，室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒到200mL饱和食盐水中，以浓盐酸酸化到pH＝4-5，用50mL×3氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物IIIc-2。无色晶体，2.39g，产率95％。IR(KBr)，3431，1593，1499cm-1。
化合物IVc-2和IIIc-2分别是具有通式IVc和具有通式IIIc的化合物中的一个。
实施例7
2-(4-氨基-3-甲硫基-1，2，4-三唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷(I-1)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.36g(10mmol)化合物III-a-1，20mL氯仿，20mL水，0.50g(12.5mmol)固体NaOH和8.22g(20mmol)化合物III，混合物室温下搅拌，而后加入苄基三乙基溴化铵(PTC)。所得反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。反应混合物用200mL氯仿稀释，用50mL×3的水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到化合物I′-I。把得到的化合物I′-1溶解到预先溶解有0.10g(1.85mmol)固体MeONa的100mL无水甲醇中，室温下搅拌1小时，而后加入5.0g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌3小时。抽滤除去树脂，滤液蒸干得到一个白色固体，干燥得到化合物I-1。无色晶体，3.58g，产率91％。IR(KBr)，3425，3327，3226，3030，1587，1498，1200cm-1。
其中，化合物I′-1是具有通式I′的化合物中的一个。
实施例8-18
同实施例7的操作，分别用下表中的化合物III代替实施例7中的化合物III-a-1，其余操作同实施例7，得到下表中所列化合物I。
化合物I′-2到I′-12属于具有通式I′的化合物。化合物IIId-1，IIId-2，IIId-3和IIIe-1分别属于具有通式IIId和IIIe的化合物。
| 实施例序号 | 产率(％) | III | I |
| 8 | 91 | IIIa-2：3-[(4-氨基-3-乙硫基-1，3，4-三唑-5-基)甲基]苯酚 | I-2：3-(4-氨基-3-乙硫基-1，2，4-三唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 9 | 90 | IIIb-1：2-[(2-甲硫基-1，3，4-噁二唑-5-基)甲基]苯酚 | I-3：2-(2-甲硫基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 10 | 90 | IIIb-2：4-[(2-乙硫基-1，3，4-噁二唑-5-基)甲基]苯酚 | I-4：4-(2-乙硫基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 11 | 89 | IIIc-1：3-[(2-甲硫基-1，3，4-噻二唑-5-基)甲基]苯酚 | I-5：3-(2-甲硫基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 12 | 83 | IIIc-2：4-[(2-乙硫基-1，3，4-噻二唑-5-基)甲基]苯酚 | I-6：4-(2-乙硫基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 13 | 84 | IIId-1：2-(4-甲基噻唑-2-基)苯酚 | I-7：2-(4-甲基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 14 | 93 | IIId-2：3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)苯酚 | I-8：3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 15 | 88 | IIIe-1：4-(5-溴噻唑-2-基)苯酚 | I-9：4-(5-溴噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 16 | 89 | IIId-3：4-(4-氰基噻唑-2-基)苯酚 | I-10：4-(4-氰基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 17 | 93 | IIIf-1：2-(1-甲基四氮唑-5-基)苯酚 | I-11：2-(1-甲基四氮唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 18 | 91 | IIIf-2：3-(1-乙基四氮唑-5-基)苯酚 | I-12：3-(1-乙基四氮唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷 |
上表中所列化合物的表征数据。
I-2：3-(4-氨基-3-乙硫基-1，2，4-三唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3422，3323，3221，3030，1588，1491，1202cm-1。
I-3：2-(2-甲硫基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3431，3032，1589，1496，1210cm-1。
I-4：4-(2-乙硫基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷。
无色晶体。IR(KBr)，3428，3030，1592，1494，1215cm-1。
I-5：3-(2-甲硫基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3429，3031，1596，1494，1201cm-1。
I-6：4-(2-乙硫基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3437，3030，1598，1493，1200cm-1。
I-7：2-(4-甲基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3440，3032，1591，1496，1194cm-1。
I-8：3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3438，3030，1692，1594，1491，1198cm-1。
I-9：4-(5-溴噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3432，3029，1592，1496，1200cm-1。
I-10：4-(4-氰基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3435，3030，2224，1593，1502，1201cm-1。
I-11：2-(1-甲基四氮唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3436，3031，1592，1501，1200cm-1。
I-12：3-(1-乙基四氮唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3431，3030，1595，1501，1211cm-1。
实施例19
用量/片
实施例7样品(I-1) 100mg
微晶纤维素 80mg
预胶化淀粉 70mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例20
用量/片
实施例8样品(I-2) 100mg
微晶纤维素 80mg
预胶化淀粉 70mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例21
用量/粒
实施例9样品(I-3) 50mg
微晶纤维素 30mg
预胶化淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例22
用量/粒
实施例10样品(I-4) 50mg
微晶纤维素 30mg
预胶化淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例23
用量/50mL
实施例11样品(I-5) 50mg
柠檬酸 100mg
NaOH 适量(调pH4.0-5.0)
蒸馏水 50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例24
用量/50mL
实施例12样品(I-6) 50mg
柠檬酸 100mg
NaOH 适量(调pH4.0-5.0)
蒸馏水 50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例25
实施例13样品(I-7) 3.0g
泊洛沙姆 1.0g
氢氧化钠 0.2g
枸橼酸 QS
甘露醇 26.0g
乳糖 23.0g
注射用水 100ml
制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0—9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例26
颗粒剂 100袋
实施例17样品(I-11) 30.0g
乳糖 55.0g
甘露醇 14.0g
阿司巴甜 0.05g
香精 0.05g
2％羟丙甲纤维素(纯水配制) QS
制备工艺；将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例27
样品以1％羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.4mL/20g体重，相当于100mg/kg剂量。
健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-24g，符合一级标准。动物禁食16小时，药后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液(达美康药后1.5h注射葡萄糖)，于造模后0.5h、1h、2h、3h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下表：
以上结果表明，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。
Claims (9)
1.具有通式I结构的化合物或其药学上可以接受的盐
其中，
五元芳香性杂环由碳，A，E，G和J五种元素组成，其定义范围选自如下(1)-(5)：
(1)A＝E＝J＝氮，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，2，4-三唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(a)：
此时化合物(I)中的基团R由NH2和SR1两个基团组成，其中R1为C1-C5的烷基；
(2)A＝E＝氮，J＝氧，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噁二唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(b)：
此时化合物(I)中的基团R由SR2组成，其中R2为C1-C5的烷基；
(3)A＝E＝氮，J＝硫，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噻二唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(c)：
此时化合物(I)中的基团R由SR3组成，其中R3为C1-C5的烷基；
(4)A＝硫，J＝氮，E＝G＝碳，此时该五元芳香性杂环为噻唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(d)和(e)：
此时化合物(I)中的基团R由R4组成，其中R4为C1-C5的烷基或COOR5，其中R5为H或C1-C5的烷基，X选自F，Cl，Br或I；
(5)A＝E＝G＝J＝氮，此时该五元芳香性杂环为四氮唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(f)：
此时化合物(I)中的基团R由R6组成，其中R6为C1-C5的烷基。
2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，
五元芳香性杂环由碳，A，E，G和J五种元素组成，其定义范围选自如下(1)-(5)：
(1)A＝E＝J＝氮，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，2，4-三唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(a)：
此时化合物(I)中的基团R由NH2和SR1两个基团组成，其中R1为C1-C3的烷基。
(2)A＝E＝氮，J＝氧，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噁二唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(b)：
此时化合物(I)中的基团R由SR2组成，其中R2为C1-C3的烷基。
(3)A＝E＝氮，J＝硫，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噻二唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(c)：
此时化合物(I)中的基团R由SR3组成，其中R3为C1-C3的烷基。
(4)A＝硫，J＝氮，E＝G＝碳，此时该五元芳香性杂环为噻唑，化合物(I)中的五元芳香性杂环部分简化为如下所示的(d)和(e)：
此时化合物(I)中的基团R由R4组成，其中R4为C1-C3的烷基，CN或COOR5，其中R5为H或C1-C3的烷基，X选自Cl或Br。
3.权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自：
2-(4-氨基-3-甲硫基-1，2，4-三唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
3-(4-氨基-3-乙硫基-1，2，4-三唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
2-(2-甲硫基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
4-(2-乙硫基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
3-(2-甲硫基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
4-(2-乙硫基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
2-(4-甲基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
4-(5-溴噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
4-(4-氰基噻唑-2-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
2-(1-甲基四氮唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷
3-(1-乙基四氮唑-5-基)苯基β-D-吡喃葡萄糖苷。
4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
化合物II和化合物III反应，生成化合物I′，化合物I′在甲醇钠作用下反应生成I。化合物III通过下述路线合成：
(1)A＝E＝J＝氮，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，2，4-三唑，化合物III此时简化为IIIa。化合物IVa经过化合物(R1)2SO4处理，得到化合物IIIa。
R1的定义如前所述。
(2)A＝E＝氮，J＝氧，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噁二唑，化合物III此时简化为IIIb。化合物IVb经过化合物(R2)2SO4处理，得到化合物IIIb。R2的定义如前所述。
(3)A＝E＝氮，J＝硫，G＝碳，此时该五元芳香性杂环为1，3，4-噻二唑，化合物III此时简化为IIIc。化合物IVc经过化合物(R3)2SO4处理，得到化合物IIIc。R3的定义如前所述。
(4)A＝硫，J＝氮，E＝G＝碳，此时该五元芳香性杂环为噻唑，化合物III此时简化为IIId和IIIe。R4和X的定义如前所述。
(5)A＝E＝G＝J＝氮，此时该五元芳香性杂环为四氮唑，化合物III此时简化为IIIf。R6的定义如前所述。
5.权利要求1-3所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐作为2型钠葡萄糖转运子抑制剂的应用。
6.权利要求5所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9.根据权利要求8所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
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Granted publication date: 20110914 Termination date: 20161225 |