CN101780095A - 抗糖尿病的药物制剂及方法 - Google Patents
抗糖尿病的药物制剂及方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101780095A CN101780095A CN201010121410A CN201010121410A CN101780095A CN 101780095 A CN101780095 A CN 101780095A CN 201010121410 A CN201010121410 A CN 201010121410A CN 201010121410 A CN201010121410 A CN 201010121410A CN 101780095 A CN101780095 A CN 101780095A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- metformin
- glipizide
- dosage
- tablet
- moisture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请提供了一种抗糖尿病的药物制剂,特别的适用于治疗II型糖尿病,该药物制剂包括二甲双胍和格列吡嗪的组合物,其结合方式旨在控制制剂中的水分以使格列吡嗪不发生水解,然而二甲双胍是可压缩的,如果必要的话。本申请还提供了一种使用上述制剂来用于治疗糖尿病的方法。
Description
本申请是分案申请,原申请的申请日为2002年12月9日,申请号为02827910.7(PCT/US2002/039140),发明名称为“抗糖尿病的药物制剂及方法”。
发明领域
本发明涉及一种治疗2型糖尿病的药物制剂和方法。该制剂包括二甲双胍和格列吡嗪(一种磺酰脲),其方式为了控制该制剂中水分,以使格列吡嗪不水解,然而必要的话,二甲双胍是可压缩的。
发明背景
对2型糖尿病的诊断和治疗正在迅速地经历着循序渐进的变化。现已被广泛接受的是糖血控制是紧要的。现今糖尿病治疗的目标是尽可能地达到和维持接近正常糖血,从而阻止血糖提高引起的长期微血管和大血管并发症。糖尿病的诊断已经历了重大变化,这已经新的ADA诊断和分类指导方针证实。迄今为止,2型糖尿病口服疗法的选择都是极为有限的。1995年之前,在美国磺酰脲一直是主要的口服糖尿病药物。磺酰脲抗高血糖的机制之一是增加β细胞的胰岛素分泌。自1995年以来,治疗高血糖的抗糖尿病药物中增加了三类新型药物。二甲双胍,作为一种双胍,它是以另一种高血糖机制为目标,通过抑制肝萄萄糖的产生和增强外周葡萄糖的吸收从而降低胰岛素耐药性;噻唑烷二酮,例如曲格列酮,罗格列酮和匹格列酮可降低外周胰岛素耐药性;α-葡糖苷酶抑制剂,例如阿卡波糖和米格列酮,通过延缓食物的碳水化合物的吸收从而帮助控制食后糖血偏移。这些药物都被指示用于单一疗法,通常当发现单一疗法不充分时,其中一些也被指示用于联合疗法。
1995年,向使用磺酰脲单一疗法不能获得糖血控制的患者的磺酰脲疗法中加入了二甲双胍,发现两种试剂在糖血控制或降低血红蛋白方面疗效显著。治疗高血糖的不同作用机制都是补合的,这使得联合应用具有吸引力并成为一个合理方针。处方数据显示大约60%的二甲双胍的使用是与磺酰脲联合应用。
二甲双胍与磺酰脲格列本脲(glyburide,也称为glibenclamide)联合用药的实施例公开于如下文件中:
(1)1997年5月22日公开的WO 97/17975(Barelli等,IstitutoGentili S.P.A.)和US RE37,330E(以下为Barelli等)公开了一种格列本脲与二甲双胍以重量比1∶100的联合用药,以致于允许15mg格列本脲和1500mg二甲双胍的日剂量用于最危急情况下糖尿病的发作,尤其在对格列本脲-盐酸二甲双胍的重量比高于1∶100的药物联用的续发性衰竭情形中。
(2)Vigneri等,在“对患有时格列本脲续发性衰竭的NIDDM患者的治疗:比较向格列本脲中加入二甲双胍或就寝时间低精蛋白锌胰岛素(Treatment of NIDDMPatients with Secondary Failure toGlyburide:Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide),糖尿病与新陈代谢(Diabete&Metabolisme),1991,17,232-234中公开了使用1.5g/天二甲双胍和15mg/天格列本脲的联合用药来治疗患有对15mg/天格列本脲续发性衰竭的NIDDM患者。
(3)Higginbotham等,在“二甲双胍在非酮病型糖尿病治疗中的双盲试验(Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes),澳大利亚医学杂志(MedicalJournal of Australia),1979.8.11,154-156中公开了用每天两次500mg的二甲双胍治疗已接受每天10mg-20mg格列本脲的糖尿病患者。Higginbotham等推断“在挑选的状况经磺酰脲疗法没有得到充分控制的糖尿病患者中,通过以每天两次500mg的低剂量附加二甲双胍可在糖尿病控制方面获得显著的改善。”
(4)申请序列号为NO.09/353,141,于1999年7月14日申请(基于1998年7月15日申请的欧洲申请NO.98401781.4)的美国专利NO.6303146B1公开了含有二甲双胍和格列本脲的制剂,其中的格列本脲具有特殊的粒度。
公开了二甲双胍与格列吡嗪联合用药的文件如下:
(1)格列吡嗪/二甲双胍联合疗法降低了在DIDDM中减少了低密度脂蛋白结合到动脉葡聚糖蛋白上的数量(Combination ofglipizide/metformin treatment reduces low density lipoprotein bindingto arterial proteglycans in DIDDM,Edwards等,糖尿病(Diabetes),(46,增刊,1,45A,1997)。
(2)格列吡嗪/二甲双胍组合物使葡萄糖常规化并提高了在适度控制的血胰岛素过多症中的胰岛素敏感度(Combination ofglipizide/metformin normalizes glucose and improves insulinsensitivityin hyperinsulinemia moderately well controlled).Cefalu等,糖尿病(Diabetes),(45,增刊,2,201A,1996)。
(3)格列吡嗪/二甲双胍联合疗法对NIDDM中的LDL的氧化性的作用(Effects of combination of glipizide/metformintreatment onoxidizability of LDL in NIDDM,Crouse等,循环(Circulation),(94,增刊No.8,I508,1996)。
(4)格列吡嗪单一疗法及与二甲双胍联合用药后胰岛素敏感度得到提高(Insulin sensitivity is improved after glipizide monotherapy andcombination with metformin),Cefalu等,糖尿病学(Diabetologia),(39,增刊1,A231,1996)。
(5)二甲双胍-磺酰脲联合治疗患有NIDDM的患者(CombinedMetformin-Sulfonylurea Treatment of Patients with NIDDM in Fair toPoor Glycemic Control),Reaven等,内分泌学新陈代谢临床杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab).(74,No.5,1020-26,1992)。
(6)格列吡嗪/二甲双胍组合物对NIDDM的治疗(Combination ofGlipizide/Metformin Treatment in NIDDM),Hollenbeck等,糖尿病(Diabetes),(39,增刊1,108A,1990)。
(7)磺酰脲与二甲双胍的口服抗糖尿病联合疗法(Oral AntidiabeticCombination Therapy with Sulfonyl ureas and Metformin),Haupt等,Med.Welt.(40,No.5,118-23,1989)。
(8)接受了格列吡嗪和二甲双胍组合物治疗后的糖尿病患者中的脂血结构变异(Variation ofthe lipemic pattern in diabetic subjects aftertreatment with a combination of glipizide and metformin),Ferlito等,医学进展(PROGR.MED.)(Roma)31/6(289-301)1975。
(9)格列吡嗪和二甲基双胍组合物在40个糖尿病病例中的结果(Results with a combinationof glipizide and dimethylbiguanide in 40cases ofdiabetes),Parodi等,意大利医学公报(GAZZ.MED.ITAL.)132/5(226-235)1973。
(10)美国专利No.6,099,862,Chen等,″双胍和磺酰脲类控释口服剂型(Oral Dosage Form for the Controned Release of a Biguanide andSulfonylurea)。
二甲双胍与其他抗糖尿病试剂的组合物公开于包括如下的文件中:
(1)Efendic等的美国专利No.5,631,224,公开了一种二甲双胍与GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)或其片段的组合物。
(2)WO 98/57634(SKB)公开了一种利用噻唑烷二酮和二甲双胍组合物治疗糖尿病的方法。噻唑烷二酮可以是曲格列酮、环格列酮、吡格列酮或恩格列酮,并可以每日剂量2-12mg而被使用,而二甲双胍的每日剂量为“最高达每天3000mg,以500mg的单元剂量(例如,每日2-3次)或850mg(每日2次),二甲双胍剂量的一个实施例为500mg,每日5次。
(3)EP0749751A2(Takeda)公开了一种噻唑烷二酮胰岛素敏感度增强剂(例如吡格列酮)与二甲双胍的组合物。
几种确定的二甲双胍和格列本脲(格列苯脲)的组合物目前已经上市。这些包括:
(1)400mg二甲双胍/2.5mg格列本脲的组合物(在阿根廷的Boehringer′s Bi-Euglucon,意大利的Bi-Euglicon M;多米尼加共和国和意大利的Guidotti/Menarini′s Glibomet;希腊的HMR′s Normell和意大利的Hoechst′s Suguan-M;印度的Sun Pharma′s Glucored;印度的Monsanto′s(Searle′s)Benclamet;黎巴嫩(in Liban)的Guidotti′sGlibomet;斯洛伐克共和国的Berlin Chemie/Menarini′s Glibomet.,及乌拉圭的Roche′s Bi-Euglucon);
(2)500mg二甲双胍/5mg格列本脲的组合物(印度的SunPharma′s Glucored;印度的Monsanto′s(Searle′s)Benclamet,印度的USV′s Duotrol;和墨西哥的Lakeside′s(Roche)Bi-Euglucon M5);
(3)500mg二甲双胍/2.5mg格列本脲的组合物(意大利的Molteni′sGlucomide,墨西哥的Lakeside′s(Roche)Bi-Euglucon M和乌拉圭的Szabo′s Dublex);
(4)1g二甲双胍/5mg格列本脲(墨西哥的Silanes Sil-Norboraal);
1999年的内科医生案头参考书(Physicians′Desk Reference)中(Bristol-Myers Squibb的二甲双胍)的按照“适应症及应用(1ndications and Use)”的标注指出二甲双胍可与磺酰脲伴随使用。在“剂量和用法”(Dosage and Administration)“格华止和口服磺酰脲伴随疗法”(Concomitant Glucophage and Oral SulfonylureaTherapy)中进一步指出“如果患者对4个星期的二甲双胍最大剂量的单一疗法没有反应,应考虑在继续以最大剂量给予格华止的同时,逐步增加口服磺酰脲....用二甲双胍和磺酰脲的伴随疗法,通过调整每种药物的剂量可获得预期的血糖控制。然而,应当试图确定达到这个目标的每一种药物的最大有效剂量”。的推荐给药方案是起始剂量为500mg,一天两次,或850mg,一天一次,以每周500mg或每两周850mg的增剂量将剂量增加至每天总量为2000mg.
意大利的Bi-Euglucon M和Suguan M(400mg二甲双胍/2.5mg格列本脲)的包装说明书指示了这些药物组合物用于磺酰脲的原耐药或继发性耐药(指二、三线疗法)的病例中,并且根据糖血变化从每天1/2片剂的剂量以1/2片剂的增量,增加每日片剂的剂量直至每日4片。
意大利的Glibomet(400mg二甲双胍/2.5mg格列本脲)和Glucomide(500mg二甲双胍/2.5mg格列本脲)的包装说明书指示了这些药物组合物是用于治疗不可控的,或仅靠规定饮食或规定饮食和磺酰脲得不到控制的2型糖尿病(即作为一、二线疗法)。
意大利的Glibomet的包装说明书指示了2片的日剂量,即800mg二甲双胍和5mg格列本脲,直至2克的二甲双胍。意大利的Glucomide包装说明书指示了2粒胶囊的日剂量,即从1000mg直至2克的二甲双胍和5mg的格列本脲。
因此,伴随使用二甲双胍和包括格列吡嗪在内的磺酰脲是已知的。然而,根据本发明的二甲双胍和格列吡嗪以单一制剂使用在现有技术中是无法得知的。这种制剂将对于患者便利性是非常理想的,并且能确保患者依从性,但是这种制剂的制备仍需要特别注意。
从商业上讲,二甲双胍盐酸化物和格列吡嗪可分别以片剂形式获得。制备单一片剂的二甲双胍/格列吡嗪组合物面临很多挑战。首先,每种试剂的剂量存在很大差异。可购得的二甲双胍为500mg,850mg和1000mg的片剂。可购得的格列吡嗪为5mg和10mg的片剂。此外,格列吡嗪以微粒化药品出售的。由于这些试剂的剂量的差异及其粒度的不同,格列吡嗪的含量均一度面临着重大难题,当将格列吡嗪与另一试剂例如二甲双胍一起按配方制备时尤其如此。此外,格列吡嗪易于水解。因此,必须控制水分含量。然而,与此同时,制备具有来自很难压缩的二甲双胍的足够硬度的片剂时一些残留的水分是有必要的。另外,所选择的赋形剂必须是与二甲双胍和格列吡嗪相容。
考虑到上述情形,可以明确的提供二甲双胍和格列吡嗪的单一制剂是理想的,但是这种制剂的制备需要迄今为止现有技术并未提供的特殊注意。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种在单一制剂中包含二甲双胍和格列吡嗪组合物的药物制剂,其中格列吡嗪的含量是均一的,并且该制剂控制水分以使格列吡嗪不发生水解,而二甲双胍是可压缩的。
另外,本发明还提供了一种治疗糖尿病尤其是2型糖尿病的方法,所述方法包括对有治疗需要的患者施用治疗有效量的本发明药物制剂的步骤,在单一制剂中的此处描述的剂量中,该制剂包含二甲双胍和格列吡嗪的组合物,该单一制剂中格列吡嗪的含量是均一的,并且制剂控制水分以使格列吡嗪不发生水解,而二甲双胍是可压缩的。
另外,本发明还提供了一种在人类糖尿病患者体内降低禁食血浆葡萄糖、降低胰岛素耐药性、降低血红蛋白、增加食后胰岛素和/或降低食后葡萄糖偏移的方法,这包括对人类患者施用本发明的药物制剂的步骤,如在此所述,该制剂包含二甲双胍/格列吡嗪的组合物。
本发明的药物组合物可表现为几种不同实施方案的形式。因此,在本发明的一个实施方案中,提供了一种药物组合物,其中将二甲双胍与格列吡嗪一起按配方制成了双层片剂,该双层片剂包括第一层和第二层。微粉化颗粒形式的格列吡嗪与下文所述任选的赋形剂一起存在于第一层中,而二甲双胍存在于可任选包含以下所述的一种或多种赋形剂的第二层中。
另外,如下所述,本发明的双层片剂可包含外层保护性包衣层或修饰层。
本发明的另一个实施方案包含一种带芯片剂,其包含一个片芯和可作为干燥包衣而被压缩到该片芯上的缓冲层或外层包衣。该片芯优选包含格列吡嗪颗粒,而该缓冲层或外层包衣包含二甲双胍和一种或多种任选的赋形剂。
如下文所述,所述的带芯片剂也可任选地包含一个外层保护性包衣层或修饰层。
另外,本发明提供了一种呈片剂或胶囊形式的药物组合物,包括具有肠溶衣的格列吡嗪颗粒与二甲双胍的混合物。
本发明药物组合物的另一个实施方案中,可对如上所述的肠溶包衣的格列吡嗪颗粒作进一步保护性包衣或修饰层包衣。该双层包衣的格列吡嗪颗粒可与二甲双胍混合,该混合物可被制成在此所述的胶囊或片剂。不必将格列吡嗪和二甲双胍混合在一起;它们甚至可通过2次注射而被分别装入同一胶囊壳中。
本发明药物组合物的另一个实施方案包括在同一剂型例如压缩片剂或胶囊中的肠溶包衣的格列吡嗪颗粒和肠溶包衣的二甲双胍颗粒。
含有格列吡嗪和二甲双胍的肠溶包衣颗粒的片剂还可包含一种外层保护性包表层或修饰层。
本发明药物组合物进一步的实施方案中,本发明的组合物可包含格列吡嗪颗粒和二甲双胍的混合物,上述混合物可表现为压缩片(可经薄膜包衣)或胶囊(该混合物可通过2次注射而被分别装入同一胶囊壳中)的形式。
二甲双胍和格列吡嗪组合物的优选每日剂量范围是约250-约2500mg的二甲双胍,优选增量为约250mg(例如250、500、750、1000、1250、2000和2500mg),和约1.25-约25mg的格列吡嗪,优选增量为约2.25mg(例如1.25、2.5、5.0、7.25、10.0、12.5、15.0、20.0和250mg)。特别优选的片剂强度包括250/1.25mg、250/2.5mg、500/2.5mg和500/5mg。
发明详述
在此所用的术语“糖尿病”是指2型(或II型)糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。
在此所用的术语“二甲双胍”是指二甲双胍或其可药用盐,例如美国专利No.6,031,004中公开的盐酸盐、二甲双胍(2∶1)延胡索酸盐和二甲双胍(2∶1)琥珀酸盐、氢溴酸盐、p-氯代苯氧基醋酸盐或双羟萘酸盐,以及包括美国专利No.3,174,901公开的那些在内的其他已知的二甲双胍单羧酸盐和二元羧酸盐,所有盐均指二甲双胍。此处所用的二甲双胍优选为二甲双胍盐酸盐,即,以(Bristol-MyersSquibb公司的商标)出售的二甲双胍盐酸盐。
在此所用的术语“食后偏移”是指食后血糖(PPG)与空腹血糖(FPG)之间的差异。
据信,本发明的二甲双胍与格列吡嗪的联合使用所产生的抗高血糖效果比这些试剂单独所产生的可能的效果要好,并且比这些试剂所产生的联合加和的抗高血糖效果要好。
可使用的二甲双胍与格列吡嗪的重量比范围为约2000∶1-约10∶1,优选为约400∶1-约100∶1,更优选约200∶1-约100∶1.
在制剂中可使用的格列吡嗪的数量和剂量在内科医生案头参考(Physicians′Desk Reference)中有所指示。
实施本发明时,可使用的药物制剂或组合物包含与药用载体或稀释剂联合的二甲双胍和格列吡嗪。可利用常规固体或液体载体或稀释剂及适于给药模式的添加剂,按配方制备该制剂。本发明制剂能以片剂或胶囊的形式对包括人类、猴子、狗等在内的哺乳动物给药。该剂量可以单一剂量或每日1-4次的分剂量形式施用。
上述剂型还包括必需的生理学上可接受的载体物质,赋形剂,润滑剂,缓冲剂,抗菌剂,填充剂(例如甘露醇),抗氧剂(维生素C或亚硫酸氢钠)等。
应当依据患者的年龄、体重和病症,及给药形式和用药法,和预期效果对给药剂量进行谨慎地调整。
二甲双胍或其盐与格列吡嗪的组合物可以分别配制,或可能的话,以常规制剂方法制备成单一制剂。
本发明的不同制剂可在约0-约90%重量,优选约1%-约80%重量的范围内任选地包括一种或多种充填剂或赋形剂,例如乳糖,蔗糖,玉米淀粉,改性玉米淀粉,甘露醇,山梨糖醇,无机盐例如碳酸钙和/或纤维素衍生物,例如木纤维素和微晶纤维素。
除了充填剂之外或代替充填剂,在约0-约35%重量,优选0.5%-30%重量的组合物重量范围内可存在一种或多种粘合剂。此处适于使用的粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮(分子量约2500-约3,000,000,优选约50,000),乳糖,淀粉例如玉米淀粉、改性玉米淀粉,蔗糖,阿拉伯胶等,及细粉形式(小于500微米)的蜂蜡粘合剂,例如巴西棕榈蜡,石蜡,鲸蜡,聚乙烯或微晶蜡。
本发明的片剂在约0.2%-约8%重量,优选0.5%-约2%重量的组合物重量范围内将包括一种或多种片剂润滑剂,例如硬脂酸镁,硬脂酸,棕榈酸,硬脂酸钙,滑石粉,巴西棕榈酸等。可任选存在的其他常规成分包括防腐剂,稳定剂,隔离剂或二氧化硅流动调节剂或助流剂,例如FD&C colors公司Syloid二氧化硅。
本发明的片剂还可包括占片剂组合物重量0-约15%的包衣层。包衣层可包含任意常规包衣配制物,包括一种或多种薄膜生成剂或粘合剂,例如亲水性聚合物如甲基纤维素,和/或疏水性聚合物如异丁烯酸酯中性聚合物,乙基纤维素,醋酸纤维素,聚乙烯醇-马来酸酐共聚物,β-蒎萜聚合物,木树脂的甘油酯等,以及一种或多种增塑剂,例如柠檬酸三乙酯,邻苯二甲酸二乙酯,丙二醇,甘油,邻苯二甲酸丁酯,蓖麻油等。带芯片剂和包衣制剂都可含有铝色淀,二氧化钛和/或氧化铁以提供颜色。
薄膜生成剂可用含有一种或多种溶剂的溶剂系统,溶剂包括水,醇例如甲醇、乙醇或异丙醇,酮例如丙酮或甲基乙基酮,氯代烃例如二氯甲烷、二氯乙烷和1,1,1-三氯乙烷。
需着色的话,颜色可与薄膜生成剂,增塑剂和溶剂组合物一起使用。
最终剂型既可是压缩片剂也可是硬明胶胶囊,优选片剂。片剂可任选薄膜包衣。每剂量单位药物总量将为患者提供方便尺寸的剂型。当然,在一些情况下,对片剂刻痕以提供分剂量。
在制备双层片剂形式的本发明药物组合物中,含有格列吡嗪的第一层还优选包括填充剂,例如乳糖,微晶纤维素,木纤维素,玉米淀粉,改性玉米淀粉,磷酸钙,蔗糖,葡萄糖,甘露醇或山梨醇。填充剂含量占含有格列吡嗪的第一层重量的约1%-约90%,优选约5%-约85%。
第一层在约0.01%-约4%重量,优选0.02%-约2%重量的第一层重量范围内还可包括压片润滑剂,例如硬脂酸锌,硬脂酸镁,硬脂酸钙,滑石粉,巴西棕榈蜡,硬脂酸,软酯酸或氢化植物油和脂肪。
含有二甲双胍的双层片剂的第二层在约1%-约90%重量,优选约5%-85%重量的第二层重量范围内通常包括充填剂,例如乳糖,微晶纤维素,改性玉米淀粉,磷酸钙或上述用于第一层中的其他充填剂。此外,第二层在约0.5%-约20%重量,优选约1%-约10%重量的第二层重量范围内可包括粘合剂例如玉米淀粉,预胶凝淀粉,聚乙烯吡咯烷酮(PVP),羟丙基甲基纤维素(HPMC),乙基纤维素,醋酸纤维素等,和在约0.01%-约4%重量,优选约0.02%-约2%重量的第二层重量范围内包括压片润滑剂例如硬脂酸镁,硬脂酸锌或上述用于第一层中的其他润滑剂。
存在于第二层的缓冲剂可包括常规的酸性缓冲剂例如碳酸钙,氧化镁,碳酸镁,氢氧化镁,氢氧化铝,碳酸二羟铝钠,硫酸羟铝镁或碳酸羟铝镁共干燥凝胶,或其一种或多种混合物,重量视需要而定。因此,使用的缓冲剂的量取决于存在于第一层的格列吡嗪的量,其范围约10-约1000mg,优选约50-约500mg。
在制备本发明的双层片剂中,含有格列吡嗪的第一层可通过常规的湿法制粒或干法制粒(紧压法)技术制备。
含有二甲双胍的第二层可通过常规的湿法制粒或干法制粒(紧压法)技术制备。
然后使用常规的双层压片设备可以压缩第一层与第二层以合并形成双层片剂。
可任选存在于两层中任何一层的其他常规成分包括防腐剂,稳定剂,隔离剂或二氧化硅流动调节剂或助流剂例如Syloid二氧化硅,抗氧剂例如维生素E、维生素C、叶酸、维生素B6和维生素B12。
本发明的双层片剂还可包含占双层片剂重量0-约15%的外层保护性包衣层。应用于双层片剂的外层保护性包衣层可包含任意的常规包衣配制物,并包括一种或多种薄膜生成剂或粘合剂,例如亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC),疏水性聚合物如乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物,丙烯酸聚合物,β-蒎萜聚合物,木树脂的甘油酯等,以及一种或多种增塑剂例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯,邻苯二甲酸二乙酯,丙二醇,甘油,邻苯二甲酸丁酯,蓖麻油等。
薄膜生成剂可用含有一种或多种溶剂的溶剂系统,溶剂包括水,醇例如甲醇、乙醇或异丙醇,酮例如丙酮或甲基乙基酮,氯代烃例如二氯甲烷、二氯乙烷和1,1,1-三氯乙烷。
本发明带芯片剂形式的药物组合物可通过常规的带芯片剂技术制备,其中格列吡嗪形成片芯,二甲双胍存在于外周包衣层。因此,含有格列吡嗪的片芯(包括所述用于本发明双层片剂第一层中的赋形剂和其他成分)可通过与如前所述的双层片剂第一层相似的方法制备。含有二甲双胍以及赋形剂和其他成分(如前所述的用于本发明双层片剂的第二层)的层可被压缩到片芯上作为干燥包衣。
如此制备的带芯片剂也可用如上所述的用于双层片剂中的外层保护性包衣层包衣。
本发明药物组合物的另一个实施方案是含有肠溶包衣的格列吡嗪颗粒与二甲双胍混合物的片剂或胶囊。
格列吡嗪颗粒可用常规的肠溶性聚合物包衣物在水性或非水性系统中包衣。例如,在水性系统中可以使用含有10%-15%的邻苯二甲酸二乙酯(w/w)作为增塑剂的Eudragit L-30D-55(丙烯酸共聚物-Rohm Pharma)(5-25%固体)。
可使用其他的常规肠溶性聚合物包衣系统,例如Eudragit R和S系列树脂(丙烯酸共聚物-Rohm Pharma),醋酸邻苯二甲酸纤维素,醋酸马来酸纤维素,醋酸琥珀酸纤维素,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯,羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯等,可使用合适的增塑剂例如柠檬酸三乙酯,邻苯二甲酸二乙酯,柠檬酸三丁酯,三醋精,酞酸丁酯(dibutyl phthalate dibutyl sebic ate),Myvacet 940,和适于特殊肠溶性聚合物的其他常用增塑剂。可以理解,任何聚合物与适合的增塑剂能在水性或非水性系统中用于制备格列吡嗪颗粒上的肠溶衣。
本发明药物组合物的另一个实施方案中,如前所述的肠溶包衣的格列吡嗪颗粒可进一步的用之前所述的外层保护性修饰包衣及或层包衣。
双层包衣的格列吡嗪颗粒能与二甲双胍混合,混合物如上所述可制得胶囊或压片。
本发明药物组合物的又一个实施方案中,格列吡嗪可如上所述包肠溶衣,二甲双胍也能任选地包肠溶衣。二甲双胍能以纯药物形式包衣,或在滚圆或附聚之后包衣。用于包衣的颗粒不必是完全的球状。它们可以是柱状或不规则颗粒。两种制剂(格列吡嗪和二甲双胍)的肠溶包衣颗粒能一起压片或制得胶囊。如上所述,使用适当的赋形剂(充填剂,粘合剂,崩解剂和润滑剂等)可使压片容易。
另一个实施方案中,格列吡嗪颗粒能与肠溶包衣的二甲双胍颗粒混合,并且该混合物能压片或制得胶囊,或这两种颗粒通过2次注射而被分别装入同一胶囊壳中。
但是进一步的实施方案中,格列吡嗪颗粒和二甲双胍颗粒都不必包肠溶衣。
典型成分的实施例如表1所述。
制备二甲双胍/格列吡嗪组合物片剂中所用的典型成分的例子如下表1所示。表中包括可替代组分以及常用范围。
成分 | 功能 | 可替代物质 | 常用数量(%w/w) |
二甲双胍 | 活性成分 | 50%至95% | |
格列吡嗪 | 活性成分 | 0.1%至2.5% | |
微晶纤维素 | 稀释剂 | 乳糖,磷酸钙,甘露醇 | 1%至60% |
成分 | 功能 | 可替代物质 | 常用数量(%w/w) |
聚维酮 | 粘合剂 | 羟丙基纤维素,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,淀粉,明胶,瓜尔胶,zanthum胶,预凝胶淀粉 | 0.5%至10% |
交联羧甲纤维素钠 | 崩解剂 | 交聚维酮,乙醇酸淀粉钠,预凝胶淀粉,淀粉 | 0.5%至10% |
硬脂酸镁 | 润滑剂 | 硬脂酸,硬脂酸钙,硬脂酸锌,硬脂酰醇富马酸钠 | 0.1%至5% |
HPMC | 包衣物 | 乙基纤维素,甲基丙烯酸共聚物,羟丙基纤维素 | 0.5%至10% |
水 | 粒化和包衣溶剂 | 乙醇,甲醇 | 用于制备过程,通过干燥移除 |
本发明优选的片剂形式的药物组合物通常可以使用包括如下步骤的方法得到,
a)通过湿法制粒制备二甲双胍与格列吡嗪的混合物和一些赋形剂(例如,微晶纤维素,聚维酮和交联羧甲纤维素)的颗粒,
b)将颗粒与附加的微晶纤维素和硬脂酸镁和稀释剂混合,和
c)混合物压片得到片剂。
用于制备颗粒的混合物可包括颗粒粘合剂。颗粒粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮,例如分子量50,000的聚乙烯吡咯烷酮。可以使用的聚乙烯吡咯烷酮占最终片剂重量的比例为2%-4%.
制粒步骤之后,将颗粒过筛和干燥。
然后将颗粒与稀释剂和助压片剂混合。稀释剂可以是通常用于制备片剂的常规充填剂,例如微晶纤维素。助压片剂可以是常规的物质,例如硬脂酸镁。
然后将制备得到的片剂任选地以亲水性纤维素聚合物和滑石粉包衣。亲水性纤维素聚合物优选2-羟丙基甲基纤维素。
不同浓度的二甲双胍/格列吡嗪薄膜包衣片的典型配方如下表2所示。
表2
注释:A在制备过程中除去水,B包衣的实际量可在薄膜包衣层3.o-4.0%的范围基础上改变。
表2(续)
注释:A在制备过程中除去水,B包衣的实际量可在薄膜包衣层3.0-4.0%的范围基础上改变。
无论哪种实施方案,为了提供每天1-4次约250-约500mg二甲双胍而典型施用制剂。以每天1至4次约1.25-约5.0mg,最大量直至每日约20.0mg的量优选施用格列吡嗪。
本发明的药物组合物是一种饮食和锻炼的辅助手段,用于改善2型糖尿病患者的糖血控制。
为了降低包括冠状动脉心脏病和微血管并发症的2型糖尿病并发症的风险,ADA推荐了HbAlc<7%的治疗目标(ADA.Diabetes Care 21[Suppl.1]:S23-S31,1998)。
必须在有效性和耐受性的基础上分别考虑本发明制剂的剂量。优选随饭给药并且应当以低剂量开始,剂量逐步递增。理想地,使用HbAlc(糖基化血红蛋白)评估治疗的反应,与单独的FPG(空腹血糖)相比,HbAlc是更好的长期糖血控制指示剂。所有2型糖尿病患者的治疗目标在于改善包括FPG,餐后葡萄糖和HbAlc的水平在内的糖血控制至正常或尽可能接近正常。患者应从推荐剂量增至推荐的最大剂量,逐步提高剂量以达到HbAlc<7%的ADA目标。(ADA.Diabetes Care 21[Suppl.1]:S23-S32,1998)
对仅靠规定饮食和锻炼不能满意地控制其高血糖症的2型糖尿病患者来说,推荐的起始剂量是2.5mg/250mg,每日一次,饭时服用。对基线FPG>280mg/dL患者最初的治疗,应考虑起始剂量是2.5mg/500mg,每日一次。按分次剂量,以每两周每天一片的增剂量将剂量增长至约每天10mg/1000mg或10mg/2000mg的最大量以达到广糖血控制。
对单独用格列吡嗪(或另一种磺酰脲)或二甲双胍不能充分控制其高血糖症的2型糖尿病患者来说,推荐的起始剂量是2.5mg/500mg或5mg/500mg,每天2次,早饭或晚饭时服用。为了避免低血糖,起始剂量不应超过已经采用的格列吡嗪或二甲双胍的每日剂量。应以不超过5mg/500mg的增剂量将每日剂量逐步提高,直至取得充分血糖控制的最低有效剂量或至约每天20mg/2000mg的最大剂量。
对以前用格列吡嗪(或另一种磺酰脲)与二甲双胍的联合疗法治疗过的患者来说,起始剂量不应超过已经采用的格列吡嗪(或另一种磺酰脲的等效剂量)和二甲双胍的每日剂量。调整到最接近的等效剂量或增量的决定取决于临床判断。应当严密监控患者低血糖症的征兆和症状,随后作出调整,逐步提高剂量以实现对血糖的足够控制。
具体实施方式
实施例
如下制备含有250mg/2.5mg的二甲双胍/格列吡嗪组合物的片剂:
批量处方,二甲双胍盐酸盐/格列吡嗪片剂,250/2.5mg
原料 | mg/片 | 克/5kg批 |
颗粒内的 | ||
二甲双胍盐酸盐w 0.5%MgS | 251.25 | 4187.5 |
格列吡嗪 | 2.5 | 41.666 |
交联羧甲基纤维素钠 | 7.0 | 116.7 |
聚维酮(PVP) | 10.00 | 166.7 |
水A | 适量 | 适量 |
颗粒外的 | ||
微晶纤维素(PH-102级) | 27.0 | 450.0 |
硬脂酸镁 | 2.25 | 37.5 |
原料 | mg/片 | 克/5kg批 |
片芯重 | 300.0 | 5000.0 |
薄膜包衣层 | ||
Opadry粉红32K14883 | 10.5 | 175.0 |
水 | q.s. | q.s. |
总片重 | 310.5 | 5175.0 |
A.水用于制粒,通过干燥片剂移除。
B.包衣过程中除去.
交联羧甲基纤维素钠和格列吡嗪被一起分散,之后在搅拌器中以低速率与约790g二甲双胍盐酸盐/硬脂酸镁(99.5%:0.5%w/w)混合10分钟。将约1/2的干燥混合物,1/2的剩余二甲双胍,其余1/2的干燥混合物和最终1/2的二甲双胍置于搅拌器中分层,再搅拌10分钟。在高剪切混合器中用足够的聚维酮溶液对所得的干燥混合物制粒,在大约40℃条件下在流化床干燥器中干燥颗粒,使残留水分在约2.0%和3.0%w/w之间。干燥后的颗粒过18目筛振荡器或comil,并在V-搅拌器中与微晶纤维素混合。加入硬脂酸镁至V-搅拌器中并混合5分钟。
以适当的制片压力将作为结果的混合物压制成片剂。
然后在40℃至60℃下在多孔包衣箱中预热片剂15分钟。接着以4至8rpm旋转包衣箱,开始喷雾薄膜包衣。包衣液到大约3.5%时,停止喷雾。旋转包衣箱直至片剂冷却。
如在干燥过程中颗粒已经烘干,将其在混合器中用计算量的水喷雾以使其再次润湿。颗粒中水分应在2%至3%w/w,以使片剂具有可接受的硬度,避免caping。
在包衣过程中,预热片剂是为了除去过量的水分并使片剂变硬,以便片剂在包衣箱旋转时不粉碎。水分的减少也是为了将格列吡嗪的水解降至最低。一旦使用了包衣和干燥,包衣层将作为水分的屏障,将格列吡嗪的水解降至最低。
Claims (10)
1.一种药物组合物,含有二甲双胍和格列吡嗪的单一剂量制剂,所述制剂含有重量百分比从2%到3%的水分;所述制剂是片剂的形式,旨在控制水分,这样格列吡嗪不发生水解并且所述二甲双胍是可压缩的;所述片剂进一步包括包覆所述片剂的外层保护性包衣层或修饰层;所述组合物缺少肠溶衣。
2.如权利要求1定义的药物组合物,其包括二甲双胍的剂量为约250mg/天-约2500mg/天,格列吡嗪的剂量为约1.25mg/天-约25mg/天。
3.如权利要求1定义的药物组合物,其中二甲双胍和格列吡嗪的重量比在约1000∶1-约100∶1的范围内。
4.如权利要求1定义的药物组合物,其中二甲双胍的剂量为250mg,格列吡嗪的剂量为1.25mg。
5.如权利要求1定义的药物组合物,其中二甲双胍的剂量为250mg,格列吡嗪的剂量为2.50mg。
6.如权利要求1定义的药物组合物,其中二甲双胍的剂量为500mg,格列吡嗪的剂量为2.50mg。
7.如权利要求1定义的药物组合物,其中二甲双胍的剂量为500mg,格列吡嗪的剂量为5.00mg。
8.二甲双胍和格列吡嗪的单一剂型在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途,其中所述单一剂型控制水分以使格列吡嗪不发生水解。
9.一种制备包含二甲双胍和格列吡嗪的单一剂量制剂的片剂的方法,所述片剂含有重量百分比从2%到3%的水分,这样格列吡嗪不发生水解并且所述二甲双胍是可压缩的,所述方法包括:
a)形成二甲双胍和格列吡嗪与微晶纤维素、含水聚维酮和交联羧甲纤维素钠的混合物的颗粒;
b)干燥所述颗粒,使它们含有在2%和3%w/w之间的残留水分;
c)如果需要,向所述颗粒添加水至2%和3%w/w的水分含量;
d)将所述颗粒压制成片剂;和
e)用外层保护性修饰层对所述片剂进行包衣,所述修饰层作为水分的屏障,将格列吡嗪的水解降至最低。
10.权利要求9所述的方法,其中二甲双胍以1000∶1-100∶1的范围内的与格列吡嗪的重量比使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/023,533 | 2001-12-17 | ||
US10/023,533 US7183321B2 (en) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | Antidiabetic formulation and method |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028279107A Division CN1617728A (zh) | 2001-12-17 | 2002-12-09 | 抗糖尿病的药物制剂及方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101780095A true CN101780095A (zh) | 2010-07-21 |
Family
ID=21815676
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028279107A Pending CN1617728A (zh) | 2001-12-17 | 2002-12-09 | 抗糖尿病的药物制剂及方法 |
CN201010121410A Pending CN101780095A (zh) | 2001-12-17 | 2002-12-09 | 抗糖尿病的药物制剂及方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028279107A Pending CN1617728A (zh) | 2001-12-17 | 2002-12-09 | 抗糖尿病的药物制剂及方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7183321B2 (zh) |
EP (1) | EP1455793A4 (zh) |
JP (1) | JP2005516919A (zh) |
CN (2) | CN1617728A (zh) |
BR (1) | BR0215018A (zh) |
CA (1) | CA2470581C (zh) |
MX (1) | MXPA04005878A (zh) |
WO (1) | WO2003051293A2 (zh) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003105809A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
FR2858556B1 (fr) * | 2003-08-06 | 2006-03-10 | Galenix Innovations | Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation |
NZ545748A (en) * | 2003-08-29 | 2010-03-26 | Ranbaxy Lab Ltd | Isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
US20070259874A1 (en) * | 2003-11-26 | 2007-11-08 | Palle Venkata P | Phosphodiesterase Inhibitors |
US20080009535A1 (en) * | 2004-08-30 | 2008-01-10 | Sarala Balachandran | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
WO2006077494A2 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for preparing solid dosage forms for extended-release of biguanide and sulfonylurea |
WO2006092711A2 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of metformin and glipizide |
US20100029728A1 (en) * | 2006-09-22 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
US8563500B2 (en) * | 2007-09-05 | 2013-10-22 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts | Methods and compounds for treating diseases caused by reactive oxygen species |
CA2638240C (en) * | 2008-08-29 | 2010-02-02 | Alexander Macgregor | Method of treating dysglycemia and glucose excursions |
CN101810628B (zh) * | 2010-04-13 | 2012-05-23 | 北京四环科宝制药有限公司 | 二甲双胍格列吡嗪片及其制备方法 |
WO2011135106A1 (es) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Smart Pharma Solutions, S.L | Granulado altamente dispersable para la preparación de formulaciones de sustancias activas de altas dosis y procedimiento de obtención del mismo |
US9480663B2 (en) | 2011-01-07 | 2016-11-01 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US11974971B2 (en) | 2011-01-07 | 2024-05-07 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
RS61153B1 (sr) | 2011-01-07 | 2020-12-31 | Anji Pharma Us Llc | Ligand hemosenzornog receptora-osnovne terapije |
US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US9572784B2 (en) | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
WO2013077825A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | Preparation process for a formulation comprising metformin |
KR102231554B1 (ko) | 2012-01-06 | 2021-03-23 | 앤지 파마 유에스 엘엘씨 | 대사 장애를 치료하는 조성물 및 방법 |
CN110693868A (zh) | 2012-01-06 | 2020-01-17 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法 |
LT2659881T (lt) | 2012-04-30 | 2018-02-12 | Tillotts Pharma Ag | Uždelsto atpalaidavimo vaisto forma |
RU2488388C1 (ru) * | 2012-05-24 | 2013-07-27 | Ооо "Валента Интеллект" | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств |
TN2016000119A1 (en) * | 2013-10-29 | 2017-10-06 | Tillotts Pharma Ag | A delayed release drug formulation |
CN109010298B (zh) * | 2018-08-31 | 2020-10-27 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种二甲双胍格列吡嗪复方组合物及其制备方法 |
CN114025745A (zh) * | 2019-06-17 | 2022-02-08 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 包含盐酸二甲双胍、维生素b12和至少一种流动助剂的组合物 |
CN113616613A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-09 | 河南合智医药科技有限公司 | 一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US5082668A (en) * | 1983-05-11 | 1992-01-21 | Alza Corporation | Controlled-release system with constant pushing source |
US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
JPS6076997A (ja) * | 1983-09-30 | 1985-05-01 | レンゴー株式会社 | シ−ト打抜き装置 |
GB8624628D0 (en) * | 1986-10-14 | 1986-11-19 | Scras | Soluble/splitable tablets |
US5091190A (en) * | 1989-09-05 | 1992-02-25 | Alza Corporation | Delivery system for administration blood-glucose lowering drug |
US5591454A (en) * | 1989-09-05 | 1997-01-07 | Alza Corporation | Method for lowering blood glucose |
US5024843A (en) * | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
HU217629B (hu) * | 1991-12-12 | 2000-03-28 | Novartis Ag. | Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására |
IT1276130B1 (it) * | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Gentili Ist Spa | Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo |
US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
ATE261935T1 (de) * | 1997-12-08 | 2004-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Neue metformin salze und verfahren |
ATE250418T1 (de) * | 1998-07-15 | 2003-10-15 | Merck Sante Sas | Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin |
US6117451A (en) * | 1998-08-25 | 2000-09-12 | Pharmalogix, Inc. | Direct compression metformin hydrochloride tablets |
US6099862A (en) * | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
EP1813273A1 (en) * | 1998-11-12 | 2007-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6586438B2 (en) * | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
US6524618B1 (en) * | 2001-06-12 | 2003-02-25 | Vijai Kumar | Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydrochloride |
WO2003004009A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition |
-
2001
- 2001-12-17 US US10/023,533 patent/US7183321B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-09 CA CA002470581A patent/CA2470581C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-09 JP JP2003552226A patent/JP2005516919A/ja active Pending
- 2002-12-09 WO PCT/US2002/039140 patent/WO2003051293A2/en active Application Filing
- 2002-12-09 EP EP02805086A patent/EP1455793A4/en not_active Withdrawn
- 2002-12-09 CN CNA028279107A patent/CN1617728A/zh active Pending
- 2002-12-09 BR BR0215018-2A patent/BR0215018A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 CN CN201010121410A patent/CN101780095A/zh active Pending
- 2002-12-09 MX MXPA04005878A patent/MXPA04005878A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-30 US US11/668,536 patent/US7507768B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20030139461A1 (en) | 2003-07-24 |
BR0215018A (pt) | 2005-04-26 |
EP1455793A2 (en) | 2004-09-15 |
AU2002357095A1 (en) | 2003-06-30 |
US20070141154A1 (en) | 2007-06-21 |
CN1617728A (zh) | 2005-05-18 |
WO2003051293A3 (en) | 2003-10-30 |
EP1455793A4 (en) | 2007-03-07 |
US7507768B2 (en) | 2009-03-24 |
MXPA04005878A (es) | 2004-11-01 |
JP2005516919A (ja) | 2005-06-09 |
WO2003051293A2 (en) | 2003-06-26 |
US7183321B2 (en) | 2007-02-27 |
CA2470581C (en) | 2009-08-11 |
CA2470581A1 (en) | 2003-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7507768B2 (en) | Antidiabetic formulation and method | |
KR100769786B1 (ko) | 메트포르민 및 글리벤클아미드의 복합을 포함하는 제약조성물 | |
JP5183844B2 (ja) | 糖尿病の治療方法 | |
JP4633329B2 (ja) | スペーストドラッグデリバリーシステム | |
US20070172525A1 (en) | Anti-diabetic combinations | |
US20060141023A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing abiguanide-glitazone combination | |
JP2003519621A5 (zh) | ||
AU2002357095B2 (en) | Antidiabetic formulation and method |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100721 |