JP2013531036A - レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時/遅延放出送達システム - Google Patents
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Abstract
Description
SGLT(ナトリウムグルコース共輸送体)
A1C(ヘモグロビンA1C)
UKPDS(英国前向き糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study))
HDL(高比重リポタンパク質)
ADA(米国糖尿病学会(American Diabetes Association))
QD(1日1回)
BIO(1日2回)
T2DM(2型糖尿病)
GI(胃腸)
GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)
DPP−IV(ジペプチジルプロテアーゼIV)
HMG CoA(3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A)
ACAT(アシル−CoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ)
LHRH(黄体形成(Lutenizing)ホルモン放出ホルモン)
AUC(曲線下面積)
IR(即時放出)
MR(調節/持続性放出)
MTP(ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質)
FPG(空腹時血漿グルコース)
糖尿病の治療のための新規薬物標的としてのナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)の可能性に、最近、注目が集まっている(1)。SGLTファミリーは、腸及び腎臓の膜を越えてグルコース及びガラクトースを能動的に輸送する(ナトリウムイオン輸送と共役しているプロセス)いくつかのアイソフォームからなる(2)。SGLT2は、腎臓の近位尿細管のS1セグメント中に主に位置する、低親和性で高い能力のナトリウム−グルコース共輸送体である(3)。健常者では、腎臓において濾過された血漿グルコースの99%超が再吸収される。SGLT2は、この再吸収のおよそ90%を促進する。残りの10%は、SGLT1、腸及び腎臓の近位尿細管中に位置する高親和性共輸送体によって媒介される可能性が高い。不活性化SGLT2突然変異を有するヒトは、持続性の腎性糖尿を示すが、それ以外は健常である(4,5)。したがって、SGLT2の阻害は、グルコースホメオスタシスを改善する魅力的な方法であると思われる。SGLT2阻害は、尿中へのグルコース排泄を増大させることによって血流からグルコースを取り除く(わずかに機能している膵臓β細胞からのインスリン分泌を必要としない機序)と期待される。
1 Marsenic,O.腎臓によるグルコース管理:糖尿病における新興標的。(Glucose control by the kidney: an emerging target in diabetes.)Am.J.Kidney Dis.2009年、第53巻、875〜883頁。
2 Nishimura,M.;Naito,S.ヒトATP結合カセット及び溶質輸送体トランスポータースーパーファミリーの組織特異的mRNA発現プロフィール。(Tissue−specific mRNA expression profiles of human ATP−binding cassette and solute carrier transporter superfamilies.)Drug Metab.Pharmacokinet.2005年、第20巻、452〜477頁。
3 Kanai,Y.;Lee,W.S.;You,G.;Brown,D.;Hediger,M.A.ヒト腎臓低親和性Na+/グルコース共輸送体SGLT2:D−グルコースの主要な腎臓再吸収性機序の描写。(The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2:delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D−glucose.)J.Clin.Invest.1994年、第93巻、397〜404頁。
4 Van den Heuvel,L.P.;Assink,K.;Willemsen,M.;Monnens,L.ナトリウムグルコース共輸送体(SGLT2)における突然変異に起因し得る常染色体の劣性腎性糖尿。(Autosomal recessive renal glucosuria attributable to a mutation in the sodium glucose cotransporter(SGLT2).)Hum.Genet.2002年、第111巻、544〜547頁。
5 Calado,J.;Soto,K.;Clemente,C;Correia,P.;Rueff,J. SLC5A2における新規化合物ヘテロ接合体変異は、常染色体の劣性腎性糖尿の原因である。(Novel compound heterozygous mutations in SLC5A2 are responsible for autosomal recessive renal glucosuria.)Hum.Genet.2004年、第114巻、314〜316頁。
6 American Diabetes Association:食後血中グルコース(コンセンサスステートメント)。(Postprandial blood glucose(Consensus Statement).)Diabetes Care第24巻:775〜778頁、2001年。
7 Polonsky KS、Given BD、Hirsch LJ、Tillil H、Shapiro ET、Beebe C、Frank BH、Galloway JA、Van Cauter E:非インスリン依存性真性糖尿病における異常パターンのインスリン分泌。(Abnormal patterns of insulin secretion in non−insulin−dependent diabetes mellitus.)N Engl J Med第318巻:1231〜1239頁、1988年。
8 Pfeifer MA、Halter JB、Porte D Jr:真性糖尿病におけるインスリン分泌。(Insulin secretion in diabetes mellitus.)Am J Med第70巻:579〜88頁、1981年。
9 Feinglos MN、Thacker CH、English J、Bethel MA、Lane JD:インスリンリスプロを用いる食後高血糖の改変は、2型糖尿病を有する患者においてグルコース管理を改善する。(Modification of postprandial hyperglycemia with insulin lispro improves glucose control in patients with type 2 diabetes.)Diabetes Care第20巻:1539〜1542頁、1997年。
10 Bastyr EJ、Stuart CA、Brodows RG、Schwartz S、Graf CJ、Zagar A、Robertson KE(IOEZ Study Group):空腹時グルコースではなく食後グルコースを低下させることに重点をおいた治療は、HbA1cを低下させるのに優れたものであり得る。(Therapy focused on lowering postprandial glucose,not fasting glucose, may be superior for lowering HbA1c.)Diabetes Care第23巻:1236〜1241頁、2000年。
11 De Veciana M、Major CA、Morgan MA、Asrat T、Toohey JS、Lien JM、Evans AT:インスリン治療を必要とする妊娠糖尿病を有する女性における食後対食前血中グルコースモニタリング。(Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy.)N Engl J Med第333巻:1239〜1241頁、1995年。
12 American Diabetes Association:食後血中グルコース(コンセンサスステートメント)。(Postprandial blood glucose(Consensus Statement).)Diabetes Care第24巻:775〜778頁、2001年。
13 (Stratton IM、Adler AI、Neil HA、Matthews DR、Manley SE、Cull CA、Hadden D、Turner RC、Holman RR:糖血症と2型糖尿病の大血管及び微小血管合併症との関連:前向き観察研究。(Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35):prospective observational study.)BMJ 321:405〜412頁、2000年)。
14 (Donahue RP、Abbott RD、Reed DM、Yano K:日系人の男性における負荷試験後グルコース濃度及び冠動脈心疾患(ホノルル心臓プログラム)。(Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry)(Honolulu Heart Program).)Diabetes第36巻:689〜692頁、1987年)
15, (Ziegelasch HJ、Lindner J(The DIS Group):新規に検出されたNIDDMにおける心筋梗塞及び死亡の危険因子:糖尿病介入研究、11年追跡。(Risk factors for myocardial infaction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11−year follow−up.)Diabetologia第39巻:1577〜1583頁、1996年)
16, (DECODE研究グループ:糖耐性及び死亡率:WHO及び米国糖尿病学会診断基準の比較。(DECODE Study Group:Glucose tolerance and mortality:comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria.)Lancet第354巻:617〜621頁、1999年)
17. (de Vegt F、Dekker JM、Ruhe HG、Stehouwer CD、Nijpels G、Bouter LM、Heine RJ:ホールンの住民では、高血糖症は、総死亡率及び心血管死亡率と関連している:ホールン研究。(Hyperglycaemia is associated with all−cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study.)Diabetologia第42巻:926〜931頁、1999年)
18 Rosenfalck AM、Thorsby P、Kjems L、Birkeland K、Dejgaard A、Hanssen KF、Madsbad S:インスリンで治療された2型糖尿病患者においてインスリンアスパルトを用いる改善された食後血糖管理。(Improved postprandial glycaemic control with insulin aspart in type 2 diabetic patients treated with insulin.)Acta Diabetol第37巻:41〜46頁、2000年
19 Anderson JH Jr、Brunelle RL、Keohane P、Koivisto VA、Trautmann ME、Vignati L、DiMarchi R:インスリン類似体を用いた食事時間の治療は、非インスリン依存性真性糖尿病を有する患者において食後高血糖及び低血糖を改善する。(Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non−insulin−dependent diabetes mellitus.)多施設インスリンリスプロ研究グループ。(Multicenter Insulin Lispro Study Group.)Arch Intern Med第157号:1249〜1255頁、1997年)。
20. Moller, DE、新規薬物は、2型糖尿病及びメタボリックシンドロームを標的とする(New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndrome)、Nature第414号、821〜827頁、2001年。
21. Leth, A、ヒドロクロロチアジドを用いる長期治療の間の本態性高血圧症を有する患者における血漿及び細胞外液容積の変化(Changes in Plasma and Extracellular Fluid Volumes in Patients with Essential Hypertension During Long−Term Treatment with Hydrochlorothiazide)、Circulation第42号、479〜485頁、1970年
22 Rohifing JJ、Brunzell JD:血漿脂質に対する利尿薬及びアドレナリン作動性遮断薬の効果。(The effects of diuretics and adrenergic−blocking agents on plasma lipids.)West J Med.第145号:210〜218頁、1986年。
23. Fisher,M.C.、Morella,A.M.(1994年)、欧州特許第609961号。
24. Hansraj,B.R.、Bashir,R.H.(1992年)、欧州特許第502642号。
25. Rollet,M.(1987年)、仏国特許第2594693号。
26. Howard,S.A.、Kotwal,P.M.(1997年)米国特許第5,645,858号。
27. Macrae,R.J.、Smith J.S.(1997年)、世界特許WO9718814。
28. Belenduik,G.W.、McCarty,J.A.、Rudnic,E.M.(1996年)、米国特許第5,484,608号。
29. Bhatti,G.K.、Edgren,D.E.、Hatamkhani,Z.、Wong,P.S.、Wong,P.S.L.(1994年)、世界特許WO9427589。
30. Palepu,N.R.、Venkatesh,G.M.、(1997年)欧州特許第701436号。
次式(I):
で示される5−メチル−4−[4−(1−メチルエトキシ)ベンジル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル6−O−(エトキシカルボニル)−β−D−グルコピラノシドとしても知られるエタボン酸レモグリフロジン
別の命名慣習は、この分子を3−(6−O−エトキシカルボニル−β−D−グルコピラノシルオキシ)−4−[(4−イソプロポキシフェニル)メチル]−1−イソプロピル−5−メチルピラゾールとして提供する。エタボン酸レモグリフロジンは、GSK 189075又はKGT−1681としても知られる。式(i)の化合物の塩は、本発明の医薬品プレゼンテーション中の有効成分として有用である。このような塩は、参照により本明細書に組み込まれている2006年8月1日に発行された米国特許第7,084,123号に記載されているようなものである。このような塩の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などといった無機酸を有する酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、オレイン酸、ステアリン酸などといった有機酸を有する酸付加塩及びナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などといった無機塩基を有する塩が挙げられる。
制御放出経口投与剤形を作製するための通常の先行技術の技術は、マトリックスシステム又は多粒子システムのいずれかを含む。マトリックスシステムは、薬物をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボマー、特定のメタクリル酸由来ポリマー、アルギン酸ナトリウム又はこれらから選択される構成成分の混合物などの親水性ポリマーとともに均質に混合すること及び得られた混合物を圧縮して錠剤にすることによって(必要に応じていくつかの他の賦形剤を用いて)によって製剤され得る。放出のさらなる制御を与えるために、エチルセルロース、特定の重合体メタクリル酸エステル、酢酸酪酸セルロース、エチレン−酢酸ビニル共重合体などの疎水性ポリマーが、上記の物質とともに均一に組み込まれる場合もある。さらなる代替法は、薬物をカルナバワックス、微晶質ワックス又は市販の精製脂肪酸エステルなどのワックスとともに造粒すること又は簡単に混合することによって、薬物をワックスベースの錠剤内に包理することを含む。上記のように、これらのアプローチを極めて高度に水溶性の薬物とともに使用することは可能でない場合がある。
必要な場合には、エタボン酸レモグリフロジン又はその塩は、本発明に従う同一剤形で、別個の経口投与剤形で経口投与され得る、又は注射によって投与され得る、他の抗高血糖症薬及び/又は高脂血症治療薬及び/又は抗肥満薬と組み合わせて使用され得る。エタボン酸レモグリフロジン又はその塩は、約0.01:1〜約300:1、特に、約0.05:1〜約250:1の範囲内の、他の抗高血糖症薬及び/又は高脂血症治療薬及び/又は抗肥満薬に対する重量比で用いられる。
本発明の組合せ即時/遅延放出製剤は、このような治療を必要とするイヌ、ネコ、ヒトなどといった種々の哺乳動物種に投与され得る。
図1は、3つの別個の特定の実施形態を特徴とし得る、本発明の錠剤18を提供する。錠剤18は、即時放出される第1の医薬上有効な成分の均質層22と、遅延放出される第1の医薬上有効な成分の個別の粒子23と、遅延放出される結合剤20と、この場合には、結合剤20中に含まれている点で遅延放出される、第2の医薬上有効な成分の個別の粒子24とを備え得る。
エタボン酸レモグリフロジンは、レモグリフロジン(GSK189074としても知られる)、ナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT2)を阻害する活性実体のプロドラッグである。しかし、レモグリフロジンの短い半減期(およそ1.5〜2時間)は、有効であるために1日2回の投薬を余儀なくさせる可能性が高い。いくつかの調節/持続性(MR)放出製剤のうちの1種が、投薬間隔にわたって薬力学的(PD)効果を延長し、ひいては、IR製剤を用いた場合に必要な用量よりも少ない合計1日量を、1日2回の投与を用いて可能にするかどうかを判定するために、臨床研究が実施された。MR製剤のいずれかが、1日1回の投薬という有利な状況を提供するであろうとはほとんど期待されなかった(表1)。
すでに実施された臨床研究によって、エタボン酸レモグリフロジンは、上部GI管においてのみ吸収されることが示唆されている(表2)。即時放出IR製剤中のエタボン酸レモグリフロジンの経口投与後に、親薬物が急速に吸収され、レモグリフロジン、活性実体に変換された。同様に、エタボン酸レモグリフロジンの生体内強化(bioenhanced)溶液又は懸濁液製剤のいずれかが、小腸中央部へ直接的に投与された場合には、エタボン酸レモグリフロジンは急速に吸収され、レモグリフロジンに変換された。しかし、生体内強化溶液又は懸濁液製剤のいずれかが、盲腸/結腸へ直接的に投与された場合には、制限されたエタボン酸レモグリフロジンの吸収及び/又はレモグリフロジンへの変換が観察された。
エタボン酸レモグリフロジンカプセル剤(即時放出/遅延放出)
種々の濃度のエタボン酸レモグリフロジンを、以下の表3に従って製剤し、その結果、カプセル剤1個あたり250〜500mgの有効成分を含有するカプセル剤が得られる:
エタボン酸レモグリフロジン錠剤(即時放出/遅延放出)
種々の濃度のエタボン酸レモグリフロジンを、以下の表4に従って製剤し、プレス加工して錠剤にし、その結果、各々、有効成分を含めた350〜700mgの成分を含有する即時放出/遅延放出錠剤が得られる:
Claims (65)
- (1)遅延放出固体粒子相、及び
(2)前記遅延放出固体粒子相の粒子が分散し包埋されている即時放出固相
を含む医薬製剤であって、
前記遅延放出固体粒子相の前記粒子が、
(a)エタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩から選択されるものなどの半減期が短い化合物を有する医薬品、及び
(b)遅延放出物質
を含み、
前記即時放出固相が、即時放出物質を含み、
前記遅延放出固体粒子相及び前記即時放出固相の両方中の総放出物質含量が、前記医薬製剤の約25から約75重量%の範囲内である、
上記医薬製剤。 - 医薬品を、前記遅延放出固体粒子相を形成する前記粒子から前記即時放出固相を通って上部胃腸管中に放出するよう設計されている、二相性の不均一な即時及び遅延放出製剤である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相及び前記即時放出固相の両方中の前記総放出物質含量が、前記医薬製剤の約30から約65重量%の範囲内である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記医薬品がエタボン酸レモグリフロジンである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相中に存在する前記遅延放出物質が、前記即時放出固相中に存在する前記即時放出物質とは異なる、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相及び前記即時放出固相の両方中の前記総放出物質含量が、前記医薬製剤の約35から約60重量%の範囲内にある、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相が、前記遅延放出固体粒子相の重量に基づいて約5から約95%の遅延放出物質を含有し、前記即時放出固相が、前記即時放出固相の重量に基づいて約40から約100%の即時放出物質を含有する、請求項3に記載の医薬製剤。
- ヒトによって摂取された際に、前記遅延放出物質の最大レモグリフロジン血漿濃度に到達する時間(Tmax)を少なくとも約3時間増大し、一方で、前記即時放出物質の前記時間が約1時間であることを可能にする、請求項1に記載の医薬製剤。
- エタボン酸レモグリフロジンを治療上有効な量で含み、前記治療上有効な量が、患者に1日1回の投与計画を可能にし、一方で、血漿グルコースの有効な管理を提供する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 覚醒時間の間のみ、患者によって摂取された食事から血流へのグルコース移動を最適に減弱させ、睡眠時間の間は、前記化合物が最小有効血中濃度を有することを可能にする、請求項9に記載の医薬製剤。
- 1個若しくは複数の錠剤及び/又は1個若しくは複数のカプセル剤の形態の、請求項9に記載の医薬製剤。
- 1日1回、約250mgから500mgの投与計画を提供する、請求項9に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相が、個別の個々の粒子又は顆粒の形態であり、前記即時放出固相が、実質的に、中に包埋され全体に分散した前記遅延放出固体粒子相を形成する個々の粒子を有するマトリックスである、請求項9に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相中に存在する前記遅延放出物質が、1種若しくは複数の親水性ポリマー及び/又は1種若しくは複数の疎水性ポリマー及び/又は1種若しくは複数の他の疎水性物質を含み、前記即時放出固相中の持続放出物質が、1種若しくは複数の親水性ポリマー及び/又は1種若しくは複数の疎水性ポリマー及び/又は1種若しくは複数の他の疎水性物質を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相中に存在する前記遅延放出物質が、1種又は複数のイオン性ポリマーを含み、前記即時放出固相中に存在する前記即時放出物質が、1種又は複数の非イオン性ポリマーを含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記イオン性ポリマーが、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はカルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、前記非イオン性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208USP、約4000から約100,000cpsの範囲の粘度等級及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース2910USP、約3から約150cpsの範囲の粘度等級を含む、請求項14に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相が、約30μmから約0.8mmの範囲内の平均粒径を有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相が、エタボン酸レモグリフロジン及びエチルセルロース及び/又はカルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はモノステアリン酸グリセリルを含み、前記即時放出固相が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208USP(100,000cps)及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース2910USP(5cps)及び/又は微晶質セルロースを含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 他の抗高血糖症薬及び/又は抗肥満薬及び/又は高脂血症治療薬をさらに含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記他の抗高血糖症薬が、スルホニル尿素、メトホルミン、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、インスリン、グルカゴン様ペプチド−1又はDPP−IV阻害剤である、請求項19に記載の医薬製剤。
- 前記他の抗高血糖症薬が、メトホルミン、グリブリド、グリピジド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シタグリプチン又はエクセナチドである、請求項20に記載の医薬製剤。
- 前記高脂血症治療薬が、MTP阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁共輸送体阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤及び/又はニコチン酸若しくはその誘導体である、請求項19に記載の医薬製剤。
- 前記高脂血症治療薬が、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン又はセリバスタチンである、請求項22に記載の医薬製剤。
- 前記抗肥満薬が、膵臓リパーゼ阻害剤、食欲低下薬、カンナビノイド受容体(CB−1)アンタゴニスト、5HTCアゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニストである、請求項19に記載の医薬製剤。
- 前記抗肥満薬が、ゼニカル、シブトラミン、フェンテルミン、フェンフルラミン、リモナバン、ロルカセリン又はブプロピオンである、請求項24に記載の医薬製剤。
- 前記エタボン酸レモグリフロジンが、前記他の抗高血糖症薬、抗肥満薬又は高脂血症治療薬に対して約0.01:1〜約300:1の範囲内の重量比で存在する、請求項19に記載の医薬製剤。
- エタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩及び遅延放出物質を含む個々の粒子を含む固体粒子相を形成するステップ、並びに
前記固体粒子相を形成する前記個々の粒子を、即時放出物質を含む固相と混合し、それによって、前記遅延放出固体粒子相を形成する前記個々の粒子を前記即時放出固相中に分散させ包埋するステップ
を含む、二相性即時/遅延放出送達システムの形態の請求項1に記載の医薬製剤を調製する方法。 - (1)エタボン酸レモグリフロジン及び遅延放出薬剤から構成された固体粒子相、及び
(2)前記遅延放出薬剤及びエタボン酸レモグリフロジン固体粒子相の粒子が分散し包埋されている固相
を含む医薬製剤であって、
前記固体粒子相の前記粒子が、
(a)エタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩、及び
(b)遅延放出物質
を含み、
前記固相が、即時放出物質を含み、
前記即時放出固体粒子相中に存在する前記遅延放出物質が、前記固相中に存在する前記即時放出物質とは異なり、
前記遅延放出固体粒子相及び前記即時放出固相の両方中の総放出物質含量が、前記医薬製剤の重量の約25〜約75重量%の範囲内である、
上記医薬製剤。 - レモグリフロジンを、前記遅延放出固体粒子相を形成する前記粒子から前記即時放出固相を通って上部胃腸管中に放出するよう設計されている、二相性の不均一な即時/遅延放出製剤である、請求項28に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相及び前記即時放出固相の両方中の前記総放出物質含量が、前記医薬製剤の重量の約30〜約65重量%の範囲内にある、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相が、前記遅延放出固体粒子相の重量に基づいて約5〜約95%の放出物質を含有する、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記即時放出固相が、前記即時放出固相の重量に基づいて約40から約100%の持続放出物質を含有する、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相が、個別の個々の粒子又は顆粒の形態であり、前記即時放出固相が、実質的に、中に包埋され全体に分散した前記遅延放出固体粒子相を形成する個々の粒子を有するマトリックスである、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相が、前記即時放出固相に対して約0.5:1から約4:1の範囲内の重量比で存在する、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記エタボン酸レモグリフロジンが、前記遅延放出固体粒子相の約10から約98重量%の範囲内の量で前記遅延放出固体粒子相中に存在する、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相中に存在する前記遅延放出物質が、1種若しくは複数の親水性ポリマー及び/又は1種若しくは複数の疎水性ポリマー及び/又は1種若しくは複数の他の疎水性物質を含み、前記即時放出固相中の前記即時放出物質が、1種若しくは複数の親水性ポリマー及び/又は1種若しくは複数の疎水性ポリマー及び/又は1種若しくは複数の他の疎水性物質を含む、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相中に存在する前記遅延放出物質が、1種又は複数のイオン性ポリマーを含み、前記即時放出固相中に存在する前記即時放出物質が、1種又は複数の非イオン性ポリマーを含む、請求項36に記載の医薬製剤。
- 前記イオン性ポリマーが、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はカルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、前記非イオン性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208USP、約4000から約100,000cpsの範囲の粘度等級及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース2910USP、約3から約150cpsの範囲の粘度等級を含む、請求項37に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相が、約30mmから約0.8mmの範囲内の平均粒径を有する、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出固体粒子相が、エタボン酸レモグリフロジン及びエチルセルロース及び/又はカルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はモノステアリン酸グリセリルを含み、前記即時放出固相が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208USP(100,000cps)及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース2910USP(5cps)及び/又は微晶質セルロースを含む、請求項29に記載の医薬製剤。
- 他の抗高血糖症薬及び/又は高脂血症治療薬及び/又は抗肥満薬をさらに含む、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記他の抗高血糖症薬が、メトホルミン、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、インスリン、DPP−IV阻害剤又はグルカゴン様ペプチド−1である、請求項41に記載の医薬製剤。
- 前記他の抗高血糖症薬が、メトホルミン、グリブリド、グリピジド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シタグリプチン又はエクセナチドである、請求項42に記載の医薬製剤。
- 前記高脂血症治療薬が、MTP阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁共輸送体阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤及び/又はニコチン酸若しくはその誘導体である、請求項41に記載の医薬製剤。
- 前記高脂血症治療薬が、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン又はセリバスタチンである、請求項44に記載の医薬製剤。
- 前記抗肥満薬が、膵臓リパーゼ阻害剤、食欲低下薬、カンナビノイド受容体(CB−1)アンタゴニスト、5HTCアゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニストである、請求項41に記載の医薬製剤。
- 前記抗肥満薬が、ゼニカル、シブトラミン、フェンテルミン、フェンフルラミン、リモナバン、ロルカセリン又はブプロピオンである、請求項46に記載の医薬製剤。
- ヒトによって摂取された際に、約1時間のTmaxでエタボン酸レモグリフロジンの放出を引き起こし、最大レモグリフロジン血漿濃度に到達する時間(Tmax)を少なくとも約3〜4時間増大し、一方で、血漿レモグリフロジン濃度時間曲線下面積(AUC)に対してはわずかな影響しか与えない、請求項29に記載の医薬製剤。
- 半減期が短い前記医薬品が、塩酸エタボン酸レモグリフロジンである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 哺乳動物に経口投与するための固体医薬組成物であって、
i)摂取の際に即時放出される医薬上有効な成分を含む第1相、及び
ii)前記第1相i)からの前記有効成分の本質的に完全な放出に続いて放出される前記医薬上有効な成分を含む第2相
を含み、
前記医薬上有効な成分が、エタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩である、
上記固体医薬組成物。 - 錠剤である、請求項50に記載の固体医薬組成物。
- 前記第1相i)を含有する外層、及び
前記第2相ii)を含む内部コア
を含む、請求項51に記載の固体医薬組成物。 - 前記外層が、前記内部コアを完全に覆う、請求項52に記載の固体医薬組成物。
- 前記組成物が、外層及び内部コアを含み、前記内部コアが、前記第1相i)及び前記第2相ii)の両方の個別の粒子を含む、請求項51に記載の固体医薬組成物。
- 前記医薬上有効な成分が、塩酸エタボン酸レモグリフロジンである、請求項50に記載の固体医薬組成物。
- 第2の医薬上有効な成分をさらに含む、請求項50に記載の固体医薬組成物。
- 約250〜500mgのエタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項50に記載の固体医薬組成物。
- 前記第1相i)中に約50〜200mgのエタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩を、前記第2相ii)中に約200〜400mgのエタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項57に記載の固体医薬組成物。
- カプセル剤である、請求項50に記載の固体医薬組成物。
- 糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項50に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、上記方法。
- 前記組成物が1日あたり1回投与される、請求項60に記載の方法。
- エタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩の経口投与剤形であって、エタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩の2種の違った製剤を含み、前記第1の製剤が、摂取の際に、経口摂取後約1時間以下でTmaxをもたらし、前記第2の製剤が、約2〜6時間で第2のTmaxをもたらす、上記経口投与剤形。
- 前記第1の製剤が、約50〜100mgのエタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩を含有し、前記第2の製剤が、約200〜400mgのエタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項62に記載の経口投与剤形。
- 前記第1の製剤が、50又は100mgのエタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩を含有し、前記第2の製剤が、200、250、300又は400mgのエタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項63に記載の経口投与剤形。
- 単位剤形1個あたり約500mg以下のエタボン酸レモグリフロジン又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項62に記載の経口投与剤形。
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