CN112220757A - 一种尼古丁颗粒组合物及其制备方法及其制备装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及尼古丁替代治疗用产品技术领域，公开了尼古丁颗粒组合物，该组合物主要由尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒组成，其中尼古丁速释颗粒的组分主要包括：尼古丁原料、填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精；尼古丁缓释颗粒组分主要包括：尼古丁原料、高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精。本发明还公开了制备尼古丁颗粒混合物的方法和制备装置。本发明提供的尼古丁颗粒组合物能够通过尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒保障人体获得快感的速度以及尼古丁在人体中维持具有治疗效果的浓度的持续时间，从而便于烟瘾患者更好的摆脱对吸烟的依赖性，相对于现有市场销售的同类产品具有更好的治疗效果。

Description

一种尼古丁颗粒组合物及其制备方法及其制备装置

技术领域

本发明涉及尼古丁替代治疗用产品技术领域，具体为一种尼古丁颗粒组合物及其制备方法及其制备装置。

背景技术

目前市场上出现的烟草类制品主要由含有尼古丁成分的烟草制成。人体在吸食烟草类制品之后，尼古丁将通过血液在十秒左右进入大脑，从而提供满足感。这种满足感将在人体中停留一段时间，导致尼古丁成为强上瘾物质从而使人体也会对尼古丁产生依赖性，造成了吸烟者难以戒烟。尼古丁本身对人体的伤害较小，但是烟草制品在吸食过程中会产生大量的致癌物质，例如亚硝铵、一氧化碳和焦油产物，从而导致吸烟行为严重的危害了吸烟者的身体健康。

目前主要采用尼古丁替代疗法来治疗吸烟者对尼古丁的依赖症，从而避免吸烟行为对人体的伤害。尼古丁替代疗法主要采用对人体危害性更小并且使吸烟者乐于接受的方式向人体提供尼古丁，例如提供含有尼古丁的口香糖、片剂、喷雾剂、贴剂或者软袋剂等，从而使吸烟者逐步的摆脱对吸烟行为的依赖。

这些用于尼古丁替代疗法产品中的尼古丁需要在释放后经过口腔粘膜、皮肤或者肠道进行吸收然后进入血液，而进入血液后的尼古丁则会被人体逐渐清除，一般来说尼古丁在血液中的半衰期为两小时，血浆清除速率为0.92-2.43L/min，这就意味着尼古丁在人体中的有效停留时间很短。在调查市面上提供的用于尼古丁替代疗法的产品的治疗效果时，发现大量的尼古丁成瘾者经过治疗后依然难以戒掉吸烟。目前对此的解释中主要有两个因素影响了治疗的效果：一是尼古丁释放后到达血液的速度；二是尼古丁在血液中保持能够达到治疗效果浓度的持续时间。当尼古丁到达血液中的速度较慢时，血液中的尼古丁含量将一直难以达到具有治疗效果的浓度，患者将依然想吸烟；而当释放速度过快时，尼古丁也将在血液中快速的被清除，导致难以持续的提供治疗效果，患者依然会在短时间内想吸烟，因此通过控制该类产品中尼古丁的释放速度从而控制尼古丁到达血液的速度和浓度能够有效的改善产品的治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供尼古丁颗粒混合物，以解决背景技术中提出的由于现有尼古丁替代疗法所用产品提供的尼古丁释放速度不合理造成治疗效果不理想的问题。

尼古丁颗粒混合物，主要由尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按照重量份1:9-9:1的比例混合制成。

优选的，所述尼古丁速释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

尼古丁原料1％-10％、填充剂10％-90％、粘合剂1％-10％、缓冲剂1％-20％、甜味剂0.05％-0.3％和食用香精0.5％-12％组成；

所述尼古丁原料为尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐和尼古丁苯甲酸盐中的一种或者多种；

所述填充物为多元醇、糖、天然纤维、微晶纤维素、纤维素和纤维素衍生物、葡聚糖、琼脂糖、琼脂、果胶、多元糖、甘露醇、海藻酸盐、黄原胶、壳聚糖或淀粉中的一种或者多种；

所述粘合剂为乙醇、聚维酮、糖浆、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶和阿拉伯胶中的一种或者多种；

所述缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种；

所述甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种；

所述食用香精为天然香精或者合成香精。

优选的，所述尼古丁缓释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

尼古丁原料1％-10％、高分子缓释材料10％-90％、粘合剂1％-10％、缓冲剂1％-20％、甜味剂0.05％-3％和食用香精0.5％-12％组成；

所述尼古丁原料为尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐和尼古丁苯甲酸盐中的一种或者多种；

所述高分子缓释材料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、亲水聚合物、多糖类或烷基纤维素聚合物中的一种或多种；

所述粘合剂为乙醇、聚维酮、糖浆、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶和阿拉伯胶中的一种或多种；

所述缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种；

所述甜味剂为甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种；

所述食用香精为天然香精或者合成香精。

优选的，所述尼古丁速释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

二水二酒石酸烟碱3.53％、微晶纤维素25.26％、甘露醇54.9％、聚维酮5.1％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％和天然香精0.02％。

优选的，所述尼古丁缓释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

二水二酒石酸烟碱3.53％、羟丙甲纤维素78.15％、聚维酮7.5％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％、天然香精0.02％。

一种用于制备尼古丁颗粒混合物的方法：

S1，尼古丁速释颗粒的原料备料：首先选好配方中所列的尼古丁原料、填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精，然后将上述配方组分中的固态成分碾磨成为粉末后分别通过40目或者60目筛网进行筛选，去除其中的粗颗粒，再将上述配方组分中为液态的组分按照配方比例添加进入乙醇中制成溶液A；

S2，尼古丁速释颗粒的制粒：将S1中已经筛分好的粉末状组分一起放入制粒机中在50转每分钟至200转每分钟的转速下混合10分钟至30分钟，然后向制粒机中加入溶液A后继续在每分钟100转至每分钟250转的转速下混合10分钟至30分钟，在混合的过程中可以加入无水乙醇来保障物料的湿润程度，方便制粒机进行制粒，混合完成后制粒机开始制粒并将制成的颗粒先经过150目筛网筛除小颗粒，然后再送入流化床内在40℃-80℃，进风20立方米每小时的条件下干燥20分钟至40分钟，随后将干燥完毕后的颗粒送入100目筛网中筛去细颗粒即可或者尼古丁速释颗粒；

S3，尼古丁缓释颗粒的原料备料：首先选好配方中所列的尼古丁原料、高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精，然后将上述配方组分中的固态成分碾磨成为粉末后分别通过40目或者60目筛网进行筛选，去除其中的粗颗粒，再将上述配方组分中为液态的组分按照配方比例添加进入乙醇中制成溶液B；

S4，尼古丁缓释颗粒的制粒：将S3中已经筛分好的粉末状组分一起放入制粒机中在50转每分钟至200转每分钟的转速下混合10分钟至30分钟，然后向制粒机中加入溶液B后继续在每分钟100转至每分钟250转的转速下混合10分钟至30分钟，在混合的过程中可以加入无水乙醇来保障物料的湿润程度，方便制粒机进行制粒，混合完成后制粒机开始制粒并将制成的颗粒先经过150目筛网筛除小颗粒，然后再送入流化床内在40℃-80℃，进风20立方米每小时的条件下干燥20分钟至40分钟，随后将干燥完毕后的颗粒送入100目筛网中筛去细颗粒即可获得尼古丁速释颗粒；

S5，混合物的制备：按照重量份1:9-9:1的比例选取尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒，并放置进入混合机中以30转每分钟至100转每分钟的速度混合15分钟至60分钟。

一种用于制备尼古丁颗粒混合物的装置，包括底座，所述底座上一体成型有支撑架，且支撑架上通过螺栓固定安装有后壳体和前壳体，所述后壳体和前壳体之间通过螺栓固定，且后壳体和前壳体之间形成混合腔，所述后壳体上通过螺栓固定安装有搅拌电机，且搅拌电机的输出端驱动有插入混合腔内部的搅拌装置，所述搅拌装置包括与搅拌电机的输出端通过螺栓固定安装的转轴，且转轴上通过螺栓固定安装有呈圆周阵列布置的至少三个刮板，且刮板上一体程心有横置推板和斜面导流板；

所述后壳体的上方一体成型有排气管和送液罐，且前壳体的上方一体成型有上料座，所述上料座的左侧铰接安装有顶盖，且顶盖的右侧通过固定螺钮与上料座固定安装，所述顶盖上一体成型有与混合腔连通的上料管，且上料管、排气管和送液罐的下方均固定安装有电磁阀；

所述后壳体的下方一体成型有连通混合腔的排料管，且排料管的下方连接有横置输送管道，所述排料管上通过螺栓固定安装有送料电机，且送料电机的输出端驱动有插入排料管内的送料轴，所述送料轴上开设有用于输送物料的料槽，且横置输送管道上通过螺栓固定安装有绞龙驱动电机，所述绞龙驱动电机的输出端驱动有插入横置输送管道的输送绞龙，且横置输送管道的末端通过螺栓固定安装有排料嘴，所述横置输送管道的末端通过螺栓固定安装有切割驱动电机，且切割驱动电机的输出端驱动有与排料嘴对应用于将物料切割成粒的切割刀；

所述支撑架上铰接安装有接料盒，且支撑架上通过螺栓固定安装有用于驱动接料盒上下振动的振动电机，所述接料盒在对应排料嘴排料区域处通过螺栓固定安装有筛网，且接料盒的末端一体成型有用于将粒料导出的导料板，所述底座在对应筛网的下方处放置有前置收集盒，且底座在对应导料板排料位置处放置有后置收集盒，所述横置输送装置的下方通过螺栓固定安装有加热器，且横置输送装置的末端安装有与加热器的热量输出端连接的加热环，所述支撑架上通过螺栓固定安装有控制器，且控制器通过导线分别与绞龙驱动电机、送料电机、搅拌电机、振动电机、切割驱动电机、电磁阀和加热器电性连接。

优选的，所述前置收集盒和后置收集盒的侧面均设置有便于搬运的侧面拉柄，且顶盖上一体成型有便于翻转顶盖的上拉柄，所述控制器为S7-200型PLC装置，且绞龙驱动电机、切割驱动电机和送料电机均为三相步进电机，所述加热器为电热丝加热器，且加热环为均温导热金属环。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所提供的尼古丁混合物能够通过尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒来共同提供尼古丁，其中尼古丁速释颗粒能够快速的供应尼古丁从而使短时间内人体血液中尼古丁的浓度即可达到就要有效果的范围内，使得人体快速获得快感，而随后的尼古丁缓释颗粒则能够持续长时间的释放尼古丁来维持人体血液中尼古丁的含量处于具有治疗效果的范围内，从而延长了尼古丁提供快感的时间，有效的抑制了烟瘾患者想要吸烟的欲望，而且在同等尼古丁摄入量下能够持续更长时间的治疗效果，相对的在同等时间内更少的尼古丁摄入量也能够有效的帮助人体逐渐的摆脱对尼古丁的依赖性，从而有效的帮助烟瘾患者戒烟，具有很高的实用效果。

附图说明

图1为本发明结构示意图；

图2为本发明结构的第一侧视图；

图3为本发明结构的剖切示意图；

图4为本发明结构的第二侧视图。

图中：1、底座；2、搅拌装置；201、刮板；202、转轴；203、斜面导流板；204、横置推板；3、加热环；4、后置收集盒；5、绞龙驱动电机；6、横置输送管道；7、送料电机；8、搅拌电机；9、后壳体；10、排气管；11、送液罐；12、上料管；13、上拉柄；14、固定螺钮；15、顶盖；16、前壳体；17、支撑架；18、筛网；19、接料盒；20、振动电机；21、前置收集盒；22、控制器；23、侧面拉柄；24、导料板；25、上料座；26、排料嘴；27、切割刀；28、切割驱动电机；29、排料管；30、混合腔；31、电磁阀；32、输送绞龙；33、加热器；34、料槽；35、送料轴。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的技术方案，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供一种技术方案：尼古丁颗粒混合物，主要由尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按照重量份2:1的比例混合制成；

其中尼古丁速释颗粒由按照重量百分比的以下组分组成：二水二酒石酸烟碱3.53％、微晶纤维素25.26％、甘露醇54.9％、聚维酮5.1％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％和天然香精0.02％；

其中尼古丁缓释颗粒由按照重量百分比的以下组分构成：二水二酒石酸烟碱3.53％、羟丙甲纤维素78.15％、聚维酮7.5％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％、天然香精0.02％。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的尼古丁原料可以为尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐和尼古丁苯甲酸盐中的一种或者多种。优选的尼古丁是二水二酒石酸烟碱形式，这使得纤维素能容易地吸收它并形成一种微晶纤维素-尼古丁载体复合物或载体加合物。并且尼古丁化合物(以游离碱计算)存在的浓度是至少约0.1％w/w以上，并占相应尼古丁速释颗粒或者尼古丁缓释颗粒总重的1％-10％。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的粘合剂为乙醇、聚维酮、糖浆、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶和阿拉伯胶中的一种或多种。通常使用的是具有粘合作用的聚维酮，包括但不限于聚维酮K25、K30、K90等。聚维酮重量占尼古丁速释颗粒或者尼古丁缓释颗粒总重的1％-10％，使用时需要用乙醇润湿。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种。缓冲剂用于通过调节口腔等粘膜或皮肤上的PH值来提高尼古丁的吸收率，优选的选用碳酸钠和碳酸氢钠的混合物，并占尼古丁速释颗粒或尼古丁缓释颗粒总重的1％-20％。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的甜味剂为所述甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种。主要用于调节甜度，优选的采用安赛蜜，应占尼古丁速释颗粒或尼古丁缓释颗粒总重的0.05％-0.3％。

本发明中尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒中所使用的食用香精为市面上常用的各类天然香精或者合成香精，例如薄荷、薄荷醇或者各类果味香精等，依据口味进行选配即可，应占尼古丁速释颗粒或尼古丁缓释颗粒总重的0.5％-12％。

本发明尼古丁速释颗粒中所使用的填充剂为多元醇、糖、天然纤维、微晶纤维素、纤维素和纤维素衍生物、葡聚糖、琼脂糖、琼脂、果胶、多元糖、甘露醇、海藻酸盐、黄原胶、壳聚糖或淀粉中的一种或者多种，用于使尼古丁速释颗粒内部形成网状的多孔结构，从而提高尼古丁的吸收速度。优选的采用微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素应当占尼古丁速释颗粒总重的10％-40％，甘露醇应当占尼古丁速释颗粒总重的20％-90％。

本发明尼古丁缓释颗粒中所使用的高分子缓释材料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、亲水聚合物、多糖类或烷基纤维素聚合物中的一种或多种，主要用于在人体所能达到的PH6.5-PH7.5环境内将尼古丁包埋起来从而达到缓慢释放的效果，优选的使用羟丙甲纤维素，并应占尼古丁缓释颗粒总重的10％-90％。

一种用于制备尼古丁颗粒混合物的方法，由以下步骤组成：

S1，尼古丁速释颗粒的原料备料：将聚丙酮和食用香精按照配方比例用乙醇溶解制成溶液A备用，然后利用60目的筛网将二水二酒石酸烟碱过筛，再用60目的筛网将甘露醇过筛，利用40目的筛网将微晶纤维素过筛，再用40目的筛网将碳酸氢钠过筛，利用40目的筛网对安赛蜜过筛，上述二水二酒石酸烟碱、甘露醇、微晶纤维素、碳酸氢钠和安赛蜜只选用粒径能够通过相应目数筛网孔径的部分，对于粒径大于上述相应筛网孔径的二水二酒石酸烟碱、甘露醇、微晶纤维素、碳酸氢钠和安赛蜜需要重新碾磨后再次过筛并选用粒径小于相应筛网孔径的部分；

S2，尼古丁速释颗粒的制粒：步骤S1中已经过筛的二水二酒石酸烟碱、甘露醇、微晶纤维素、碳酸氢钠和安赛蜜按照配方比例送入制粒机中在100转每分钟的转速下混合15分钟，随后再将溶液A按照配方比例添加进入制粒机中并继续在150转每分钟的转速下混合15分钟，混合过程中可以添加无水乙醇来保持原料的湿润度，无水乙醇的添加量以保障制粒机能够正常制粒为准，无水乙醇将在后续烘干过程中被去除不会影响该产品的正常性能，制粒完成后将制取的颗粒物经过150目筛网筛除小颗粒，然后将合格的颗粒送入流化床中进行干燥，干燥温度55℃，进风选择20立方米每小时，干燥时间30分钟，随后将干燥后的颗粒经过100目的筛网滤去细颗粒，即可得到所需的尼古丁速释颗粒。

S3，尼古丁缓释颗粒的原料备料：将聚丙酮和食用香精按照配方比例用乙醇溶解制成溶液B备用，然后利用60目的筛网将二水二酒石酸烟碱过筛，再用60目的筛网将甘露醇过筛，利用40目的筛网将羟丙甲纤维素过筛，再用40目的筛网将碳酸钠过筛，利用40目的筛网对安赛蜜过筛，上述二水二酒石酸烟碱、羟丙甲纤维素、碳酸钠和安赛蜜只选用粒径能够通过相应目数筛网孔径的部分，对于粒径大于上述相应筛网孔径的二水二酒石酸烟碱、甘露醇、羟丙甲纤维素、碳酸钠和安赛蜜需要重新碾磨后再次过筛并选用粒径小于相应筛网孔径的部分；

S4，尼古丁缓释颗粒的制粒：步骤S3中已经过筛的二水二酒石酸烟碱、羟丙甲纤维素、碳酸钠和安赛蜜按照配方比例送入制粒机中在200转每分钟的转速下混合30分钟，随后再将溶液B按照配方比例添加进入制粒机中并继续在200转每分钟的转速下混合20分钟，混合过程中可以添加无水乙醇来保持原料的湿润度，无水乙醇的添加量以保障制粒机能够正常制粒为准，无水乙醇将在后续烘干过程中被烘干去除不会影响该产品的正常性能，制粒完成后将制取的颗粒物经过150目筛网筛除小颗粒，然后将合格的颗粒送入流化床中进行干燥，干燥温度55℃，进风选择20立方米每小时，干燥时间30分钟，随后将干燥后的颗粒经过100目的筛网滤去细颗粒，即可得到所需的尼古丁缓释颗粒；

S5，混合物的制取：按照重量份2:1的比例称取尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒，随后放入将尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒送入混合机中以50转每分钟的速度下混合45分钟即可。

本发明所提供的尼古丁颗粒组合物能够利用速释颗粒快速的释放尼古丁进入使用者的血液中并使使用者快速的得到满足感，同时还能够通过尼古丁缓释颗粒来缓慢的释放尼古丁从而使尼古丁在使用者的血液中能够维持一定时间的有效浓度，从而有效的使使用者或者在一定时间内的持续满足感，有效的消除了使用者想要吸烟的欲望，同时相对于传统使用者为了达到同样的效果需要连续的大剂量服用治疗类尼古丁产品具有能够显著降低尼古丁摄入量的效果，更有利于使用者控制对尼古丁的依赖性。

本发明所提供的尼古丁颗粒组合物也能够作为原料制成各种便于使用者使用的产品，例如口香糖、片剂、贴剂或者软袋剂，优选的是制成软袋剂，通过将该尼古丁组合物重新放入混合机内并添加占该尼古丁组合物总重20％的乳糖在50转每分钟的混合速度下混合45分钟，然后再将混合的成品送入包装车间内包装成为尼古丁软袋剂即可，该尼古丁软袋剂所使用的包装用软袋可以是具有高度透水性又能够避免有效成分漏掉的无纺布。使用者使用该尼古丁软袋剂时只需要将尼古丁软袋剂放置在牙齿和嘴唇之间，唾液即可透过软袋剂的外包装层的无纺布润湿位于袋内的颗粒，从而使袋内尼古丁逐渐的水解渗出并通过口腔粘膜进入人体血液中。

下面将结合试验数据来说明本发明中所提供的尼古丁颗粒组合物在不同配方配比下的性能以及与现有同类产品的性能比较，试验过程中实验组均采用本发明中所提供的可能组合出的配方作为试验对象，对照组则以市场上已经销售的尼古丁咀嚼片(NICORETTE)作为试验对象，并且每组试验对象均采用包含2mg尼古丁碱的产品量，组分含有非尼古丁碱的其他尼古丁提供原料的按照其水解后产生的尼古丁量折算成为相应含量的尼古丁碱来计算，下列试验中均对每个试验对象进行五次试验然后取试验数据的平均值。由于通过不同人员口含该类产品试验时，接收测试的人员自身的口含行为对试验数据的变化影响较大，因此为了控制试验的变量下列试验采用体外溶出试验，并且下列试验中的试验环境均相同，具体为将试验产品分别放入便于溶解的盒体中并注入37℃(±0.5℃)的磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)然后以100RPM的速度旋转，随后按照规定的时间间隔收集各个试验产品的相应样品并测定样品中释放出的尼古丁含量，上述试验条件中所测定的尼古丁的释放速度是与相应产品位于人体口腔内的尼古丁释放速度呈正相关的，因此能够有效的反应人体对上述试验产品中尼古丁的吸收能力。

试验1：首先采用本发明实施例中所提供的尼古丁颗粒组合物中所含有的尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒分别进行体外溶解试验并与与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)进行对比，该试验用于测试本发明实施例中的尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒分别在体外溶出的性能，并与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)进行性能对比。

表1本发明实施例中尼古丁速释颗粒(2mg)与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)(2mg)的体外溶出实验比较

表2本发明实施例中尼古丁缓释颗粒(2mg)的体外溶出实验结果

时间(分钟)	尼古丁累计释放％
		5	3.8
15	16.9
		30	36.4
45	57.6
		60	65.8
90	70.6
		120	81.3
180	90.1
		240	98.3

由表1可以看出，本发明实施例中所提供尼古丁颗粒组合物中的尼古丁速释颗粒组分能够在10分钟时即可释放接近90％的尼古丁成分，并在20分钟左右接近完全将尼古丁成分释放出来，而市面上的尼古丁咀嚼片(NICORETTE)在十分钟内的释放速度远远的落后于该速释颗粒，因此该速释颗粒能够有效的在短时间内为使用者提供足够的尼古丁；

由表2可以看出，本发明实施例中所提供尼古丁颗粒组合物中的尼古丁缓释颗粒组分能够持续释放至240分钟以上，从而能够为使用提供持久的尼古丁供给，而在表1中可以看到市面上的尼古丁咀嚼片(NICORETTE)在三十分钟左右就已经接近于完全释放了全部尼古丁成分，而尼古丁在体内的半衰期为两小时，这就意味着重症成瘾患者需要在使用尼古丁咀嚼片(NICORETTE)后的两到三个小时内再次使用尼古丁咀嚼片(NICORETTE)来进行治疗，而本发明所提供的尼古丁颗粒组合物中的尼古丁缓释颗粒组分能够使用者体内尼古丁达到有效浓度的持续时间更久，因此能够有效的延缓使用者想要吸烟的欲望，也延长了再次用药的周期，从而节省了人体对尼古丁的摄入量和用药次数。

试验2：其他不同配方的尼古丁速释颗粒(2mg)与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)(2mg)的体外溶出实验的比较。

为说明不同配方的尼古丁速释颗粒的释放特性，将具有不同填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂和二水二酒石酸烟碱组成成分所制成的尼古丁速释颗粒的具体成分，以及各配方所制成颗粒后的颗粒粒径统计列出于表3中，并对每个配方所对应的体外溶出实验数据整理后与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)作比较，以确定最快速释放出尼古丁的配方，试验结果列于表4中。

表3不同填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂和二水二酒石酸烟碱组成成分所制成的尼古丁速释颗粒配比表

表4不同配方的尼古丁速释颗粒(2mg)与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)(2mg)的体外溶出实验比较

从表2中可以看出，配方A和配方B制成成品的粒径较小，封装在软袋中容易出现漏粉的现象；配方C粒径适中，封装在软袋中不会出现漏粉现象；配方D、配方E、配方F粒径都比配方C大，不存在漏粉现象。但在表3的体外溶出实验中发现，虽然配方D、配方E、配方F的粒径较大，但体外溶出释放速率相对比配方C要慢；虽然配方A和配方B体外溶出释放速率要比配方C快，但是存在封装后漏粉现象。因此，优选的配方是配方C，本发明实施例中的尼古丁速释颗粒采用了配方C。

试验3：其他不同配方的尼古丁缓释颗粒(2mg)与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)(2mg)的体外溶出实验的比较。

为说明不同配方的尼古丁缓释颗粒的释放特性，将具有不同高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂和二水二酒石酸烟碱组成成分所制成的尼古丁速释颗粒的具体成分，以及各配方所制成颗粒后的颗粒粒径统计列出于表5中，并对每个配方所对应的体外溶出实验数据整理后与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)作比较，以确定最快速释放出尼古丁的配方，试验结果列于表6中。

表5不同高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂和二水二酒石酸烟碱组成成分所制成的尼古丁速释颗粒配比表

表6不同配方的尼古丁速释颗粒(2mg)与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)(2mg)的体外溶出实验比较

从表5中可以看出，配方I、配方II和配方III的区别在于使用的羟丙甲纤维素的型号和量以及粘合剂的量的不同，不同型号的羟炳甲纤维素会对尼古丁的释放速率有直接的影响，粘合剂的使用量间接影响尼古丁的释放速率，但更重要的是影响颗粒的粒径，粒径越大理论上释放速率越慢，我们选取的粒径法范围要求是：大于150目的残留比例要求小于20％，从表5看出，配方II较好。从表6的体外溶出实验中看出，虽然三个配方的体外溶出释放速率都符合缓释的要求，但配方II在240分钟时候才基本释放完全(98％以上)，比较符合本发明所希望的延长尼古丁释放的持续时间的要求。因此，优选的配方是配方II，本发明实施例中的尼古丁缓释颗粒采用了配方II。

试验4：选定的尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按不同的重量比混合，所对应的体外溶出实验对比。

用选定的配方C所制作的尼古丁速释颗粒和选定的配方II所制作的尼古丁缓释颗粒，按照每个软袋剂的软袋装量为450mg，根据重量比将尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒分别按照2:1、1:1、1:2比例混合然后分别装袋。其中，2:1的配方中尼古丁速释颗粒所含尼古丁4mg、尼古丁缓释颗粒中所含尼古丁2mg；1:1的配方中尼古丁速释颗粒所含尼古丁3mg、尼古丁缓释颗粒中所含尼古丁3mg；1:2的配方中尼古丁速释颗粒所含尼古丁2mg、尼古丁缓释颗粒中所含尼古丁4mg。

把上述三种比例的尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒所组成混合物分别进行溶出试验，结果列于下表7中。

表7尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按不同的重量比混合，所采集的体外溶出实验数据

由表7可以看出，当尼古丁释放的效果以尼古丁速释颗粒与尼古丁缓释颗粒配比为2:1的比例时，尼古丁能够在前半个小时内达到与尼古丁咀嚼片(NICORETTE)更为接近的83.66％溶出率，并且经过人体试验验证证明在该溶出率下人体血液中的尼古丁浓度完全满足治疗效果，不过该配方后续供应的尼古丁依然能够有效的延长尼古丁维持有效浓度的时间，而另外两种配方中尼古丁在半小时内的溶出率较低，导致使用者体内想要达到具有治疗效果的时间需要很久，难以有效压制患者的吸烟欲望。另外由表7并结合表1和表2,可以看出另外两种配方可以为半小时后的时间内提供更多的尼古丁，但是速释颗粒所占的比重越多，半小时后所能够继续提供的尼古丁就越少，血液中能够维持有效尼古丁浓度的持续时间也会越短，因此如果尼古丁速释颗粒与尼古丁缓释颗粒的比例大于2:1，容易导致半小时后续难以再有效的向人体血液内供应尼古丁，从而难以维维持血液中具有良好治疗浓度的时间长度。因此尼古丁释放的效果以尼古丁速释颗粒与尼古丁缓释颗粒配比为2:1的比例为最优比例，本发明实施例中也采用了该比例。

如图1-图4，一种用于制备尼古丁颗粒混合物的装置，包括底座1，底座1上一体成型有支撑架17，且支撑架17上通过螺栓固定安装有后壳体9和前壳体16，后壳体9和前壳体16之间通过螺栓固定，且后壳体9和前壳体16之间形成混合腔30，后壳体9上通过螺栓固定安装有搅拌电机8，且搅拌电机8的输出端驱动有插入混合腔30内部的搅拌装置2，搅拌装置2包括与搅拌电机8的输出端通过螺栓固定安装的转轴202，且转轴202上通过螺栓固定安装有呈圆周阵列布置的至少三个刮板201，且刮板201上一体程心有横置推板204和斜面导流板203；

后壳体9的上方一体成型有排气管10和送液罐11，且前壳体16的上方一体成型有上料座25，上料座25的左侧铰接安装有顶盖15，且顶盖15的右侧通过固定螺钮14与上料座25固定安装，顶盖15上一体成型有与混合腔30连通的上料管12，且上料管12、排气管10和送液罐11的下方均固定安装有电磁阀31；

后壳体9的下方一体成型有连通混合腔30的排料管29，且排料管29的下方连接有横置输送管道6，排料管29上通过螺栓固定安装有送料电机7，且送料电机7的输出端驱动有插入排料管29内的送料轴35，送料轴35上开设有用于输送物料的料槽34，且横置输送管道6上通过螺栓固定安装有绞龙驱动电机5，绞龙驱动电机5的输出端驱动有插入横置输送管道6的输送绞龙32，且横置输送管道6的末端通过螺栓固定安装有排料嘴26，横置输送管道6的末端通过螺栓固定安装有切割驱动电机28，且切割驱动电机28的输出端驱动有与排料嘴26对应用于将物料切割成粒的切割刀27；

支撑架17上铰接安装有接料盒19，且支撑架17上通过螺栓固定安装有用于驱动接料盒19上下振动的振动电机20，接料盒19在对应排料嘴26排料区域处通过螺栓固定安装有筛网18，且接料盒19的末端一体成型有用于将粒料导出的导料板24，底座1在对应筛网18的下方处放置有前置收集盒21，且底座1在对应导料板24排料位置处放置有后置收集盒4，横置输送装置6的下方通过螺栓固定安装有加热器33，且横置输送装置6的末端安装有与加热器33的热量输出端连接的加热环3，支撑架17上通过螺栓固定安装有控制器22，且控制器22通过导线分别与绞龙驱动电机5、送料电机7、搅拌电机8、振动电机20、切割驱动电机28、电磁阀31和加热器33电性连接；

前置收集盒21和后置收集盒4的侧面均设置有便于搬运的侧面拉柄23，且顶盖15上一体成型有便于翻转顶盖15的上拉柄13，控制器22为S7-200型PLC装置，且绞龙驱动电机5、切割驱动电机28和送料电机7均为三相步进电机，加热器33为电热丝加热器，且加热环3为均温导热金属环。

该用于制备尼古丁颗粒混合物的装置在使用时，首先通过人工打开顶盖15直接向混合腔30内投入已经搭配好的各种固态原料，或者也可以利用与上料管12相连的外部管道直接的将这些固态原料送入混合腔30内，然后可以通过送液罐11将所需的各种液体送入混合腔30内，该装置的后壳体9上预先设置了多个能够安装独立的送液罐11的对接管，使用时可以先利用这些对接管安装相应数量的送液罐11，然后再在每个独立的送液罐11内装入相应的液体原料，使用时每种液体原料的送入量均由控制器22直接控制的相应电磁阀31进行流量控制。当各种原料都送入混合腔30后，搅拌电机8驱动搅拌装置2旋转，搅拌装置2则能够通过刮板201、斜面导流板203和横置推板204对物料进行搅拌和混合，搅拌过程中产生的气体可以通过排气管10排出，当混合至指定的时间后即可认定混合已经结束，此时将搅拌装置2转动的的转速降至每分钟六十转以内，来保持位于混合腔30内部的物料依然处于运动状态。然后打开送料电机7，送料电机7驱动送料轴35旋转，而在重力和搅拌装置2提供的离心力作用下的物料落入料槽34内后将通过送料轴35送入横置输送管道6内，当横置输送管道6内填满物料后即可打开绞龙驱动电机5，通过绞龙驱动电机5驱动输送绞龙32将物料输送至排料嘴26内进行挤出，被挤出后的物料则在切割驱动电机28所驱动的切割刀27的驱动下被切割成为颗粒状然后落入接料盒19内，在该过程中先利用输送轴35将物料填满横置输送管道6是为了保障经过输送绞龙32输送后排料嘴26排出的物料是连续的，物料是否填满横置输送管道6可以通过预先安装在横置输送管道6内并与控制器22电性连接的压力传感器进行检测，当检测到横置输送管道6内的压力处于指定压力范围至即可认定物料已经填满了横置输送管道6内，此时才会通过控制器22控制绞龙驱动电机5进行输料，通过更换不同出料直径的排料嘴26能够有效的控制排出物料的直径，然后再通过控制切割刀27的转速即可控制切割后颗粒的长度，从而有效的控制切割后形成颗粒的粒径，另外加热器33也将产生热量并通过加热环3将热量输送至横置输送管道6内对其中的物料进行加热，从而使切割后的颗粒依然具有一定的温度，并在随后的筛分过程中逐步的冷却并干结在一起。当颗粒落入接料盒19内后首先接触筛网18，接料盒19可以和筛网18一起在振动电机20的驱动下进行振动，颗粒经过筛网18的筛分后粒径过小的将穿过筛网落入前置收集盒21内，而粒径合格的颗粒则能够逐步的向下滚动并在导料板24的引导下落入后置收集盒4内从而等待后续的收集和进一步加工。该装置能够快速的将用于生产尼古丁缓释颗粒或者尼古丁速释颗粒的原料统一化的放置进入混合腔30内进行混合，因此能够有效的提高本发明中所需尼古丁缓释颗粒或者尼古丁速释颗粒的生产需要，相比利用现有设备需要多种混合设备和辅助设备共同作业才能够完成对本产品中尼古丁缓释颗粒或者尼古丁速释颗粒的加工具有更好的生产效率，并且由于缩减了生产过程中的转运需要和设备协调工作能够有效的降低对人力资源的占用，具有很高的实用价值。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (8)

1.尼古丁颗粒混合物，其特征在于：主要由尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒按照重量份1:9-9:1的比例混合制成。

2.如权利要求1所述的尼古丁颗粒混合物，其特征在于，所述尼古丁速释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

尼古丁原料1％-10％、填充剂10％-90％、粘合剂1％-10％、缓冲剂1％-20％、甜味剂0.05％-0.3％和食用香精0.5％-12％组成；

所述尼古丁原料为尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐和尼古丁苯甲酸盐中的一种或者多种；

所述填充物为多元醇、糖、天然纤维、微晶纤维素、纤维素和纤维素衍生物、葡聚糖、琼脂糖、琼脂、果胶、多元糖、甘露醇、海藻酸盐、黄原胶、壳聚糖或淀粉中的一种或者多种；

所述粘合剂为乙醇、聚维酮、糖浆、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶和阿拉伯胶中的一种或者多种；

所述缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种；

所述甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种；

所述食用香精为天然香精或者合成香精。

3.如权利要求1所述的尼古丁颗粒混合物，其特征在于，所述尼古丁缓释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

尼古丁原料1％-10％、高分子缓释材料10％-90％、粘合剂1％-10％、缓冲剂1％-20％、甜味剂0.05％-3％和食用香精0.5％-12％组成；

所述尼古丁原料为尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐和尼古丁苯甲酸盐中的一种或者多种；

所述高分子缓释材料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、亲水聚合物、多糖类或烷基纤维素聚合物中的一种或多种；

所述粘合剂为乙醇、聚维酮、糖浆、羧甲纤维素钠、淀粉浆、明胶和阿拉伯胶中的一种或多种；

所述缓冲剂为醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐中的一种或多种；

所述甜味剂为甜味剂为木糖醇、山梨糖醇、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、纽甜和糖精中的一种或多种；

所述食用香精为天然香精或者合成香精。

4.如权利要求1所述的尼古丁颗粒混合物，其特征在于，所述尼古丁速释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

二水二酒石酸烟碱3.53％、微晶纤维素25.26％、甘露醇54.9％、聚维酮5.1％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％和天然香精0.02％。

5.如权利要求4所述的尼古丁颗粒混合物，其特征在于：所述尼古丁缓释颗粒主要由按照重量百分比计算的以下成分组成：

二水二酒石酸烟碱3.53％、羟丙甲纤维素78.15％、聚维酮7.5％、碳酸钠4.0％、碳酸氢钠6.4％、安赛蜜0.2％、薄荷醇0.2％、天然香精0.02％。

6.一种用于制备如权利要求2-5任一项所述的尼古丁颗粒混合物的方法，其特征在于：

S1，尼古丁速释颗粒的原料备料：首先选好配方中所列的尼古丁原料、填充剂、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精，然后将上述配方组分中的固态成分碾磨成为粉末后分别通过40目或者60目筛网进行筛选，去除其中的粗颗粒，再将上述配方组分中为液态的组分按照配方比例添加进入乙醇中制成溶液A；

S2，尼古丁速释颗粒的制粒：将S1中已经筛分好的粉末状组分一起放入制粒机中在50转每分钟至200转每分钟的转速下混合10分钟至30分钟，然后向制粒机中加入溶液A后继续在每分钟100转至每分钟250转的转速下混合10分钟至30分钟，在混合的过程中可以加入无水乙醇来保障物料的湿润程度，方便制粒机进行制粒，混合完成后制粒机开始制粒并将制成的颗粒先经过150目筛网筛除小颗粒，然后再送入流化床内在40℃-80℃，进风20立方米每小时的条件下干燥20分钟至40分钟，随后将干燥完毕后的颗粒送入100目筛网中筛去细颗粒即可或者尼古丁速释颗粒；

S3，尼古丁缓释颗粒的原料备料：首先选好配方中所列的尼古丁原料、高分子缓释材料、粘合剂、缓冲剂、甜味剂和食用香精，然后将上述配方组分中的固态成分碾磨成为粉末后分别通过40目或者60目筛网进行筛选，去除其中的粗颗粒，再将上述配方组分中为液态的组分按照配方比例添加进入乙醇中制成溶液B；

S4，尼古丁缓释颗粒的制粒：将S3中已经筛分好的粉末状组分一起放入制粒机中在50转每分钟至200转每分钟的转速下混合10分钟至30分钟，然后向制粒机中加入溶液B后继续在每分钟100转至每分钟250转的转速下混合10分钟至30分钟，在混合的过程中可以加入无水乙醇来保障物料的湿润程度，方便制粒机进行制粒，混合完成后制粒机开始制粒并将制成的颗粒先经过150目筛网筛除小颗粒，然后再送入流化床内在40℃-80℃，进风20立方米每小时的条件下干燥20分钟至40分钟，随后将干燥完毕后的颗粒送入100目筛网中筛去细颗粒即可或者尼古丁速释颗粒；

S5，混合物的制备：按照重量份1:9-9:1的比例选取尼古丁速释颗粒和尼古丁缓释颗粒，并放置进入混合机中以30转每分钟至100转每分钟的速度混合15分钟至60分钟。

7.一种用于制备如权利要求2-5任一项所述的尼古丁颗粒混合物的装置，其特征在于：包括底座(1)，所述底座(1)上一体成型有支撑架(17)，且支撑架(17)上通过螺栓固定安装有后壳体(9)和前壳体(16)，所述后壳体(9)和前壳体(16)之间通过螺栓固定，且后壳体(9)和前壳体(16)之间形成混合腔(30)，所述后壳体(9)上通过螺栓固定安装有搅拌电机(8)，且搅拌电机(8)的输出端驱动有插入混合腔(30)内部的搅拌装置(2)，所述搅拌装置(2)包括与搅拌电机(8)的输出端通过螺栓固定安装的转轴(202)，且转轴(202)上通过螺栓固定安装有呈圆周阵列布置的至少三个刮板(201)，且刮板(201)上一体程心有横置推板(204)和斜面导流板(203)；

所述后壳体(9)的上方一体成型有排气管(10)和送液罐(11)，且前壳体(16)的上方一体成型有上料座(25)，所述上料座(25)的左侧铰接安装有顶盖(15)，且顶盖(15)的右侧通过固定螺钮(14)与上料座(25)固定安装，所述顶盖(15)上一体成型有与混合腔(30)连通的上料管(12)，且上料管(12)、排气管(10)和送液罐(11)的下方均固定安装有电磁阀(31)；

所述后壳体(9)的下方一体成型有连通混合腔(30)的排料管(29)，且排料管(29)的下方连接有横置输送管道(6)，所述排料管(29)上通过螺栓固定安装有送料电机(7)，且送料电机(7)的输出端驱动有插入排料管(29)内的送料轴(35)，所述送料轴(35)上开设有用于输送物料的料槽(34)，且横置输送管道(6)上通过螺栓固定安装有绞龙驱动电机(5)，所述绞龙驱动电机(5)的输出端驱动有插入横置输送管道(6)的输送绞龙(32)，且横置输送管道(6)的末端通过螺栓固定安装有排料嘴(26)，所述横置输送管道(6)的末端通过螺栓固定安装有切割驱动电机(28)，且切割驱动电机(28)的输出端驱动有与排料嘴(26)对应用于将物料切割成粒的切割刀(27)；

所述支撑架(17)上铰接安装有接料盒(19)，且支撑架(17)上通过螺栓固定安装有用于驱动接料盒(19)上下振动的振动电机(20)，所述接料盒(19)在对应排料嘴(26)排料区域处通过螺栓固定安装有筛网(18)，且接料盒(19)的末端一体成型有用于将粒料导出的导料板(24)，所述底座(1)在对应筛网(18)的下方处放置有前置收集盒(21)，且底座(1)在对应导料板(24)排料位置处放置有后置收集盒(4)，所述横置输送装置(6)的下方通过螺栓固定安装有加热器(33)，且横置输送装置(6)的末端安装有与加热器(33)的热量输出端连接的加热环(3)，所述支撑架(17)上通过螺栓固定安装有控制器(22)，且控制器(22)通过导线分别与绞龙驱动电机(5)、送料电机(7)、搅拌电机(8)、振动电机(20)、切割驱动电机(28)、电磁阀(31)和加热器(33)电性连接。

8.如权力要求7所述的一种用于制备尼古丁颗粒混合物的装置，其特征在于：所述前置收集盒(21)和后置收集盒(4)的侧面均设置有便于搬运的侧面拉柄(23)，且顶盖(15)上一体成型有便于翻转顶盖(15)的上拉柄(13)，所述控制器(22)为S7-200型PLC装置，且绞龙驱动电机(5)、切割驱动电机(28)和送料电机(7)均为三相步进电机，所述加热器(33)为电热丝加热器，且加热环(3)为均温导热金属环。

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