CN111712235A - 金属氧化物包封的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物具有由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心。所述方法包括以下顺序步骤：(a)将包含药物的颗粒装入反应器，(b)将蒸汽态或气态金属前体施加至所述反应器中的所述颗粒，(c)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环，(d)将蒸汽态或气态氧化剂施加至所述反应器中的所述颗粒，以及(e)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环。所述颗粒的温度不超过35℃。这产生了一种包含由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心的药物组合物。

Description

金属氧化物包封的药物组合物及其制备方法
技术领域
本公开内容涉及药物组合物和在35℃或低于35℃的工艺温度下制备金属氧化物包封的药物的方法。
背景技术
制药行业对研发包含药物的药物组合物具有浓厚的兴趣，这些药物例如为小分子、病毒颗粒、多肽、多核苷酸、多肽与脂质的混合物、或多核苷酸与脂质的混合物，这些药物组合物具有增强的流动性、较长的保质期、提高的溶解性并且包含高比例的药物，该药物在将药物组合物施用于有需要的受试者之前或之后起作用。这些性质可能降低每治疗剂量的相关制造成本。这些性质也可通过以下方式使药物组合物具有增加的商业价值，或者增加政府批准的可能性：(i)赋能或增强制备方法的安全性、可预测性和成功率；(ii)增加药物随着时间推移的稳定性，例如在药物组合物的制备期间和/或在施用之前的储存条件下；(iii)提高药物的溶解性；以及/或者(iv)减少必须施用于需要的受试者以赋予一种或多种治疗益处的药物组合物的量。已研发出众多用于包封药物的包衣技术，例如聚合物筛网包衣、锅包衣、雾化包衣、流化床反应器包衣、分子层沉积包衣和原子层沉积包衣。尽管制备包封药物的组合物和方法取得了进步，但是通过已知方法制备的药物组合物展示出降低的流动性和/或包含例如在制备工艺期间降解的药物，并且因此，对制备包封药物的新的组合物和方法的需求尚未得到满足。本发明专门解决对金属氧化物包封药物的这一需求。
发明内容
在一个方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物具有由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心。所述方法包括以下顺序步骤：(a)将包含药物的颗粒装入反应器，(b)将蒸汽态(vaporous)或气态金属前体施加至反应器中的颗粒，(c)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环，(d)将蒸汽态或气态氧化剂施加至反应器中的颗粒，以及(e)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环。颗粒的温度不超过35℃。这产生了一种包含由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心的药物组合物。
实施方式可包括以下特征中的一个或多个特征。
反应器内部的温度无需超过35℃。
顺序步骤(b)-(e)可重复一次或多次，以增加包裹核心的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。
可在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后使反应器压力稳定。
可在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅动反应器内容物。
可在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸汽或气态内容物的子集。
金属氧化物层可具有0.1nm至100nm范围内的厚度。
颗粒可包括药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
以体积平均值计，颗粒可具有0.1μm与1000μm之间的中值粒径。
可将药物组合物从反应器中移除并与药学上可接受的稀释剂或载剂混合。
颗粒可基本上由药物组成。
药物可为小分子、病毒颗粒、多肽、多核苷酸、包含多肽和脂质的组合物、或者包含多核苷酸和脂质的组合物。
一种或多种金属氧化物材料可包括氧化铝、氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和/或二氧化锆。
一种或多种金属氧化物材料可由氧化铝和/或氧化钛组成。
氧化剂可选自由水、臭氧和有机过氧化物组成的组。
多肽可为抗体或抗体片段。
抗体或抗体片段可选自由以下各者组成的组：阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗、伊匹单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、派姆单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗或曲妥珠单抗。
小分子药物可选自由以下各者组成的组：对乙酰氨基酚、克拉霉素、阿奇霉素、布洛芬、丙酸氟替卡松、沙美特罗、盐酸帕唑帕尼、帕博西尼或阿莫西林克拉维酸钾。
在另一方面中，可通过上述方法中的任何方法制备具有由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心的药物组合物。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文描述了供本发明使用的方法和材料；也可使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和示例仅为说明性的，而不意欲为限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均通过引用方式全部并入本文。在冲突的情况下，以本说明书为准，包括定义。
本发明的其他特征和优点将从以下详细描述和附图以及从权利要求书显而易见。
附图说明
图1是用于颗粒例如药物的ALD和/或CVD包衣的旋转反应器的示意图。
图2是示出方法的代表性工艺条件的表格。
图3是描绘在方法的一个循环的步骤(d)、(h)、(i)和(m)期间测量的代表性残余气体分析痕迹(analysis trace)的图表。
图4(上部图)是示出来自组合物的克拉霉素的叠加HPLC色谱图的图表，所述组合物包含未包衣的克拉霉素、用氧化铝包衣的克拉霉素或用氧化钛包衣的克拉霉素；(下部图)是示出从HPLC色谱图量化的值的表格。
图5(上部图)是示出来自组合物的克拉霉素卡波姆复合物(clarithromycincarbomer complex；CCC)的叠加HPLC色谱图的图表，所述组合物包含未包衣的CCC、用氧化铝包衣的CCC或用氧化钛包衣的CCC；(下部图)是示出从HPLC色谱图量化的值的表格。
图6(上部图)是示出分析来自组合物的帕唑帕尼的叠加HPLC色谱图的图表，所述组合物包含未包衣的帕唑帕尼、用氧化铝包衣的帕唑帕尼或用氧化钛包衣的帕唑帕尼；(下部图)是示出从HPLC色谱图量化的值的表格。
图7(上部图)是示出来自组合物的帕博西尼的叠加HPLC色谱图的图表，所述组合物包含未包衣的克拉霉素帕博西尼、用氧化铝包衣的帕博西尼或用氧化钛包衣的帕博西尼；(下部图)是示出从HPLC色谱图量化的值的表格。
图8是描绘通过来自组合物的盐酸帕唑帕尼的MALDI-TOF分析的光谱图样的图表，所述组合物为未包衣的盐酸帕唑帕尼、用氧化铝包衣的盐酸帕唑帕尼或用氧化钛包衣的盐酸帕唑帕尼。
图9是描绘通过来自组合物的盐酸帕唑帕尼的MALDI MS/MS分析的碎裂图型的图表，所述组合物为未包衣的盐酸帕唑帕尼、用氧化铝包衣的盐酸帕唑帕尼或用氧化钛包衣的盐酸帕唑帕尼。
图10是描绘通过来自组合物的帕博西尼的MALDI-TOF分析的光谱图样的图表，所述组合物为未包衣的帕博西尼、用氧化铝包衣的帕博西尼或用氧化钛包衣的帕博西尼。
图11是描绘通过来自组合物的帕博西尼的MALDI MS/MS分析的碎裂图型的图表，所述组合物为未包衣的帕博西尼、用氧化铝包衣的帕博西尼或用氧化钛包衣的帕博西尼。
图12是示出通过UV光谱法分析的克拉霉素随时间的相对释放百分比的图表，克拉霉素来自未包衣的克拉霉素、用氧化铝包衣的克拉霉素或用氧化钛包衣的克拉霉素。
图13是示出通过UV光谱法分析的克拉霉素卡波姆复合物(CCC)随时间的相对释放百分比的图表，CCC来自未包衣的CCC、用氧化铝包衣的CCC或用氧化钛包衣的CCC。
图14是示出通过UV光谱法分析的帕博西尼随时间的相对释放百分比的图表，帕博西尼来自未包衣的帕博西尼、用氧化铝包衣的帕博西尼或用氧化钛包衣的帕博西尼。
图15是示出在加上和减去暴露于90％相对湿度下组合物的结晶度百分比的图表，所述组合物包含未包衣的吲哚美辛、用氧化铝包衣的吲哚美辛或用氧化钛包衣的吲哚美辛。
图16是通过用金属氧化物材料包衣的对乙酰氨基酚的透射电子显微术获得的代表性图像。
图17是示出通过XPS分析确定的未包衣的对乙酰氨基酚或用金属氧化物材料包衣的对乙酰氨基酚的组合物的强度对结合能的曲线的图表；插图是列出从图表中量化的C1s、O1s和N1s的百分比的表格。
图18是示出来自组合物的
Figure BDA0002628825810000041
的完整质量的提取离子色谱的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000042
或用氧化钛包衣的
Figure BDA0002628825810000043
图19是示出组合物中检测到的预测糖型和主要异质性的去卷积质量的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000044
或用氧化钛包衣的
Figure BDA0002628825810000045
图20是列出通过LC-MS在组合物中检测到的主要异质性的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000051
或用氧化钛包衣的
Figure BDA0002628825810000052
图21是示出来自组合物的
Figure BDA0002628825810000053
的完整质量的提取离子色谱的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000054
或用氧化铝包衣的
Figure BDA0002628825810000055
图22是示出组合物中检测到的预测糖型和主要异质性的去卷积质量的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000056
或用氧化铝包衣的
Figure BDA0002628825810000057
图23是列出通过LC-MS在组合物中检测到的主要异质性的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000058
或用氧化铝包衣的
Figure BDA0002628825810000059
图24是列出与计算机模拟(in-silico)消化的
Figure BDA00026288258100000510
序列相比双倍消化的组合物的序列覆盖率百分比的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000530
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000511
图25是示出在组合物中鉴定出的总化合物的曲线图，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000512
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000513
图26是列出与计算机模拟消化的
Figure BDA00026288258100000514
序列相比双倍消化的组合物的序列覆盖率百分比的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000515
或用氧化铝包衣的
Figure BDA00026288258100000516
图27是示出在组合物中鉴定出的总化合物的曲线图，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000517
或用氧化铝包衣的
Figure BDA00026288258100000518
图28至图29是示出组合物的FTIR分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000519
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000520
图30是示出来自组合物的
Figure BDA00026288258100000521
的α螺旋、β折叠、无规卷曲和β转角的百分比的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000522
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000523
图31是示出组合物的远紫外CD分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000524
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000525
图32是示出组合物的固有和外部荧光分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000526
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000527
图33是示出组合物的λmax的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000528
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000529
图34至图35是示出组合物的FTIR分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000061
或用氧化铝包衣的
Figure BDA0002628825810000062
图36是示出来自组合物的
Figure BDA0002628825810000063
的α螺旋、β折叠、无规卷曲和β转角的百分比的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000064
或用氧化铝包衣的
Figure BDA0002628825810000065
图37是示出组合物的远紫外CD分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000066
或用氧化铝包衣的
Figure BDA0002628825810000067
图38是示出组合物的近紫外CD分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000068
或用氧化铝包衣的
Figure BDA0002628825810000069
图39(上部图)是示出组合物的尺寸排阻色谱法(size exclusionchromatography)分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000610
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000611
(下部图)是示出量化的单体和聚集体的保留时间的表格。
图40是示出组合物的离子交换色谱法分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000612
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000613
图41(上部图)是示出组合物的尺寸排阻色谱法分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000614
或用氧化铝包衣的
Figure BDA00026288258100000615
(下部图)是示出量化的单体和聚集体的保留时间的表格。
图42是示出组合物的离子交换色谱法分析的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000616
或用氧化铝包衣的
Figure BDA00026288258100000617
图43是示出从组合物分离出的
Figure BDA00026288258100000618
的SPR结合测定的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000619
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000620
图44是示出从图43所示结果量化的KD值的表格。
图45是示出从组合物分离出的
Figure BDA00026288258100000621
的SPR结合测定的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000622
或用氧化铝包衣的
Figure BDA00026288258100000623
图46是示出从图46所示结果量化的KD值的表格。
图47是示出通过FTIR测量来自组合物的
Figure BDA00026288258100000624
随时间的二级结构的百分比的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000625
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000626
图48是示出通过FTIR测量来自组合物的
Figure BDA00026288258100000627
随时间的λmax的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000628
或用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100000629
图49是示出来自组合物的
Figure BDA00026288258100000630
随时间的固有和外部荧光的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000071
或用氧化钛包衣的
Figure BDA0002628825810000072
图50是示出通过SEC测量来自组合物的
Figure BDA0002628825810000073
随时间的聚集体的百分比的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000074
或用氧化钛包衣的
Figure BDA0002628825810000075
图51是示出从图50呈现的结果量化的聚集体的百分比的表格。
图52是示出通过FTIR测量来自组合物的
Figure BDA0002628825810000076
随时间的二级结构的百分比的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA0002628825810000077
或用氧化铝包衣的
Figure BDA0002628825810000078
图53是示出通过FTIR测量来自组合物的
Figure BDA0002628825810000079
随时间的λmax的表格，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000710
或用氧化铝包衣的
Figure BDA00026288258100000711
图54是示出来自组合物的
Figure BDA00026288258100000712
随时间的固有和外部荧光的结果的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000713
或用氧化铝包衣的
Figure BDA00026288258100000714
图55是示出通过SEC测量来自组合物的
Figure BDA00026288258100000715
随时间的聚集体的百分比的图表，所述组合物为未包衣的
Figure BDA00026288258100000716
或用氧化铝包衣的
Figure BDA00026288258100000717
图56是示出从图55呈现的结果量化的聚集体的百分比的表格。
具体实施方式
本公开内容提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含由一层或多层金属氧化物包封的药物。这类药物组合物具有增强的流动性、溶解性、随时间推移的稳定性和包含高比例的药物，该药物在药物组合物施用于需要的受试者之前或之后起作用。总体而言，所提供的制备药物组合物的方法能够安全地、可靠地和可预测地产生具有上述性质的药物组合物。因此，所提供的制备金属氧化物包封药物的药物组合物和方法具有每治疗剂量增加的治疗价值、增加的商业价值和较低的生产成本。
通过发现依次施加蒸汽态或气态金属前体和蒸汽态或气态氧化剂(以及在每次施加所述金属或氧化剂之后使用惰性气体执行一个或多个泵净化循环)使得整个方法在较低温度例如不超过35℃下执行，能够制造出有利的药物组合物。当在低于50℃的温度下执行时，使用蒸汽态或气态前体用金属氧化物对药物包衣的已知方法并未产生具有改良性质的药物组合物，因为随着温度下降至低于50℃，反应器中的氧化剂(例如，水)的水平上升。反应器中的氧化剂的升高水平和持久水平可对金属前体和氧化剂与颗粒表面以及彼此之间的反应(和吸附)产生负面影响。另外，反应器中的氧化剂的升高水平可干扰移除未反应的金属前体、金属前体与基底上或颗粒的表面上暴露的羟基反应产生的气态副产物和/或未反应的氧化剂的能力，这些未反应的氧化剂未并入药物周围的金属氧化物层中，这种干扰可导致形成污染的金属氧化物颗粒和/或导致降低关于药物周围形成的金属氧化物层的数量和均匀性的可预测性。不希望受特定理论的束缚，泵净化循环的步骤可调和动力学效应，以敲除颗粒表面上和反应器的内表面上动力地而非热力学地滞留的氧化剂分子。因此，将反应器造成问题的水分含量减少到低于基于本领域众所周知的热力学原理所预期的量，这些由反应器中的压力、温度和分子数确定。
本文提供了利用机械系统和化工工艺过程(chemical engineering process)的方法。本公开内容还提供了所述系统和工艺的示例性部件和操作条件以及示例性药物基底、蒸汽态和气态金属前体以及蒸汽态和气态氧化剂。
药物
在广义上，术语“药物”包括小分子、病毒颗粒、多肽、多核苷酸、多肽、包含多肽和脂质的组合物以及包含多核苷酸和脂质的组合物。药物可选自由以下各者组成的组：镇痛药、麻醉药、抗炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗生素、抗癌药、抗凝药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、镇咳药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、抗氧化剂、退烧药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑药、催眠药、抗精神病药、收敛剂、抑菌剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品、血液替代品、支气管扩张药、缓冲剂、心脏正性肌力药、化学治疗药、造影剂、皮质类固醇、止咳药、祛痰药、粘液溶解药、利尿药、多巴胺能药、抗帕金森病药、自由基清除剂、生长因子、止血剂、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛药、蛋白质、肽、多肽、副交感神经药、甲状旁腺降钙素、双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、激素、性激素、抗过敏药、食欲刺激剂、厌食药、类固醇、拟交感神经药、甲状腺药、疫苗、血管扩张药和黄嘌呤。
小分子药物的示例性类型包括但不限于对乙酰氨基酚、克拉霉素、阿奇霉素、布洛芬、丙酸氟替卡松、沙美特罗、盐酸帕唑帕尼、帕博西尼和阿莫西林克拉维酸钾。多肽药物的示例性类型包括但不限于蛋白质(例如，抗体)、肽片段(例如，抗体片段)、阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、吉妥珠单抗、伊匹单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、派姆单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗或曲妥珠单抗。
多核苷酸药物的示例性类型包括但不限于以下各者的一种或多种：DNA、包括信使mRNA(mRNA)的RNA、上述的混合物、RNAi诱导剂、RNAi试剂、siRNA、shRNA、miRNA、反义RNA、核糖酶、催化性DNA、三螺旋形成诱导RNA、适配体和载体。脂质的示例性类型包括但不限于脂肪、蜡、含固醇的代谢产物、维生素、脂肪酸、甘油酯、甘油磷脂、鞘脂、糖脂和聚酮化合物以及孕烯醇酮脂。
在本公开内容中，装入反应器中的药物可为粉末形式。制备粉末形式的药物的示例性方法包括但不限于利用冻干、冷冻干燥、沉淀和干压实的工艺。
金属氧化物材料
在广义上，术语“金属氧化物材料”包括由被认为是金属的元素与氧基氧化剂的反应形成的所有材料。示例性金属氧化物材料包括但不限于氧化铝、二氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和/或二氧化锆。示例性氧化剂包括但不限于水、臭氧和无机过氧化物。
原子层沉积(Atomic Layer Deposition；ALD)
原子层沉积是一种薄膜沉积技术，其中依次添加元素或化合物的自限性单层允许沉积厚度和均匀性控制在原子或分子单层水平的膜。自限是指一次仅形成单个原子层，以及需要后续的处理步骤来再生表面和允许进一步沉积。
化学气相沉积(Chemical Vapor Deposition；CVD)
化学气相沉积是一种薄膜沉积技术，通过该技术，元素或化合物通过气相或表面上的化学反应沉积在表面上。化学气相沉积与原子层沉积的不同之处在于，沉积不是自限的，即只要提供化学物质，膜将一直生长。化学气相沉积与物理气相沉积的不同之处在于，化学反应产生的沉积膜在化学上与前体物质不同。
反应器系统
在广义上，术语“反应器系统”包括可用于执行ALD或混合ALD/CVD或CVD的所有系统。在图1中示出示例性反应器系统，并在下文中进一步描述。
图1示出了用薄膜包衣对颗粒(例如，热敏颗粒)进行包衣的反应器系统10。反应器系统10可使用ALD和/或CVD包衣条件执行包衣。ALD和CVD工艺对薄膜包衣的相对贡献可通过适当选择工艺条件来控制。具体而言，反应器系统10允许在低处理温度，例如低于50℃，例如在35℃或低于35℃下执行主要的ALD工艺，例如几乎全部的ALD工艺。例如，反应器系统10可主要通过ALD在22-35℃，例如25-35℃、25-30℃或30-35℃的温度下，在颗粒上形成薄膜金属氧化物。一般而言，颗粒可保持或维持在这样的温度下。这可通过使反应气体和/或反应器腔室(例如，下文论述的腔室20和滚筒(drum)40)的内表面保持或维持在这样的温度来实现。
在低温条件下执行ALD反应允许在颗粒上形成包衣而不会降解生物组分，例如疫苗或生物制药成分。例如，可对非晶形式的生物组分包衣而不破坏生物组分或将生物组分转化为结晶形式。
反应器系统10包括固定真空腔室20，所述真空腔室通过真空管22耦接至真空泵24。真空泵24可为足以产生小于1托，例如1至100毫托，例如50毫托压力的工业真空泵。真空泵24允许腔室20维持在所需的压力，并且允许移除反应副产物和未反应的工艺气体。
在操作中，反应器10通过将包衣的气态前体引入到腔室20中来执行ALD薄膜包衣工艺。将气态前体交替掺入反应器中。这允许ALD工艺为无溶剂工艺。ALD工艺的半反应是自限性的，可提供对沉积的埃(Angstrom)级控制。另外，ALD反应可在低温条件下执行，诸如低于50℃，例如低于35℃。
腔室20还耦接至化学输送系统30。化学输送系统20包括三个或更多个气源32a、32b、32c，这些气源通过各自的输送管34a、34b、34c和可控制阀36a、36b、36c耦接至真空腔室20。化学输送系统30可包括限流器、气体流量控制器、压力传感器和超声波流量计的组合，以提供各种气体进入腔室20的可控制流速(flow rate)。化学输送系统30还可包括一个或多个温度控制部件，例如热交换器、电阻加热器、加热灯等，以在各种气体流入腔室20之前对气体加热或冷却。尽管图1示出对于每个气源平行于腔室延伸的单独气体管线，但是可在组合管线到达腔室20之前，例如通过一个或多个三通阀将气体管线中的两个或更多个气体管线接合。另外，尽管图1示出三个气源，但是使用四个气源能够原位形成具有两种不同金属氧化物的交替层的层压结构。
气源中的两个气源向腔室20提供用于包衣工艺的两种化学上不同的气态反应物。合适的反应物包括以下各者的任何一种或组合：单体蒸汽、金属有机物、金属卤化物、诸如臭氧或水蒸汽的氧化剂、以及聚合物或纳米颗粒气雾剂(干式或湿式)。例如，第一气源32a可提供气态三甲基铝(TMA)或四氯化钛(TiCl4)，而第二气源32b可提供水蒸汽。
气源中的一个气源可提供净化气体。具体而言，第三气源可提供对反应物、包衣和被处理的颗粒化学惰性的气体。例如，净化气体可为N2、或稀有气体，诸如氩气。
可旋转包衣滚筒40保持在腔室20内部。滚筒40可通过驱动轴42连接，驱动轴穿过腔室20的侧壁中的密封端口延伸至马达44。马达44可使滚筒以1至100rpm的速度旋转。或者，滚筒可通过旋转接头直接连接至真空源。
将图示为颗粒床50的待包衣颗粒放置在滚筒40的内部容积46中。滚筒40和腔室20可包括可密封端口(未示出)，以允许将颗粒放入滚筒40中和从滚筒40中移除。
滚筒40的主体由多孔材料、固体金属和穿孔金属中的一种或多种提供。穿过滚筒40的圆柱形侧壁的孔可具有10μm的尺寸。
在操作中，当滚筒40旋转时，气体中的一种气体从化学输送系统30流入腔室20。包衣滚筒中的孔(1-100um)、洞(0.1-10mm)或大开口的组合可用于限制包衣滚筒中的颗粒，同时允许快速输送前体化学物质和泵送副产物或未反应的物质。由于滚筒40中的孔，气体可在滚筒40的外部(即反应器腔室20)与滚筒40的内部之间流动。另外，滚筒40的旋转搅动颗粒以保持颗粒分离，从而确保颗粒的大表面积保持暴露。这允许颗粒表面与工艺气体的快速、均匀的相互作用。
在一些实施方式中，将一个或多个温度控制部件集成到滚筒40中以允许控制滚筒40的温度。例如，电阻加热器、热电冷却器或其他部件可在滚筒40的侧壁中或上。
反应器系统10还包括控制器60，控制器耦接至各种可控制部件，例如真空泵24、气体分配系统30、马达44、温度控制系统等，以控制反应器系统10的操作。控制器60也可耦接至各种传感器，例如压力传感器、流量计等，以提供对腔室20中的气体压力的闭环控制。
一般而言，控制器60可根据“配方”来操作反应器系统10。配方为每个可控制元素指定一个作为时间函数的操作值。例如，配方可指定真空泵24操作期间的时间、每个气源32a、32b、32c的时间和流速、马达44的转速等。控制器60可将配方接收为计算机可读数据(例如，存储在非暂时性计算机可读介质上)。
可以数字电子电路系统或以计算机软件、固件或硬件来实现本文描述的系统的控制器60及其他计算装置部分。例如，控制器可包括处理器，以执行存储在计算机程序产品(例如，非暂时性机器可读存储介质)中的计算机程序。这类计算机程序(也称为程序、软件、软件应用程序或代码)可以任何形式的编程语言(包括编译或解释语言)来编写，并且可以任何形式来部署，包括作为独立程序或作为适用于计算环境的模块、部件、子例程或其他单元。在一些实施方式中，控制器60是通用可编程计算机。在一些实施方式中，可使用专用逻辑电路系统来实现控制器，专用逻辑电路系统例如FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路)。
操作
最初，将颗粒装入反应器系统10中的滚筒40中。颗粒可具有包含药物的固体核心，例如上文论述的药物中的一种。一旦任何出入端口被密封，控制器60根据配方操作反应器系统10，以便在颗粒上形成薄膜金属氧化物层。
具体而言，将两种反应气体交替供应至腔室20，其中每个供应反应气体的步骤之后是净化循环，在净化循环中将惰性气体供应至腔室20以排挤出前一步骤中使用的反应气体和副产物。此外，可以脉冲形式供应气体(例如，反应气体和/或惰性气体)中的一种或多种气体，其中用气体填充腔室20至指定压力，允许经过延迟时间，以及在下一脉冲开始之前通过真空泵24将腔室抽空。
具体而言，控制器60可如下操作反应器系统10。
在第一反应物半循环中，当马达44旋转滚筒40以搅动颗粒50时：
i)操作气体分配系统30以使第一反应气体，例如TMA，从源32a流入腔室20，直至达到第一指定压力。指定压力可为0.1托至反应气体的饱和压力的一半。
ii)停止第一反应物的流动，并允许经过指定延迟时间，例如通过控制器中的计时器测量。这允许第一反应物流动穿过滚筒40中的颗粒床并与滚筒40内部的颗粒50的表面反应。
iii)真空泵50将腔室20抽空，例如降低至低于1托的压力，例如降低至1至100毫托的压力，例如降低至50毫托的压力。
这些步骤(i)-(iii)可重复由配方设定的次数，例如两次至十次，例如六次。
接着，在第一净化循环中，当马达44旋转滚筒以搅动颗粒50时：
iv)操作气体分配系统30以使惰性气体，例如N2，从源32c流入腔室20，直至达到第二指定压力。第二指定压力可为1至100托。
v)停止惰性气体的流动，并允许经过指定延迟时间，例如通过控制器中的计时器测量。这允许惰性气体流动穿过滚筒40中的孔并扩散穿过颗粒50以置换反应气体和任何蒸汽态副产物。
vi)真空泵50将腔室20抽空，例如降低至低于1托的压力，例如降低至1至500毫托的压力，例如降低至50毫托的压力。
这些步骤(iv)-(vi)可重复由配方设定的次数，例如六次至二十次，例如十六次。
在第二反应物半循环中，当马达44旋转滚筒40以搅动颗粒50时：
vii)操作气体分配系统30以使第二反应气体，例如H2O，从源32a流入腔室20，直至达到第三指定压力。第三压力可为0.1托至反应气体的饱和压力的一半。
viii)停止第二反应物的流动，并允许经过指定延迟时间，例如通过控制器中的计时器测量。这允许第二反应物流动穿过滚筒40中的孔并与滚筒40内部的颗粒50的表面反应。
ix)真空泵50将腔室20抽空，例如降低至低于1托的压力，例如降低至1至500毫托的压力，例如降低至50毫托的压力。
这些步骤(vii)-(ix)可重复由配方设定的次数，例如两次至十次，例如六次。
接着，执行第二净化循环。该第二净化循环可与第一净化循环相同，或者可具有步骤(iv)-(vi)的不同重复次数和/或不同延迟时间和/或不同压力。
第一反应物半循环、第一净化循环、第二反应物半循环和第二净化循环的循环可重复由配方设定的次数，例如一至十次。
如上所述，包衣工艺可在低处理温度下执行，诸如低于50℃，例如在35℃或低于35℃。具体而言，在上述所有步骤(i)-(ix)期间，颗粒可保持或维持在这样的温度下。一般而言，在步骤(i)-(ix)期间，反应器腔室内部的温度不超过35℃。这通过在各个循环期间在这样的温度下将第一反应气体、第二反应气体和惰性气体注入腔室中来实现。另外，如果需要，例如可使用冷却系统，例如热电冷却器，将腔室的腔室物理部件保持或维持在这样的温度下。
用于制备包含由一层或多层金属氧化物包封的药物的药物组合物的工艺
提供了两种用于药物组合物的示例性方法，所述药物组合物包含由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心。第一示例性方法包括以下顺序步骤：(a)将包含药物的颗粒装入反应器，(b)将蒸汽态或气态金属前体施加至反应器中的基底，(c)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环，(d)将蒸汽态或气态氧化剂施加至反应器中的基底，和(e)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环。当执行所述方法时，颗粒的温度不超过35℃。
在第一示例性方法的一些实施方式中，可选地，将顺序步骤(b)-(e)重复一次或多次，以增加包裹包衣颗粒的固体核心的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。在一些实施方式中，在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后使反应器压力稳定。在一些实施方式中，在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅动反应器内容物。在一些实施方式中，在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸汽或气态内容物的子集。
第二示例性方法包括以下顺序步骤(例如，由以下顺序步骤组成)：(a)将包含药物的颗粒装入反应器，(b)将反应器压力减小至小于1托，(c)搅动反应器内容物，直至反应器内容物具有所需的水分含量，(d)通过添加蒸汽态或气态金属前体将反应器加压至至少10托，(e)使反应器压力稳定，(f)搅动反应器内容物，(g)泵出蒸汽或气态内容物的子集，并基于对反应器中含量的分析来确定何时停止抽气，反应器中包括金属前体以及金属前体与基底上或颗粒表面上暴露的羟基残余物反应产生的副产物，(h)使用惰性气体执行反应器的一系列泵净化循环，(i)通过添加蒸汽态或气态氧化剂将反应器加压至至少10托，(j)使反应器压力稳定，(k)搅动反应器内容物，(l)泵出蒸汽或气态内容物的子集，并基于对反应器中含量的分析来确定何时停止抽气，反应器中包括金属前体、金属前体与基底上或颗粒表面上暴露的羟基残余物反应产生的副产物、及未反应的氧化剂，和(m)使用惰性气体执行反应器的一系列泵净化循环。当执行所述方法时，颗粒的温度不超过35℃。
在第二示例性方法的一些实施方式中，可选地，将顺序步骤(b)-(m)重复一次或多次，以增加包裹包衣颗粒的固体核心的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。
药学上可接受的赋形剂、稀释剂和载剂
药学上可接受的赋形剂包括但不限于：
(1)表面活性剂和聚合物，所述表面活性剂和聚合物包括：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、脲、糖、多元醇、卡波姆及其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸及其盐、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；
(2)粘合剂，诸如纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；
(3)填充剂，诸如乳糖一水合物、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；
(4)润滑剂，诸如对待压缩粉末的流动性起作用的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶；
(5)甜味剂，诸如任何天然或人工甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿巴斯甜和安赛蜜；
(6)调味剂；
(7)防腐剂，诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(诸如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(诸如乙醇或苯甲醇)、酚类化学物质(诸如苯酚)或四元化合物(诸如苯扎氯铵)；
(8)缓冲剂；
(9)稀释剂，诸如药学上可接受的惰性填料，诸如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或前述任何一种的混合物；
(10)润湿剂，诸如玉米淀粉(corn starch)、马铃薯淀粉、玉米淀粉(maizestarch)和改性淀粉、以及它们的混合物；
(11)崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠；和
(12)泡腾剂，诸如泡腾对，诸如有机酸(例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸以及酸酐和酸盐)、或碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸甘氨酸钠、碳酸L-赖氨酸和碳酸精氨酸)或碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠或碳酸氢钾)
实施例
在本文阐述的实施例中使用了以下材料和方法。
实施例1：在35℃或低于35℃的工艺温度下，制备包含由纳米级精度包衣的氧化铝的均匀薄层包封的药物的颗粒
在该实施例中，执行所披露的用于制备金属氧化物包封药物的方法中的一种，并呈现数据。在该实施例中，蒸汽态或气态金属前体为三甲基铝(TMA)，在TMA与颗粒上或包衣颗粒的表面上暴露的羟基反应之后形成副产物气态甲烷，且氧化剂为水蒸汽。
方法
简而言之，方法包含以下顺序步骤：
(a)将包含药物的颗粒装入反应器；
(b)将反应器压力减小至小于1托；
(c)通过执行残余气体分析(residual gas analysis；RGA)以监测反应器中的水蒸汽的水平，搅动反应器内容物，直至反应器内容物具有所需水含量；
(d)通过添加蒸汽态或气态TMA将反应器加压至至少1托；
(e)使反应器压力稳定；
(f)搅动反应器内容物；
(g)泵出蒸汽或气态内容物的子集，包括气态甲烷和未反应的TMA，并通过执行RGA以监测反应器中的气态甲烷和未反应的TMA的水平来确定何时停止抽气。
(h)使用氮气对反应器执行一系列泵净化循环；
(i)通过添加水蒸汽将反应器加压至至少1托；
(j)使反应器压力稳定；
(k)搅动反应器内容物；
(l)泵出蒸汽或气态内容物的子集，包括水蒸汽，并通过执行RGA以监测反应器中的水蒸汽的水平来确定何时停止抽气；
(m)使用氮气对反应器执行一系列泵净化循环。
当执行所述方法时，内部反应器温度不超过35℃。另外，(b)-(m)的步骤重复超过一次以增加包裹所述固体核心的氧化铝的总厚度。图2包括用于执行这一方法的代表性工艺条件。
结果
图3示出在方法的一个循环的步骤(d)、(h)、(i)和(m)期间测量的代表性残余气体分析痕迹。该方法可重复显示每个循环金属氧化物包衣在2至4埃之间的生长速率。相比之下，将生长限制为ALD的不同方法仅展示出每个循环的平均生长为每个循环1埃。不希望受特定理论的束缚，考虑到针对该方法观察到的生长速率，可通过ALD和CVD的组合来调和生长。
实施例2：确定金属氧化物包衣对小分子的包封是否改变结构或溶出曲线
为了评估金属氧化物包衣对小分子的包封是否改变结构或溶出曲线，由金属氧化物包衣包封小分子克拉霉素、克拉霉素卡波姆复合物、盐酸帕唑帕尼、帕博西尼和阿莫西林克拉维酸钾，并对所得颗粒进行化学分析以确定金属氧化物包衣是否改变结构或溶出曲线。将粉末形式的小分子通过本公开内容提供的方法包封，具有下表所示的以下修改。
Figure BDA0002628825810000181
方法
高效液相色谱法
通过将分析物溶解在乙腈和水的体积比为50：50的混合物中来制备浓度为1mg/mL的样本，并通过0.45um过滤器过滤。精确的分析条件随所考虑的分析物而变化，分析条件包括流动相、色谱柱和烘箱温度。典型的分析示例使用由0.05M pH 4磷酸盐缓冲液与乙腈(90：10体积/体积)混合组成的流动相，Agilent Pursuit XRs 3C-183um色谱柱，37C的烘箱温度，0.9mL/min的流速，35uL的注入量，以及5分钟的运行时间，UV检测器处于214nm。
基质辅助激光解吸/电离与质谱分析法联用(Matrix-Assisted LaserDesorption/Ionization Coupled To Mass Spectrometry；MALDI-MS)
通过以18：82体积/体积的比例溶解在水-乙腈混合物中来制备样本。随后将样本与氰基-4-羟基肉桂酸基质混合，并装入MALDI芯片上。在反射正模式下执行MS数据采集。
结果
结果示于图4至图14中。通过HPLC分析来检测，与未包衣的对照组相比，用氧化钛或者氧化铝中的任一种包衣的小分子克拉霉素和克拉霉素卡波姆复合物展示出在结构上几乎没有变化。通过MALDI-MS分析来检测，与未包衣的对照组相比，用氧化钛或者氧化铝中的任一种包衣的小分子盐酸帕唑帕尼和帕博西尼展示出在结构上几乎没有变化。与未包衣的对照组相比，用氧化钛或者氧化铝中的任一种包衣的小分子克拉霉素、克拉霉素卡波姆复合物和帕博西尼及用氧化铝包衣的盐酸帕唑帕尼展示出在溶出曲线上几乎没有变化。相比之下，与未包衣的对照组相比，用氧化钛包衣的小分子盐酸帕唑帕尼和用氧化钛或者氧化铝中的任一种包衣的阿莫西林克拉维酸钾展示出改变的溶出曲线。与未包衣的对照组相比，用氧化钛包衣的盐酸帕唑帕尼展示出改变的溶出曲线，初始释放相似，随后缓慢释放。与未包衣的对照组相比，用氧化钛包衣的阿莫西林克拉维酸钾展示出改变的溶出曲线，初始释放缓慢，随后快速释放，到30分钟释放不饱和。最后，与未包衣的对照组相比，用氧化铝包衣的阿莫西林克拉维酸钾展示出改变的溶出曲线，初始释放缓慢，随后快速释放。
结论：
该实施例表明，氧化钛或者氧化铝中的任一种对五种小分子的包封并未使小分子结构明显减少，但取决于小分子和/或金属氧化物包衣，可对溶出曲线几乎没有改变或者明显改变。不希望受特定理论的束缚。申请人注意到，总体而言，以下情况令人惊讶：1)对于相同的包衣材料，对溶出曲线的影响可变化如此之大(基于工艺条件、API和溶解条件)；2)由相同基础材料制成的包衣也可基本上不影响溶出曲线。这意味着可使用相同基础材料，通过通用方法生产适合于特定应用的溶出曲线。申请人得出结论，如本文所描述的，熟练操作者可测试不同的方法或参数，以产生用选定金属包衣包裹的小分子，与未包衣的小分子相比，这些小分子不具有明显减少的结构以及展示出改变的或未改变的溶出曲线。
实施例3：确定金属氧化物包衣对小分子的包封是否减慢了暴露于湿气中的非晶吲哚美辛的结晶
为了评估金属氧化物包衣对小分子的包封是否改变结构或溶出曲线，由金属氧化物包衣包封小分子吲哚美辛，并对所得颗粒进行化学分析以确定金属氧化物包衣是否改变非晶吲哚美辛的结晶度。将粉末形式的小分子通过本公开内容提供的方法包封，具有下表所示的以下修改。
小分子 金属氧化物材料 金属氧化物材料包衣的厚度
吲哚美辛 氧化钛 ～10nm
吲哚美辛 氧化铝 ～10nm
方法
非晶吲哚美辛结晶度评定
通过将标准吲哚美辛样本冷冻干燥来制备非晶吲哚美辛，并通过差示扫描量热法(differential scanning calorimetry；DSC)测量暴露于湿气之前和之后的晶体含量。用结晶峰下的面积来确定非晶材料的结晶比热。将部分结晶材料的结晶热除以完全结晶材料的结晶热，从1减去该值，再乘以100，确定部分结晶材料的结晶度百分比。
结果
与未包衣的对照组相比，用氧化钛或者氧化铝中的任一种包衣的小分子吲哚美辛展示出，在处理状态下及暴露于90％相对湿度(relative humidity；RH)后，从非晶状态向结晶状态的转化降低(图15)。
结论：
本实施例提供了以下指导，即所提供的方法可产生用金属氧化物材料包衣的更稳定的小分子，具体来说使得包衣颗粒中的药物展示出在处理状态下及暴露于应力例如90％RH后从非晶状态向结晶状态的转化降低。
实施例4：确定所提供的方法是否能够在小分子上形成均匀、保形和薄的金属氧化物包衣
为了评估所提供的方法是否能够在小分子上形成均匀、保形和薄的金属氧化物包衣，通过本公开内容中的方法用金属氧化物材料使对乙酰氨基酚包衣，并通过原子层显微术和XPS分析来分析。通过本公开内容中提供的方法包封粉末形式的小分子。
方法
透射电子显微术
在FEI Strata 400双光束FIB/SEM上使用原位FIB提起技术制备TEM就绪的样本。在研磨之前，将样本用保护碳和e-Pt/I-Pt覆盖。TEM薄片厚度为约100nm。使用以200kV在明场(bright-field；BF)TEM模式和高分辨率(high-resolution；HR)TEM模式下操作的FEITecnai TF-20FEG/TEM对样本成像。使用能量色散光谱法(Energy dispersivespectroscopy；EDS)来获得图像的定性元素图。
XPS分析
对样本执行X射线光电子能谱(X-ray photoelectron spectroscopy；XPS)，以获得包衣之前和之后的表面化学细节。将粉末状样本安装在粘性基底上，并装入仪器中。使用软X射线(1486eV)来激发样本，X射线穿透深度为5nm，并且光斑大小为200um。
结果
通过对包衣的对乙酰氨基酚颗粒进行聚焦离子束(focused ion beam；FIB)研磨制备的截面的直接TEM成像展示出，在纳米尺度下用氧化铝对药物颗粒均匀、保形的包衣，而与颗粒上的位置无关(图16)。能量色散光谱法(EDS)定性地证明了包衣实质上由铝和氧组成(图17)。
结论：
本实施例提供了以下指导，即所提供的方法能够以纳米级精度在小分子上形成均匀、保形和薄的金属氧化物包衣。
实施例5：确定金属氧化物包衣对冻干单克隆抗体(mAb)的包封是否改变mAb结构、稳定性或结合靶多肽的能力
为了评估金属氧化物包衣对冻干mAb的包封是否改变mAb结构或稳定性，由金属氧化物包衣包封mAb曲妥珠单抗
Figure BDA0002628825810000211
和贝伐单抗
Figure BDA0002628825810000212
并对所得颗粒进行生化和化学分析以确定金属氧化物包衣是否改变mAb结构、稳定性或结合靶多肽的能力。将两种mAb通过本公开内容提供的方法包封，具有以下修改：(1)对于
Figure BDA0002628825810000213
将包衣颗粒与药学上可接受的稀释剂或载剂混合之前的顺序循环执行99次，并且蒸汽态或气态金属前体为氧化铝(Al2O3)；(2)对于
Figure BDA0002628825810000214
将包衣颗粒与药学上可接受的稀释剂或载剂混合之前的顺序循环执行49次，并且蒸汽态或气态金属前体为氧化钛(TiO2)。
方法
液相色谱法与质谱分析法联用
使用耦接至Agilent 6230电喷雾电离飞行时间质谱仪(electrosprayionization-time of flight-mass spectrometer；ESITOF-MS)仪器的Agilent 1260Infinity Bio-inert Quaternary LC系统对AdvanceBio RP mab C4(AgilentTechnologies)色谱柱执行反相色谱法(Reverse Phase Chromatography；RPC)，具有流动相A(0.1％(体积/体积)FA)和10％流动相B(乙腈中0.1％(体积/体积)FA)。将样本通过10kDa MWCO中心轴(Pall Corporation)进行缓冲液交换，装在色谱柱上，并使用从10％-65％B的线性梯度以0.5ml/min的流速进行分离。将MS光谱以正离子模式校准，以及TIC记录为1,000-7,000m/z。将毛细管气体温度/电压(Vcap)分别设定为350℃/5,500V，以及碎裂电压(Vfrag)为400V。作为Agilent MassHunter Qualitative Analysis和BioConfirm软件的一部分，使用最大熵(MaxEnt)算法对MS光谱去卷积。
肽图分析
使用耦接至Agilent 6230 ESI-TOF-MS仪器的Agilent 1260 Infinity Bio-inert Quaternary LC系统对55℃下操作的AdvanceBio肽图分析C18(AgilentTechnologies)色谱柱执行反相色谱法(RPC)，具有流动相A(0.1％(体积/体积)TFA)和流动相B(乙腈中0.1％(体积/体积)TFA)。将消化后的样本注射到色谱柱上，并使用从5％-65％B的线性梯度以0.3ml/min的流速进行分离。将MS光谱以正离子模式校准，以及TIC记录为100-3200m/z。将毛细管气体温度/Vcap分别设定为300℃/4500V，以及Vfrag为300V。使用Agilent MassHunter Qualitative Analysis和BioConfirm软件中的蛋白质分子特征提取(protein molecular feature extraction；MFE)算法分析MS光谱，以获得可能的肽列表，并与计算机模拟消化的mAb肽进行匹配，以获得序列覆盖率。
傅里叶变换红外光谱法(Fourier Transform Infrared Spectroscopy；FTIR)
FTIR光谱是在室温下使用衰减全反射(attenuated total reflection；ATR)方法记录的。在500-4000cm-1范围内收集到0.5mg/ml mAb的FTIR吸收光谱。通过对原始光谱进行11点Savitzky-olay平滑获得二阶导数光谱。用Levenberg-Marquardt算法通过曲线拟合方法对1600-700cm-1范围内的二阶导数光谱去卷积，以及调节对应于α-螺旋(1660-1654cm-1)、β-折叠(1637-1614cm-1)、转角(1678-1670cm-1)、无规卷曲(1648-1638cm-1)和β-反平行(1691-1680cm-1)的峰并用高斯函数测量面积。随后将分配给给定构象的所有分量带的面积相加并除以总面积。
圆二色性(CD)
使用0.1cm光程的石英池以50nm/min的扫描速度在25℃下在200-250nm范围内以5nm的光谱带宽记录了远紫外CD光谱。样本浓度保持在0.2mg/ml，并且扫描三个光谱，取平均值，最后减去缓冲液基线后作图。计算平均残基椭圆率(Mean residue ellipticity；MRE，deg cm2/dmole)。
荧光光谱法
通过在295nm和295nm激发蛋白质溶液(0.5mg/ml)来测量固有荧光(仅用于色氨酸激发)。发射光谱记录在300-450nm范围内。在使用ANS(8-苯胺基萘-1-磺酸)染料的荧光分光光度计上，在380nm激发和400至600nm之间发射下记录样本的外部荧光强度(0.5mg/ml)。一式三份执行所有测量，并且每个光谱表示三个扫描的平均值。
尺寸排阻色谱法(SEC-HPLC)
使用Dionex Ultimate 3000 UHPLC系统(Thermo Scientific)用pH 6.8的300mMNaCl和0.05％NaN3的缓冲液对Superdex 200色谱柱执行尺寸排阻色谱法。通过监测280nm处的UV吸光度来执行检测。使用Chromeleon软件确定峰积分和峰面积。
阳离子交换色谱法(Cation Exchange Chromatography；CEX)
使用Dionex Ultimate 3000RSLC系统(Thermo Scientific)用Agilent Bio MAbNP5色谱柱和pH 6.8的300mM NaCl和0.05％NaN3的缓冲液执行离子交换色谱法。通过监测280nm处的UV吸光度来执行检测。
表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance；SPR)FcRn结合动力学测定
使用在Biacore X100TM(GE Healthcare)上的HBS-EP缓冲液中的表面等离子共振(GE Healthcare Life Sciences)测量不同mAb样本与人FcRn受体的结合动力学相互作用。固定重组人FcRn抗体，并以一系列浓度注射样本。使用BIA Evaluation 2.0.1软件使用1：1拟合模型从传感图中计算动力学常数。
稳定性分析
为了确定在80℃下经过10天的时间金属氧化物包衣的mAb的结构完整性和聚集性，通过傅里叶变换红外光谱分析(FTIR)测量mAb的高阶结构，通过固有和外部荧光分析测量mAb的三级结构，并且通过尺寸排阻色谱法(SEC)测量尺寸变体的轮廓。将样本保存在80℃的干浴中，并在设定的时间点采样以便测试。FTIR光谱是在室温下使用衰减全反射(ATR)方法记录的。在500-4000cm-1范围内收集到0.5mg/ml mAb的FTIR吸收光谱。通过对原始光谱进行11点Savitzky-Golay平滑获得二阶导数光谱。用Levenberg-Marquardt算法通过曲线拟合方法对1600-1700cm-1范围内的二阶导数光谱去卷积，以及调节对应于α-螺旋(1660-1654cm-1)、β-折叠(1637-1614cm-1)、转角(1678-1670cm-1)、无规卷曲(1648-1638cm-1)和β-反平行(1691-1680cm-1)的峰并用高斯函数测量面积。随后将分配给给定构象的所有分量带的面积相加并除以总面积。通过在295nm激发蛋白质溶液(0.5mg/ml)来测量固有荧光(仅用于色氨酸激发)。发射光谱记录在300-450nm范围内。在使用ANS(8-苯胺基萘-1-磺酸)染料的荧光分光光度计上，在380nm激发和400至600nm之间发射下记录样本的外部荧光强度(0.5mg/ml)。一式三份执行所有测量，并且每个光谱表示三个扫描的平均值。如上所述执行尺寸排阻色谱法。
结果
为了确认由金属包衣包封的mAb的质量和序列同一性，执行液相色谱法与质谱分析法联用。在图18至图20中描绘
Figure BDA0002628825810000241
的结果。数据表明，氧化钛包衣对
Figure BDA0002628825810000242
的完整蛋白质质量几乎没有影响。除了一种修饰之外，对于包衣
Figure BDA0002628825810000243
的预测修饰与对于未包衣的
Figure BDA0002628825810000244
的预测修饰匹配。在图21至图23中描绘
Figure BDA0002628825810000245
的结果。数据表明，与未包衣的
Figure BDA0002628825810000246
相比，氧化铝包衣对
Figure BDA0002628825810000247
的完整蛋白质质量几乎没有影响。
为了确认由金属包衣包封的mAb的序列鉴定和翻译后修饰，执行肽图分析。在图24至图25中描绘
Figure BDA0002628825810000248
的结果。数据表明，与计算机模拟消化的
Figure BDA0002628825810000249
相比，氧化钛包衣对
Figure BDA00026288258100002410
的序列同一性几乎没有影响。在图26至图27中描绘
Figure BDA00026288258100002411
的结果。数据表明，与计算机模拟消化的
Figure BDA00026288258100002412
相比，氧化铝包衣对
Figure BDA00026288258100002413
的序列同一性几乎没有影响。
执行傅里叶变换红外(FTIR)光谱法和圆二色性(CD)分析，以确定mAb二级结构是否发生变化。执行荧光光谱分析以确定mAb三级结构是否改变。在图28至图33中描绘
Figure BDA00026288258100002414
的结果。数据表明，与未包衣的
Figure BDA00026288258100002415
相比，氧化钛包衣对
Figure BDA00026288258100002416
的二级结构几乎没有影响。在图34至图38中描绘
Figure BDA00026288258100002417
的结果。数据表明，通过FTIR检测，与未包衣的
Figure BDA00026288258100002418
相比，氧化铝包衣对
Figure BDA0002628825810000251
的二级结构几乎没有影响。数据表明，通过远紫外和近紫外圆二色性分析来检测，与未包衣的
Figure BDA0002628825810000252
相比，氧化铝对
Figure BDA0002628825810000253
的三级结构几乎没有影响。
执行尺寸排阻色谱法(SEC)，以确定mAb样本中的尺寸变体是否发生变化。执行阳离子交换色谱法(SEC)，以确定mAb样本中的电荷变体轮廓是否发生变化。在图39至图40中描绘
Figure BDA00026288258100002525
的结果。数据表明，与未包衣的
Figure BDA0002628825810000254
相比，氧化钛包衣对
Figure BDA0002628825810000255
的单体和聚集体百分比或电荷变体物种的百分比几乎没有影响。在图40至图41中描绘
Figure BDA0002628825810000256
的结果。数据表明，与未包衣的
Figure BDA0002628825810000257
相比，氧化铝包衣对
Figure BDA0002628825810000258
的单体和聚集体百分比或电荷变体物种的百分比几乎没有影响。
为了确定mAb的功能，通过表面等离子共振(SPR)确定结合动力学。在图43至图44中描绘
Figure BDA0002628825810000259
的结果。数据表明，与未包衣的
Figure BDA00026288258100002510
相比，用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100002511
展示出四倍更紧密结合至靶人FcRn受体(由减小的KD来反映)。在图45至图46中描绘
Figure BDA00026288258100002512
的结果。数据表明，与未包衣的
Figure BDA00026288258100002513
相比，用氧化铝包衣的
Figure BDA00026288258100002514
展示出相似的结合至靶人FcRn受体(由相似的KD值来反映)。
为了确定在80℃下经过10天的时间金属氧化物包衣的mAb的结构完整性和聚集性，通过傅里叶变换红外光谱分析(FTIR)测量mAb的二级结构，通过固有和外部荧光分析测量mAb的三级结构，并且通过尺寸排阻色谱法(SEC)测量尺寸变体的轮廓。在图47至图51中描绘
Figure BDA00026288258100002515
的结果。数据表明，通过FTIR和荧光分析来检测，与未包衣的
Figure BDA00026288258100002516
相比，用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100002517
分别展示出在mAb的二级结构或三级结构水平上几乎没有变化。数据还表明，通过SEC来确定，与未包衣的
Figure BDA00026288258100002518
相比，用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100002519
展示出降低的聚集体累积速率。在图52至图56中描绘
Figure BDA00026288258100002520
的结果。数据表明，通过FTIR和荧光分析来检测，与未包衣的
Figure BDA00026288258100002521
相比，用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100002522
分别展示出在mAb的二级结构或三级结构水平上几乎没有变化。数据还表明，通过SEC来确定，与未包衣的
Figure BDA00026288258100002523
相比，用氧化钛包衣的
Figure BDA00026288258100002524
展示出相似的聚集体累积速率。
结论：
该实施例表明，金属包衣对两种不同冻干mAb的包封并未使mAb结构、稳定性或结合靶多肽例如人FcRn的能力明显减少。值得注意的是，与未包衣的
Figure BDA0002628825810000261
相比，由氧化钛包衣的
Figure BDA0002628825810000262
展示出四倍更紧密结合至靶人FcRn受体(由减小的KD来反映)。同样值得注意的是，通过SEC来确定，与未包衣的
Figure BDA0002628825810000263
相比，用氧化钛包衣的
Figure BDA0002628825810000264
展示出在80℃下经过10天降低的聚集体累积速率。申请人得出结论，如本文所描述的，熟练操作者可测试不同方法或参数，以产生用选定金属包衣包裹的冻干mAb，这些冻干mAb不具有明显减少的mAb结构、稳定性或结合靶多肽的能力。

Claims (22)

1.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心，所述方法包括以下顺序步骤：
(a)将包含药物的颗粒装入反应器；
(b)将蒸汽态或气态金属前体施加至所述反应器中的所述颗粒；
(c)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；
(d)将蒸汽态或气态氧化剂施加至所述反应器中的所述颗粒；以及
(e)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；
其中所述颗粒的温度不超过35℃，从而产生包含由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心的药物组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述顺序步骤(b)-(e)重复一次或多次，以增加包裹所述核心的所述一种或多种金属氧化物材料的总厚度。
3.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后使所述反应器压力稳定。
4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅动所述反应器内容物。
5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸汽或气态内容物的子集。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述金属氧化物层具有0.1nm至100nm范围内的厚度。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒包含药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的方法，其中以体积平均值计，所述颗粒具有在0.1μm与1000μm之间的中值粒径。
9.如权利要求1所述的方法，其中将所述药物组合物从所述反应器中移除并与药学上可接受的稀释剂或载剂混合。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒基本上由所述药物组成。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述药物为小分子、病毒颗粒、多肽、多核苷酸、包含多肽和脂质的组合物、或包含多核苷酸和脂质的组合物。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心，所述方法包括以下顺序步骤：
(a)将包含药物的颗粒装入反应器；
(b)将蒸汽态或气态金属前体施加至所述反应器中的所述颗粒；
(c)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；
(d)将蒸汽态或气态氧化剂施加至所述反应器中的所述颗粒；以及
(e)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；
其中所述颗粒的温度不超过35℃，从而产生包含由一种或多种金属氧化物材料包裹的含药核心的药物组合物。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述顺序步骤(b)-(e)重复一次或多次，以增加包裹所述核心的所述一种或多种金属氧化物材料的总厚度。
14.如权利要求12所述的组合物，其中在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后使所述反应器压力稳定。
15.如权利要求12所述的组合物，其中在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅动所述反应器内容物。
16.如权利要求12所述的组合物，其中在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸汽或气态内容物的子集。
17.如权利要求12所述的组合物，其中所述金属氧化物层具有0.1nm至100nm范围内的厚度。
18.如权利要求12所述的组合物，其中所述颗粒包含药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.如权利要求12所述的组合物，其中以体积平均值计，所述颗粒具有0.1μm与1000μm之间的中值粒径。
20.如权利要求12所述的组合物，其中将所述药物组合物从所述反应器中移除并与药学上可接受的稀释剂或载剂混合。
21.如权利要求12所述的组合物，其中所述核心基本上由所述药物组成。
22.如权利要求12所述的组合物，其中所述药物为小分子、病毒颗粒、多肽、多核苷酸、包含多肽和脂质的组合物、或包含多核苷酸和脂质的组合物。
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