PT1536783E - Formulações sólidas contendo um composto de indolinona - Google Patents

Formulações sólidas contendo um composto de indolinona Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES SÓLIDAS CONTENDO UM COMPOSTO DE INDOLINA"
ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção apresenta formulações para indolinonas, tais como 2-indolinonas substituídas por pirróis. A presente invenção contempla ainda sais farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos das indolinonas. Também são apresentados métodos de fabrico e utilização das formulações da presente invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A descrição seguinte dos antecedentes da presente invenção é apresentada para ajudar a compreensão da presente invenção, mas não é admissível como descrição nem constitui a técnica anterior à presente invenção.
Existem vários métodos de administração de agentes terapêuticos a um paciente. Estes métodos incluem administração parentérica, oral, ocular, nasal, tópica e trasmucosa. A WO 01/37820 descreve formulações para agentes farmacêuticos ionizáveis como ácidos livres ou bases livres. Abdullah et al. [Powder Technology 102 (1999) 151- 165] descreve o uso de medições de densidade aparente como indicadores da fluidez. Na técnica é preciso uma formulação de indolinonas estável, uniforme, que pode ser rapidamente moldada em formas de dosagem e que é substancialmente isenta das desvantagens das formulações apresentadas na técnica anterior. Um objectivo da presente invenção consiste em fornecer uma formulação de indolinona estável, que possa ser prontamente moldada numa cápsula ou comprimido oral. 2
RESUMO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida, em que a formulação inclui 5 a 60 % p/p de uma indolinona de fórmula I:
(I) em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, (CH2) rR16 e -C(0)NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0)R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e - S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (CO) R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)0R14 e -S02R2° (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroaralquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e -NR13 R14; R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C(0)R10 ou 3 R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 seja -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH (OH) CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(0" )R13R14, -N(OH)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico ou um grupo heteroarilo; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e N e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto de fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável, contendo 10 a 86 % p/p de um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou vários aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou mais desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis e 1 a 10 % p/p de um ou vários lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis.
Num segundo aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida, em que a formulação inclui 5 a 60 % p/p de uma indolinona da fórmula I: 4
em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, (CH2)rR16 e -C (0) NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0)R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e - S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (CO) R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0) 2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)0R14 e -S02R2° (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroaralquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e -NR13 R14; R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C (0) R17 e -C (0) R10 ou R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 seja -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH(OH)CH2R12; 5 R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R e seleccionado do grupo constituído por -NR R , -N (0 )R13R14, -N(0H)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico ou um grupo heteroarilo; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável, contendo 10 a 86 % p/p de um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou vários aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou mais desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis e 1 a 10 % p/p de um ou vários lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis.
Desde que a formulação mencionada não inclua um surfactante e/ou um intensificador do fluxo.
Num terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida, em que a formulação consiste essencialmente em 5 a 60 % p/p de uma indolinona da fórmula I: 6
(I) em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, (CH2)rR16 e -C(0)NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0)R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e - S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (C0)R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)0R14 e -S02R2° (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroaralquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e -NR13 R14; R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C (0) R17 e -C (0) R10 ou R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 deve ser -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH(OH)CH2R12; 7 R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R é seleccionado do grupo constituído por -NR R , -N (0 )R13R14, -N(0H)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico ou um grupo heteroarilo; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável, contendo 10 a 86 % p/p de um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou vários aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou mais desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis e 1 a 10 % p/p de um ou vários lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis.
Num quarto aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida, em que a formulação inclui 5 a 60 % p/p do sal malato de uma indolinona da fórmula I:
d) em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, (CH2) rR16 e -C (0) NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0)R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e - S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (CO) R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)0R14 e -SO2R20 (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroalquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e -NR13R14; R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C(0)R10 ou R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-/ -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 deve ser -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH(OH)CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(Cf )R13R14, -N(0H)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou 9 R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 e um veículo farmaceuticamente aceitável, contendo 10 a 86 % p/p de um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou vários aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20% p/p de um ou mais desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis e 1 a 10 % p/p de um ou vários lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis.
Num quinto aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida, em que a formulação inclui um composto de indolinona da fórmula I:
(0 em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, (CH2) rR16 e -C (0) NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e S (0) 2NR13R14; 10 R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (CO) R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (O) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)0R14 e -SO2R20 (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroalquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e NR13R14; R5 é seleccionado alquilo e -C(0)R10; do grupo constituído por hidrogénio, Rê é seleccionado alquilo e -C(0)R10; do grupo constituído por hidrogénio, R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C (0) R17 e -C (0) R10 ou R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 deve ser -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH (OH) CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(0~ ) R13R14, -N (OH) R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e 11 n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I; em que a densidade a granel da formulação mencionada é pelo menos cerca de 0,50 kg/L.
Num sexto aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida, em que a formulação inclui um composto de indolinona da fórmula I:
(D em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, (CH2)rR16 e -C(0)NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -nr13C (O)R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e - S (O) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (CO) R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (O) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)0R14 e -SO2R20 (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroalquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e NR13R14; R5 é seleccionado alquilo e -C(0)R10; do grupo constituído por hidrogénio, R6 é seleccionado alquilo e -C(0)R10; do grupo constituído por hidrogénio, 12 R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C(0)R10 ou R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e — (CH2) 6—; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 deve ser -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH(OH)CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(0~ )R13R14, -N(OH)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I; em que a formulação mencionada se encontra sob forma de partículas e em que nunca mais de 55 % das partículas têm uma dimensão inferior a 250 micrometros.
Num sétimo aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida, em que a formulação inclui um composto de indolinona da fórmula I: 13
(Ο em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, (CH2)rR16 e -C(0)NR8R9; - (CO) R15, -nr13r14, R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (CO) R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)0R14 e -SO2R20 (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroalquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e -NR13 R14; R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C (0) R17 e -C (0) R10 ou R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 deve ser -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 OU -NHCH2CH (OH) CH2R12; 14 R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; 12' 1314+- R e seleccionado do grupo constituído por -NR R , -N (0 )R13R14, -N(0H)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0) 13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I; em que a formulação mencionada está sob a forma de partículas em suspensão e em que a dimensão média de partícula se situa entre 106 e 250 micrometros. Num oitavo aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida, em que a formulação inclui o sal malato de um composto de indolinona da fórmula I:
(9 em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, 15 heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, (CH2) rR16 e -C (0) NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (CO) R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C (0) 0R14 e -SO2R20 (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroalquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e NR13R14; R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C(0)R10 ou R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por — (CH2) 4 —, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 deve ser -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH (OH) CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(0~ )R13R14, -N(0H)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico; 16 R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C(0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; 2 0 R significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4; em que a densidade a granel da formulação sólida mencionada é de cerca de 2 a cerca de 8 vezes maior que a densidade a granel do malato do composto de indolinona em si.
Num nono aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida, em que a formulação inclui 5 a 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I:
O) em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicí clico, hidroxi, alcoxi, -(C0)R15, -NR13R14, (CH2) rR16 e -C(0)NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (C0)R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)0R14 e -SO2R20 (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroalquilo); 17 R4 é seleccionado do grupo constituído por constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo , hidroxi, alcoxi e NR13R14; R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C(0)R10 ou Rê e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -((¾) 4-, -((¾) 5- e -(CH2)6_; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 deve ser -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH (OH) CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R e seleccionado do grupo constituído por -NR R , -N (0 )R13R14, -N(0H)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R e R podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável, contendo 10 a 86 % p/p de um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou vários aglutinantes farmaceuticamente 18 aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou mais desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis e 1 a 10 % p/p de um ou vários lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui manitol como diluente, polivinilpirrolidona como aglutinante, croscaramelose de sódio como desintegrante e estearato de magnésio como lubrificante.
Numa forma de concretização preferida, o composto da fórmula I, no nono aspecto da presente invenção é:
Numa forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 47,5 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscaramelose de sódio, 5 % p/p de povidona e 1,5 % p/p de estearato de magnésio.
Numa forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção não inclui um surfactante e/ou um intensificador da fluidez.
Num décimo aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida que inclui um composto de indolinona da fórmula I: 19
(I) em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, (CH2) rR16 e -C (0) NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0)R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e - S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (C0)R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13 (0) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)oR14 e -SO2R20 (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroalquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e -NR13R14 ; R5 é seleccionado alquilo e -C(0)R10; do grupo constituído por hidrogénio, R6 é seleccionado alquilo e -C(0)R10; do grupo constituído por hidrogénio, R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C(0)R10 ou R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 deve ser -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N(Rn) (CH2)nR12 ou -NHCH2CH(OH)CH2R12; 20 R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(0~ )R13R14, -N(OH)R13 e NHC (O) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (O) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R e seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I; em que a densidade a granel da formulação mencionada é pelo menos cerca de 0,50 kg/L, 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0,60, 0,61, 0,62, 0,63, 0,64, 0,65, 0,66, 0,67, 0,69 ou 0,7 kg/L.
Numa forma de concretização preferida, a formulação do décimo aspecto da presente invenção tem uma proporção de densidade compactada para densidade a granel desde cerca de 1,10 para cerca de 1,30, cerca de 1,10 para cerca de 1,25 ou cerca de 1,10 para cerca de 1,20 ou cerca de 1,10 para cerca de 1,15. Numa forma de concretização preferida, o composto da fórmula I, no décimo aspecto da presente invenção é: 21
ou um sal malato do mesmo.
Numa forma de concretização preferida, a concretização do décimo aspecto da presente invenção inclui 15 a 40 % do composto de indolinona.
Numa forma de concretização preferida, a formulação do décimo aspecto da presente invenção a formulação inclui 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 47,5 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscaramelose de sódio, 5 % p/p de povidona e 1,5 % p/p de estearato de magnésio.
Num décimo primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma formulação sólida que inclui um composto de indolinona da fórmula I:
R* ”
Rr R6 R5 0) em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, (CH2)rR16 e -C(0)NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, 22 -NR13R14, -NR13C (0)R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e - S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, (CO) R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0)2NR13R14, NR13C(0)R14, NR13C(0)oR14 e -SO2R20 (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroalquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e -NR13R14; R5 é seleccionado alquilo e -C(0)R10; do grupo constituído por hidrogénio, R6 é seleccionado alquilo e -C(0)R10; do grupo constituído por hidrogénio, R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C(0)R10 ou R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 deve ser -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH(OH)CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(0~ )R13R14, -N(0H)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; 23 R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I; em que a formulação mencionada se encontra sob forma de partículas e em que nunca mais de 55 % das partículas têm uma dimensão inferior a 250 micrometros ou a dimensão média de partícula se situa entre 106 e 250 micrometros.
Numa forma de concretização preferida, o composto da fórmula I, no décimo primeiro aspecto da presente invenção é:
ou um sal malato do mesmo.
Numa forma de concretização preferida, a formulação do décimo primeiro aspecto da presente invenção inclui 15 a 40 % do composto de indolinona.
Numa forma de concretização preferida, a formulação do décimo-primeiro aspecto da presente invenção a formulação inclui 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 47,5 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscaramelose de sódio, 5 % p/p de povidona e 1,5 % p/p de estearato de magnésio.
Numa forma de concretização preferida, o composto da fórmula I, no nono aspecto da presente invenção é: 24
ou misturas dos mesmos
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE CONCRETIZAÇÃO PREFERIDAS A presente invenção apresenta formulações parentéricas e orais que incluem uma indolinona. Em particular, as formulações ajudam na administração de indolinonas a pacientes necessitados deste tratamento.
As indolinonas são as formas de concretização preferidas da presente invenção podem ser formuladas sob a forma de qualquer uma das composições e formulações presentemente descritas. As formulações presentemente preferidas incluem uma composição de indolinona numa composição oral sólida. Definições 0 termo "indolinona", tal como presentemente utilizado, inclui 2-indolinonas substituídas em pirróis que, para além de serem, de outra forma, opcionalmente substituídas tanto nas porções pirrol e 2-indolinona do composto, são necessariamente substituídas na fracção pirrol com o grupo -C (0) R10 em que R10 é -NR11 (CH2) nR12 ou -NHCH2CH (OH) CH2R12 em que R11 e R12 são tal como presentemente definido. No âmbito da presente invenção incluem-se ainda sais farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos das indolinonas.
Excepto em caso de indicação em contrário, os termos seguintes utilizados na especificação e reivindicações têm os significados discutidos abaixo: "Alquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto alifático, saturado, incluindo grupos de cadeia linear e de cadeia ramificada com 1 a 20 átomos de carbono (sempre que for 25 indicado um intervalo numérico, p. ex. "1 a 20", significa que o grupo, neste caso o grupo alquilo, pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até, inclusive 20 átomos de carbono). Os grupos alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono são designados como grupos alquilo inferiores. Quando faltam substituintes aos grupos alquilo inferiores mencionados, são designados por grupos alquilo inferiores, não substituído. Mais preferencialmente, um grupo alquilo é um alquilo de tamanho médio, com 1 a 10 átomos de carbono p. ex. metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo e semelhantes. Mais preferencialmente, é um alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono p. ex. metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo ou terc-butilo e semelhantes. O grupo alquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é preferivelmente um ou vários, mais de preferência um a três, com maior preferência um ou dois substituinte(s) seleccionado(s) independentemente do grupo constituído por halogénio, hidroxi, alcoxi inferior não substituído, arilo opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são independentes entre si, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, ariloxi opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, heteroarilo de 6 membros com 1 a 3 átomos de azoto no anel, sendo opcionalmente substituídos os carbonos no anel por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, heteroarilo de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos seleccionados do grupo 26 constituído por azoto, oxigénio e enxofre, sendo opcionalmente substituídos os átomos de carbono e os átomos de azoto no grupo por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, grupo heteroaliciclico de 5 ou 6 membros com 1 a 3 heteroátomos seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, sendo os átomos de carbono e azoto (se presentes) opcionalmente substituídos por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, mercapto, (alquiltio inferior não substituído, ariltio opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, Camido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R18S(0)-, R18S(0)2-, -C (0) 0R18, R18C(0)0- e -NR18R19, em que R18 e R19 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior não substituído, tri-halometilo, cicloalquilo(C3-Cê) não substituído, alcenilo não substituído inferior, alquinilo não substituído inferior e arilo opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído.
De preferência, o grupo alquilo é substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo constituído por hidroxi, grupo heteroaliciclico, com 5 ou 6 membros, com 1 a 3 heteroátomos, seleccionado do grupo 27 constituído por azoto, oxigénio e enxofre, sendo os átomos de carbono e azoto (se presentes) no grupo opcionalmente substituídos por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, heteroarilo de 5 membros com entre 1 a 3 heteroátomos, seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, sendo os átomos de carbono e de azoto no grupo opcionalmente substituídos por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, heteroarilo de 6 membros com entre 1 a 3 heteroátomos no anel, sendo os carbonos no anel opcionalmente substituídos por um ou vários grupos, de preferência um, dois ou três grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, ou -NR18R19, em que R18 e R19 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo não substituído inferior. Ainda mais preferencialmente, o grupo alquilo é substituído por um ou dois substituintes que são independentemente uns dos outros hidroxi, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dipropilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 4-inferior alquilpiperazino, fenilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, triazinilo e semelhantes. "cicloalquilo" designa um anel monocíclico, só carbono, de 3 a 8 membros, um grupo anel bicíclico fundido só carbono, de 5 membros/6 membros ou 6 membros/6 membros ou um anel fundido multicíclico (um sistema em anel "fundido" significa que cada anel no sistema partilha um par de átomos de carbono adjacentes no sistema) em que um ou vários dos anéis podem conter uma ou várias ligações duplas 28 mas nenhum dos anéis tem um sistema de electrões pi completamente conjugado. Exemplo, sem constituir limitação, dos grupos cicloalquilo são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexadieno, adamantano, ciclo-heptano, ciclo-heptatrieno e semelhantes. 0 grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo (s) substituinte(s) é preferivelmente um ou vários, mais de preferência um a dois substituinte (s) seleccionado(s) independentemente do grupo constituído por alquilo inferior não substituído, tri-haloalquilo, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior não substituído, arilo opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de preferência um ou dois grupos que são independentes entre si, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, ariloxi opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de preferência um ou dois grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, heteroarilo de 6 membros com 1 a 3 átomos de azoto no anel, sendo opcionalmente substituídos os carbonos no anel por um ou vários grupos, de preferência um ou dois grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, heteroarilo de 5 membros com 1 a 3 heteroátomos seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, sendo opcionalmente substituídos os átomos de carbono e os átomos de azoto no grupo por um ou vários grupos, de preferência um ou dois grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, grupo heteroaliciclico de 5 ou 6 membros com 1 a 3 heteroátomos seleccionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, sendo os átomos de carbono e azoto (se presentes) 29 opcionalmente substituídos por um ou vários grupos, de preferência um ou dois grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, mercapto, (alquiltio inferior não substituído, ariltio opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de preferência um ou dois grupos que são, independentemente uns dos outros, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R18S(0)-, R18S(0)2-, -C(0)0R18, R18C(0)0- e - NR18R19, em que R18 e R19 tal como anteriormente definidos. "Alcenilo" refere-se a um grupo alquilo inferior, tal como presentemente definido, constituído por pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Entre os exemplos representativos incluem-se, sem constitui limitação, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo ou 3-butenilo e semelhantes. "Alcinilo" refere-se a um grupo alquilo inferior, tal como presentemente definido, constituído por pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Entre os exemplos representativos incluem-se, sem constitui limitação, etenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo ou 3-butinilo e semelhantes. "arilo" refere-se a um grupo monocíclico, todo carbono ou policíclico de anel fundido (isto é anéis que partilha pares adjacentes de átomos de carbono), de 1 a 12 átomos de carbono, com um sistema de electrões pi completamente conjugado. Exemplos, sem constituir limitação, de grupos arilo são fenilo, naftalenilo e antracenilo. 0 grupo arilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, o grupos substituídos são Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é preferivelmente um ou vários, mais de preferência um a dois substituinte (s) 30 seleccionado(s) independentemente do grupo constituído por alquilo inferior não substituído, tri-haloalquilo, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior não substituído, arilo opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de preferência um ou dois grupos que são independentes entre si, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído mercapto, (alquiltio inferior não substituído, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R18S(0)-, R18S(0)2-, -C(0)0R18, R18C(0)0- e - NR18R19, em que R18 e R19 tal como anteriormente definidos. De preferência, o grupo arilo é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, seleccionados independentemente de entre halogénio, alquilo inferior não substituído, tri-haloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono ou dialquilamino, carboxi ou N-sulfonamido. "Heteroarilo" refere-se a um grupo monocíclico ou anel fundido (isto é, anéis que partilham um par adjacente de átomos) de 5 a 12 átomos no anel, contendo um, dois ou três heteroátomos do anel, seleccionados de entre N, O ou S, sendo os restantes átomos do anel C e, ainda, com um sistema de electrões pi completamente conjugado. Exemplos, sem constituir limitação, de grupos heteroarilo não substituídos são os pirróis, furano, tiofeno, imidazole, oxazole, tiazole, pirazole, piridina, pirimidina, guinolina, isoquinolina, purina e carbazole. O grupo heteroarilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, o grupos substituídos são Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é preferivelmente um ou vários, mais de preferência um a dois substituinte(s) seleccionado(s) independentemente do grupo constituído por alquilo inferior não substituído, tri-haloalquilo, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior não substituído, arilo opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de 31 preferência um ou dois grupos que são independentes entre si, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído mercapto, (alquiltio inferior não substituído, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R18S(0)-, R18S(0)2-, -C(0)0R18, R18C(0)0- e - NR18R19, em que R18 e R19 tal como anteriormente definidos. De preferência, o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, seleccionados independentemente de entre halogénio, alquilo inferior não substituído, tri-haloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono ou dialquilamino, carboxi ou N-sulfonamido. "Heteroalicíclico" designa um grupo monocíclico ou anel fundido, tendo no(s) anel(éis) 5 a 9 átomos do anel, onde um ou dois átomos são heteroátomos, seleccionados de entre N, 0, ou S(0)n (em que n é um número inteiro entre 0 e 2), sendo C os restantes átomos do anel. Os anéis podem também ter uma ou várias ligações duplas. No entanto, os anéis não têm um sistema de electrões pi completamente conjugados. Exemplos, sem constituir limitação, de grupos heterocíclicos não substituídos são pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazino e semelhantes. 0 anel heterocíclico pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, o grupos substituídos são Quando substituído, o(s) grupo (s) substituinte(s) é preferivelmente um ou vários, mais de preferência um a dois substituinte(s) seleccionado (s) independentemente do grupo constituído por alquilo inferior não substituído, tri-haloalquilo, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior não substituído, arilo opcionalmente substituído por um ou vários grupos, de preferência um ou dois grupos que são independentes entre si, halogénio, hidroxi, grupos alquilo inferior não substituído ou alcoxi inferior não substituído mercapto, (alquiltio inferior não 32 substituído, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R18S(0)-, R18s(0)2-, -C(0)0R18, R18C(0)0- e -NR18R19, em que R18 e R19 tal como anteriormente definidos. De preferência, o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, seleccionados independentemente de entre halogénio, alquilo inferior não substituído, tri-haloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono ou dialquilamino, carboxi ou N-sulfonamido.
De preferência, o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, seleccionados independentemente de entre halogénio, alquilo inferior não substituído, tri-haloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono ou dialquilamino, carboxi ou N-sulfonamido. "Heterociclo" designa um radical cíclico saturado de 3 a 8 átomos do anel, onde um ou dois átomos são heteroátomos, seleccionados de entre N, 0, ou S (0)n (em que n é um número inteiro entre 0 e 2), sendo C os restantes átomos do anel, em que um ou dois dos átomos C podem ser opcionalmente substituídos por um grupo carbonilo. 0 anel heterociclilo pode ser opcionalmente substituído, independentemente por um, dois ou três substituintes seleccionados de entre alquilo inferior opcionalmente substituído (substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente de entre carboxi ou éster), haloalquilo, cianoalquilo, halogénio, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, heteroaralquilo, -COR (em que R é alquilo) ou -C00R em que R é (hidrogénio ou alquilo). Mais especificamente, o termo heterociclilo inclui, sem se limitar a, tetra-hidropiranilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, óxido de tiomorfolino-1, dióxido de tiomorfolino-1,1, 4-etiloxicarbonilpiperazino, 3- 33 oxopiperazino, 2-imidazolidona, 2-pirrolidinona, 2-oxohomopiperazino, tetra-hidropirimidin-2-ona e derivados destes. De preferência, o grupo heterociclo é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, seleccionados independentemente de entre halogénio, alquilo inferior não substituído, alquilo inferior substituído, carboxi, hidroxiéster, mono ou dialquilamino. "hidroxi" designa um grupo -OH. "alcoxi" designa tanto um grupo -0-(alquilo não substituído) como um grupo -0- (cicloalquilo não substituído). Exemplos representativos incluem, sem constituir limitação, p. ex. metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi e semelhantes. "ariloxi" designa tanto um grupo -0-arilo como um grupo -0-heteroarilo, tal como presentemente definido. Exemplos representativos incluem, sem ficar limitados a, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, thieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi e semelhantes e derivados dos mesmos. "Mercapto" designa um grupo -SH. "alquiltio" designa tanto um grupo -S-(alquilo não substituído) como um grupo -S- (cicloalquilo não substituído). Exemplos representativos incluem, sem constituir limitação, p. ex. metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclo-hexiltio e semelhantes. "ariltio" designa tanto um grupo -S-arilo como um grupo -S-heteroarilo, tal como presentemente definido. Exemplos representativos incluem, sem ficar limitados a, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tientiltio, pirimidiniltio e semelhantes e derivados dos mesmos. "acilo" designa um grupo -C(0)-R", em que R" é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior não substituído, tri-halometilo, cicloalquilo não substituído, arilo opcionalmente substituído por um ou vários, de 34 preferência um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior não substituído, tri-halometilo, alcoxi inferior não substituído, halogénio e grupos -NR18R19, heteroarilo (ligado através de um carbono em anel), opcionalmente substituído por um ou vários, de preferência um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior não substituído, tri-halometilo, alcoxi inferior não substituído, halogénio e grupos -NR18R19 e heteroalicíclico (ligado através de um carbono em anel), opcionalmente substituído por um ou vários, de preferência um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior não substituído, tri-halometilo, alcoxi inferior não substituído, halogénio e grupos -NR18R19. Grupos acilo representativos incluem, sem ser limitados a, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo e semelhantes "aldeído" designa um grupo acilo em que R" é hidrogénio. "Tioacilo" designa um grupo presentemente definido. -C(S)-R" , sendo R" tal como "éster" designa um grupo -C(0)-R", sendo R" tal como presentemente definido, com excepção de R" não poder ser hidrogénio. Grupo "acetilo" designa um grupo -0(0)0¾.
Grupo "halogénio" designa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor ou cloro.
Grupo "tri-halometilo" designa um grupo -CX3, em que X é um grupo halogénio tal como presentemente definido. Grupo "tri-halometanosulfonilo" designa um grupo X3CS(=0)2 com X tal como anteriormente definido. "ciano" designa um grupo -C=N. "metilenodioxi" designa um grupo -OCH2O, em que os dois átomos de oxigénio estão ligados a átomos de carbono adjacentes. Grupo "etilenodioxi" designa um -0CH2CH20-, em que os dois átomos de oxigénio estão ligados a átomos de carbono adjacentes. 35 "S-sulfonamido" designa um grupo -S (0) 2NR18R19, sendo R18 e R19 tal como presentemente definido. "N-sulfonamido" designa um grupo -NR18S (0) 2R19, sendo R18 e R19 tal como presentemente definido.
Grupo "O-carbamilo" designa um grupo -0C (0) NR18R19, sendo R18 e R19 tal como presentemente definido. "N-carbamilo" designa um grupo -R180C (0) NR19, sendo R18 e R19 tal como presentemente definido.
Grupo "O-carbamilo" designa um grupo -0C (0) NR18R19, sendo R18 e R19 tal como presentemente definido. "N-tiocarbamilo" designa um grupo -R180C (0) NR19, sendo R18 e R19 tal como presentemente definido. "amino" designa um grupo -NR18R19, em que R18 e R19 são ambos hidrogénio. "C-amido" designa um grupo -C (0) NR18R19, sendo R18 e R19 tal como presentemente definido. "N-amido" designa um grupo -R18C (0) NR19, sendo R18 e R19 tal como presentemente definido. "nitro" designa um grupo -NO2. "Haloalquilo" significa um alquilo não substituído, de preferência alquilo inferior não substituído tal como anteriormente definido, que é substituído por um ou vários ou diferentes átomos de halogénio, p. ex. -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3 e semelhantes. "aralquilo" significa alquilo não substituído, de preferência alquilo inferior não substituído tal como anteriormente definido, p. ex. -CH2fenilo, -(CH2) 2fenilo, -(CH2)3fenil, CH3CH (CH3) CH2fenilo e semelhantes e derivados do mesmo. "heteroalquilo" significa alquilo não substituído, de preferência alquilo inferior não substituído tal como anteriormente definido, que é substituído por um grupo heteroarilo p. ex. -CH2piridinilo, -(CH2) 2pirimidinilo, (CH2) 3imidazolilo e semelhantes e derivados do mesmo. 36 "monoalquilamino" significa um radical -NHR, em que R é um grupo alquilo não substituído ou cicloalquilo não substituído, tal como anteriormente definido, p. ex. metilamino (1-metiletil)amino, ciclo-hexilamino e semelhantes. "dialquilamino" significa um radical -NRR, em que R é, independentemente, um grupo alquilo não substituído ou cicloalquilo não substituído, tal como anteriormente definido, p. ex. dimetilamino, dietilamino, (1-metiletil)-etilamino, ciclo-hexilmetilamino, ciclopentilmetilamino e semelhantes. "cianoalquilo" significa alquilo não substituído, de preferência alquilo inferior não substituído tal como anteriormente definido, que é substituído por 1 ou 2 grupos ciano. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito pode ocorrer mas não tem de ocorrer e que a descrição inclui situações em que o evento ou circunstância ocorre e as instâncias em que não ocorre. Por exemplo, "grupo heterociclo opcionalmente substituído por um grupo alquilo" significa que o alquilo pode mas não tem de estar presente e que a descrição inclui situações em que o grupo heterociclo é substituído por um grupo alquilo e as situações em que o grupo heterociclo não é substituído por um grupo alquilo.
Os termos "2-indolinona", "indolin-2-ona" e "2-oxindole" são por vezes utilizados de modo intermutável para designar uma molécula com a estrutura química:
Λ
H 0 termo "pirrol" designa uma molécula com a estrutura química: 37 ?5-7 Η Ο termo "2-indolinona substituída por pirrol" e "3-pirrolidenil-2-indolinona" é utilizado de modo intermutável para designar um composto químico com a estrutura geral apresentada na fórmula (I).
(D
Os compostos que têm a mesma fórmula molecular mas divergem quanto à natureza ou sequência da ligação dos seus átomos ou disposição dos seus átomos no espaço são designados "isómeros". Os isómeros que divergem na disposição dos seus átomos no espaço são designados "estereoisómeros". Os estereoisómeros que não são simétricos são designados "diastereómeros" e os que são imagens simétricas que não se podem sobrepor são designados "enantiómeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, está ligado a quatro grupos diferentes, é possível formar um par de enantiómeros. Um enantiómero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciação R- e S- de Cahn e Prelog ou pela forma como a molécula roda no plano da luz polarizada e é designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é como isómeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir tanto como enantiómero individual como mistura destes. Uma 38 mistura contendo proporções iguais dos enantiómeros é designada uma "mistura racémica".
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou vários centros assimétricos, por conseguinte, esses compostos podem ser produzidos como estereoisómeros (R) ou (S) individuais ou como misturas destes. Por exemplo, se um substituinte R num composto da fórmula (I) é 2-hidroxietilo, então o carbono a que o grupo hidroxi está ligado é um centro assimétrico e, por conseguinte, o composto da fórmula (I) pode existir como um estereoisómero (R) ou (S) . Excepto em caso de indicação em contrário, a descrição ou designação de um composto na especificação e reivindicações deve incluir tanto enantiómeros individuais como misturas racémicas ou outra forma. Os métodos de determinação da estereoquimica e da separação de estereoisómeros são bem conhecidos na técnica (cf. discussão no capitulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edição J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1992) .
Os compostos da fórmula (I) pode exibir o fenómeno do tautomerismo e isomerismo estrutural Por exemplo, os compostos presentemente descritos podem adoptar uma configuração em E ou Z em torno da dupla ligação que liga a fracção 2-indolinona à fracção pirrol ou podem ser uma mistura de E e Z. A presente invenção engloba qualquer forma isomérica, tautomérica ou estrutural e misturas das mesmas que possuam a capacidade para modular actividade RTK, CTK e/ou STK e não se limita a qualquer forma isomérica, tautomérica ou estrutural.
Os compostos da presente invenção, bem como os 2-oxindóis precursores e aldeídos podem ser prontamente sintetizados utilizando técnicas bem conhecidas na tecnologia química. As sínteses dos compostos das formas de concretização preferidas da presente invenção são apresentadas ne série norte-americana n° 10/076,140, arquivado a 15 de Fevereiro de 2002, Pedido de patente PCT n° PCTIUS02/04407 e pedido 39 de patente PCT publicado WO 01/60814; e série norte-americana n° 10/281,985, arquivada a 13 de Agosto de 2002, reclamando prioridade em relação a série norte-americana n° 60/312,353, arquivado a 15 de Agosto de 2001. Porém, os especialistas na técnica poderão constatar que existem outras vias de síntese para a formação de compostos da presente invenção e que o que se segue é disponibilizado a título de exemplo e não como limitação.
As indolinonas preferidas incluem: |p* (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-4-metil-lH-pirrole-2-carboxílico ^ . Γ f (3-dietilaminopropil)amida do ácido 5—(5— Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-4-metil-lH-pirrole-2-carboxílico i-ri·; ·: ·/>*:··; ·:;· ·.-*· (2-dietilaminoetil)amida do ácido 5— (5— Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-2-carboxílico Cr0^^ (2-dietilaminoetil)amida do ácido 5-(2-0xo-6-fenil-l,2-di-hidroindol-ilidenemetil)-1H-pirrole-2-carboxílico (2-dietilaminoetil)metilamida do ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-2-carboxílico (2-dietilaminoetil)metilamida do ácido 5-(2-Oxo-6-fenil-l,2-di-hidroindol-3-ilidienemetil)-lH-pirrole-2-carboxilico frQ*® (3-dietilaminopropil)amida do ácido 3-Metil-5-(2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-2-carboxilico 40 H (3-dietilaminopropil)amida do ácido 5 —(5 — Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxílico jjQcj.Jf· o (3-dietilaminopropil)amida do ácido 3-Metil-5-(2-oxo-6-fenil-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-2carboxilico VYVcF 0 "T '- ., (3-dietilaminopropil)amida do ácido 5—(5— Metoxi-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole2-carboxílico ·. (3-dietilaminopropil)amida do ácido 5—(6— Metoxi-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxílico 1V- v ,.',. · · · · -, ·. · ;J>- · (2-dietilaminoetil)amida do ácido 3 — (5 — Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-isoindole-1-carboxílico <-V:'; / ·:· ·:·.:.! > ... Ί.Λ ·:;.: (3-dietilaminopropil)amida 3-(5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-isoindole-l-carboxílico
41 Α·' V” ·?ι. .1" 1 Λ ' ; *ν jC r-vK · : · V 1 λ·*./; η j ί»^*’.;< ^ãWMlWà :Í ^· 1: **' V (2-dietilaminoetil)amida do ácido 3-(2-Oxo-6-piridin-3-il-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-2H-isoindole-l-carboxílico (3-dietilaminopropil)amida do ácido 4-Benzoil-5- KlPM! (5-bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico -¾ .¾ -1 ·::5! ^¾¾¾ (3-morfolin-l-ilpropil)amida do ácido 4-Benzoil- 5- (5-bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico ·;·: .; /... . Λ ' '>.". V - . s (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 4- Benzoil-3-metil-5-(2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-2-carboxilico 7°'<: (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 4-Benzoil-5-(5-bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico íiK;íS^|Í:1^cl^ (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 4-Benzoil-3-metil-5-(2-oxo-fenil-l, 2-di- hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-2- :ÊÊÊ";-'S carboxilico 1 :':.^μ^:.^ :' 11.' :· (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 4-Benzoil-5-(6-metoxi-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3- ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico i®1fe:ii-r 42 (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 4-Benzoil-5-(5-metoxi-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3- ·. ' W^T^c H O ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxílico 2 :.; ' íj_ · ..., (i .V.·’. ;, ;: (continuação) (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 4-Benzoil-5- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico ' í\'£yl: '33Ci-dd'· ,.3-'i 7.'·:' -‘Γ*Η , '’/ϊ?:·:; h:*V^;Vi --·· ;v, V · ·Όο·;:ρ; ; (3-dietilaminopropil)amida do ácido 4-Acetil-5- “tâipft,:··:.: (5-bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 4-Acetil-5- (5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico íd -J-v’ W§wí$}^S (3-morfolin-4-ilpropil)amida do ácido 4-Acetil-5-(5-bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico gj.vfeiíddd1·^·?" (3-hidroxi-propil)amida do ácido 4-Acetil-5-(5-bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3- 'li® metil-lH-pirrole-2-carboxilico 3-/- . Γί '-S'. : / 1,1 .'3 3)1 ''’/. - ή.. (2-hidroxi-etil)amida do ácido 4-Acetil-5-(5- 'Í\i :r bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico 43 (2-morfolin-4-il-etil)amida do ácido 4-Acetil-5-(5-bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)- i- - ®asj |gf|;a 3-metil-lH-pirrole-2-carboxílico (2-pirrolidin-l-il-etil)amida do ácido 4-Acetil-5-(5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3- fepte: ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxilico ; ‘ ; Vr *P- :; ί-'.ρ [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]amida do ácido 4-Acetil-5-(5-bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3- ilidenemetil)-3-metil-lH-pirrole-2-carboxílico r, (3-dietilaminopropil)amida do ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2-isopropil-4-fenil-lH-pirrole-3-carboxílico (continuação) (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 5— (5— Bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2-isopropil-4-fenil-lH-pirrole-3-carboxílico ‘,y ·; /λ (2-dietilaminoetil)amida do ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2-isopropil-4-fenil-lH-pirrole-3-carboxílico ip-''ii -'· ;·· : H P : :.../, .4/)/ [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]amida do ácido lH-pirrole-3-carboxílico ··.':· ./Vi< j· ^J i;: 44 (2-pirrolidin-l-il-etil)amida do ácido 5—(5— Bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2-metil-4-fenil-lH-pirrole-3-carboxílico ‘ -η'γ,-·· * ! '·;,8%^·· , ..' W ·.·· ;r ;?.:V V; ;8íp; · '. 4,έ^· . y^- l: ‘ *W (2-pirrolidin-l-il-etil)amida do ácido 5-(6-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3- ilidenemetil]-2-metil-4-fenil-lH-pirrole-3- ^®8 carboxilico (2-dimetilamino-etil)amida do ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-ilidenemetil)-2-meti1-4-fenil-lH-pirrole-3-carboxilico (2-dimetilamino-etil)amida do ácido 5-(6-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3- ilidenemetil]-2-metil-4-fenil-lH-pirrole-3-carboxilico S 8¾¾ V I"·V.V..V ^ - ;'',· V'A'’* ' .í: ! í (2-dimetilamino-etil)amida do ácido 5-(5-Bromo-2- ^-:-Γ.·· i· Ί':''ι'^νΓ^^'Λ' .: v ·:'ΛΓ Mi y"vi; ^vS.c oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico (continuação) (2-dimetilamino-etil)amida do ácido 2,4-Dimetil-5- (2-oxo-6-fenil-l,2-di-hidroindol-3- ilidenemetil)-lH-pirrole-3-carboxilico 45 (2-dimetilamino-etil)amida do ácido 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico ,;' ·''' '*-;:y, V , -:· ’.'.ν;'ί (2-dietilaminoetil)amida do ácido 5-(5-Bromo-2- ^¾¾¾^ :i ·· t: Λ oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico (2-pirrolidin-l-il-etil)amida do ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)- 2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxilico “ t ’ . 1 . ’ · " - ' » , . ' ^ : (3-imidazol-l-ilpropil)amida do ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2, 4- dimetil-lH-pirrole-3-carboxilico :g;S5;i|'J;4f5;54Í ,-- - -"-. ΐΛ-φό^,'· (2-dimetilamino-etil)amida do ácido 5-[6-(2- Metoxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3- '.::;;; (.‘; : carboxilico |g||| (2-dimetilamino-etil)amida do ácido 5—[6—(3— Metoxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxilico ' &; £í;,- ‘ *: %‘-';‘f j..- \/ΐ:· -,\ ‘Â;v ' .'· *. -' (2-dietilaminoetil)amida do ácido 2,4-Dimetil-5- (2-oxo-5-fenil-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-3-carboxilico '^V _ « _. ’ ή" . -V^. ' -" Λ ' :-' .V '’ 46 (2-pirrolidin-l-il-etil)amida do ácido 2,4- Dimetil-5-(2-oxo-5-fenil-l,2-di-hidroindol-3- &SL :&· j::? ;·: ilidenemetil)-lH-pirrole-3-carboxílico -.. ' ; -tW ; ' ;. J:A,', .-.Λ »'.-,Λ· (continuação) ;ϊί-Λ:2''. H. "::CJ, (3-imidazol-l-ilpropil)amida do ácido 2,4-Dimetil-5-(2-oxo-5-fenil-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-3-carboxilico '‘0ÊM (2-dietilaminoetil)amida do ácido 2,4-Dimetil-5-(2-oxo-6-fenil-l,2-di-hidroindol-3-ildenemetil)-lH-pirrole-3-carboxilico : ·, - '-r , ; 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-6-fenil-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-1H 1 < " ; ‘ (3-imidazol-l-ilpropil)amida do ácido 2,4-Dimetil-5-(2-oxo-6-fenil-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-3-carboxilico Ο'ο-^ϊχ·', ; ·;ί ’ ο.. · -?~’r (2-dietilaminoetil)amida do ácido 5— [6— (3,5 — Dicloro-fenil)-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 47 '“x.... ' ' '· · · ' · (2-dietilaminoetil)amida do ácido 2,4-Dimetil-5-(2-oxo-6-piridin-3-il-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-3-carboxílico (2-pirrolidin-l-il-etil)amida do ácido 2,4-Dimetil-5-(2-oxo-6-piridin-3-il-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-3- carboxilico ξ.· f f;:;4;:':;i (3-dimetilamino-propil)amida do ácido 2,4-Dimetil-5-(2-oxo-6-piridin-3-il-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-3-carboxílico ί@®1^ί€5·|ΐ ‘i ·. * ^ Ί .! .„ , ’ ^ ‘ . ^ >y St' ' ‘ 'i ίξν7···-ί;: · j.Ví -·Λ·· ò · .ç ippIPi: οχο-5-fenil-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-lH-pirrole-3-carboxilico (continuação) Λ;' ' . ; -V;. :;;O ô (3-dietilaminopropil)amida do ácido 2,4-Dimetil-5-(2-oxo-5-fenil-l,2-di-hidroindol- .· «T·*· · * J . . jjÉáerf^' 3-ilidenemetil)-ΙΗ-pirrole-3-carboxilico f < ' . * _ \ ' -ts ; d '' y.u (3-dietilaminopropil)amida do ácido 2,4- Dimetil-5- (2-oxo-6-fenil-l,2-di-hidroxidol-3-ilidenemetil)-ΙΗ-pirrole-3-carboxilico 48 "'Υ :'· Υ VY ’.: . ':'-ν.'.'·Υ "' ΐ · ι, (3-cloro-4-metoxi-fenil)amida do ácido 3-[4-(3-Dietilamino-propilcabamoil)-3,5-dimetil-lH-pirrol-2-ilmetilene]-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-4-carboxílico (3-dietilaminopropil)amida do ácido 5—(5— Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 'S^Si (2-dietilaminoetil)amida do ácido 5— (5 — Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-diisopropil-lH-pirrole-3-carboxílico (3-dietilaminopropil)amida do ácido 5 —(5 — Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-diisopropil-lH-pirrole-3-carboxílico tí'" "*'---/-^ Ρ< - '. · ''" *; ' (:'' (3-pirrolidin-l-ilpropil)amida do ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-diisopropil-lH-pirrole-3-carboxílico ?1»| ; - ;. Η ~Υ <.f -·'- Υ , (piridin-4-ilmetil)amida do ácido 5— (5 — Bromo-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 49
(2-pirrolidin-l-il-etil)amida do acido 5-[6-(5-Isopropil-2-metoxi-fenil)-2-oxo-l, 2-di-hidroindol-3-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico
(2-pirrolidin-l-il-etil)amida dõ ácido 5- [6-(4-Etil-fenil)-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico
(2-pirrolidin-l-il-etil)amida dõ ácido 5- [6-(2-4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 50 :‘V. pav., i ç'j: , ..t,:.ç;,-;: :.'..v·;: (2-pirrolidin-l-il-etil)amida do ácido 5-[6-(3-Isopropil-fenil)-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico \ -1..' p' - ':V; , ti;· · ' / -V- ·:'ν·;:Γ’ u'''í'\cvt - [t -V ^ *5. * .<ΐ'ι,·* ί- ^7!1 1 Jp ·'Ό * ^ ·.**' . Γ-: (2-dietilaminoetil)amida do ácido 5—(5— Fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico νϊ;‘ :0ν·. '\ό;':;; ί\ι:.:ν ·>>' .< -Γ-γ ΐν ./ρ.\ ^·;.Γ Acido 3-[4-(2-dietilaminoetilcarbamoil)-3,5-dimetil-lH-pirrol-2-ilmetilene]2-oxo-2,3-di-hidro-ΙΗ-índole-6-carboxílico k> : 1 » * ο ι j 1 . •Tj;.' 'tntv· . '·; .·.' i;.· ','£j5·.·^ ^ -. ;·' ^ iL. j - ' Γ .’" (2-pirrolidin-l-il-etil)amida do ácido 5 — (5 — Dimetilsulfamoi1-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico í .. > ' - · ' ' ·' .' * . s 7 h * •'f'> » v> f '« ' .- - , ’ V" ’ J Λ * ir; "J ,hV. - „ “ .*.· %*M ·' crf>^ Λ-'^« [ *£* ^ . Ι^ΐ/Τ; V^t '· *;·-' ·. Kl. * i'·- . ' ’ Λ > L.V" (2-pirrolidin-il-etil)amida do ácido 5-[5-(3-Cloro-fenilsulfamoil)-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico (continuação) 51
(2-pirrolidin-l-il-etil) amida dõ ácido , j 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-5-(piridin-3-ilsulfamoil)l-2-di-hidroindol-3- ilidenemetil)-lH-pirrole-3-carboxílico
(2-dietilaminoetil)amida do ácido 5- [5- (3-Cloro-fenilsulfamoil)-2-oxo-l,2-di-hidroindol-3-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico > r·. ;· (2-dimetilamino-etil)-amida do ácido 3- (5- • . ·* ir- - _-V· .··%· ' •t~*'v 1 *4 * ' ’ ·' *·*> Bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3- ilidenemetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2F4- isoindole-l-carboxilico „ ! . J - — ·. r » Ç *,» .¾ v e .« , JfcJ i p\-^y - r- -yy .ir (2-pirrolidin-l-il-etil)-amida do ácido 2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilidenemetil)-5-metil-lH-pirrole-3-carboxílico
52
0 Ηγ0Η 'ΟτΓ'Ίί cb3 ÍT>(> Η (2-acetilamino-etil)-amida do ácido 2,4-Dimetil-5- [2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-lH-pirrole-3-carboxílico Q [3-(2-oxo-tetra-hidro-pirimidin-l-il)- ac V ^ν>-| U, propil]-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo- 1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]- 2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico ΒγγΓίΡ1. IJ-f* 53 o b HjC JWr ^ Vvl H ^ [3-(2-oxo-tetra-hidro-pirimidin-l-il)-propil]-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 0 [3-(2-oxo-tetra-hidro-pirimidin-l-il)- fyv|!rcHl ΙΛ>^ propil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico õ ^r •vOif^O [3-(2-oxo-tetra-hidro-pirimidin-l-il)-propil]-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-lH-pirrole-3-carboxílico ή \V [3-(2-oxo-tetra-hidro-pirimidin-l-il)- •Ofa γ/ρ propil]-amida do ácido 5-[5-Ciano-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 0 ' õ Trifluoro-acetato de 4-[2-({5-[5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-indol - (3Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carbonil}-amino)-etil]-2-oxo-piperazin- XX>° ί^Λ** 1-io; (2-dietilaminoetil)-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-lH-pirrole-3- GH" carboxilico S^Sf° 54 (continuação) 1 (2-dietilaminoetil)-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico h’cvJ-k'—1 orÇ« OM* (2-pirrolidin-l-iletil)-amida do ácido 2,4-Dimethil-5-[2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico ΰ H,C %<^******f (2-pirrolidin-l-iletil)-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico o r\ H3C aYvC^ Ciií lAf° (2-pirrolidin-l-iletil)-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-lH-pirrole-3-carboxílico |K, WA J (2-dimetilaminoetil)-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 9v CHa H,Ç 3 -JTL 'CHl FY*vOi CH’ (2-dimetilaminoetil)-amida do ácido 5—[5— Fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 55
[3- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-propil]-amida do ácido 5-[5-Ciano-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4dimetillH-pirrole-3-carboxílico
o [2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetillH-pirrole-3-carboxílico α
[2- (2-oxo-imidazolidin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico (continuação)
[2- (2-oxo-imidazolidin-l-il)-etil] -amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l, 2-di-hidro-indol-(3Z)-ilidenemetil] -2,4-dimetillH-pirrole-3-carboxílico [2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-etil]-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-lH-pirrole-3-carboxílico
H
[2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-[5-Ciano-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lHpirrole-3-carboxílico 56
{4-[2-({5-[5-Bromo-2-οχο-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carbonil}-amino)-etil]-piperazin-l-il}-acetato de etilo
{4-[2 - ({5-[5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carbonil}-amino)-etil]-piperazin-l-il}-acetato de etilo
/W {4-[2-({5-[5-Fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carbonil}-amino)-etil]-piperazin-l-il}-acetato de etilo •V5
{4-[2 - ({5-[5-Ciano-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carbonil}-amino)-etil]-piperazin-l-il}-acetato de etilo
/·>/ € [2-(cianometil-amino)-etil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico (continuação) 57 ύ μη HSC Μ [2-(cianometil-amino)-etil]-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3Z)-ilidenemetil]-1H-pirrole-3-carboxílico ΰ | [ >=α [3-(2-oxo-azepan-l-il)-propil]-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico ^tT^t) Cí^ U/50 [3-(2-oxo-azepan-l-il)-propil]-amida do ácido 5- [5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico *« CMj XXfa [3-(2-oxo-azepan-l-il)-propil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico Q ívTH i i y*® [3-(2-oxo-azepan-l-il)-propil]-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3Z)-ilidenemetil]-1H-pirrole-3-carboxílico ηλτ~ό HVvC^ B 7í >=o [3-(2-oxo-azepan-l-il)-propil]-amida do ácido 5-[5-Ciano-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 58 o ' Vb" ^ (2-acetilamino-etil)-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3- H CH) W0 carboxilico , cr^ Trifluoro-acetato de 4—[2— ({5—[5 — fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carbonil}-amino)-etil]-2-oxo-piperazin- 1-io; (continuação) , b Trifluoro-acetato de 4—[2—({2,4— dimetil-5-[2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-lH-pirrole-3-carbonil}-amino)-etil]-2-oxo-piperazin- JL 1-io; '-Hl 4* o o O Trifluoro-acetato de 4-[2-({5-[5-ciano-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3Z) - y ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carbonil}-amino)-etil]-2-oxo-piperazin-1-io; % [2-(2-ciano-etilamino)-etil]-amida do 1 H 1 O N-_/ ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-ΙΗ-pirrole-3-carboxilico H .1 H 3 [2-(2-ciano-etilamino)-etil]-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro- HG ° ITVo indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-ΙΗ-pirrole-3-carboxilico 59 “3 Ο N-™··' [2-(2-ciano-etilamino)-etil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico A o R«-/ r^r\ H 1 JL /“0 n [2-(2-ciano-etilamino)-etil]-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-1H-pirrole-3-carboxílico H,cw^||/W [2-(2-ciano-etilamino)-etil]-amida do ácido 5-[5-Ciano-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico UC>“ .· b vwni Trifluoro-acetato de 4-[2-({5-[5-cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3Z) - ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carbonil}-amino)-etil]-2-oxo-piperazin- °νν€/~β!' ,. I '“Hí Fp0" 1-io; (continuação) o YvO CK> ΙΛΚ 0 [2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 60 ο tf °YVv CHa [2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 0 T1 H *YV0 ^ ΙΛ^Γ0 [2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico õ pSr^ ^C-V_A T\ H [2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-1H- β ^ GHj **hi pirrole-3-carboxílico Y· d [2-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-etil]-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]- ^ J p c^ lH-pirrole-3-carboxílico Ij^f0 q [2-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-114-pirrole-3-carboxílico FwO ^ íl 1^ [2-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-etil]- 0 fYH c^> “yyC' XJ*f° amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-114-pirrole-3-carboxílico 61 CM, 0 ί'Ίΐ'ΈΑ [2-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-114-pirrole-3-carboxílico (continuação) H \\ í >=0 [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-114-pirrole-3-carboxilico a y-N cHs 1 "r^sO [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetillH-pirrole-3-carboxílico °yvC^ CHs [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetillH-pirrole-3-carboxílico 0 &TYy ^ [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico Λ ®τπ [2-(4-benzil-piperazin-l-il)-etil]-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-lH-pirrole-3-carboxílico [2- (4-benzil-piperazin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 62
(continuação) 5H* o r"N-^T° ° CCf° (3-pirrolidin-lil-2-one)-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 1 ò SMÍ 1 T>o CFXOzH Trifluoroacetato de 4-[2-({5-[5-Cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carbonil}amino)-etil]-2-oxo-piperazin-l-io Q 0 >ΨΤΓ!Γ^Ό (f ff CHj 1 T >=o ^Πί (3-pirrolidin-lil-2-one)-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lF4-pirrole-3-carboxílico YvV ^ ^ H (3-pirrolidin-lil-2-one)-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 63 /J CH* ÍT>° (3-pirrolidin-lil-2-one)-amida do ácido 5-[2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico UL>° CF3COaM (2-piridin-2-iletil)-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lF4-pirrole-3-carboxílico h^8^jQi CH* | ])=o CF3C02H ^*ní Sal trifluoroacetato da (2-piridin-2-iletil)-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 0 CHi ¢50^° cjh H Sal cloridrato da (2-piridin-2-iletil)-amida do ácido 5- [2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico h,!xi5í—^ Bí'v^í' H T X^0 CF-CO.H H Sal trifluoroacetato da (2-piridin-2-iletil)-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lHpirrole-3-carboxílico (continuação) * (2-etilaminoetil)-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico Q ^ CHí M (2-aminoetil)-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico 64 ò- (2-dietil-N-oxoaminoetil)-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico ?H Hí\3“^— (2-etil-N-hidroxi-aminoetil)-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3- ρ*γ^^\Β_ ^ 3 H carboxilico õ Γ (2-dietilamino-2-hidroxietil)-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- jHf * OH Fs_jf^ H ^» U-fú (3 Z)-ilidenemetil]-lH-pirrole-3-carboxílico r UJ S~*S *Vt>-jj CM [2-etil-2-(2-hidroxietil)aminoetil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH- ^ννΓΐ^ pirrole-3-carboxilico H.C j-p 0 (2-N-acetilaminoetil)-amida do ácido 5-[5-Ciano-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3- NC^a. J B ^ 1 >1 )^° Ví^"N H carboxilico O H Kf^jÇjh* KÁf° , [2-(2-hidroxetilamino)etil]-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-lH-pirrole-3-carboxilico Sal trifluoroacetato da (2-piridin-2-iletil)-amida do ácido 5-[5-Ciano-2-oxo- CFjjCOjH 1,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-1H-pirrole-3-carboxilico (continuação) 65 q 9 ΐΓγγΤ8 ^ KA-fQ Sal trifluoroacetato da (3-pirrolidin-l-il-2-onepropil)-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-114-pirrole-3-carboxílico Fyvf °* - (5-Fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-M Lidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-irboxilico do ácido (3-dietilamino-2-Ídroxi-propil)-amida Ft5?""XO 5-[5-Fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-(3 Z) — ilidenemetil]-2,4-dimetilll4-pirrole-3-carboxílico do ácido (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida Í2SZ0 A O (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3 Z)-ilidenemetil]-114-pirrole-3-carboxílico A\£ ^ °γγ( H ^Sr° (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetilll4-pirrole-3-carboxílico 5*ώτο (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol- (3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetilll4-pirrole-3-carboxílico O XO. X M l^if0 (2-hidroxi-3-[1,2,3]triazol-l-il-propil)-amida do ácido 2,4-Dimetil-5-[2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-1H-pirrole-3-carboxílico 66 O oh ** VVw (2-hidroxi-3-[1,2,3]triazol-l-il-propil)-amida do ácido 5-[5-Fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-114-pirrole-3-carboxílico TTV-o (2-hidroxi-3-[1,2,3]triazol-l-il-propil)-amida do ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-114-pirrole-3-carboxílico /W íh ^ U-f (2-hidroxi-3-[1,2,3]triazol-l-il-propil)-amida do ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-(3 Z)-ilidenemetil]-2,4-dimetil-114-pirrole-3-carboxílico (continuação)
5 - { (Z)- [4 - (3-clorofenil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene]metil}-N-(2-hidroxi-3-pirrolidin-l-ilpropil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida
(3Z)—3—{[4—({[3—(dietilamino)-2-hidroxipropil]aminojcarbonil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]metilene}-2-oxo-N-fenil-2,3-di-hidro-ΙΗ-indole-5-carboxamida (3Z)—3—([4—({[3—(dietilamino)-2-hidroxipropil]aminojcarbonil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]metilene)-N-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-ΙΗ-indole-5-carboxamida 67 3 (3Z)—3—{[4—({[3—(dietilamino)-2-hidroxipropil]aminojcarbonil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]metilene}-N-(2-hidroxietil)-2- ΗΙΐ f^í!lYr0 oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxamida \ ) N-[3- (dietilamino)-2-hidroxipropil]-4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-{ (Z)-[5-(morfolin-4- F ·*>-/ ilcarbonil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3- \ 7 Hlv ilidene]metil}-lH-pirrole-3-carboxamida cter o * tifw/ (3Z)—3—{[4—({[3—(dietilamino)-2-hidroxipropil]aminojcarbonil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-lH-pirrol-2-il]metilene}- F '•Π N-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-5- carboxamida continuação (3Z)—3—{[4—({[3—(dietilamino)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-3- (2,4- F difluorofenil)-5-metil-lH-pirrol-2- il]metilene}-2-oxo-N-fenil-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxamida O (3Z)—3—{[4—({[3—(dietilamino)-2-hidroxipropil]aminojcarbonil)-3- (2,4- difluorofenil)-5-metil-lH-pirrol-2- il]metilene}-N-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-di-hidro-ΙΗ-indole-5-carboxamida 68
Ο (3Z)-3-{ [3- (4-cianofenil)-4-({[3-(dietilamino)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)- % ti®*-/ 5-metil-lH-pirrol-2-il]metilene}-N,N-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxamida ι ^jnr Tljf0 o w \ 4- (4-cianofenil)-N-[3-(dietilamino)-2-hidroxipropil]-2-metil-5-{ (Z)-[5-(morfolin-4- ^ H0\ ilcarbonil)-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3- ilidene]metil}-lH-pirrole-3-carboxamida O^ccp o (3 Z)-3-(P-(4-clorofenil)-4-({[3-(dietilamino)-2-hidroxipropil]aminojcarbonil)- °w> 5-metil-lH-pirrol-2-il]metilene}-2-oxo-N-fenil-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxamida o (3 Z)-3-{[3-(4-clorofenil)-4-({[3-(dietilamino)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)- av_ \ 5-metil-lH-pirrol-2-il]metilene}-N-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-indole-5-carboxamida / 'S HN (continuação) 69 rt 5- [ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[2-hidroxi-3- \ u ΙΎ^ °Η (2H-tetraazol-2-il)propil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida ο 5- [ (Z)- (5-cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[2-hidroxi-3-(2H-tetraazol-2-il)propil]-2,4-dimetil- “ ϋΗ lH-pirrole-3-carboxamida “XXp Μ»\ ι Λ ο N-[2-hidroxi-3-(2H-tetraazol-2- il)propil]-2,4-dimetil-5-{ (Z)- [2-oxo-5- (trifluorometoxi)-1,2-di-hidro-3H-indol- 3-ilidene]metil}-lH-pirrole-3-carboxamida f\ Λ y^*í4s$ Y^^lTòH 5- [ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[2-hidroxi-3-(lH-tetraazol-l-il)propil]-2,4-dimetil- H Un ΧΛ^ΰ lH-pirrole-3-carboxamida N*^ [ N o 5- [ (Z)- (5-cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[2-hidroxi-3-(lH-tetraazol-l-il)propil]-2,4-dimetil- O^" lH-pirrole-3-carboxamida ν*Η o r^N N-[2-hidroxi-3-(lH-tetraazol-1- il)propil]-2,4-dimetil-5-{ (Z)- [2-oxo-5- *γ * (trifluorometoxi)-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene]metil}-lH-pirrole-3-carboxamida 70 sJy-r^ N - {3 - [ (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-hidroxipropil}-5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida 5- [ (Z)- (5-cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-{3-[ (2R,6S) -2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2- hidroxipropil}-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida (continuação) F OH V N—{3 —[ (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il ] -2-hidroxipropil}-2,4-dimetil-5 - { (Z) — [2 — oxo-5-(trifluorometoxi)-1,2-di-hidro-3H- indol-3-ilidene]metil}-ΙΗ-pirrole-3-carboxamida 0, νλτΟ' FYYÍ“ 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[ (2R)-2-hidroxi-3-(3-meti1-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)propil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida *OHq 5-[ (Z)- (5-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[ (2 R)-2-hidroxi-3-(3-meti1-2,5-dioxoimidazolidin-1 — i1)propil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida N- [ (2R)-2-hidroxi-3-(3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-l-il)propil]-2,4- dimetil-5-{ (Z)- [2-oxo-5-(trifluorometoxi)-1,2-di-hidro-3H-indol- 3-ilidene]metil}-lH-pirrole-3-carboxamida 71 th*C jJttCz 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[ (2 S)-2-hidroxi-3-(3-meti1-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)propil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3- carboxamidâ V N-[ (2S)-2-hidroxi-3-(3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-l-il)propil]-2,4- v "LrCr dimetil-5-{ (Z)-[2-oxo-5- VyO (trifluorometoxi)-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene]metil}-lH-pirrole-3-carboxamida 5-[ (Z)- (5-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil] -N-[ (2S) -2-hidroxi-3-(3-meti1-2,5-dioxoimidazolidin- 1-il)propil]-2,4-dimetit-lH-pirrole-3-carboxamida hvrvv ®h % N-[3-(1,l-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-hidroxipropil]-2,4-dimetil-5- [ (Zr (2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-lH-pirrole-3-carboxamida (continuação) N-[3-(1,l-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-hidroxipropil]-5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida WtYYV W -*0 5-[ (Z)- (5-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[3-(1,1— dioxidotiomorfolin-4-il)-2-hidroxipropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida 5-[ (Z)- (5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[3-(1,1— dioxidotiomorfolin-4-il)-2-hidroxipropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida 72 U^f° 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[ (2 S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida τη o 5-[ (Z)- (5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[ (2R)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida 5-[ (Z)- (5-cloro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil] -N-[ (2R)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida 5-[ (Z)- (5-cloro-2-oxo-1,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[ (2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida jj OH H 5-(5-(Z)-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico do ácido[2-hidroxi-3-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-propil]-amida (continuação)
5-(5-(Z)-chloro-2-oxo-l,2-di-hidro-indol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico do ácido[2-hidroxi-3- ([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi) -propil]-amida
Tal como presentemente utilizado o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e propriedade do composto parental. Estes sais incluem: 73 (1) sal de adição do ácido, que é obtido por meio de reacção da base livre do composto parental com ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrido, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico e semelhantes, ou com ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico (D) ou (L), ácido maleico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malónico e semelhantes, de preferência ácido clorídrico ou ácido (L)-málico, tal como sal L-malato (2-dietilaminoetil)amida do ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-di-hidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico ou (2) sais formados quando um protão ácido presente no composto parental ou é substituído por um ião metálico, p. ex. um ião de metal alcalino, um ião alcalino-terroso ou um ião de alumínio ou quando é coordenado com uma base orgânica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e semelhantes.
Conforme é aqui utilizado, o termo "pró-fármaco" inclui quaisquer compostos que, quando administrados num sistema biológico, são convertidos na indolinona activa contemplada para utilização na presente invenção, seja em resultado de reacção(ões) químicas espontâneas, reacção(ões) catalisadas por enzimas, reacção(ões) metabólicas ou semelhantes. Um "pró-fármaco" refere-se também a um agente que é convertido no fármaco parental in vivo. Os pró-fármacos são frequentemente úteis porque, nalgumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco parental. Por exemplo, podem estar biodisponíveis para administração oral, enquanto que o medicamento parental não. 0 pró-fármaco pode também ter uma melhor solubilidade em 74 composições farmacêuticas em comparação com o fármaco parental. Um exemplo, não limitador, de um pró-fármaco seria um composto da presente invenção, que é administrado como um éster (o "pró-fármaco") para facilitar a transmissão através de uma membrana celular, onde a hidrossolubilidade é desvantajosa para a mobilidade, mas que é metabolicamente hidrolizado em ácido carboxilico, a entidade activa, assim que se encontre no interior da célula, onde a hidrossolubilidade é vantajosa. Um outro exemplo de um pró-fármaco poderá ser um polipeptídeo curto, ligado a um grupo carboxi, em que a remoção metabólica do grupo polipeptídeo liberta o composto activo.
Formulação
Num aspecto da formulação da presente invenção, uma quantidade com eficácia terapêutica de uma indolinona é utilizada na formulação da invenção.
Conforme a presente utilização, um "suporte farmaceuticamente activo" refere-se a um veículo ou diluente, que não anula a actividade biológica e/ou propriedades do composto administrado, facilitando ao mesmo tempo a administração ao, por exemplo, estabilizar ou solubilizar o composto. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, sem constituir limitação, diluentes aceitáveis, um ou vários aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, um ou vários desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis, um ou vários lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacêutico", tal como presentemente utilizado, refere-se a soluções ou componentes da formulação que não impedem o composto terapêutico de exercer um efeito terapêutico e não causam efeitos secundários negativos inaceitáveis. Encontram-se exemplos de reagentes farmaceuticamente aceitáveis na farmacopeia norte-americana The United States Farmacopeia 75
The National Formulary, United States Farmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 1990 and FDA Inactive Ingredient Guide 1990,1996, publicada pela Divisão de Recursos de Informação sobre Medicamentos (ambos incorporados como referência, incluindo quaisquer figuras). Efeitos secundários inaceitáveis variam conforme as doenças. Em geral, quanto mais grave a doença maior o grau de toxicidade que será tolerado. Os efeitos secundários inaceitáveis para as diferentes doenças são conhecidos na técnica.
Embora todas as permutações de componentes específicos nas formulações da presente invenção estarem contempladas como abrangidos pela presente invenção, as combinações seguintes de um ou vários veículos farmaceuticamente aceitáveis, específicos e indolinonas específicas são preferidas num aspecto da presente invenção.
Um aspecto da presente invenção consiste numa formulação adequada para administração oral, formulação essa que é sólida e o veículo farmaceuticamente aceitável inclui um ou vários diluentes farmaceuticamente aceitáveis, um ou vários aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, um ou vários desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis e um ou vários lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis.
Num aspecto da formulação da presente invenção, a formulação é adequada para administração por via oral ou parentérica. Uma forma de concretização preferida deste aspecto tem uma indolinona da fórmula I e sais farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos dos mesmos.
Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis, adequados incluem, sem constituir limitação, amido pregelatinizado, lactose, mono-hidrato ou lactose anidra, manitol, celulose microcristalina e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes. 76
Os aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, adequados incluem, sem constituir limitação, polivinilpirrolidona (povidone), hidroxilpropilcelulose, carboximetilcelulose (CMC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), amido e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes. Os desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis, adequados incluem, sem constituir limitação, glicolato de amido de sódio, croscarmelose, crospovidona, carboximetilcelulose de cálcio, amido e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes.
Os lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, adequados incluem, sem constituir limitação, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearilfumarato de sódio, PEG (3,000-10,000), beenato de glicerilo e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes.
Noutro aspecto, o veiculo inclui ainda intensificadores do fluxo farmaceuticamente aceitáveis. Estes incluem, sem constituir limitação, dióxido de silicio coloidal, talco e semelhantes e combinações adequadas de um ou mais destes. Noutro aspecto da presente invenção, a formulação inclui ainda intensificadores da permeabilidade e da penetração. Estes incluem compostos iónicos (p. ex. 3,5-diidossalicilato de sódio) dimetilsulfóxido e compostos associados (p. ex. sulfóxido de decilmetilo) azona e compostos associados (p. ex. N-alquil-di-hidro-1,4-oxazepina-5,7-dionas), solventes e compostos associados (p. ex. etanol, dimetilacetamida, dimetilformamida) álcoois gordos, ácidos gordos e enzimas (p. ex. fosfatase ácida e papina. Estes e outros exemplos de intensificadores da permeabilidade e penetração podem ser encontrados em Farmaceutical Skin Penetration Enhancement, K.A. Walters and J. Hadgraft, Eds. (Dekker, Nova Iorque, 1993).
Num outro aspecto da formulação da presente invenção, adequada para administração oral, a indolinona é solubilizada por meio de combinação com um equivalente 77 molar de uma solução ácida. Uma forma de concretização preferida deste aspecto tem a indolinona da fórmula I e sais farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos dos mesmos. 0 termo "solubilizado" tal como presentemente utilizado, designa a dissolução de uma substância num fluido e/ou adsorção de moléculas do fluido na superfície da substância, de modo a assistir nesta dissolução: Num aspecto, "solubilizado" designa a hidratação de uma substância em água. 0 termo "equivalente molar", tal como presentemente utilizado, designa porções molares iguais ou idênticas de uma substância de ensaio, em comparação com a substância de referência. 0 termo "solução ácida", tal como presentemente utilizada, designa uma solução ácida, tipicamente uma com um pH inferior a 7 e capaz de reagir com uma solução básica. De preferência, o ácido na solução ácida é seleccionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido fosfórico, ácido malónico e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes. Noutro aspecto da formulação da presente invenção, adequada para administração oral, o veículo farmaceuticamente aceitável inclui ainda um ou vários tampões. Uma forma de concretização preferida deste aspecto tem a indolinona da fórmula I e sais farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos dos mesmos. 0 termo "tampão", tal como presentemente utilizado, designa uma substância, de preferência numa solução, que resiste à alteração da qualidade. De preferência, um tampão é uma solução que resiste a uma alteração do pH, tal como uma substância numa solução capaz de neutralizar tanto ácidos como bases e, por conseguinte, capaz de manter uma acidez 78 ou basicidade original de uma solução. Tampões adequados incluem tampões de acetato, citrato, fosfato, ascorbato, ácido clorídrico, tampão de Tris-HCl, fosfato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, glutamato, glicina, tampões à base de tris e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes. Mais preferencialmente, o tampão é um tampão de fosfato de sódio.
Numa forma de concretização, o pH do tampão é três unidades de pH inferior ao pKb da indolinona substituída ionizável. De preferência, o tampão tem uma molaridade (isto é concentração molar, medida em moles por litro (M)) entre 0,01 M e 0,1 Μ. O termo "pKb", tal como presentemente utilizado, designa o logaritmo negativo da constante de basicidade, sendo a constante de basicidade o produto da concentração do ião hidroxilo e a concentração do ácido conjugado, dividido pela concentração da base (a constante de basicidade é também por vezes designada como constante de equilíbrio).
Porque se provou que as formulações têm um efeito terapêutico com os componentes descritos, as formulações da presente invenção podem também "consistir essencialmente em" ou "consistir em" estes componentes.
Noutro aspecto da formulação da presente invenção, adequada para administração oral, o veículo farmaceuticamente aceitável não contém quaisquer surfactantes farmaceuticamente aceitáveis. Por outras palavras, a formulação é preparada na ausência de um surfactante ou surfactantes. O termo "surfactante farmaceuticamente aceitável", tal como presentemente utilizado, relativamente às formulações, refere-se a um composto da EP 1 536 783 BI que pode solubilizar compostos hidrófobos em soluções aquosas. Estes incluem, sem constituir limitação, dióxido de silício coloidal, talco e semelhantes e combinações adequadas de um ou mais destes. Exemplos de surfactantes farmaceuticamente 79 aceitáveis, não iónicos incluem, sem constituir limitação, os ésteres de ácido gordo de sorbitano polioxietileno (p. ex. POLYSORBATE 80® e semelhantes), monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitano, lecitina, álcool polivinilico, copolimeros 5 de óxido de etileno (tal como PLURONie™ (um poliéter), TETRONIC™ (BASF) e semelhantes), fracções poliol, ésteres de sorbitano e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes. Óleos de castor, de preferência etoxilados, tal como CREMOFOR EL® são utilizados para a formulação dos agentes farmacêuticos hidrófobos, tal como as indolinonas substituídas ionizáveis, contempladas para utilização na presente invenção. O termo "óleo de castor etoxilado", tal como presentemente utilizado, designa óleo de castor que é modificado com pelo menos uma fracção contendo oxigénio. Em particular, o termo designa óleo de castor, incluindo pelo menos uma fracção 10 etoxilo.
Além disso, o termo "surfactante farmaceuticamente aceitável" inclui surfactantes não iónicos farmaceuticamente aceitáveis, tal como copolimeros de etilenoglicol e propilenoglicol [propilopolioxietilenopolipropilenoglicóis (tal como POLOXAM ER®68 (BASF Corp.)] ou um éster de um monoácido gordo de monooleato de sorbitano (TWEEN® 80) de polioxietileno (20), monoestearato de sorbitano (TWEEN® 60) de polioxietileno (20), monopalmitato de sorbitano (TWEEN® 40) de polioxietileno (20), monolaurato de sorbitano (TWEEN® 20) de polioxietileno (20) e semelhantes); derivados de óleo de castor de polioxietileno (tal como polioxietilenoglicerol-triricinoleato, polixil 35 óleo de castor (CREMOPHPOR® EL, BASF Corp.) e semelhantes); oxiestearato de polioxietilenoglicerol (tal como CREMOPHOR® RH 40 (polietilenoglicol 40 óleo de castor hidrogenado), CREMOPHOR RH 60 (polietilenoglicol 60 óleo de castor hidrogenado), BASF Corp.) e semelhantes); e semelhantes); 80 surfactantes aniónicos farmaceuticamente aceitáveis, p.ex. laurilsulfato de sódio (SLS) e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes.
Noutro aspecto da formulação da presente invenção, adequada para administração oral, o veiculo farmaceuticamente aceitável inclui ainda um ou vários conservantes farmaceuticamente aceitáveis. Uma forma de concretização preferida deste aspecto tem a indolinona da fórmula I e sais farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos dos mesmos.
De preferência, cada um do(s) conservante (s) farmaceuticamente aceitável(eis) e/são seleccionado(s) do grupo constituído por álcool benzílico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, fenol e semelhantes e combinações adequadas de um ou mais dos mesmos.
Ainda noutro aspecto da formulação da presente invenção, adequada para administração oral, o veículo farmaceuticamente aceitável inclui ainda um ou vários oxidantes. Uma forma de concretização preferida deste aspecto tem a indolinona da fórmula I e sais farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos dos mesmos. O termo "antioxidante", tal como presentemente utilizado, designa uma substância que inibe a oxidação ou reacções promovidas por, por exemplo, oxigénio e peróxidos. Antioxidantes adequados incluem, meta-bissulfito de sódio, EDTA, ascorbato de sódio, ácido ascórbico, palmitato de ácido ascórbico, álcool benzílico, alfa-tocoferol e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes. De preferência, o antioxidantes é alfa-tocoferol.
Num aspecto da formulação da presente invenção, adequada para administração oral, o veículo farmaceuticamente aceitável inclui ainda um ou vários compostos de poli-hidroxicarbeno. Uma forma de concretização preferida deste aspecto tem a indolinona da fórmula I e sais 81 farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos dos mesmos. Uma forma de concretização preferida deste aspecto tem a indolinona da fórmula I e sais farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos dos mesmos.
Em formas de concretização preferidas deste aspecto da formulação da presente invenção, adequada para administração oral, o(s) composto(s) de polioxi-hidrocarbeno são seleccionados independentemente do grupo constituído por: hidratos de carbono hidrossolúveis, derivados de hidratos de carbono hidrossolúveis, polipeptídeos, polímeros hidrossolúveis, polímeros oxialquileno mistos hidrossolúveis e a forma polimérica do etilenoglicol. De preferência, um ou vários compostos polioxi-hidrocarbeno são poli(etilenoglicol) (PEG) ou derivados de PEG. Mais preferivelmente, o PEG pode variar em peso molecular entre 1.000 daltons a cerca de 20.000 daltons.
Noutra forma de concretização, a composição inclui ainda um ou vários compostos de polioxi-hidrocarbeno, seleccionados do grupo constituído por polietilenoglicol 3350, polietilenoglicol 1000 e semelhantes, e combinações adequadas de dois ou mais destes, apesar de os compostos polioxi-hidrocarbenos enumerados anteriormente poderem também ser utilizados nalguns casos. De preferência, um ou vários compostos polioxi-hidrocarbeno são poli(etilenoglicol) com mais de 1.000 daltons. Noutro aspecto da formulação da presente invenção, adequada para administração por via oral, o veículo farmaceuticamente aceitável inclui um ou vários lípidos poliglicolisados. Uma forma de concretização preferida do presente aspecto possui a indolinona da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, derivados e respectivos análogos. O termo "lípidos poliglicolisados", tal como presentemente utilizados, designa misturas de monoglicéridos, 82 diglicéridos ou triglicéridos e monoésteres e diésteres de polietilenoglicol, formados por meio da alcoolise parcial de óleo vegetal com PEG de 200 g/mol a 2.000 g/mol ou por meio da esterificação de ácidos gordos com PEG 200 g/mol a 2.000 g/mol e gliceróis. De preferência, estes incluem GELUCIRE® 35/10, GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 46/07, GELUCIRE® 50/13, GELUCIRE® 53/10 e LABRASOL®.
Num aspecto adicional da formulação da presente invenção, adequada para administração por via oral, o veiculo farmaceuticamente aceitável inclui um ou vários agentes granuladores. Uma forma de concretização preferida do presente aspecto possui a indolinona da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, derivados e respectivos análogos. Os agentes granulantes adequados incluem, sem constituir limitação, celulose microcristalina, amido, carbonato de cálcio, pectina, crospovidona, poliplasdona e semelhantes e ainda combinações adequadas de dois ou mais destes.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona composições farmaceuticamente aceitáveis contendo uma indolinona. As composições farmaceuticamente aceitáveis preferidas da presente invenção são seleccionadas a partir do grupo que inclui a formulação da presente invenção adequada para administração oral, uma cápsula de gelatina rígida cheia com a formulação da presente invenção adequada para administração oral, a formulação da presente invenção adequada para administração oral misturada com um agente granulantes para formar uma composição sólida, processada numa cápsula ou prensada para formar um comprimido. Em formas de concretização preferidas, a formulação da presente invenção, adequada para administração oral é encapsulada numa cápsula de gelatina rígida.
Os tamanhos da cápsula que podem ser utilizados na prática das concretizações preferidas da presente invenção são cápsulas com tamanhos entre entre 00 e 4. 83
Num aspecto adicional, a presente invenção apresenta um método de preparação de uma formulação para administração oral, compreendendo a adição a uma solução salina, formada in situ por meio de mistura de um equivalente molar de uma solução ácida com uma indolinona substituída ionizável e/ou um ou vários tampões. Numa forma de concretização preferida, um ou vários tampões são adicionados à solução salina.
Numa forma de concretização preferida do método de preparação da formulação, a solução ácida é seleccionada do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes.
Numa outra concretização preferida do método de preparação de uma formulação, o método inclui ainda a esterilização da formulação. De preferência, a esterilização é feita por meio de radiação gama, autoclavagem ou processamento asséptico.
Em formas de concretização preferidas, as formulações da presente invenção incluem um sal malato de um composto indolinona, de preferência o sal L-malato de um composto de indolinona e com maior preferência o sal L-malato de (2-dietilaminoetil)amida do ácido 5-(5—fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroindol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxílico.
Em formas de concretização preferidas, a formulação da presente invenção possui uma densidade a granel de pelo menos cerca de 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0, 60, 0, 61, 0,62, 0,63, 0,64, 0,65, 0,66, 0,67, 0,69 ou 0,7 kg/L. Noutras formas de concretização preferidas, a densidade a granel da formulação sólida, compreendendo uma indolinona da fórmula I oscila entre 0,6 kg/L a cerca de 0,7 kg/L ou desde cerca de 0,5 kg/L a cerca de 0,7 kg/L. 84
Ainda noutras formas de concretização preferidas, a densidade a granel da formulação sólida, compreendendo uma indolinona da fórmula I é superior a cerca de 0,5 kg/L.
Em formas de concretização preferidas, a densidade compactada da formulação sólida, compreendendo uma indolinona da fórmula I oscila entre 0,6 kg/L a cerca de 0,7 kg/L ou desde cerca de 0,5 kg/L a cerca de 0,7 kg/L. Ainda noutras formas de concretização preferidas, a densidade compactada da formulação sólica, compreendendo uma indolinona da fórmula I é superior a cerca de 0,5 kg/L. Em geral, a densidade a granel é o peso de uma unidade de volume do material. A densidade a granel é também conhecida por "densidade aparente". A densidade a granel é vulgarmente expressa como uma proporção peso:volume, por exemplo, quilogramas por litro (Kg/L) ou gramas por centímetro cúbico (g/cm2) . A densidade a granel de um material pode ser medida por meio de técnicas bem conhecidas na técnica, por meio da medição do peso e volume do material. Consultar a secção de Exemplos do presente pedido de patente para encontrar técnicas de medição da densidade a granel. A "densidade compactada" é também utilizada para avaliar as propriedades das formulações da presente invenção. A densidade compactada de um material pode ser medida por meio de técnicas bem conhecidas na técnica e existem à venda dispositivos para a medição da densidade compactada. Em resumo, o material é sujeito a uma série de "compactações", que obrigam o material a compactar ou a reduzir o seu volume. A densidade (peso/volume) do material "compactado" é a densidade compactada. Vulgarmente, a compactação é executada até estabilizar a medição da densidade compactada. Por exemplo, como se revela na secção Exemplo comparativo do presente pedido de patente, o material foi compactado 500 vezes, o volume foi medido (medição do volume n° 1) . O material foi então compactado 85 um número adicional de vezes, de modo que o número total de compactações foi 1250 e depois procedeu-se a uma segunda medição (n° 2). Se as medições n° 1 e n° 2 diferiam em mais de 2 mililitros, então o material foi compactado mais 1250 vezes. Noutras formas de concretização preferidas, a proporção de densidade compactada para a densidade a granel da formulação oscila entre cerca de 1,10 para cerca de 1,30. Noutras formas de concretização preferidas, a proporção de densidade compactada para a densidade a granel oscila entre cerca de 1,10 para cerca de 1,30. Noutras formas de concretização preferidas, a proporção de densidade compactada para a densidade a granel oscila entre cerca de 1,10 para cerca de 1,33. Noutras formas de concretização preferidas, a proporção de densidade compactada para a densidade a granel oscila entre cerca de 1,10 para cerca de 1,25. Noutras formas de concretização preferidas, a proporção de densidade compactada para a densidade a granel oscila entre cerca de 1,10 para cerca de 1,20. Noutras formas de concretização preferidas, a proporção de densidade compactada para a densidade a granel oscila entre cerca de 1,10 para cerca de 1,15.
Noutra forma de concretização preferida, a formulação inclui um composto de indolinona da fórmula I, em que nunca mais de 55 % das partículas têm um tamanho inferior a 250 mícrones. Noutra forma de concretização preferida, a formulação inclui um composto de indolinona da fórmula I, em que a dimensão média de partícula oscila entre 106 e 250 mícrones. Noutra forma de concretização preferida, a formulação inclui um composto de indolinona da fórmula I, em que a dimensão média de partícula oscila entre 150 e 250 mícrones ou entre 250 e 350 mícrones. Noutra forma de concretização preferida, a formulação inclui um composto de indolinona da fórmula I, em que nunca mais de cerca de 55 % das partículas da formulação têm um tamanho entre cerca de 106 e cerca de 250 mícrones. Noutras formas de 86 concretização, a formulação inclui um composto de indolinona da fórmula I, em que nunca mais de cerca de 50% cerca de 45 % ou cerca de 40 % a cerca de 35 % ou cerca de 30 % das partículas da formulação têm um tamanho entre cerca de 106 e cerca de 250 mícrones. Ainda noutras formas de concretização preferidas, as formulações com os tamanhos de partícula anteriormente mencionados incluem o sal malato do composto da fórmula I. Ainda noutras formas de concretização preferidas, as formulações com os tamanhos de partícula anteriormente mencionados incluem 15 a 50 % p/p do sal malato de um composto da fórmula I, de preferência 35 a 45 % p/p do sal malato de um composto da fórmula I; de preferência 15 a 40 % do sal malato de um composto da fórmula I. Ainda noutras formas de concretização preferidas ainda, as formulações com os tamanhos de partícula anteriormente mencionados incluem um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 1,5 % p/p de estearato de magnésio.
Numa forma de concretização preferida, a formulação das formas de concretização da presente invenção incluem 5 a 60 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; de preferência 5 a 55 % w/w de uma indolinona da formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência 10 a 60 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; de preferência 15 a 50 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; de preferência 35 a 45 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; de preferência 39 a 43 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; de preferência 10 a 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; de preferência 20 a 50 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal 87 87 38 a 42 o 0 p/p um seu sal 38 a 41 o 0 p/p um seu sal 39 a 41 o o p/p um seu sal 10 a 45 o. o p/p um seu sal 15 a 40 o o p/p um seu sal farmaceuticamente aceitável; de preferência 38 de uma indolinona da fórmula I ou farmaceuticamente aceitável; de preferência de uma indolinona da fórmula I ou farmaceuticamente aceitável; de preferência 39 a 41 de uma indolinona da fórmula I ou farmaceuticamente aceitável; de preferência 10 de uma indolinona da fórmula I ou farmaceuticamente aceitável; de preferência 15 a de uma indolinona da fórmula I ou farmaceuticamente aceitável; mais preferencialmente 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutras formas de concretização preferidas, a formulação da presente invenção inclui 10 - 86 % p/p de um diluente, de preferência 10 a 80 % p/p de um diluente, de preferência 20 a 86% p/p de um diluente, de preferência 30-80 % p/p de um diluente, de preferência 10 a 25 % p/p de um diluente, de preferência 25 a 50 % p/p de um diluente, de preferência 34 a 60 % p/p de um diluente, de preferência 34 a 77% p/p de um diluente, de preferência 45-65 % p/p de um diluente, de preferência, 39 a 80 % p/p de um diluente, de preferência, 45 a 49 % p/p de um diluente, de preferência, 46 a 50 % p/p de um diluente, de preferência, 45 a 48 % p/p de um diluente, de preferência, 46 a 48 % p/p de um diluente, mais preferencialmente, 47.5% p/p de um diluente.
Noutras formas de concretização preferidas, a formulação da presente invenção inclui 2 - 20 % p/p de um aglutinante, de preferência 2 a 10 % p/p de um aglutinante, de preferência 5 a 20 % p/p de um aglutinante, de preferência 5 a 10 % p/p de um aglutinante, de preferência 3 a 6 % p/p de um aglutinante, de preferência 3 a 8 % p/p de um aglutinante, de preferência 4 a 6 % p/p de um aglutinante, de preferência 5 a 10 % p/p de um aglutinante, de preferência 5 a 9 % % p/p de um aglutinante, de preferência, 4 a 7 % 88 p/p de um aglutinante, de preferência, 5 a 7 % p/p de um aglutinante, de preferência, mais preferencialmente, 5 % p/p de um aglutinante.
Noutras formas de concretização preferidas, a formulação das formas de concretização preferidas da presente invenção incluem 2 a 20 % p/p de um desintegrante, de preferência 2 a 10 % p/p de um desintegrante, de preferência 5 a 20 p/p de um desintegrante , de preferência 5 a 10 % p/p de um desintegrante, de preferência 4 a 8 o O p/p de um desintegrante, de preferência 5 a 8 o. 0 p/p de um desintegrante, de preferência 3 a 7 o. 0 p/p de um desintegrante, de preferência 3 a 6 o, 0 p/p de um desintegrante, de preferência 4 a 6 o. 0 p/p de um desintegrante, com maior preferência 6 o. 0 p/p de um desintegrante.
Noutras formas de concretização preferidas, a formulação da presente invenção inclui 1 - 10 % p/p de um lubrificante, de preferência 0,1 a 2,5 % p/p de um lubrificante, de preferência 1 a 5 % p/p de um lubrificante, de preferência 0,5 a 2 % p/p de um lubrificante, de preferência 1 a 2 % p/p de um lubrificante, de preferência 1 a 1,5 % p/p de um lubrificante, de preferência 1 a 2,5 o o p/p de um lubrificante, de preferência 1,3 a 1,7 o 0 p/p de um lubrificante, de preferência 1,4 a 1,8 o o p/p de um lubrificante, de preferência, 1,3 a 1,6 o o p/p de um lubrificante, de preferência, 1,4 a 1,6 o O p/p de um lubrificante, de preferência, mais preferencialmente, 1,5 % p/p de um lubrificante. Noutra forma de concretização preferida, a formulação da presente invenção inclui 15 a 60 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 25 a 75 % p/p de manitol, 4 a 8 % p/p de croscaramelose de sódio, 4 a 6 % p/p de povidona e 0,5 a 2 % p/p de estearato de magnésio. Ainda noutra forma de concretização preferida, a formulação da presente invenção inclui 30 a 50 % p/p de uma indolinona 89 da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 35 a 60 % p/p de manitol, 5 a 8 % p/p de croscaramelose de sódio, 4 a 6 % p/p de povidona e 1 a 2 % p/p de estearato de magnésio.
Numa forma de concretização mais preferida, a formulação do décimo aspecto da presente invenção a formulação inclui 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 47,5 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscaramelose de sódio, 5 % p/p de povidona e 1,5 % p/p de estearato de magnésio.
Noutra forma de concretização preferida, a formulação da presente invenção inclui 10 a 16 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 65 a 80 % p/p de manitol, 5 a 10 % p/p de croscaramelose de sódio, 4 a 8 % p/p de povidona e 1 a 2 % p/p de estearato de magnésio.
Numa forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui 15,2 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 72,7 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscaramelose de sódio, 5,1 % p/p de povidona e 1 % p/p de estearato de magnésio.
Noutra forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui 38 a 42 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 45 a 49 % p/p de manitol, 4 a 8 % p/p de croscaramelose de sódio, 3 a 7 % p/p de povidona e 1,3 a 1,7% p/p de estearato de magnésio.
Noutra forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui 39 a 43 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 46 a 50 % p/p de manitol, 5 a 9 % p/p de croscaramelose de sódio, 4 a 8 % p/p de povidona e 1,4 a 1,8 % p/p de estearato de magnésio. 90
Noutra forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui 38 a 41 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 45 a 48 % p/p de manitol, 4 a 7 % p/p de croscaramelose de sódio, 3 a 6 % p/p de povidona e 1,3 a 1.6 % p/p de estearato de magnésio.
Noutra forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui 39 a 43 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 46 a 50 % p/p de manitol, 5 a 9 % p/p de croscaramelose de sódio, 4 a 8 % p/p de povidona e 1,4 a 1,8 % p/p de estearato de magnésio.
Noutra forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui 39 a 41 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 46 a 48 % p/p de manitol, 5 a 7 % p/p de croscaramelose de sódio, 4 a 6 % p/p de povidona e 1,4 a 1.6 % p/p de estearato de magnésio.
Noutra forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui 39 a 43 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 46 a 50 % p/p de manitol, 5 a 9 % p/p de croscaramelose de sódio, 4 a 8 % p/p de povidona e 0,8 a 1,5 % p/p de estearato de magnésio.
Noutra forma de concretização preferida, a formulação do nono aspecto da presente invenção inclui 39 a 43 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 46 a 50 % p/p de manitol, 5 a 9 % p/p de croscaramelose de sódio, 4 a 8 % p/p de povidona e 0,8 a 1,2 % p/p de estearato de magnésio.
Em alternativa, a densidade a granel da formulação sólida, contendo uma indolinona da fórmula I situa-se entre cerca de 2 a cerca de 8 vezes mais do que a densidade a granel da própria indolinona da fórmula I. Noutras formas de concretização preferidas, a densidade a granel da 91 formulação sólida, contendo um sal malato da indolinona da fórmula I situa-se entre cerca de 2 a cerca de 8 vezes mais do que a densidade a granel do sal malato da própria indolinona da fórmula I. Em formas de concretização mais preferidas, a densidade a granel da formulação é de cerca de 3 a cerca de 8 vezes ou cerca de 4 a cerca de 8 vezes ou cerca de 5 a cerca de 8 vezes ou cerca de 6 a cerca de 8 vezes mais do que a densidade a granel da própria indolinona da fórmula I (ou sal malato da mesma).
Noutras formas de concretização preferidas, a densidade a granel da formulação sólida, contendo um sal malato da indolinona da fórmula I situa-se a cerca de 2 vezes mais do que a densidade a granel do sal malato da própria indolinona da fórmula I. Nas formas de concretização mais preferidas, a densidade a granel da formulação é pelo menos cerca de 3 vezes ou pelo menos 4 vezes maior do que a densidade a granel da própria indolinona da fórmula I (ou sal malato da mesma). Numa forma de concretização mais preferida, a densidade a granel da formulação é pelo menos cerca de 5 maior do que a densidade a granel da própria indolinona da fórmula I (ou sal malato da mesma) . Nas formas de concretização mais preferidas, a densidade a granel da formulação é pelo menos cerca de 6 vezes ou pelo menos 7 vezes maior do que a densidade a granel da própria indolinona da fórmula I (ou sal malato da mesma) . Numa forma de concretização mais preferida da presente invenção, a formulação não inclui um intensificador de fluxo (p. ex. dióxido de silicio coloidal, talco e semelhantes) ou um surfactante (p. ex. um copolímero de óxido de etileno como PLURONIC™ F68 e semelhantes). Métodos de Tratamento
Em formas de concretização preferidas da presente invenção, as formulações são eficazes no tratamento ou prevenção de 92 estados anormais num paciente necessitado desse tratamento. 0 paciente é, de preferência, um mamífero e mais preferencialmente um ser humano. 0 termo "prevenção", tal como presentemente utilizado, designa a administração da formulação a um paciente antes do estado anormal propriamente dito se manifestar nesse paciente. 0 termo "tratamento" tal como presentemente utilizado, designa o método da presente invenção, com um efeito terapêutico e pelo menos aliviando ou terminando o estado anormal do organismo (p. ex. paciente). 0 termo "efeito terapêutico", tal como presentemente utilizado designa a inibição do estado anormal. 0 termo "efeito terapêutico" designa ainda a inibição dos factores causadores ou que contribuem para o estado anormal. Um efeito terapêutico alivia até certo ponto um ou vários sintomas do estado anormal. 0 termo "mamífero", tal como presentemente utilizado, designa de preferência os organismos da classe "mamíferos", tais como ratos, coelhos, cobaias, cabras, ovelhas, cavalos, vacas, cães, gatos, macacos, símios e seres humanos e semelhantes, mais preferencialmente cães, gatos, macacos, símios, seres humanos e semelhantes e de preferência seres humanos. 0 termo "estado anormal" designa uma função nas células ou tecidos de um paciente que se desvia das funções normais nesse paciente. Um estado anormal pode estar associado à proliferação das células (p. ex. uma perturbação da proliferação celular) tal como presentemente descrito. 0 termo "perturbação proliferativa celular" tal como presentemente utilizado, designa uma perturbação em que ocorre um excesso da proliferação de um ou vários subconjuntos de células num organismo multicelular, provocando dano (p. ex. desconforto ou diminuição da esperança de vida) no organismo multicelular. 0 excesso de 93 proliferação celular pode ser determinado por comparação com a população em geral e/ou por comparação com um paciente especifico (p. ex. um momento anterior da vida do paciente). As perturbações células hiper-proliferativas podem ocorrer em tipos diferentes de animais e em seres humanos e produzir diferentes manifestações físicas, conforme as células afectadas. As perturbações celulares hiper-proliferativas incluem, sem constituir limitação, cancros, perturbações proliferativas dos vasos sanguíneos, perturbações fibróticas, doenças autoimunes e semelhantes. As perturbações celulares proliferativas adequadas para o tratamento de acordo com a presente invenção incluem, sem constituir limitação, cancros (p.ex. eritroblastoma, glioblastoma, meningioma, astrocitoma, melanoma, mioblastoma, cancro da mama, cancro gástrico, cancro dos ovários, cancro renal, cancro hepático, cancro pancreático, cancro da bexiga, cancro da tiróide, cancro da próstata, cancro colo-rectal, tumores sólidos, cancro do cólon, cancro encefálico, cancros do sangue, cancro ósseo, cancro do fígado, cancro dos rins, cancro do estômago, cancro dos pulmões, sarcoma de Kaposi, cancro pulmonar das células não pequenas e semelhantes) .
Relativamente ao tratamento de estados anormais causados, totalmente ou parcialmente, pela perturbação proliferativa celular, um efeito terapêutico designa uma ou várias das seguintes hipóteses: (a) redução da dimensão do tumor; (b) inibição (p. ex. redução ou paragem) das metástases do tumor; (c) inibição do crescimento do tumor e (d) alívio até certo ponto de um ou vários dos sintomas associados à condição anormal.
Deste modo, as formulações da presente invenção são eficazes nos métodos de prevenção ou tratamento de estados anormais num paciente necessitado de tratamento, compreendendo a administração por via oral de uma formulação que inclui uma indolinona, um aglutinante, um 94 desintegrante, um lubrificante e um diluente ao paciente mencionado. De preferência, a indolinona é uma indolinona da fórmula I e sais farmaceuticamente activos, pró-fármacos, derivados e análogos dos mesmos. Numa forma de concretização preferida, a formulação não tem surfactante. Em formas de concretização preferidas de um método de prevenção ou tratamento de um estado anormal num paciente necessitado de tratamento com uma formulação oral, a indolinona é solubilizada por meio da combinação com um equivalente molar de uma solução ácida. De preferência, a solução ácida é seleccionada do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido fosfórico, ácido malónico e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes. E mais outras formas de concretização preferidas de um método de prevenção ou tratamento de estados anormais num paciente ecessitado de tratamento com uma formulação oral, são adicionados um ou vários compostos de poli-hidroxicarbeno à formulação. 0 ou os composto (s) de poli-hidroxicarbeno e/são seleccionado (s) do grupo constituído por polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, propilenoglicol, glicerina e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes De preferência, um ou vários compostos polioxi-hidrocarbeno são polietilenoglicol 300.
Noutras formas de concretização preferidas de um método de prevenção ou tratamento de estados anormais num paciente necessitado de tratamento com uma formulação oral, é adicionado um tampão à formulação. O pH do tampão é três unidades de pH inferior ao pKb da indolinona substituída ionizável mencionada. De preferência, o tampão tem uma molaridade entre 0,01 Me 0,1 Me é seleccionado do grupo constituído por acetato, citrato, tampão de ácido 95 fosfórico, ascorbato, tampão de ácido clorídrico, tampão de Tris-HCl e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes. Em alternativa, o tampão é seleccionado do grupo constituído por fosfato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, glutamato, glicina, tampões à base de tris e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes. De preferência, o tampão é um tampão de fosfato de sódio.
Noutras formas de concretização preferidas de um método de prevenção ou tratamento de estados anormais num paciente ecessitado de tratamento com uma formulação oral, a formulação contém também um conservante farmaceuticamente aceitável. De preferência, o conservante é seleccionado do grupo constituído por álcool benzílico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, fenol e semelhantes e combinações adequadas de um ou mais dos mesmos. Com maior preferência, o conservante é álcool benzílico. Noutras formas de concretização preferidas de um método de prevenção ou tratamento de estados anormais num paciente ecessitado de tratamento com uma formulação oral, a formulação contém também um antioxidante. De preferência, o antioxidante é seleccionado do grupo constituído por meta-bissulfito de sódio, EDTA, ácido ascórbico, álcool benzílico e semelhantes e combinações adequadas de dois ou mais destes e de preferência é álcool benzílico.
Ainda noutras formas de concretização preferidas de um método de prevenção ou tratamento de estados anormais num paciente ecessitado de tratamento com uma formulação oral, o paciente é um mamífero, de preferência um ser humano.
Além disso, as formulações da presente invenção são eficazes nos métodos de prevenção ou tratamento de estados anormais num paciente necessitado de tratamento, compreendendo a administração por via oral de uma formulação que inclui uma indolinona substituída ionizável, 96 um ou vários surfactantes farmaceuticamente aceitáveis e um ou vários óleos farmaceuticamente aceitáveis.
Outras caracteristicas e vantagens da presente invenção serão evidentes a partir da descrição seguinte das formas de concretização preferidas e a partir das reivindicações.
DOSAGEM
Os compostos, combinações e composições farmacêuticas e formulações adequadas para uso na presente invenção incluem composições em que os ingredientes activos são incluídos numa quantidade suficiente para atingir o objectivo desejado, isto é, a modulação da actividade da proteína quinase (PK) ou o tratamento ou prevenção de uma perturbação associada à PK. A perturbação relacionada com a proteína quinase anteriormente citada é seleccionada do grupo constituído por uma perturbação relacionada com EGFR, uma perturbação relacionada com PDGFR uma perturbação relacionada com IGFR e uma perturbação relacionada com flk. A perturbação relacionada com a proteína quinase é um cancro seleccionado do grupo constituído por carcinoma das células escamosas, sarcomas como o sarcoma de Kaposi, astrocitoma, glioblastoma, cancro do pulmão, cancro da bexiga, cancro colorectal, cancro gastrointestinal, cancro da cabeça e pescoço, melanoma, cancro do ovário, cancro da próstata, cancro da mama, cancro do pulmão de células pequenas, leucemia e glioma num outro aspecto da presente invenção. A perturbação relacionada com a proteína quinase anteriormente mencionada é seleccionada do grupo constituído por diabetes, uma perturbação hiper-proliferativa, doença de Hippel-Lindau, restenose, fibrose, psoríase, osteoartríte, artrite reumatóide, uma perturbação 97 inflamatória, mastocitose e angiogénese num outro aspecto da presente invenção.
Perturbações adicionais gue podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da presente invenção são perturbações imunológicas, tais como doenças autoimunes (SIDA) e perturbações cardiovasculares, tais como a aterosclerose.
Mais especificamente, uma quantidade com eficácia terapêutica significa uma quantidade de composto eficaz na prevenção, alivio ou melhoria de sintomas da doença ou prolongamento da sobrevivência do indivíduo em tratamento. A determinação de uma quantidade com eficácia terapêutica está bem dentro das capacidades dos especialistas na técnica, em especial à luz da apresentação detalhada que agora se apresenta.
Para qualquer composto utilizado nos métodos da presente invenção, a porção ou dose com eficácia terapêutica pode ser estimada inicialmente a partir de análises de culturas de células. Então, uma dose pode ser formulada para aplicação em modelos animais para se atingir um nível de concentração circulante que inclui o IC50, tal como determinado em cultura celular (isto é, a concentração do composto de ensaio que atinge 50 % da inibição máxima da actividade da PK). Esta informação pode ser utilizada para determinar com maior exactidão as doses úteis em seres humanos. A toxicidade e eficácia terapêutica dos compostos descritos pode ser determinada por meio de procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais de laboratório, p. ex. por meio da determinação de IC50 e LD50 (ambos discutidos posteriormente no presente documento) para um composto objecto. Os dados obtidos a partir destas análises em culturas de células e estudos com animais podem ser utilizados na formulação de uma gama de dosagens para utilização em seres humanos. A dosagem pode variar conforme 98 a forma de dosagem empregue e a via de administração utilizada. A dosagem exacta pode ser eleita individualmente pelo médico, tendo em conta o estado do paciente, (vide, p.ex. Fingi et ai., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.l, p.l).
Os compostos terapêuticos devem ser mais poderosos na inibição da actividade da tirosina quinase receptora do que no exercício de um efeito citotóxico. Uma medição da eficácia e toxicidade celular de um composto pode ser obtido por meio da determinação do índice terapêutico, isto é IC50/LD50. IC50, a dose necessária para atingir 50 % de inibição, pode ser medido com técnicas normalizadas, tais como as presentemente descritas. LD50, a dosagem que produz 50 % de toxicidade, pode também ser medido por meio de técnicas normalizadas, bem como (Mossman,1983,J. Immunol. Methods, 65:55-63) pela medição da quantidade de LDH libertado (Korzeniewski and Callewaert, 1983, J. Immunol. Methods, 64:313; Decker and Lohmann-Matthes; 1988, J. Immunol. Methods, 115:61) ou por meio da medição da dose letal em modelos animais. Os compostos que apresentam elevados índices terapêuticos são preferidos. Deste modo, num aspecto da presente invenção, uma dosagem preferida dos compostos, agentes, combinações e composições farmacêuticas contemplados para utilização na presente invenção exige que o índice terapêutico de cada componente activo seja maior que 2, de preferência pelo menos 10, com maior preferência pelo menos 50. A dose e intervalos podem ser ajustados individualmente para proporcionar níveis no plasma das espécies activas sejam suficientes para manter os efeitos de modulação da quinase. Estes níveis no plasma são designados como concentrações efectivas mínimas (MECs) A MEC varia conforme cada composto mas pode ser estimada a partir de dados in vitro; p. ex. a concentração necessária para atingir uma inibição de 50-90 % de uma quinase pode ser determinada com 99 os ensaios presentemente descritos. As dosagens necessárias para atingir a MEC vão depender das caracteristicas individuais e via de administração. Ensaios HPLC e bioanálises podem ser utilizados para determinar as concentrações no plasma.
Os intervalos de dosagem podem também ser determinados com o valor MEC. Os compostos devem ser administrados com um regime que mantém os niveis no plasma acima do valor MEC para 10-90 % do tempo, de preferência entre 30-90 % e com maior preferência entre 50-90 %.
Em casos de administração local ou selectiva, a concentração local efectiva do medicamento não pode ser relacionada com a concentração no plasma e outros procedimentos conhecidos na técnica podem ser empregues para determinar a dosagem correcta e respectivo intervalo. A quantidade de uma composição administrada irá, evidentemente, depender do sujeito em tratamento, da gravidade do problema, forma de administração e avaliação do médico responsável, etc.
Em geral, uma "porção com eficácia terapêutica" designa a porção de um agente ou do seu metabolito, que é eficaz na prevenção, alivio, redução ou melhoria dos sintomas da doença e/ou dos efeitos secundários indesejados, imputáveis ao tratamento da doença com outro agente ou seu metabolito ou no prolongamento da sobrevivência do paciente em tratamento.
Mais particularmente, relativamente ao tratamento do cancro, uma porção com eficácia terapêutica refere-se à porção que tem o efeito de (1) redução do tamanho de (ou de preferência eliminação) do tumor; (2) inibição (quer dizer, atraso até certo ponto, de preferência travagem) das metástases do tumor; (3) inibição até certo ponto (quer dizer atraso até certo ponto, de preferência travagem) do crescimento do tumor; e/ou (4) alivio até certo ponto (ou de preferência eliminação) de um ou mais sintomas 100 associados ao cancro e/ou um ou mais efeitos secundários indesejados, imputáveis ao tratamento do cancro com outro agente ou seu metabolito. Exemplos não limitativos de porções com eficácia terapêutica de agentes específicos e compostos contemplados para utilização na presente invenção são descritos mais abaixo.
Para além da definição geral anterior, designa-se por "porção com eficácia terapêutica" de um agente qualquer porção administrada de qualquer forma e em qualquer regime de tratamento tal como pode ser actualmente reconhecido em medicina ou tornar-se em resultado de desenvolvimentos futuros, no que se refere ao uso destes agentes.
Um "regime de tratamento" designa quantidades específicas da indolinona substituída ionizável, contemplada para utilização na presente invenção), administrada em momentos definidos, de modo definido, ao longo de um intervalo de tempo estabelecido.
Quando referimos "momentos definidos" de administração, no âmbito do regime de tratamento, "dias consecutivos" significa dias consecutivos na semana, isto é segunda-feira, terça-feira, quarta-feira, etc. dias "desfazados" significa dias da semana intercalados com outros dias da semana, p. ex. sem constituir limitação, segunda-feira, quarta-feira, sábado, etc.
Além disso, relativamente a uma "porção com eficácia terapêutica" de uma indolinona substituída ionizável, a frase refere-se a uma porção do composto suficiente para inibir o crescimento, tamanho e vascularização; isto é angiogénese e/ou vasculogénese dos tumores durante os períodos de "recuperação", isto é, os períodos num regime de tratamento quando não há administração simultânea de outro agente de quimioterapia a um paciente.
Os compostos das formas de concretização preferidas da presente invenção podem ser administradas em doses entre cerca de 1 mg/m2 a cerca de 3.000 mg/m2. Numa forma de 101 concretização presentemente preferida, a dosagem oscila entre 50 mg/m2 e cerca de 2.400 mg/m2. Noutra forma de concretização preferida, porções com eficácia terapêutica da composição de indolinona incluem desde cerca de 50 a cerca de 800 mg/m2. Evidentemente, a dose dependeria de vários factores, incluindo os factores específicos do paciente, p. ex. peso, regime de dosagem (p. ex. frequência, via de administração, efeito da alimentação), etc.
Numa forma de concretização presentemente preferida, a dose da composição de indolinona é administrada durante períodos de repouso, quando não há mais nenhum outro agente a ser administrado a um paciente. Comprimidos
Os métodos de fabrico de comprimidos são conhecidos na técnica. Os três métodos básicos para a preparação de comprimidos prensados ou cápsulas são o método de granulação em húmido, o método de granulação em seco e a prensagem directa (comprimidos). (Ansel et al., "Farmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" 1995, Williams and Wilkins, incorporado como referência na íntegra) . A granulação a húmido é um método amplamente empregue para a produção de comprimidos ou cápsulas prensados. As etapas necessárias para a preparação dos comprimidos ou cápsulas através deste método podem ser divididas do seguinte modo: (1) pesagem e mistura dos ingredientes (2) preparação da granulação em húmido (3) passagem da massa húmida por um crivo para formar pellets ou grãos (4) secagem (5) passagem por um crivo a seco (6) lubrificação e mistura e (7) prensagem por meio de compressão ou encapsulamento. Na pesagem e mistura do ingrediente activo e qualquer agente de carga, agente desintegrante necessários na formulação são pesados e misturados cuidadosamente. A totalidade do desintegrante não é sempre adicionada à mistura de medicamento-diluente, mas reserva-se uma porção para adição 102 posterior com o lubrificante à granulação preparada do medicamento. A granulação é conseguida por meio da adição de um aglutinante liquido ou um adesivo à mistura em pó, passando a massa húmida por um crivo com a dimensão de malha desejada, secagem da granulação e posterior passagem através de um segundo crivo com uma dimensão de malha menor para reduzir mais o tamanho dos grãos. Em geral, a granulação húmida é comprimida através de de um crivo. Assim que a totalidade do material estiver convertida em grãos, o granulado é espalhado uniformemente em grnades pedaços de papel e seco. Após a secagem, adiciona-se geralmente um lubrificante seco ao granulado, de modo que cada grão fique coberto com lubrificante. A formulação é então prensada em comprimidos ou encapsulada.
Pelo método de granulação a seco, a granulação não é formada por meio da humidificação ou adição de um agente aglutinante à mistura do medicamento em pó por meio de prensagem de grandes massas da mistura e subsequente esmagamento e separação destes pedaços em grãos menores. Através deste método, ou o ingrediente activo ou o diluente devem ter propriedades coesivas de modo a dar forma às grandes massas. Após pesagem e mistura dos ingredientes, o pó é "deitado" ou prensado em grandes comprimidos ou pellets planos. As pastilhas são fragmentadas à mão ou num moinho e passadas através de um crivo com o tamanho de malha desejado para separação por tamanhos. É adicionado o lubrificante e os comprimidos são preparados por meio de prensagem ou a mistura de medicamento é encapsulada. Embalagem
As composições podem, facultativamente, estar presentes num conjunto ou dispositivo dispensador, tal como um conjunto aprovado pela FDA, que pode conter uma ou várias formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente activo. A embalagem pode incluir, por exemplo, folha metálica ou de plástico, tal como um blister. A embalagem ou dispositivo 103
dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração. A embalagem ou dispensador pode ainda ser acompanhada por uma informação associada ao recipiente sob uma forma prescrita por um departamento governamental, regulador do fabrico, uso ou venda de produtos farmacêuticos, informação essa que reflecte a aprovação por parte do departamento da forma das composições ou da administração em seres humanos ou animais. Esta informação, por exemplo, pode consistir num rótulo aprovado pela Food and Drug Administration norte-americana para medicamentos sujeitos a receita médica ou uma bula aprovada sobre o produto. As composições que incluem um composto da presente invenção, formulado num veiculo farmaceuticamente compatível podem ainda ser preparadas, colocadas num recipiente adequado e rotuladas para tratamento de um estado indicado. Estados adequados indicados no rótulo podem incluir o tratamento de um tumor, inibição da angiogénese, tratamento de fibrose, diabetes e semelhantes. EXEMPLOS DE SÍNTESE
Os compostos da presente invenção, bem como os 2-oxindóis precursores e aldeídos podem ser prontamente sintetizados utilizando técnicas bem conhecidas na tecnologia química. As sínteses dos compostos das formas de concretização preferidas da presente invenção são apresentadas na série norte-americana n° 10/076,140, arquivado a 15 de Fevereiro de 2002, Pedido de patente PCT n° PCTIUS02/04407 e pedido de patente PCT publicado WO 01/60814; e série norte-americana n° 10/281,985, arquivada a 13 de Agosto de 2002, reclamando prioridade em relação à série norte-americana n° 60/312,353, arquivado a 15 de Agosto de 2001.
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
Em geral, as formulações das formas de concretização preferidas da presente invenção são preparadas por meio da combinação do ingrediente farmacêutico activo (API) com um 104 ou vários diluentes farmaceuticamente aceitáveis, um ou vários aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, um ou vários desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis e um ou vários lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis. Método De Fabrico De Uma Composição Granular 1. Misturar todos os ingredientes, com excepção do estearato de magnésio e 50 % de croscarmelose de sódio num granulador de elevado cisalhamento. 2. Granular com água purificada como fluido de granulação. 3. Secar os grãos num granulador de leito fluidificado. 4. Moer os grãos secos com um crivo oscilante até atingir o tamanho de grão apropriado. 5. Misturar os grãos passados no crivo com a croscarmelose de sódio restante (50 %) em tamanhos apropriados. 6. Adicionar estearato de magnésio e misturar.
Exemplo 1 (referência)
Composição de cápsulas de gelatina rigida de (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-21,2-dihidro-indol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrolo-3-carboxílico Nome do ingrediente Concentraçã o em granulado (% p/p) Quantidad e em cápsula de 50 mg (mg) Quantidad e em cápsula de 75 mg (mg) Quantidad e em cápsula de 200 mg (mg) API 65,0 50,0 75, 0 200,0 Manitol 23,5 18,1 27,2 72,4 105
Croscarmelos e de sódio 6,0 4,6 6,9 18,4 Povidone (K-25) 5,0 3,8 5,7 15,2 Estearato de magnésio 0,5 0,38 0,57 1,52 Cápsula — Tamanho 1 Tamanho 3 Tamanho 0
No exemplo 1, empregou-se a forma base livre do composto. A densidade a granel da composição granular da formulação utilizada para constituir uma cápsula de 50 mg foi 0,44 kg/L e a densidade compactada foi 0,60 kg/L. A densidade a granel da composição granular da formulação utilizada para constituir uma cápsula de 75 mg foi 0,46 kg/L e a densidade compactada foi 0,63 kg/L. A proporção de densidade compactada para densidade a granel para ambas as formulações foi 1,36 kg/L.
Exemplo 2 (referência)
Composição dê cápsulas dê gelatina rígida dê L-malato dê" (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrolo-3-carboxílico
Nome do ingrediente/Grau
Concentração em granulado (% p/p)
Quantidade em cápsula de 50 mg 106 (mg) API 75, 0 66,800tí manitol 13, 5 12,024 Croscarmelose de sódio 6,0 5, 344 Povidone (K-25) 5, 0 4,453 Estearato de magnésio 0,5 1,445 Cápsula - Tamanho 3
Exemplo 3
Composição de cápsulas de gelatina rigida de L-malato de (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 5- (5—fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrolo-3-carboxílico 107
Nome do ingrediente/Gr au Concentraç ão em granulado (% p/p) Quantidad e em cápsula de 25 mg (mg) Quantidad e em cápsula de 50 mg (mg) Quantidad e em cápsula de 100 mg (mg) API® 40,0 33,400a 66,800® 133,6b manitol 47,5 39,663 79,326 158,652 Croscarmelose de sódio® 6,0 5,010 10,020 20,04 Povidone (K-25) 5,0 4,175 8,350 16,700 Estearato de magnésio 1,5 1,252 2,504 5,008 Cápsula - Tamanho 3 Tamanho 1 Tamanho 0 α a quantidade c o lote será aji para cápsulas, quantidade de enchimento para .a substância do medicamento necessária para istada para ter 100 % da potência rotulada Serão introduzidos os ajustes apropriados à manitol, para manter o mesmo peso de caad potência. ® Quantidade equivalente para 100 mg de base livre. ® Quantidade equivalente para 50 mg de base livre. d Quantidade equivalente para 25 mg de base livre. e Semi intragranular semi extragranular. A densidade aparente do sal L-malato de (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrolo-3-carboxílico, em si, medida situava-se entre cerca de 0,11 +/- 0,1. A densidade a granel de um lote de formulação (diferente dos lotes 108 discutidos abaixo no Exemplo Comparativo) foi medida entre cerca de 0,68 kg/L para a cápsula de 50 mg e a densidade compactada foi cerca de 0,81 kg/L. Para as cápsulas de 25 mg, a densidade a granel foi cerca de 0,64 kg/L e a densidade compactada foi cerca de 0,8 kg/L. Por conseguinte, a proporção da densidade a granel da formulação para a densidade do sal L-malato é de cerca de 0,68/0,11 = 6,81 para as cápsulas de 50 mg e 0,64/0,11 = 5,81 para as cápsulas de 25 mg.
Exemplo 4
Composição de produto medicamento sal L-malato SU011248: cápsulas de gelatina rígida 12,5 mg Cápsulas de 12,5 mg Nome do ingrediente/Grau Concentração em granulado (% p/p) Quantidade em cápsula de 12,5 mg (mg) Código da formulação J-010398-AC J-010398-AC-00 Sal L-malato SU01124 8a CM LO \—1 16, 70b Manitol NF 72, 7 80,00 Croscarmelose de sódio NF 6,0 6,60 Povidone (K-25) USP 5,1 O QO LO Estearato de magnésio NF 0 1 1 1,10 Peso de Enchimento Total 100 110,0 Cápsula Laranja sueco, tamanho 4 α a quantidade da substância do medicamento necessária para o lote será ajustada para conter 100 % da potência rotulada. Serão introduzidos os ajustes apropriados à 109 109 quantidade de manitol, para manter o mesmo peso de enchimento para cada potência. b Quantidade equivalente para 12,5 mg de base livre. A densidade a granel desta formulação era cerca de 0,67 kg/L e a densidade compactada era 0,77 kg/L. A distribuição do tamanho das partículas é a seguinte:
Tamanho de partícula (ym) Percentagem >1000 0,26 1000-710 6,50 710-500 5,1 500-250 19,0 250-106 54,0 <106 15,2
Exemplo 5: Formulação de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida 5-[(Z) -(5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-3H-indol-3-ilidene)metil]-N-[2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-lH-pirrole-3-carboxamida é formulado como um sal maleato. 0 composto é formulado conforme foi descrito anteriormente na secção intitulada " Método De Fabrico De Uma Composição Granular " e nos Exemplos 1 a 4. O composto é formulado tanto como o isómero (R), o isómero (S) ou como misturas dos dois isómeros.
Determinou-se que o sal maleato deste composto tem uma densidade a granel de cerca de 0,05 a 0,07 kg/1.
Exemplo Comparativo
Foi desenvolvida uma cápsula contendo uma formulação com 75 % p/p do sal malato de (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidroindol-3-ilidenemetil)-2,4- 110 dimetil-lH-pirrolo-3-carboxílico. Consultar quadro 1, seguinte. No entanto, durante a produção da cápsula, utilizando esta quantidade do API foram observados problemas excessivos de aderência durante o processo de enchimento da cápsula. Os problemas de aderência ocorreram na tremonha, cabeças de enchimento e outras peças móveis da máquina de enchimento das cápsulas Os problemas de aderência implicaram paragem do processo de enchimento das cápsulas por várias vezes, para limpar as peças da máquina. Uma formulação aperfeiçoada foi desenvolvida como se revela no quadro 1, abaixo. A nova formulação inclui 40 % p/p de L-malato de (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 5—(5— fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenemetil)-2,4-dimetil-lH-pirrolo-3-carboxílico e 1,5 % p/p de estearato de magnésio. A formulação aperfeiçoada não apresentada os problemas de aderência observados na formulação de 75 % p/p.
Quadro 1: Comparação da formulação 75 % p/p e 40 % p/p*
Nome do ingrediente/Gra u Concentraçã o (% p/p) Nome do ingrediente/Gra u Concentraçã o (% p/p) API 75, 00 API 40,00 manitol 13,50 manitol 47,50 Croscarmelos de sódio (in) 3,00 Croscarmelos de sódio (in) 3,00 Povidone K25 (in) 5,00 Povidone K25 (in) 5,00 Croscarmelos de sódio (out) 3,00 Croscarmelos de sódio (out) 3,00 Estearato de magnésio (out) 0,50 Estearato de magnésio (out) 1,50 111 A redução de API foi compensada por um aumento na quantidade de manitol
Procedimentos de Granulação e Mistura
Foram produzidos três lotes: Dois com 150 g de API e um com 200 g de API.
Para granulação em húmido, foi utilizado um granulador de elevado cisalhamento (Key International KG 5) equipado com uma taça de 3 L, O lote de 200 g API (500 g de mistura seca) encheu cerca de 45 % do volume da taça. O API e os excipientes intragranulares (ordem de adição: manitol, povidona e croscarmelose de sódio) foram misturados no granulador de elevado cisalhamento durante cerca de 2 minutos, utilizando uma velocidade de impulsor de cerca de 300 rpm e velocidade de corte de cerca de 4.000 rpm. O teor de água residual (L.O.D.) da mistura seca foi medido numa amostra representativa e foi expresso como percentagem de perda de massa durante a secagem da amostra (ensaio conduzido com um equilíbrio térmico com temperatura de secagem de 110 °C, até se atingir o peso constante da amostra).
Adiciona-se água à mistura por um funil; velocidade do impulsor era cerca de 4 00 rpm e velocidade de corte cerca de 5000 a 6000 rpm. Adicionou-se água e o material foi amassado até os grãos ficarem húmidos mas não pegajosos. O fabricante com formação ordinária seria capaz de verificar o ponto em que os grãos estão húmidos mas não pegajoso.
As quantidades de água adicionadas e tempo de granulação são resumidos no quadro seguinte.
Quadro 2: Detalhes do processo de granulação
Quantidade API (g) Mistura seca L.O.D. Porção de água % de água (na totalidade da formulação) Tempo de granulação 150 1, 65% 90 24,0 6' 30" 112 humidade em excesso 150 1,57% 70 18,7 8' 200 1,41% 92,2 co T—1 8' 0 processo de secagem foi conduzido numa secadora de leito fluidificado Uni-Glatt, com temperatura de ar de admissão de 60 °C, até se atingir uma temperatura de ar de descarga de 40 °C. A avaliação L.O.D. foi realizada e o processo de secagem foi parado caso fosse obtido um valor igual a ou inferior ao da mistura seca de partida.
Os processos de secagem para o segundo e terceiro lotes foram conduzidos com um resguardo a 25-30 % e duraram 19 e 22 minutos respectivamente. Os valores L.O.D, no fim do processo estavam abaixo do limite necessário. O processo de secagem foi parado quando o L.O.D. desceu abaixo de 2,5 %.
Os grãos secos foram separados por tamanhos através de um moinho (fluidair granulmill júnior) equipado com um crivo de 1 mm (furação redonda) , o processo foi conduzido com uma velocidade do moinho de 1500 rpm. No fim do processo, o L.O.D foi registado e os valores estavam dentro dos limites propostos.
Para cada granulação, as densidades a granel e compactada e distribuição da dimensão de partícula foram registadas, utilizou-se um equipamento Sonic Sieve Sifting para a determinação da distribuição de partícula. Ver abaixo para os valores representativos para a densidade compactada e distribuição da dimensão de partícula.
Os grãos dos lotes que não ficar excessivamente húmidos foram combinados numa mistura final de 746,3 g. L.O.D. e medições da densidade e distribuição da dimensão de partícula foram executados na mistura final. Consultar abaixo para dados.
Manual de Procedimentos de Enchimento da Cápsula 113
Utilizando a mistura final anterior, foram preparadas cápsulas de 25, 50 e 100 mg (calculado com base na base livre) . As cápsulas foram cheias manualmente, com uma cabeça de enchimento volumétrica de uma máquina Zanasi AZ5. Antes de dar inicio à encapsulação, foram registados vinte pesos de dosagem para avaliar a correcta configuração da cabeça de enchimento.
Durante o enchimento, o peso de dosagem foi verificado periodicamente, de modo a garantir o máximo de uniformidade possível. As cápsulas e ferramentas eram de tamanho 3 para 25 mg (calculado com base na base livre), de tamanho 1 para 50 mg e de tamanho 0 para 100 mg.
Automático
Uma máquina de enchimento automático foi equipada com cunhos de tamanho 3 no sistema de alimentação e com suporte de tamanho um no disco da cápsula, para preparar cápsulas de 50 mg. A velocidade de funcionamento era de cerca de 3000 cápsulas/hora; a configuração dos quatro sistemas de compactação era de 20 mm (pressão mais baixa).
Resultados e Discussão da Granulação
Os quadros seguintes descrevem as densidades e valores de distribuição dimensão de partícula para os dois lotes utilizados para preparar a mistura final.
Quadro 3: Os valores da densidade para granulações
Lote 2204-007 2204-014 Mistura final Densidade a granel (g/mL) 0,61 Õ, 62 0, 63 Densidade compactada (g/mL) 0,73 0,75 0, 77
Quadro 4: Valores da distribuição da dimensão de partícula para granulados
Lote 2204-007 2204-014 Mistura final Mesh % retida % retida % retida 20 0,47 0,19 0,38 114 40 17,57 11,59 11,30 60 33, 62 20,23 23,17 80 20,51 21,75 19, 94 100 7,31 12,92 10,83 200 13,49 24,69 19,28 finos 7,22 8,64 10,64
Os dois lotes de granulação revelaram boas densidades e fluíram muito bem. Determinações da densidade compactada, a granel e dimensão de partícula
As determinações da densidade compactada e a granel foram executadas da seguinte forma:
Encheu-se um cilindro de vidro, de 250 mL com os grãos da formulação até à marca de 100 a 200 mL de volume. A massa do cilindro é registada e a densidade a granel é determinada por meio do cálculo da proporção da massa da formulação dos grãos para o volume dos grãos da formulação. O cilindro é então colocado num aparelho de compactação e o volume foi então registado após 10; 500 e 1250 compactações. A proporção entre a massa dos grãos da formulação e o seu volume após 1250 compactações é a densidade compactada. (e) Se a diferença de volume após 500 e 1250 compactações for superior a 2 mL, foram aplicadas mais 1250 compactações antes da nova leitura do volume e cálculo da densidade compactada.
As distribuições da dimensão de partícula são determinadas por meio de crivos (1000, 710, 500, 250, 106 micrometros) e um aparelho de crivagem que vibra por um período de tempo específico (p. ex. 3 minutos).
Enchimento de cápsulas A mistura final obtida foi utilizada para encher manualmente 25 cápsulas de 25 mg (calculado com base na base livre), utilizando uma cabeça de enchimento da máquina de enchimento de cápsulas Zanasi AZ5, equipada com um doseador de tamanho 3. O peso de enchimento teórico foi 115 83,3 mg; o peso médio das cápsulas de tamanho 3 vazias era 48,7 mg e o peso médio das cápsulas cheias era 131,0 mg. Primeiro, encheram-se 550 cápsula de 25 mg (lotes de grãos 2204-014) . Para estas cápsulas, o peso médio das cápsulas vazias era 48,7 mg, o peso médio das cápsulas cheias era 130,1 mg. Oitenta cápsulas de 50 mg (peso de enchimento 166,6 mg, lote de grãos 2204-014) foram preparadas com cápsulas vazias de tamanho 1, com um peso médio de 74,4 mg; 0 peso médio das cápsulas cheias era 241,2 mg.l Cinquenta cápsulas de 100 mg (peso de enchimento 333,2 mg, lote de grãos 2204-014) foram preparada com cápsulas vazias de tamanho 0, com um peso médio de 95,4 mg; o peso médio das cápsulas cheias era 428,0 mg. Os resultados do ensaio de enchimento automático de cápsulas (grãos do lote 2204-014) foram favoráveis, mesmo se os cunhos utilizados (o menor possível) ultrapassaram o peso de enchimento do alvo. É possível obter um peso de enchimento mínimo de cerca de 181,5 mg (teórico 166,6 mg de dose de 50 mg) e a uniformidade do peso obtido era excelente (peso médio relativamente aos desvio padrão (CV) <1,0 %) indicando uma fluidez muito boa da mistura. Noutras formas de concretização preferidas, o CV pode oscilar entre cerca de 1 e cerca de 6%; desde cerca de 6 a 4%; de preferência desde cerca de 2 a cerca de 4%, mais preferencialmente desde cerca de 1 a cerca de 3%, mais preferencialmente < 1 %. Foram produzidas cerca de 3500 cápsulas. 116
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Lisboa, 1/10/2008

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES Formulação sólida, a qual inclui 15 a 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I:
(I) em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2) rR16 e -C(0)NR8R9; R é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C(0)R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e -S (O) 2NR13R14; R e seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, -(CO) R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (O) 2R14, - S (0)2NR13R14, -NR13C (O)R14, -NR13C(0)0R14 e -S02R2° (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroaralquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e - -NR13R: 14 . r R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C (0) R10 ou 2 R6 e R7 podem combinar-se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 seja -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH(OH)CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(0’ )R13R14, -N(OH)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico ou um grupo heteroarilo; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4; ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável contendo 10 a 86 % p/p de um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou vários aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, 2 a 20 % p/p de um ou mais desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis ela 10 % p/p de um ou vários lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Formulação da reivindicação n.° 1, em que o diluente mencionado é manitol, o aglutinante mencionado é 3 polivinilpirrolidona, o desintegrante mencionado é croscarmelose de sódio e o lubrificante mencionado é estearato de magnésio. Formulação da reivindicação n.° 1, em que o composto da fórmula I é:
um sal malato do mesmo. Formulação da reivindicação n.° 1, em que a formulação inclui 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 47,5 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscarmelose de sódio, 5 % p/p de povidona e 1,5 % p/p de estearato de magnésio. 5. Formulação da reivindicação n.° 1, em que a formulação inclui 15,2 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 72,7 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscarmelose de sódio, 5,1 % p/p de povidona e 1 % p/p de estearato de magnésio. 6. Formulação sólida da reivindicação n.° 1, desde que a formulação mencionada não inclua um surfactante e/ou um intensificador do fluxo. 7. Formulação sólida de uma indolinona da fórmula I: 4
em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2) rR16 e -C(0)NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0)R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e -S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, -(C0)R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0)2NR13R14, -NR13C (0)R14, -NR13C(0)0R14 e -S02R2° (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroaralquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e - -NR13R14; R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C (0) R10 ou R6 e R7 podem combinar- se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 seja -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; 5 R1 2 é -N (R11) (CH2) nR12 ou -NHCH2CH (OH) CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(0‘ )R13R14, -N(OH)R13 e NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico ou um grupo heteroarilo; R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4; ou sais farmaceuticamente activos do composto de fórmula I; em que a densidade aparente da formulação mencionada é pelo menos cerca de 0,50 kg/L, 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0, 60, 0, 61, 0, 62, 0,63, 0, 64, 0, 65, 0, 66, 0,67, 0, 69 ou 0,7 kg/L.
8. Formulação da reivindicação n.° 7, em que a proporção de densidade compactada para densidade aparente da referida formulação é desde cerca de 1,10 para cerca de 1,30, cerca de 1,10 para cerca de 1,25 ou cerca de 1,10 para cerca de 1,20 ou cerca de 1,10 para cerca de 1,15. 1 Formulação da reivindicação n.° 7, em que o composto 2 é: 6
ou um sal malato do mesmo.
10. Formulação da reivindicação n.° 7, em que a referida formulação inclui 15 a 40 % p/p do composto indolinona.
11. Formulação da reivindicação n.° 7, em que a formulação inclui 40 % p/p de uma indolinona da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 47,5 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscarmelose de sódio, 5 % p/p de povidona e 1,5 % p/p de estearato de magnésio.
12. Formulação da reivindicação n.° 7, em que a formulação inclui 15,2 % p/p de uma indolinona de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 72,7 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscarmelose de sódio, 5,1 % p/p de povidona e 1 % p/p de estearato de magnésio.
13. Formulação sólida contendo uma indolinona de fórmula I:
(I) em que: R1 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, 7 heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2) rR16 e -C (0) NR8R9; R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR13R14, -NR13C (0) R14, -C(0)R15, arilo, heteroarilo e -S (0) 2NR13R14; R3 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, -(C0)R15, -NR13R14, arilo, heteroarilo, -NR13S (0) 2R14, S (0)2NR13R14, -NR13C (0)R14, -NR13C (0)0R14 e -S02R2° (em que R20 é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroaralquilo); R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi e - -NR13R14; R5 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R6 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e -C(0)R10; R7 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R17 e -C (0) R10 ou R6 e R7 podem combinar- se para formar um grupo seleccionado do grupo constituído por -(CH2)4-, -(CH2)5- e -(CH2)6-; desde que pelo menos um de R5, R6 ou R7 seja -C(0)R10; R8 e R9 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo e arilo; R10 é -N (R11) (CH2) nR12 OU -NHCH2CH (OH) CH2R12; R11 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo; R12 é seleccionado do grupo constituído por -NR13R14, -N+(0“ )R13R14, -N(0H)R13 e -NHC (0) R13; R13 e R14 são seleccionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo ou R13 e R14 podem combinar-se para formar um grupo heteroalicíclico ou um grupo heteroarilo; 8 R15 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e hidroxi, alcoxi e ariloxi; R16 é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, C (0) R15, -NR13R14 e -C (0)NR13R14; R17 é seleccionado do grupo constituído por alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo; R20 significa alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo e n e r são independentemente 1, 2, 3 ou 4 ou sais farmaceuticamente activos do composto da fórmula I; em que a formulação mencionada se encontra sob forma de partículas e em que nunca mais de 55 % das partículas têm uma dimensão inferior a 250 micrometros ou a dimensão média das partículas se situa entre 106 e 250 micrometros.
14. Formulação da reivindicação n.° 13, em que o composto é: F
N H ou um sal malato do mesmo.
15. Formulação da reivindicação n.° 13, em que a formulação inclui 15 a 40% p/p do composto indolinona.
16. Formulação da reivindicação n.° 13, em que a referida formulação inclui 40 % p/p de uma indolinona de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 47,5 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscarmelose de sódio, 5 % p/p de povidona e 1,5 % p/p de estearato de magnésio. 9
17. Formulação da reivindicação n.° 13, em que a formulação inclui 15,2 % p/p de uma indolinona de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 72,7 % p/p de manitol, 6 % p/p de croscarmelose de sódio, 5,1 % p/p de povidona e 1 % p/p de estearato de magnésio.
18. Formulação da reivindicação n.° 1, em que o composto é: F
ou misturas dos mesmos. Lisboa,1/10/2008
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