ES2309363T5 - Formulaciones sólidas que comprenden un compuesto de indolinona. - Google Patents

Abstract

Una formulación sólida, comprendiendo dicha formulación 15-40% p/p de una indolinona de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: R 1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, -(CO)R 15 , -NR 13 R 14 , -(CH2)r R 16 y -C(O)NR 8 R 9 ; R 2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo, trihalometilo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NR 13 R 14 , -NR 13 C(O)R 14 , -C(O)R 15 , arilo, heteroarilo y -S(O)2NR 13 R 14 ; R 3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo, trihalometilo, hidroxi, alcoxi, -C(O)R 15 , -NR 13 R 14 , arilo, heteroarilo, -NR 13 S(O)2R 14 , -S(O)2NR 13 R 14 , -NR 13 C(O)R 14 , -NR 13 C(O)OR 14 y -S(O)2R 20 (en los que R 20 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo); R 4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi y -NR 13 R 14 ; R 5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo y -C(O)R 10 ; R 6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo y -C(O)R 10 ; R 7 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R 17 y -C(O)R 10 ; o R 6 y R 7 pueden combinarse para formar un grupo seleccionado del grupo constituido por -(CH2)4-, -(CH2)5-, y -(CH2)6-; con la condición de que al menos uno de R 5 , R 6 o R 7 deben ser -C(O)R 10 ; R 8 y R 9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo y arilo; R 10 es -N(R 11 )(CH2)nR 12 o -NHCH2CH(OH)CH2R 12 ; R 11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; R 12 se selecciona del grupo constituido por -NR 13 R 14 , -N + (O-)R 13 R 14 , -N(OH)R 13 , y -NHC(O)R 13 ; R 13 y R 14 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R 13 y R 14 pueden combinarse para formar un grupo heteroalicíclico o heteroarilo; R 15 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alcoxi y ariloxi; R 16 se selecciona del grupo constituido por hidroxi, -C(O)R 15 , -NR 13 R 14 y -C(O)NR 13 R 14 ; R 17 se selecciona del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R 20 es alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; y n y r son independientemente 1, 2, 3, o 4; o sales farmacéuticamente activas del compuesto de fórmula I; y un vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma comprendiendo 10-86% p/p de uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, 2-20% p/p de uno o más aglutinantes farmacéuticamente aceptables, 2-20% p/p de uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables, y 1-10% p/p de uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables.

Description

Campo de la invención

La presente invención proporciona formulaciones para una 2-indolinonas sustituida con pirrol. También se describen 5 procedimientos de fabricar y usar formulaciones de la invención.

Antecedentes de la invención

La siguiente descripción de los antecedentes de la invención se proporciona para ayudar a comprender la invención, pero no se admite para describir o constituir técnica previa a la invención.

Diversos procedimientos están disponibles para administrar agentes terapéuticos a un paciente. Tales 10 procedimientos incluyen administración parenteral, oral, ocular, nasal, tópica y transmucosal.

El documento WO 01/37820 se refiere a agentes farmacéuticos ionizables como ácidos libres o bases libres. Abdullah y col., [Powder Technology 102 (1999) 151-165] documentan el uso de medidas de la densidad aparente como indicadores de fluidez.

Existe la necesidad en la técnica de una formulación estable, uniforme de indolinonas que pueda formarse

15 fácilmente en formas de dosificación y que esté sustancialmente libre de las desventajas de las formulaciones descritas en la técnica previa. Un objeto de la invención es proporcionar una formulación de indolinona estable que pueda tomar forma fácilmente en una cápsula o comprimido oral.

Sumario de la invención

La invención se refiere a una composición granular de acuerdo con la reivindicación 1. 20 La composición granular comprende el compuesto:

imagen1

en forma de la sal L-malato del mismo.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

25 Las formulaciones parenterales y orales características de la presente invención comprenden una indolinona. En particular, las formulaciones ayudan a la administración de las indolinonas a pacientes en necesidad de tratamiento.

La composición granular de la reivindicación 1 comprende la indoolinona de la fórmula:

imagen2

30 En la composición de la invención, se usa una cantidad terapéuticamente efectiva de una indolinona.

Como se usa en el presente documento, un “vehículo farmacéuticamente aceptable” hace referencia a un vehículo o diluyente que no deja sin efecto la actividad biológica y/o las propiedades del compuesto administrado al tiempo que facilita la administración, por ejemplo, estabilizando o solubilizando el compuesto.

El término "farmacéuticamente aceptable” o “farmacéutico” como se usa en el presente documento se refiere a soluciones o componentes de la formulación que no impiden que el compuesto terapéutico ejerza un efecto terapéutico y no causan efectos secundarios adversos inaceptables. Los ejemplos de reactivos farmacéuticamente aceptables se proporcionan en los documentos The United States Pharmacopeia The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 1990 y FDA Inactive Ingredient Guide 1990, 1996 publicado por la Division of Drug Information Resources (ambos se incorporan por la presente mediante referencia en el presente documento, incluyendo cualquier dibujos). Los efectos secundarios inaceptables varían para diferentes enfermedades. Generalmente, cuanto más grave es la enfermedad se tolerarán efectos más tóxicos. Los efectos secundarios inaceptables para diferentes enfermedades se conocen en la técnica.

La composición de la invención es adecuada para administración oral, la composición es sólida.

El término “solubilizado” como se usa en el presente documento hace referencia a solución de una sustancia en un fluido y/o adsorción de moléculas de fluido sobre la superficie de la sustancia para ayudar en tal solución. En un aspecto, "solubilizado" hace referencia a hidratación de una sustancia en agua.

El término “equivalente molar” como se usa en el presente documento hace referencia a cantidades molares iguales

o similares de una sustancia de prueba según se comparan con una sustancia de referencia.

El término “solución ácida” como se usa en el presente documento hace referencia a una solución ácida, típicamente una que tiene un pH inferior que 7 y es capaz de reaccionar con una solución básica. Preferiblemente el ácido en la solución ácida se selecciona del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido fosfórico, ácido malónico y similares, y combinaciones adecuadas de dos o más de los mismos.

El término “tampón” como se usa en el presente documento hace referencia a una sustancia, preferiblemente en una solución, que resiste un cambio de calidad. Preferiblemente un tampón es una solución que resiste un cambio a un pH, tal como una sustancia en una solución capaz de neutralizar tanto ácidos como bases y por lo tanto mantener una acidez o basicidad original de una solución. Los tampones adecuados incluyen acetato, citrato, tampón fosfato, ascorbato, tampón de ácido clorhídrico, tampón de Tris-HCl, fosfato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, glutamato, glicina, tampones de base de Tris, y similares, y combinaciones adecuadas de dos o más de los mismos. Lo más preferiblemente, el tampón es tampón fosfato de sodio.

En una realización, el pH del tampón es tres unidades de pH mas bajo que la pKb de la indolinona sustituida ionizable. Preferiblemente, el tampón tiene una molaridad (es decir, concentración molar, medida en moles por litro (M)) entre 0,01 M y 0,1 M.

El término “pKb” como se usa en el presente documento hace referencia al logaritmo negativo de la constante de basicidad, siendo la constante de basicidad el producto de la concentración del ión hidroxilo y la concentración del ácido conjugado, dividido por la concentración de la base (la constante de basicidad se refiere también algunas veces como la constante de equilibrio).

En un aspecto adicional, la invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen una indolinona. En realizaciones preferidas, la formulación de la invención adecuada para administración oral se encapsula en una cápsula dura de gelatina.

Los tamaños de las cápsulas que se pueden usar en la práctica de las realizaciones preferidas de la presente invención son cápsulas que varían de tamaño 00 a tamaño 4.

En una realización preferida adicional del procedimiento de preparar una formulación, el procedimiento incluye también esterilizar la formulación. Preferiblemente, la esterilización se hace mediante irradiación gamma, autoclavado o procesamiento aséptico.

Generalmente, la densidad aparente es el peso de una unidad de volumen de material. La densidad aparente se conoce también como "densidad patente”. La densidad aparente se expresa típicamente como una razón de peso:volumen, por ejemplo, kilogramos por litro (kg/l) o gramos por centímetro cúbico (g/cm3). La densidad aparente de un material se puede medir mediante técnicas que se conocen bien en la técnica, midiendo el peso y el volumen del material. Véase la sección de Ejemplos de esta solicitud para técnicas ejemplares para medida de densidad aparente.

“Densidad aparente compactada” se usa también para valorar las propiedades de las formulaciones de la invención. La densidad aparente compactada se puede medir mediante técnicas que se conocen bien en la técnica, y los aparatos para medir la densidad aparente compactada están disponibles comercialmente. Brevemente, el material está sometido a una serie de "golpecitos" que causan que el material se compacte, o se reduzca en volumen. La densidad (peso/volumen) del material "compactado" es la densidad aparente compactada. Típicamente, el compactado se lleva a cabo hasta que la medida de la densidad aparente compactada se ha estabilizado. Por ejemplo, como se muestra en la sección de Ejemplos Comparativos de esta solicitud, el material se compactó 500 veces, el volumen se midió (medida del volumen nº 1). El material se compactó después un número adicional de veces tal que el número total de golpecitos fue 1250, y después se tomó una segunda medida de volumen (nº 2). Si las medidas nº 1 y nº 2 difieren por más de 2 milímetros, el material se compactó 1250 veces adicionales.

La razón entre la densidad aparente compactada ya la densidad aparente de la composición es de aproximadamente 1,10 a aproximadamente 1,30. En aún otras realizaciones preferidas, la razón entre la densidad aparente compactada y la densidad aparente es de aproximadamente 1,10 a aproximadamente 1,30. En otras realizaciones preferidas, la razón entre la densidad aparente compactada y la densidad aparente es de aproximadamente 1,10 a aproximadamente 1,33. En otras realizaciones preferidas, la razón entre la densidad aparente compactada y la densidad aparente es de aproximadamente 1,10 a aproximadamente 1,25. En otras realizaciones preferidas, la razón entre la densidad aparente compactada y la densidad aparente es de aproximadamente 1,10 a aproximadamente 1,20. En otras realizaciones preferidas, la razón entre la densidad aparente compactada y la densidad aparente es de aproximadamente 1,10 a aproximadamente 1,15.

Preferentemente, la composición se prepara de modo que no más del 55% de las partículas tenga un tamaño de menos de 250 micrómetros. Más preferentemente, el tamaño de partícula medio de las partículas en la formulación está en el intervalo de aproximadamente 106-250 micrómetros; o en la que el tamaño de partícula medio de las partículas en la formulación está en el intervalo de aproximadamente 150-250 micrómetros o en el intervalo de aproximadamente 250-350 micrómetros, o no más de aproximadamente el 55% de las partículas de la formulación tiene un tamaño entre aproximadamente 106 y aproximadamente 250 micrómetros, o no más de aproximadamente el 50% o aproximadamente el 45% o aproximadamente el 40% o aproximadamente el 35% o aproximadamente el 30% de las partículas de la formulación tiene un tamaño entre aproximadamente 106 y aproximadamente 250 micrómetros. .

La densidad aparente de la composición es de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces superior la densidad aparente de la indolinona en sí misma. Preferentemente, la densidad aparente de la composición es de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 veces mayor que la densidad aparente de la sal malato de la indolinona en sí misma o la densidad aparente de la formulación es de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 veces, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 veces, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 veces, o de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 veces mayor que la densidad aparente de la indolinona en sí misma.

Más preferentemente, la densidad aparente de la composición es al menos aproximadamente 2 veces mayor que la densidad aparente de la indolinona en sí misma o la densidad aparente de la fcomposición es al menos aproximadamente 3 veces o al menos aproximadamente 4 veces mayor que la densidad aparente de la indolinona en sí misma o la densidad aparente de la composición es al menos aproximadamente 5 veces mayor que la densidad aparente de la indolinona en sí misma o la densidad aparente de la composición es al menos aproximadamente 6 o al menos aproximadamente 7 veces mayor la densidad aparente de la indolinona en sí misma.

Procedimientos de tratamiento

La composición es efectiva para tratar o prevenir una afección anormal en un paciente que necesite tal tratamiento. El paciente es, preferiblemente, un mamífero y, más preferiblemente, un ser humano.

El término “prevenir" como se usa en el presente documento hace referencia a administrar la formulación a un paciente antes de que la afección anormal se manifieste por sí misma en ese paciente.

El término “tratar” como se usa en el presente documento hace referencia al procedimiento de la invención que tiene un efecto terapéutico y alivia o deja sin efecto al menos parcialmente la afección anormal en el organismo (por ejemplo, paciente).

El término “efecto terapéutico” como se usa en el presente documento hace referencia inhibición de afección anormal. El término “efecto terapéutico” se refiere también a la inhibición de factores que causan o contribuyen a la afección anormal. Un efecto terapéutico alivia en algún grado uno o más de los síntomas de la afección anormal.

El término “mamífero” como se usa en el presente documento hace referencia preferiblemente a los organismos de la clase conocida como "Mammalia”, tales como ratones, ratas, conejos, conejillos de Indias, cabras, ovejas, caballos, vacas, perros, gatos, monos, simios, seres humanos, y similares; más preferiblemente perros, gatos, monos, simios, seres humanos, y similares; y lo más preferiblemente seres humanos.

El término “afección anormal” hace referencia a una función en las células o tejidos de un paciente que se desvía de las funciones normales en ese paciente. Una afección anormal puede referirse a proliferación celular (por ejemplo, ser un trastorno proliferativo celular) como se describe en el presente documento.

El término “trastorno proliferativo celular” como se usa en el presente documento hace referencia a un trastorno donde una proliferación celular en exceso de uno o más subgrupos de células en un organismo pluricelular tiene lugar dando como resultado daño (por ejemplo, diconfort o expectativa de vida disminuida) para el organismo pluricelular. El exceso de proliferación celular se puede determinar mediante referencia a la población general y/o mediante referencia a un paciente particular (por ejemplo, en un punto de vista más temprano en la vida del paciente). Los trastornos celulares hiperproliferativos pueden tener lugar en diferentes tipos de animales y en seres humanos, y producen manifestaciones físicas diferentes dependiendo de las células afectadas. Los trastornos celulares hiperproliferativos incluyen sin limitación cánceres, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos autoinmunes, y similares. Los trastornos proliferativos celulares adecuados para tratamiento de acuerdo con la presente invención incluyen sin limitación cánceres (por ejemplo, eritroblastoma, gliobastoma, meningioma, astrocitoma, melanoma, mioblastoma, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres ováricos, cánceres renales, cánceres hepáticos, cánceres pancreáticos, cánceres de vejiga, cánceres de tiroides, cánceres de próstata, cánceres colorrectales, cánceres de tumores sólidos, cáncer de colon, cáncer de cerebro, cánceres de sangre, cánceres de huesos, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, sarcoma de Kaposi, cáncer de pulmón no de células pequeñas, cáncer de piel, y similares, cánceres de pulmón no de células pequeñas, y similares).

En referencia al tratamiento de afecciones anormales causadas, en todo o en parte, por un trastorno proliferativo celular, un efecto terapéutico hace referencia a uno o más de los siguientes: (a) reducir tamaño tumoral, (b) inhibir (por ejemplo, ralentizar o detener) metástasis tumoral; (c) inhibir crecimiento tumoral; y (d) aliviar en algún grado uno

o más de los síntomas asociados con la afección normal.

Así, la composición de la presente invención es efectiva en procedimientos de prevenir para tratar una afección anormal en un paciente que necesite tratamiento que comprende administrar oralmente la composición a dicho paciente.

En realizaciones preferidas de un procedimiento de prevenir o tratar una afección anormal en un paciente que necesite de tratamiento con una composición oral.

En aún otras realizaciones preferidas de un procedimiento de prevenir o tratar una afección anormal en un paciente que necesite tratamiento con una composición oral, el paciente es un mamífero, preferiblemente un ser humano.

Adicionalmente, la composición de la presente invención es efectiva en procedimientos de prevenir o tratar una afección anormal en un paciente que necesite de tratamiento que comprende administrar oralmente al paciente la composición.

Dosificación

La composición de la presente invención incluye un ingediente activo en una cantidad suficiente para lograr el propósito deseado; es decir, la modulación de actividad proteínquinasa (PK) o el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con la PK.

El trastorno relacionado con proteínquinasas anteriormente referido se selecciona del grupo constituido por un trastorno relacionado con el EGFR, un trastorno relacionado con el PDGFR, un trastorno relacionado con el IGFR y un trastorno relacionado con flk.

El trastorno relacionado con proteínquinasas anteriormente referido es un cáncer seleccionado del grupo constituido por carcinoma de células escamosas, sarcomas tales como el sarcoma de Kaposi, astrocitoma, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, leucemia y glioma en un aspecto adicional de la presenteinvención.

El trastorno relacionado con proteínquinasas anteriormente referido se selecciona del grupo constituido por diabetes, un trastorno de hiperproliferación, enfermedad de von Hippel-Lindau, reestenosis, fibrosis, soriasis, osteoartritis, artritis reumatoide, un trastorno inflamatorio, mastocitosis y angiogénesis en aún otro aspecto de la presente invención.

Los trastornos adicionales que se pueden tratar o prevenir usando los compuestos de la presente invención son trastornos inmunológicos tales como enfermedad autoinmune (SIDA) y trastornos cardiovasculares tales como aterosclerosis.

Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando.

La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en el presente documento.

Para el compuesto usado en los procedimientos de la invención, la cantidad o dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Después, la dosificación se puede formular para usar en modelos animales tal como para lograr un intervalo de concentración circulante que incluye la CI50 como se determina en cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media-máxima de la actividad PK). Tal información se puede usar también después para determinar con más seguridad dosis útiles en seres humanos.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos descritos en la presente invención se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, determinando la CI50 y la DL50 (ambas de las cuales se discuten en otro lugar del presente documento) para un compuesto sujeto. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivos celulares y estudios en animales se pueden usar en formular un intervalo de dosificación para usar en seres humanos. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada. La dosificación exacta se puede elegir mediante el médico individual en vista de la condición del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl, y col., 1975, en “The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1 página 1).

Los compuestos terapéuticos serían más potentes en inhibir actividad de tirosina quinasas receptoras que en ejercer un efecto citotóxico. Una medida de la efectividad y toxicidad celular de un compuesto se puede obtener determinando el índice terapéutico; es decir, CI50/DL50. CI50, la dosis requerida para lograr el 50% de inhibición, se puede medir usando técnicas estándar tales como aquellas descritas en el presente documento. DL50, la dosificación que da como resultado 50% de toxicidad, se puede medir también mediante técnicas estándar también (Mossman, 1983, J. Immunol. Methods, 65:55-63), midiendo la cantidad de LDH liberado (Korzeniewsli y Callewaert, 1983, J. Immunol. Methods, 64:313; Decker y Lohmann-Matthes; 1988, J. Immunol. Methods, 15:61), o midiendo la dosis letal en modelos animales. Se prefieren los compuestos con un índice terapéutico grande. Así, en un aspecto de la invención, una dosificación preferida de los compuestos, agentes, combinaciones, y composiciones farmacéuticas contempladas para usar en la invención requiere que el índice terapéutico de cada componente activo sea mayor que 2, preferiblemente al menos 10, más preferiblemente al menos 50.L

La cantidad e intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de las especies activas, que son suficientes para mantener los efectos moduladores de quinasas. Estos niveles plasmáticos se refieren a concentraciones efectivas mínimas (CEM). La CEM puede variar para cada compuesto pero se puede estimar a partir de datos in vitro; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr inhibición del 5090% de una quinasa puede determinarse usando los ensayos descritos en el presente documento. Las dosificaciones necesarias para lograr la CEM dependerán de características individuales y de la vía de administración. Los ensayos de HPLC o los bioensayos se pueden usar para determinar las concentraciones plasmáticas.

Los intervalos de dosificación se pueden determinar también usando el valor de CEM. Los compuestos se administrarían usando un régimen que mantiene niveles plasmáticos por encima de la CEM durante el 10-90% del tiempo, preferiblemente entre el 30-90% y lo más preferiblemente entre el 50-90%.

En casos de administración local o de captación selectiva, la concentración efectiva local del fármaco puede no estar relacionada con concentración plasmática y otros procedimientos conocidos en la técnica se pueden emplear para determinar la cantidad de dosificación y el intervalo de dosificación correctos.

La cantidad de una composición administrada, por supuesto, dependerá del sujeto que se esté tratando, la gravedad de la aflicción, la manera de administración, el juicio del médico que prescribe, etc.

En general, una “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad de un agente o su metabolito que es efectiva para prevenir, aliviar, reducir o mejorar síntomas de enfermedad y/o los efectos secundarios no deseados atribuibles a tratamiento de enfermedad con otro agente o su metabolito, o para prolongar la supervivencia del paciente que se esté tratando. Más particularmente, en referencia al tratamiento de cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva hace referencia a aquella cantidad que tiene el efecto de (1) reducir el tamaño de (o preferiblemente eliminar) el tumor; (2) inhibir (es decir, ralentizar en algún grado, preferiblemente parar) metástasis tumoral; (3) inhibir en algún grado (es decir ralentizar en algún grado, preferiblemente parar) el crecimiento tumoral; y/o (4) aliviar en algún grado (o preferiblemente eliminar) un o más síntomas asociados con el cáncer y/o uno o más efectos secundarios más indeseados atribuibles a tratamiento del cáncer con otro agente o su metabolito.

Además de la definición general anterior, mediante “cantidad terapéuticamente efectiva” de un agente se quiere decir cualquier cantidad administrada en cualquier manera y en cualquier régimen de tratamiento como se puede reconocer actualmente en las técnicas medicas o como puede suceder como el resultado de desarrollos futuros con respecto al uso de estos agentes.

Un “régimen de tratamiento” hace referencia a cantidades específicas de la indolinona sustituida ionizable contemplada para usar en la presente invención administrada a horarios fijos en una forma ajustada durante un periodo de tiempo establecido.

Cuando se hace referencia a “horarios fijos” de administración dentro de un régimen de tratamiento, “días consecutivos" significa días del calendario consecutivos; es decir, lunes, martes, miércoles, etc. Días “escalonados” significan días del calendario con otros días del calendario entre ellos, por ejemplo, sin limitación, lunes, miércoles, sábado, etc.

Además, con respecto a una “cantidad terapéuticamente efectiva” de una indolinona sustituida hidrolizable, la frase hace referencia a una cantidad del compuesto suficiente para inhibir el crecimiento, tamaño y vascularización; es decir angiogénesis y/o vasculogénesis, de tumores durante los periodos de “recuperación”, es decir, los periodos en un régimen de tratamiento cuando ningún otro agente quimioterapéutico se está administrando a un paciente.

En una realización preferida actualmente, la dosis de la composición de indolinona se administra durante periodos de descanso cuando ningún otro agente se está administrando a un paciente. Comprimidos.

Se conocen en la técnica procedimientos de fabricar comprimidos. Los tres procedimientos básicos para la preparación de comprimidos o cápsulas prensados son el procedimiento de granulación húmeda, el procedimiento de granulación seca y el prensado directo (comprimidos). (Ansel y col., “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” 1995, Williams and Wilkins, que se incorpora mediante referencia en su totalidad).

La granulación húmeda es un procedimiento ampliamente empleado para la producción de comprimidos o cápsulas prensados. Las etapas requeridas en la preparación de comprimidos o cápsulas mediante este procedimiento se pueden separar como sigue: (1) pesar y mezclar los ingredientes (2) preparar la granulación húmeda (3) rastrear la masa húmeda en pellas o gránulos (4) secar (5) tamizar en seco (6) lubricación y mezclar y (7) comprimir mediante prensado o encapsular. En pesar y mezclar el ingrediente activo y cualquier agente de carga, agente disgregante requerido en la formulación se pesan y mezclan minuciosamente. La cantidad total del disgregante no se añade siempre a la mezcla fármaco-diluyente, sino que una parte se reserva para adición posterior con el lubricante para la granulación preparada del fármaco. La granulación se lleva a cabo añadiendo un aglutinante líquido o un adhesivo a la mezcla en polvo, haciendo pasar a la masa humedecida a través de un tamiz del tamaño de malla deseado, secando la granulación y después haciéndola pasar a través de un segundo tamiz de tamaño de malla menor para reducir adicionalmente el tamaño de los gránulos. Generalmente la granulación húmeda se prensa a través de un tamiz de malla. Después de que todo el material se ha convertido en gránulos, la granulación se extiende uniformemente en trozos grandes de papel y se seca. Después de secar, se añade generalmente un lubricante seco a la granulación tal que cada gránulo está recubierto con lubricante. La formulación se prensó después en comprimidos o se encapsuló.

En el procedimiento de granulación en seco, la granulación se forma no mediante humidificación o añadiendo un agente aglutinante a la mezcla de fármaco pulverizada comprimiendo masas grandes de la mezcla y subsiguientemente aplastando y dando tamaño a estas piezas dentro de gránulos más pequeños. Mediante este procedimiento bien el ingrediente activo o bien el diluyente tendrían propiedades cohesivas con el fin de que las masas grandes se formen. Después de pesar y mezclar los ingredientes el polvo se “pone en postas” o se prensa en grandes comprimidos planos o pellas. Las postas se deshacen a mano o mediante un molino y se hacen pasar a través de un tamiz de tamaño de malla deseado para darlas tamaño. Se añade lubricante y los comprimidos se preparan mediante compresión o la mezcla de fármaco se encapsula.

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Envasado

Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete puede por ejemplo comprender lámina de metal o de plástico, tal como un paquete de ampollas. El paquete o dispositivo dispensador puede acompañarse por instrucciones para administración. El paquete o dispositivo dispensador puede estar también acompañado por un aviso asociado con el envase en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la elaboración, uso o venta de productos farmacéuticos, aviso que es reflejador de aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o de administración a seres humanos o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, puede ser de la marca aprobada por la U.S. Food and Drug Administration para fármacos de prescripción o de una inserción de producto aprobado. Se pueden preparar también las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un vehículo farmacéutico compatible, situado en un recipiente apropiado, y marcado para tratamiento en una afección indicada. Las afecciones adecuadas indicadas en la marca pueden incluir tratamiento de un tumor, inhibición de angiogénesis, tratamiento de fibrosis, diabetes, y similares.

Ejemplos de sintesis

El compuesto usando en la presente invención, así como los 2-oxindoles y aldehídos precursores, pueden sintetizarse fácilmente usando técnicas bien conocidas en las materias químicas. Las síntesis del compuesto usado en la presente invención se desvelan en el documento de EE.UU. Nº. de Serie: 10/076.140, presentado el 15 de febrero de 2002,la solicitud de PCT Nº.: PCT/US02/04407, y la solicitud publicada PCT WO 01/60814; y el documento de EE.UU. Nº. de Serie: 10/281.985, presentada el 13 de agosto de 2002, que reclama prioridad para el documento de EE.UU. Nº. de Serie: 60/312.353, presentada el 15 de agosto de 2001. Todavía más, los expertos en la técnica apreciarán que se dispone de otras vías de síntesis para formar los compuestos de la invención y que las siguientes se ofrecen a modo de ejemplo y no de limitación.

Ejemplos de formulación

Generalmente, las formulaciones de las realizaciones preferidas de la presente invención se preparan combinando el ingrediente farmacéuticamente activo (API) con uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, uno o más aglutinantes farmacéuticamente aceptables, uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables, y uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables.

Procedimiento para Fabricar una Composición Granular

1.

Mezclar todos los ingredientes, excepto estearato de magnesio y croscarmelosa de sodio al 50% en un granulador de cizallamiento elevado.

2.

Granular usando agua purificada como el fluido de granulación.

3.

Secar gránulos en un granulador de lecho fluido.

4.

Moler gránulos secados con un tamiz oscilante para el tamaño de gránulo apropiado.

5.

Mezclar el gránulo tamizado con la croscarmelosa de sodio restante (50%) en un tamaño apropiado.

6.

Añadir estearato de magnesio y mezclar.

Ejemplo 1 (referencia)

Composición de cápsulas de gelatina dura de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-21,2dihidro-indol-3-ilidenometil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico

Nombre de Ingrediente

Concentración en granulación (% p/p) Cantidad en cápsula de 50 mg (mg) Cantidad en cápsula de 75 mg (mg) Cantidad en cápsula de 200 mg (mg)

API

65,0 50,0 75,0 200,0

Manitol

23,5 18,1 27,2 72,4

Croscarmelosa sódicae

6,0 4,6 6,9 18,4

Povidona (K-25)

5,0 3,8 5,7 15,2

Estearato de magnesio

0,5 0,38 0,57 1,52

Cápsula

- Tamaño 1 Tamaño 3 Tamaño 0

40 En el Ejemplo 1, se usó la forma de base libre del compuesto. La densidad aparente de la composición granular de 7

la formulación usada fabricando una cápsula de 50 mg fue 0,44 kg/l y la densidad aparente compactada fue 0,60 kg/l. La densidad aparente de la composición granular de la formulación usada fabricando una cápsula de 75 mg fue 0,46 kg/l y la densidad aparente compactada fue 0,63 kg/l. La razón de la densidad aparente compactada a la densidad aparente para ambas formulaciones fue 1,36 kg/l.

Ejemplo 2 (referencia)

Composición de cápsulas de gelatina dura de L-malato de (2-dietilamino-etil)-amida de ácido 5-(5-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico

Nombre/Grado del ingrediente

Concentración en granulación (% p/p) Cantidad en la cápsula de 50 mg (mg)

API

75,0 66,800e

Manitol

13,5 12,024

Croscarmelosa sódica

6,0 5,344

Povidona (K-25)

5,0 4,453

Estearato de magnesio

0,5 1,445

Cápsula

- Tamaño 3

Ejemplo 3

Composición de cápsulas de gelatina dura de L-malato de (2-dietilamino-etil)-amida de ácido 5-(5-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico

Nombre/grado del Ingrediente

Concentración en granulación (% p/p) Cantidad en cápsula de 25 mg (mg) Cantidad en cápsula de 50 mg (mg) Cantidad en cápsula de 100 mg (mg)

APIa

40,0 33,400d 66,800c 133,6b

Manitol

47,5 39,663 79,326 158,652

Croscarmelosa sódicae

6,0 5,010 10,020 20,04

Povidona (K-25)

5,0 4,175 8,350 16,700

Estearato de magnesio

1,5 1,252 2,504 5,008

Cápsula

- Tamaño 3 Tamaño 1 Tamaño 0

aLa cantidad de sustancia de fármaco requerida para el lote se ajustará para tener 100% de la fuerza marcada para cápsulas. El ajuste apropiado se hará para cantidad de manitol manteniendo el mismo peso de carga para cada fuerza. bCantidad equivalente a 100 mg de base libre. cCantidad equivalente a 50 mg de base libre. dCantidad equivalente a 25 mg de base libre. eMitad intragranular mitad extragranular.

10 La densidad aparente de la sal L-malato de la (2-dietilamino-etil)-amida del ácido 5-(S-fluoro-2-cloro-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, por sí misma, se midió estando entre aproximadamente 0,11 +/-0,1. La densidad aparente de un lote de formulación (diferente de los lotes discutidos más adelante en el Ejemplo Comparativo) se midió siendo aproximadamente 0,68 kg/l para la cápsula de 50 mg, y la densidad aparente compactada fue aproximadamente 0,81 kg/l. Para las cápsulas de 25 mg, la densidad aparente fue

15 aproximadamente 0,64 kg/l y la densidad aparente compactada fue aproximadamente 0,8 kg/l. Por lo tanto, la razón de la densidad de masa de la formulación a la densidad de la sal L-malato es de aproximadamente 0,68/0,11 = 6,81 para las cápsulas de 50 mg, y 0,64/0,11 = 5,81 para las cápsulas de 25 mg.

Ejemplo 4

Composición de producto farmacológico de la sal L-malato SU011248: cápsulas de Gelatina Dura de 12,5 mg

Nombre/Grado del Ingrediente

Cápsula de 12,5 mg

Concentración en granulación (% p/p)

Cantidad en la cápsula de 12,5 mg (mg)

Código de Formulación

J-010398-AC J-010398-AC-00

Sal de L-malato SU011248a

15,2 16,70b

Manitol NF

72,7 80,00

Croscarmelosa sódica NF

6,0 6,60

Povidona (K-25) USP

5,1 5,60

Estearato de magnesio NF

1,0 1,10

Peso de Carga Total

100 110,0

Cápsula

- Naranja suiza, Tamaño 4

aLa cantidad de sustancia de fármaco requerida para el lote se ajustará conteniendo el 100% de la fuerza marcada. El ajuste apropiado se hará para cantidad de manitol manteniendo el mismo peso de carga para cada fuerza. bCantidad equivalente a 12,5 mg de base libre.

La densidad aparente de esta formulación fue aproximadamente 0,67 kg/l y la densidad aparente compactada fue 0,77 kg/l. La distribución por tamaño de las partículas es como sigue:

Tamaño de partícula (µm)

Porcentaje

>1000

0,26

1000-710

6,50

710-500

5,1

500-250

19,0

250-106

54,0

<106

15,2

Ejemplo 5: Formulación para 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-ilideno)metil]-N-[2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida

Se formuló 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-ilideno)metil]-N-[2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H

10 pirrol-3-carboxamida como la sal maleato. El compuesto se formuló en el mismo modo como se describe anteriormente en la sección titulada "Procedimiento para Fabricar una Composición Granular", y en ejemplos 1-4. El compuesto se formula bien como el isómero (R), bien como el isómero (S) o bien como mezclas de ambos isómeros.

La sal maleato de este compuesto se determinó teniendo una densidad de masa de aproximadamente 0,05-0,07 kg/l.

15 Ejemplo Comparativo

Se desarrolló una cápsula que contiene una formulación que comprende 75% p/p de la sal malato de la (2dietilaminoetil)amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-2,4-dimetil-pirrol-3-carboxílico. Véase tabla 1, parte inferior. Durante la producción de cápsulas usando esta cantidad del API, sin embargo, se observaron problemas de pegado excesivos durante el procedimiento de carga de la cápsula. Los problemas de

20 pegado tuvieron lugar en la tolva, las cabezas de carga y otras partes móviles de la máquina de cargar cápsulas. Los problemas de pegado exigen detener el procedimiento de rellenar cápsulas varias veces lavando las partes de la máquina.

Se desarrolló una formulación mejorada como se muestra en la tabla 1, más adelante. La nueva formulación comprende L-malato de (2-dietilaminoetil)amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-2,4dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico al 40% p/p y estearato de magnesio al 1,5% p/p. La formulación mejorada no presenta los problemas de pegado observados con la formulación al 75% p/p.

Tabla 1: Comparación de la formulación al 75% p/p con la formulación al 40%*

Nombre/Grado del ingrediente

Concentración (% p/p) Nombre/Grado del ingrediente Concentración (% p/p)

API 75,00 Manitol 13,50 Croscarmelosa 3,00 sódica (dentro) Povidona K25 (dentro) 5,00 Croscarmelosa 3,00 sódica (fuera) Estearato de 0,50 magnesio (fuera)

API Manitol Croscarmelosa sódica (dentro) Povidona K25 (dentro) Croscarmelosa sódica (fuera) Estearato de magnesio (fuera) 40,00 47,50 3,00 5,00 3,00 1,50

La reducción de API se compensó mediante un incremento en la cantidad de manitol

5

Procedimientos de Granulación y Mezcla

Estos lotes se produjeron; dos usando 150 g de API y una usando 200 g de API.

Para granulación húmeda, se usó un granulador de cizallamiento alto (Key international KG 5) equipado con un cuenco de 3 l. El lote de API de 200 g (500 g de mezcla seca) cargó aproximadamente el 45% del volumen del

10 cuenco.

El API y los excipientes intragranulares (orden de adición: manitol, povidona y croscarmelosa de sodio) se mezclaron dentro del granulador de cizallamiento alto durante aproximadamente 2 minutos usando velocidad de impulsor de aproximadamente 300 r.p.m. y velocidad de picadora de aproximadamente 4.000 r.p.m. El contenido de agua residual (L.O.D.) de la mezcla seca se midió sobre una muestra representativa y se expresó como pérdida

15 porcentual de masa tras secado de la muestra (prueba dirigida usando un equilibrio térmico con temperatura de secado de 110ºC, hasta que se alcanza el peso constante de muestra).

El agua se añadió a través de un embudo a la mezcla; la velocidad del impulsor fue aproximadamente 400 r.p.m. y la velocidad de la picadora fue de aproximadamente 5000-6000 r.p.m. Se añadió agua y se amasó el material hasta que los gránulos estuvieron húmedos pero no pegajosos. El experto habitual en la técnica sería capaz de establecer

20 el punto en el cual los gránulos están húmedos pero no pegajosos.

Las cantidades de agua añadida y los tiempos de granulación se resumen en la siguiente tabla.

Tabla 2: Detalles del Procedimiento de Granulación

Cantidad de API (g)

L.O.D. de mezcla seca Cantidad de agua % de Agua (en formulación completa) Tiempo de granulación

150

1,65% 90 sobrehumedecido 24,0 6’30’’

150

1,57% 70 18,7 8’

200

1,41% 92,2 18,4 8’

25 El procedimiento de secado se llevó a cabo en un secador de lecho fluido Uni-Glatt con temperatura de aire de entrada a 60ºC, hasta que se alcanzó una temperatura de aire de salida de 40ºC. Se hizo la evaluación de L.O.D. y se detuvo el procedimiento de secado si se obtuvo un valor igual a o menor de la mezcla seca de partida.

Los procedimientos de secado para los lotes segundo y tercero se llevaron a cabo con tapa al 25-30% y duraron 19 y 22 minutos, respectivamente. Los valores de L.O.D. al final del procedimiento estaban por debajo del límite

30 requerido.

El procedimiento de secado se detuvo cuando el L.O.D. estuvo por debajo del 2,5%.

Se dio tamaño a los gránulos secos a través de molino (fluidair granulmill junior) equipado con tamiz de 1 mm (agujeros redondos); el procedimiento se llevó a cabo con velocidad de molino de 1500 r.p.m. Al final del procedimiento, el L.O.D. se registró y los valores estuvieron dentro de los límites propuestos.

5 Para cada granulación, la densidad aparente y la densidad aparente compactada y la distribución de tamaños de partículas se registraron; para determinación de distribución de tamaño de partículas, se usó el equipamiento de Cribado en Tamiz Sónico. Véase más adelante para valores representativos para densidad aparente compactada y distribución de tamaño de partículas.

Los gránulos de los lotes que no se sobrehumedecieron se combinaron y se obtuvo una mezcla final de 746,3 g. Se

10 llevaron a cabo medidas de L.O.D. y de densidad y prueba de distribución de tamaño de partículas en la mezcla final. Véase más adelante para datos.

Procedimientos de carga de cápsulas

Manual

Usando la mezcla final anterior, se prepararon cápsulas de 25, 50 y 1000 mg (calculadas en base a la base libre).

15 Las cápsulas se cargaron a mano usando una cabeza de carga volumétrica de una máquina de Zanasi A5. Antes de comenzar la encapsulación, se registraron veinte pesos de dosificación evaluando la configuración correcta de la cabeza de carga.

Durante la carga, el peso de la dosificación se comprobó periódicamente garantizando tanta uniformidad como sea posible. Las cápsulas y el montaje fueron de tamaño 3 para 25 mg (calculados en base a la base libre), de tamaño 1

20 para 50 mg y de tamaño 0 para 100 mg.

Automático

Una máquina de carga automática estaba equipada con troqueles de tamaño 3 en el sistema de alimentación y con recipiente de tamaño uno en el disco de cápsula, para preparar cápsulas de 50 mg. La velocidad de operación era aproximadamente 3000 cápsulas/hora; la configuración de los cuatro sistemas aplanadores fue a 20 mm (la presión

25 más baja).

Resultados y Discusión

Granulación

Las siguientes tablas comunican las densidades y los valores de distribución de tamaño de partículas para los dos lotes usados preparando la mezcla final.

30

Tabla 3: Valores de densidad para granulaciones

Lote

2204-007 2204-014 Mezcla final

Densidad aparente (g/ml)

0,61 0,62 0,63

Densidad compactada (g/ml)

0,73 0,75 0,77

Tabla 4: Valores de distribución de tamaño de partículas para granulaciones

Lote

2204-007 2204-014 Mezcla final

Tamiz

% retenido % retenido % retenido

20

0,47 0,19 0,38

40

17,57 11,59 11,30

60

33,62 20,33 23,17

80

20,51 21,75 19,94

100

7,31 12,92 10,83

200

13,49 24,69 19,28

finos

7,22 8,64 10,64

Los dos lotes de granulación mostraron densidades buenas y fluyeron muy bien.

Determinaciones de densidad aparente compactada, densidad aparente y distribución del tamaño de partícula

Las determinaciones de densidad aparente compactada y de densidad aparente se llevan a cabo del siguiente modo:

(a)

Un cilindro de vidrio de 250 ml se carga con gránulos de formulación hasta la marca de volumen de 100200 ml.

(b)

La masa del cilindro se registra y la densidad aparente se determina calculando la razón de la masa de los gránulos de formulación frente al volumen de los gránulos de formulación.

(c)

El cilindro se pone después dentro de un aparato de compactación y el volumen está y se registra después de 10; 50 y 1250 golpecitos.

(d)

La razón entre la masa de los gránulos de formulación y su volumen después de 1250 golpecitos es la densidad aparente compactada.

(e)

Si la diferencia de volumen después de 500 y 1250 golpecitos es más elevada que 2 ml, se aplican otros 1250 golpecitos antes de leer el volumen otra vez y calcular la densidad aparente compactada.

Las distribuciones de tamaño de partículas se determinan usando tamices (1000, 710, 500, 250, 106 micrómetros) y un aparato de tamizado que vibra durante un periodo de tiempo especificado (por ejemplo, 3 minutos).

Carga de la cápsula

La mezcla final obtenida se usó rellenando manualmente 25 cápsulas de 25 mg (calculados basados en base a la base libre) usando una cabeza de carga de la máquina de cargar cápsulas Zanasi AZ5, equipada con dosificador de tamaño 3. El peso de carga teórico fue 83,3 mg; el peso promedio de vainas de tamaño 3 vacías fue de 48,7 mg y el peso promedio de las cápsulas cargadas fue 131,0 mg.

Primero, se cargaron 550 cápsulas de 25 mg (lote de gránulos 2204-014). Para estas cápsulas, el peso promedio de las vainas vacías 3 fue de 48,7 mg y el peso promedio de las cápsulas cargadas fue 131,0 mg. Se prepararon ochenta cápsulas de 50 mg (peso de carga 166,6 mg, lote de gránulos 2204-014) usando vainas de tamaño 1 que tenían un peso promedio de 74,4 mg; el peso promedio de las cápsulas cargadas fue 241,2 mg. Se prepararon cincuenta cápsulas de 100 mg (peso de carga 333,2 mg, lote de gránulos 2204-014) usando vainas de tamaño 0 que tienen un peso promedio de 95,4 mg; el peso promedio de las cápsulas cargadas fue 428 mg.

Los resultados de la prueba de carga de cápsulas automática (gránulos de lote 2204-014) fueron favorables, incluso si los troqueles usados (los menores disponibles) excedieron el peso de carga objetivo.

Fue posible obtener un peso de carga mínimo de aproximadamente 181,5 mg (166,6 mg teóricos para dosis de 50 mg) y la uniformidad de peso obtenido fue excelente (desviación estándar relativa al peso promedio (CV) <1,0%) indicando muy buena fluidez de la mezcla. En otras realizaciones preferidas, la CV puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 6%; de aproximadamente 6-4%; preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4%; más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3%; lo más preferiblemente <1%. Se produjeron aproximadamente 3500 cápsulas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1.-Una composición granular que consiste en

   • 40 % en p/p de L-malato de (2-dietilamino-etil)-amida de ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroindol5 3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico;

   •

   47,5 % en p/p de manitol;

   •

   6,0 % en p/p de croscarmelosa sódica;

   •

   5,0 % en p/p de povidona (K-25); y

   •

   1,5 % en p/p de estearato de magnesio;

   10 en la que la cantidad de croscarmelosa sódica es intragranular y la mitad de la cantidad de croscarmelosa sódica con toda la cantidad de estearato de magnesio es extragranular.