RU2787538C1 - Твердая пероральная лекарственная форма индол-3-карбинола - Google Patents
Твердая пероральная лекарственная форма индол-3-карбинола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2787538C1 RU2787538C1 RU2022101832A RU2022101832A RU2787538C1 RU 2787538 C1 RU2787538 C1 RU 2787538C1 RU 2022101832 A RU2022101832 A RU 2022101832A RU 2022101832 A RU2022101832 A RU 2022101832A RU 2787538 C1 RU2787538 C1 RU 2787538C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indole
- carbinol
- capsules
- dosage form
- magnesium
- Prior art date
Links
- 235000002279 indole-3-carbinol Nutrition 0.000 title claims abstract description 49
- RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N Indole-3-carbinol Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CO)=CN=C21 RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- RGNDKSSUUISHGP-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indene Chemical compound CC1=CC=C(C)C2=C1CC(C)C2 RGNDKSSUUISHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 claims description 2
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical class [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 9
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 abstract description 9
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N indole-3-methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 9
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 2
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 2
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 2
- 229940078456 CALCIUM STEARATE Drugs 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010045 3,3'-diindolylmethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940093768 3,3'-diindolylmethane Drugs 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 240000006906 Brassica oleracea var. capitata Species 0.000 description 1
- 240000008664 Brassica oleracea var. gongylodes Species 0.000 description 1
- 208000000409 Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006232 Breast disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 206010023849 Laryngeal papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000009000 Laryngeal papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 235000005042 Zier Kohl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic Indole derivatives Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для производства лекарственных средств, необходимых в терапии опухолевых процессов органов репродуктивной системы человека. Лекарственное средство, содержащее микронизированный индол-3-карбинол и вспомогательные вещества: лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал кукурузный модифицированный, натрий крахмал гликолят, колифор SLS,магния или кальция стеарат, заключенное в капсулы, которые выполнены из пуллулана, в следующем количестве в одной капсуле, г: индол-3-карбинол 0,10-0,20; лактоза 0,10-0,14; крахмал кукурузный модифицированный 0,06-0,10; целлюлоза микрокристаллическая 0,034-0,07; натрий крахмал гликолят 0,03-0,05; колифор SLS 0,0005-0,002; магния или кальция стеарат 0,0005-0,002. Изобретение позволяет эффективно высвобождать индол-3-карбинол из лекарственной формы, увеличить скорость его растворения, защитить действующее вещество от кислорода воздуха, который реализует присущую ему окислительную активность, и стабилизировать процесс хранения этой твердой пероральной лекарственной формы индол-3-карбинола. 2 пр., 4 табл., 2 ил.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для производства твердой пероральной лекарственной формы биологически активного соединения индол-3 карбинола (Фиг. 1) в качестве противоопухолевого средства.
Индол-3-карбинол (И3К) является уникальным химическим соединением, обладающим чрезвычайно широким спектром противоопухолевой активности способным воздействовать на самые различные механизмы канцерогенеза. Эффективен при лечении и профилактике дисплазий рака шейки матки, опухолей молочной железы, папиломатоза гортани. Это вещество содержится в растениях семейства крестоцветных (во всех видах капусты - брокколи, цветной, белокочанной, кольраби), а также может быть получено синтетическим путем.
Индол 3-карбинол представляет собой твердое кристаллическое вещество, очень нестабильное на свету в присутствии кислорода и влаги (быстро превращается в несколько олигомерных производных, основным из которых является его димерная форма - 3,3'-дииндолилметан (DIM) (Фиг. 2) Grose KR, et al. Oligomerization of indole-3-carbinol in aqueous acid. Chem Res Toxicol, 1992, 5, 188-193).
Разработка новых лекарственных форм повышающих биодоступность и эффективность действия уже имеющихся лекарств - альтернатива внедрению новых препаратов, позволяющая существенно сократить сроки и расходы связанные с фармразработкой, приобрела в последние десятилетия несомненную практическую и научную значимость.
Пероральный способ применения препаратов на основе индол 3-карбинола является наиболее предпочтительным, поскольку он имеет целый ряд преимуществ перед другими способами дозирования, таких как наибольший комфорт для пациента, возможность применения гибких схем лечения, а также низкая стоимость лечения.
Твердые лекарственные формы для приема внутрь являются наиболее распространенным способом лечения. В настоящее время на рынке пероральных твердых лекарственных форм преобладают таблетированные препараты, однако, твердые капсулы лишь немного уступают им, при этом интерес к применению препаратов именно в такой форме становится все больше, так как это надежный способ доставки для широкого спектра соединений. С помощью капсул можно достичь высокой точности дозирования помещаемых в них лекарственных веществ и минимизировать потери, исключить неприятный вкус и запах лекарственных соединений, капсулировать препараты в неизменном виде, обеспечить высокую скорость доставки лекарственных веществ (распадаемость капсул 3-10 мин), а также возможность защитить лекарственное соединение, помещенное в капсулу, от воздействия внешних факторов (света, кислорода, влаги).
Одним из принципиальных критериев, которому должно отвечать любое химические соединение, претендующее на основу для создания лекарственного средства, является стабильность при хранении и растворимость в воде, которая обычно обеспечивает хорошую биодоступность. Индол-3-карбинол является сложным веществом для создания лекарственных форм из за лабильности и плохой растворимости, что может ограничивать его применение в качестве лекарственного средства.
Одним из факторов существенно влияющим на биодоступность лекарств, предназначенных для перорального приема, является их растворимость в воде. Плохая биологическая доступность представляет значительную проблему, возникающую при разработке фармацевтических составов, особенно тех, которые содержат активный ингредиент плохо растворимый в воде, поэтому главное внимание при создании лекарственных форм индол-3 карбинола сосредоточено на создании условий, обеспечивающих увеличение растворимости, скорости растворения и соответственно биодоступности препарата.
Исследователями предпринимались попытки создания различных лекарственных форм индол-3-карбинола. Из уровня техники известен ряд таких решений.
Известен патент US 2004156910, описывающий различные лекарственные формы средства для лечения мастопатии и эндометриоза на основе производных индола с повышенной степенью абсорбции, в том числе в виде таблеток, например, содержащих связующее и ПАВ. Таблетки могут быть покрыты оболочкой. Разработанные лекарственные формы согласно данному источнику не обеспечивают улучшенную водорастворимость действующего вещества,
Описано лекарственное средство для лечения масталгии и эндометриоза (US 6689387, 10.02.2004), представляющее собой микрочастицы И3К в крахмальной матрице используемые для изготовления твердых лекарственных форм. Данные формы содержат 30-70% крахмала, что, несколько повышает растворимость активного вещества, но при этом не обеспечивает достаточной стабильности в процессе хранения.
Известно средство для лечения неопластических заболеваний на основе индол-3 карбинола (US 639964, опубл. 2002). Данное средство может быть выполнено в виде капсулы или таблетки, содержащей в качестве вспомогательных веществ лактозу, крахмал, производные целлюлозы. Данный состав также не стабилен из-за содержания крахмала.
В патенте RU 2601893 C1 описан способ лечения заболеваний органов репродуктивной системы лекарственным средством, содержащим индол-3-карбинол и вспомогательные вещества: лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал кукурузный модифицированный, магния или кальция стеарат. Изобретение позволило повысить эффективность высвобождения индол-3-карбинола из лекарственной формы, но не улучшило растворимость действующего вещества.
Все описанные варианты получения лекарственных форм индол-3 карбинола не обеспечивают должного увеличения растворимости, скорости растворения и биодоступности препарата, а также стабильности при хранении.
Прототипом настоящего изобретения является способ получения лекарственной формы индол 3-карбинола в виде капсул содержащих в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал кукурузный модифицированный, натрий крахмал гликолят или кроскармелозу натрия,магния или кальция стеарат (RU 2680967 С2 11.04.2017). Индол 3-карбинол при этом используется в микронизированном виде. Изобретение позволяет значительно улучшить растворимость действующего вещества и его биодоступность, а также несколько стабилизировать процесс хранения этой лекарственной формы, однако, вариабельность хранения при использовании этого метода является основным его недостатком
Целью изобретения является разработка стабильной при хранении твердой пероральной лекарственные формы индол-3 карбинола, позволяющей в полной мере использовать терапевтический потенциал лекарственного вещества - индол-3 карбинола.
Поставленная задача была решена путем создания нового состава препарата на основе микронизированного индол-3 карбинола помещаемого в капсулы из пуллулана.
Экспериментальная проверка описанного в прототипе метода показала, что основными причинами деструкции препарата при хранении является использование некоторых вспомогательных веществ и желатиновых или целлюлозных капсул с гелевой основой.
Авторы детально изучили возможность замены широко используемых желатиновых и целлюлозных капсул первого поколения на более современные и усовершенствованные.
В течение длительного времени желатиновые капсулы считались оптимальным решением для различных вариантов применения, однако, они имеют своего рода допуск возможностей в отношении чувствительности к воздействию влаги. Рекомендуется хранить желатиновые капсулы в условиях относительной влажности 35-65% для гарантии сохранения содержания влаги в желатине на уровне 13-16%. Слишком сильное отклонение от указанных значений может стать причиной высокой хрупкости капсул. В то же время превышение норм по влажности может привести к деформации капсул, что в дальнейшем скажется на их стабильности при работе оборудования во время капсулирования. Возможность проникновения влаги внутрь капсул отрицательно сказывается на хранении И3К.
Подобная чувствительность к воздействию влаги является одной из основных причин растущего интереса к капсулам из полимера гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).
Однако, не все капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы могут быть эквивалентным аналогом желатиновых капсул. Капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы могут производиться с гелеобразующей системой или без нее. В случае использования гелеобразующей системы всегда будут иметь место вариации в растворении и хранении. Препараты, фасуемые в капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы без гелеобразующей системы, не характеризуются такой изменчивостью. К примеру, капсулы Capsugel's Vcaps® Plus производят с помощью процесса терможелирования, который позволяет добиться стабильности растворения вне зависимости от изменения рН и ионной силы. Эти капсулы способствуют защите самого препарата и, как следствие, повышению его эффективности. Кроме того, их пластичность не зависит от содержания воды, рабочий диапозон капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы шире, чем для желатиновых.
В 2006 году был запатентован способ получения нового типа капсул на основе пуллулана (патент Евразии 006861 В1).
Капсулы из пуллулана - это новые капсулы премиум-класса, разработанные для потребностей растущего и очень требовательного рынка здорового образа жизни. Капсулы производятся из пуллулана - полисахарида, получаемого из растительного сырья без генетически модифицированных микроорганизмов (ГМО), глютена и консервантов, безопасного материала, описанного к настоящему времени в ряде фармакопей мира - США (UPS), Европы (ЕР) и Японии (JP), а также включенного в Кодексы пищевых добавок в Европе, Японии, Китае и Корее.
Капсулы удобны для использования в производстве различных препаратов, в том числе, предназначенных для потребителей с вегетарианским стилем жизни или особыми религиозными предпочтениями.
Пуллулановые капсулы обладают хорошей эластичностью, ударопрочностью, а кроме того, газонепроницаемостью (в том числе для кислорода), что обеспечивает повышенную защиту активного вещества от окисления и позволяет пролонгировать срок годности препарата без применения антиоксидантов. Это свойство пуллулановых капсул было решающим при выборе капсул для изготовления лекарственной формы с использованием в качестве действующего вещества индол 3- карбинола.
Указанный в прототипе состав технологической массы для наполнения капсул имеет существенные недостатки касающиеся сроков хранения препарата а также скорости растворения индол 3 карбинола, которая может ограничивать его биодоступность. Природа, количество и соотношение используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ существенно влияют на растворимость, скорость растворения и другие характеристики технологической смеси.
Содержимое должно освобождаться из капсулы и быстро растворяться обеспечивая высокую биодоступность.
При использовании автоматических наполняющих машин вещества должны обладать определенными физико-химическими и технологическими свойствами, такими, как: однородность размера частиц, гомогенность, сыпучесть (текучесть), содержание влаги, способность к компактному формированию под давлением.
Для придания активным компонентам необходимых технологических свойств к ним добавляют различные вспомогательные вещества. Так, если необходимо улучшить сыпучие свойства наполнителя, то добавляют скользящие вспомогательные вещества. Например, введение 0,1-0,5% магния стеарата может быть в ряде случаев достаточным.
Изучая состав технологической массы авторам удалось установить, что использование стератов магния или кальция в качестве вспомогательных веществ при создании твердой лекарственой формы индол-3-карбинола решает технологическую проблему (сыпучести технологической массы), но отрицательно сказывается на хранении таких препаратов.
Известно, что в отличие от стеариновой кислоты, кальция и магния стеараты являются гигроскопичными соединениями и способны поглощать влагу не только из воздуха, но и находящуюся в соединениях в связанном и свободном состоянии. Индол-3 карбинол представляет собой сольватно-гидратный комплекс и потеря части гидратной влаги приводит к нестабильности молекулы и образованию продуктов деструкции (табл. 1).
В качестве замены стеаратов магния и кальция был рассмотрен ряд других вспомогательных веществ и в итоге был выбран коллифор SLS, который сочетает в себе хороший эффект скользящего вместе с улучшением дезинтеграции капсулы, а также, обладая хорошими солюбилизационными свойствами, повышает растворимость плохорастворимых активных фармацевтических инградиентов в твердых пероральных лекарственных формах. Так, некоторые микронизированные активные препараты требуют добавления смачивающего агента для улучшения скорости растворения лекарственного средства, если его прессуют или помещают в твердые капсулы, что оказалось применимо для микронизированного индол-3-карбинола, используемого для изготовления перроральных лекарственных форм.
Авторами был подобран и экспериментально проверен новый оптимальный качественный и количественный состав вспомогательных веществ для изготовления твердой лекарственной формы препарата на основе индол 3-карбинола.
Так, авторы вдвое сократили количество используемых стеаратов, заменив их на кolliphor SLS, который не только обеспечил технологическую массу необходимой сыпучестью, но и обладая высокой солюбилизационной активностью, несколько увеличил скорость ее растворения за счет улучшения смачиваемости микронизированного И3К. Кроме этого, эта замена позволила решить основную проблему - стабилизировать процесс хранения этой твердой перроральной лекарственной формы индол 3 карбинола (табл.2).
Технический результат изобретения заключается в повышении скорости растворения и эффективности высвобождения индол-3-карбинола и возможности стабильного сохранения его биологического потенциала не менее 2 лет за счет оптимального подбора состава технологической смеси для наполнения капсул и использования капсул из пуллулана. Технологические особенности производства данной формы препарата не создают сложностей при ее массовом производстве.
Технический результат достигается лекарственным средством, обладающим эпигенетической активностью, получаемым путем смешивания микронизированного индол-3-карбинола и вспомогательных веществ: лактозы, крахмала кукурузного модифицированного, микрокристаллической целлюлозы, натрий крахмал гликолята, магния или кальция стеарата, заключенным в капсулы, отличающимся тем, что содержит кolliphor SLS, а капсулы выполнены из пуллулана, в следующем количестве в одной капсуле, г:
| Индол-3 карбинол | 0.100-0.200 |
Вспомогательные вещества:
| Лактоза | 0,100-0,140 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0,034-0,070 |
| Крахмал кукурузный модифицированный Starch 1500 | 0.060-0,100 |
| Натрий крахмал гликолят | 0,030-0,050 |
| Колифор SLS | 0,0005-0.002 |
| Соли стеариновой кислоты кальциевая или магниевая | 0,0005-0.002 |
Реализация заявляемого изобретения иллюстрируется конкретными примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1
Получение фармацевтической композиции
Для получения фармацевтической композиции используются просеянные и высушенные вспомогательные вещества и микронизированный индол 3-карбинол смешиваемые в определенной последовательности в специальном оборудовании.
1.1 В смеситель загружают 400 г микронизированного индол 3-карбинола, 220 г лактозы и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют 128 г целлюлозы микрокристаллической, 190 г крахмала кукурузного модифицированного и 60 г натрий крахмал гликолята. Смесь перемешивают в течение 7-10 минут, затем прибавляют 1 г колифора SLS и вновь перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют 1 г магния стеариновокислого просеянного и перемешивают смесь еще в течение 5-7 минут.
Получают 1 кг однородного порошка, содержащего 400 г индол 3-карбинола. Готовую технологическую смесь капсулируют используя твердые пуллулановые или целлюлозные капсулы без гелеобразующей системы с получением целевого продукта при следующем количестве веществ (г) в капсуле:
| Индол-3-карбинол | 0.200 |
| Лактоза | 0.110 |
| Крахмал кукурузный модифицированный | 0.095 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0.064 |
| Натрий крахмал гликолят | 0.030 |
| Коллифор SLS | 0.0005 |
| Магния или кальция стеарат | 0.0005 |
1.2 Получают технологическую смесь аналогично примеру 1.1 с расчетом следующего количества веществ (г) в капсуле:
| Индол-3-карбинол | 0.100 |
| Лактоза | 0.055 |
| Крахмал кукурузный модифицированный | 0.047 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0.032 |
| Натрий крахмала гликолят | 0.015 |
| Коллифор SLS | 0.0005 |
| Магния или кальция стеарат | 0.0005 |
Полученную технологическую смесь капсулируют используя твердые пуллулановые или целлюлозные капсулы без гелеобразующей системы.
1.3 Получают технологическую смесь аналогично примеру 1.1 с расчетом следующего количества веществ (г) в капсуле:
| Индол-3-карбинол | 0.150 |
| Лактоза | 0.0825 |
| Крахмал кукурузный модифицированный | 0.0713 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 0.0480 |
| Натрий крахмал гликолят | 0.0225 |
| Коллифор SLS | 0.0005 |
| Магния или кальция стеарат | 0.0005 |
Полученную технологическую смесь капсулируют используя твердые пуллулановые или целлюлозные капсулы без гелеобразующей системы.
Пример 2
Методика определения скорости и степени высвобождения индол-3 карбинола из твердых пуллулановых капсул.
1. Определение степени высвобождения индол 3-карбинола из твердых пуллулановых капсул проводят стандартным методом, используя прибор «Лопастная мешалка». Среда растворения - фосфатный буферный раствор с рН=6,8; объем - 900 мл, температура 37°С. Скорость вращения мешалки -100 об/мин, время растворения - 45 мин.
В сосуды для растворения помещают по 1 капсуле испытуемого препарата. Через 45 мин из каждого сосуда отбирают пробу, фильтруют через бумажный фильтр «синяя лента», отбрасывая первые порции фильтрата.
2. Количественный анализ
Методика определения методом УФ-спектрофотометрии
5 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором с рН=6,8 до метки и перемешивают (испытуемый раствор). Измеряют оптическую плотность каждого фильтрата относительно среды растворения на спектрофотометре в максимуме поглощения при дине волны 278±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.
Раствор сравнения - фосфатный буферный раствор с рН=6,8, который использовался в качестве среды растворения. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора стандартного образца индол 3-карбинола с концентрацией 0,01 мг/мл в соответствующем буфере.
3. Профиль растворения.
Последовательный отбор проб проводят через 5, 10, 20, 30, 45 мин по 5 мл, причем такой же объем соответствующего буферного раствора добавляется в среду растворения для сохранения объема. Полученные пробы охлаждают до комнатной температуры в течение 20-30 мин, затем фильтруют через бумажный фильтр «синяя лента». Для получения статистически достоверных результатов исследование проводили 5 раз для каждого вида капсул
Результаты. Данные, полученные в результате тестов (Табл. 3-4) отвечают заданным критериям приемлемости.
Предложенное изобретение позволяет эффективно высвобождать индол-3-карбинол из лекарственной формы увеличить скорость его растворения, защитить действующее вещество от кислорода воздуха, который реализует присущую ему окислительную активность, и стабилизировать процесс хранения этой твердой перроральной лекарственной формы индол-3 карбинола.
Как видно из представленного материала, при хранении наблюдается заметный рост влаги, что говорит о том, что идет разрушение сольватно-гидратного комплекса индол-3 карбинола, заметно увеличение количества примесей. Композиция индол-3 карбинола не всегда выдерживает хранение в течение 2-х лет в указанных условиях.
Как видно из представленного материала, новая композиция индол-3 карбинола позволяет сохранить действующее вещество практически в неизменном виде в течение 2-х лет в указанных условиях.
Как видно из представленных материалов, скорость растворения новой композиции несколько выше, чем у композиции, изготовленной по методике прототипа, особенно, в начале процесса растворения.
Claims (4)
- Лекарственное средство, обладающее противоопухолевой активностью, содержащее микронизированный индол-3-карбинол и вспомогательные вещества: лактозу, крахмал кукурузный модифицированный, микрокристаллическую целлюлозу, натрий крахмал гликолят, соли стеариновой кислоты - кальциевую или магниевую, в виде капсул, отличающееся тем, что содержит Kolliphor SLS, а капсулы выполнены из пуллулана, в следующем количестве в одной капсуле, г:
-
Индол-3 карбинол 0,100-0,200 - Вспомогательные вещества:
-
Лактоза 0,100-0,140 Целлюлоза микрокристаллическая 0,034-0,070 Крахмал кукурузный модифицированный Starch 1500 0,060-0,100 Натрий крахмала гликолят 0,030-0,050 Колифор SLS 0,0005-0,002 Соли стеариновой кислоты - кальциевая или магниевая 0,0005-0,002
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2787538C1 true RU2787538C1 (ru) | 2023-01-10 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| RU2318508C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2008-03-10 | Всеволод Иванович Киселев | Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний молочной железы |
| EP2422848A1 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-29 | Grindeks, a joint stock company | Composition of tegafur, Indole-3-carbinol and either catechin, kaempherol, myricetin or luteolin for potentiating antitumour effect and for treating tumours |
| RU2601893C1 (ru) * | 2015-11-30 | 2016-11-10 | Всеволод Иванович Киселев | Лекарственное средство на основе индол-3-карбинола с повышенной эпигенетической активностью |
| WO2017205673A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | TSI Group Ltd. | Stabilization of beta-hydroxyisovaleric acid formulations in soft gel capsules |
| RU2680967C2 (ru) * | 2017-04-11 | 2019-03-01 | Акционерное общество "МираксБиоФарма" | Твердая лекарственная форма индол-3-карбинола |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| RU2318508C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2008-03-10 | Всеволод Иванович Киселев | Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний молочной железы |
| EP2422848A1 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-29 | Grindeks, a joint stock company | Composition of tegafur, Indole-3-carbinol and either catechin, kaempherol, myricetin or luteolin for potentiating antitumour effect and for treating tumours |
| RU2601893C1 (ru) * | 2015-11-30 | 2016-11-10 | Всеволод Иванович Киселев | Лекарственное средство на основе индол-3-карбинола с повышенной эпигенетической активностью |
| WO2017205673A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | TSI Group Ltd. | Stabilization of beta-hydroxyisovaleric acid formulations in soft gel capsules |
| RU2680967C2 (ru) * | 2017-04-11 | 2019-03-01 | Акционерное общество "МираксБиоФарма" | Твердая лекарственная форма индол-3-карбинола |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Mohammad Norouz Alizade et al. Solubilization of drugs using sodium lauryl sulfate: Experimental data and modeling, Journal of Molecular Liquids Volume 268, 15 October 2018, Pages 410-414, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167732218302654#s0010. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2875966T3 (es) | Preparación de formas farmacéuticas estables | |
| TWI827535B (zh) | 乳酸鈣組成物及使用方法 | |
| CN104173272B (zh) | 一种异硫氰酸酯类化合物的缓释制剂 | |
| BRPI0508557B1 (pt) | "formulação sólida que compreende pimobendan, processos de granulação em leito fluidizado e produção de medicamento e kit compreendendo a referida formulação". | |
| KR20150125728A (ko) | 캡슐화된 피코플라틴 | |
| US20230293495A1 (en) | Pharmaceutical formulations for treating diseases mediated by kdm1a | |
| KR101136655B1 (ko) | 레보타이록신 나트륨을 포함하는 제약 제제 | |
| WO2011074660A1 (ja) | 溶出安定性製剤 | |
| KR20150003726A (ko) | 프라수그렐을 함유하는 안정한 즉시방출형 경구 약제학적 조성물 | |
| EP1433478A1 (en) | Pharmaceutical formulae for thyroid hormones and procedures for obtaining them | |
| RU2787538C1 (ru) | Твердая пероральная лекарственная форма индол-3-карбинола | |
| MXPA03006625A (es) | Proceso para preparar composiciones no higroscopica de valproato de sodio. | |
| KR20120130761A (ko) | 라미프릴 및 암로디핀 베실레이트의 고형 약제학적 제형, 및 이의 제조 | |
| BG107520A (bg) | Таблетка, получена чрез директно компримиране, съдържаща като активен ингрaдиент 4-амино-1-хидроксибутилиден -1,1-бисфосфонова киселина | |
| KR20180036633A (ko) | 용출율이 향상된 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법 | |
| ES2732711T3 (es) | Composición farmacéutica estable sólida de citisina y proceso para la preparación de la misma | |
| KR20160092956A (ko) | 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 | |
| FI89455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition | |
| KR100267525B1 (ko) | 시타라빈 옥포스페이트 경질 캡슐제 | |
| CZ290911B6 (cs) | Stabilní prostředky obsahující levosimendan a kyselinu alginovou | |
| CZ2007169A3 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
| BR112020019425A2 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo meta-arsenito e método de fabricação | |
| ES2927618T3 (es) | Gránulos que contienen acetato de eslicarbazepina, su producción, preparaciones farmacéuticas que los contienen, y su uso | |
| RU2266106C1 (ru) | Способ получения антимикробного средства | |
| EA031596B1 (ru) | Противоопухолевая фармацевтическая композиция, содержащая темозоломид, и способ ее получения |