KR20210113290A - (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

(s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20210113290A
KR20210113290A KR1020217024896A KR20217024896A KR20210113290A KR 20210113290 A KR20210113290 A KR 20210113290A KR 1020217024896 A KR1020217024896 A KR 1020217024896A KR 20217024896 A KR20217024896 A KR 20217024896A KR 20210113290 A KR20210113290 A KR 20210113290A
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lactose
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안잘리 아그라왈
밍 제이. 첸
샴 바부 카르키
프라즈왈 건완스 툴
도라 비스키
루이민 시에
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셀진 코포레이션
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Abstract

(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 경구 투여 제형)이 본 명세서에 제공된다. 또한, 약제학적 조성물을 제조하는 방법 및 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법
본 출원은 2019년 1월 9일자로 출원된 미국 가출원 제62/790,229호의 우선권을 주장하며, 그 전문은 참조제 의해 본 명세서에 원용된다.
(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그(isotopolog) 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 다양한 장애를 치료, 예방 및 관리하기 위한 이러한 약제학적 조성물의 사용 방법이 본 명세서에 제공된다.
다발성 골수종(multiple myeloma: MM)은 골수의 형질 세포의 암이다. 통상적으로, 형질 세포는 항체를 생성하며, 면역 기능에서 중요한 역할을 한다. 그러나, 이러한 세포의 제어되지 않은 성장은 뼈 통증과 골절, 빈혈, 감염 및 다른 합병증을 유발한다. 다발성 골수종의 정확한 원인은 아직 알려지지 않았지만, 다발성 골수종은 두 번째로 흔한 혈액 악성종양이다. 다발성 골수종은 골수종 세포가 아래와 같은 단백질을 분비하지 않는 일부 환자를 제외하고(비-분비성 골수종이라 함), 혈액, 소변 및 장기에서 M-단백질 및 기타 면역글로불린(항체), 알부민 및 베타-2-마이크로글로불린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 높은 수준의 단백질을 초래한다(1% 내지 5%로 추정됨). 파라단백질로도 알려져 있는 단일클론 단백질의 약자인 M-단백질은 특히 골수종 형질 세포에 의해 생성되는 비정상적인 단백질이며, 비-분비성 골수종 또는 골수종 세포가 중쇄를 갖는 면역글로불린 경쇄를 생성하는 환자를 제외한 거의 모든 다발성 골수종을 앓고 있는 환자의 혈액 또는 소변에서 발견될 수 있다.
뼈 통증을 포함하는 골격 증상은 다발성 골수종의 임상적으로 가장 중요한 증상 중 하나이다. 악성 형질 세포는 파골세포 자극 인자(IL-1, IL-6 및 TNF 포함)를 방출하여 칼슘이 뼈에서 침출되고 용출성 병변을 유발하며; 고칼슘혈증은 또 다른 증상이다. 사이토카인이라고도 하는 파골세포 자극 인자는 아폽토시스 또는 골수종 세포의 사멸을 예방할 수 있다. 환자의 50%는 진단시 방사선학적으로 검출 가능한 골수종-관련 골격 병변을 가지고 있다. 다발성 골수종의 다른 흔한 임상 증상은 다발신경병증(polyneuropathy), 빈혈, 과다점성(hyperviscosity), 감염 및 신부전(renal insufficiency)을 포함한다.
현재의 다발성 골수종 요법은 환자에서 다발성 골수종 세포를 근절하기 위해 수술, 줄기 세포 이식, 화학요법, 면역 요법 및/또는 방사선 치료 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 현재의 모든 치료 접근법은 환자에게 상당한 단점을 내포하고 있다.
지난 10년 동안, 신규한 치료제, 특히 레날리도마이드 및 포말리도마이드와 같은 면역조절 약물은 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에서 반응률을 상당히 증가시키고, 무진행 생존기간(progression free survival: PFS)과 전체 생존기간(overall survival: OS)을 연장시켰다. 그러나, 골수(BM) 형태, 면역고정을 이용한 단백질 전기영동 및 경쇄 정량화의 민감도 미만인 잔존 질환의 지속적인 수준은 이러한 환자가 완전 관해(CR)를 달성한 후에도 많은 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에서 존재하며, 결국 질환의 재발을 일으킬 것이다. 골수종에서의 미세 잔존 질환(Minimal residual disease: MRD)은 무진행 생존기간(PFS)의 독립적인 예측변수이며, 특히 현재 생존의 차이를 확인하기 위해 5년 내지 10년의 추적 조사가 필요한 최전선의 임상시험에서 효과적인 치료의 확인을 개선하기 위한 대체 시험 종점으로 고려 중이다. 따라서, 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에서 미세 잔존 질환(MRD)을 모니터링하는 것은 PFS 및 OS를 예측하고 치료 결정을 내리는데 있어 예후적 가치를 제공한다. 골수종에서 미세 잔존 질환(MRD)의 검출은 치료 후 0.01%의 역치(10-4)를 사용할 수 있고, 즉, 총 골수 단핵 세포의 비율로서 다발성 골수종 세포가 10-4 세포 이하인 경우 MRD-음성으로 간주되며, 10-4　세포 이상인 경우 MRD-양성으로 간주된다. 10-4 MRD 역치는 원래 기술적 역량에 기초한 것이지만, 정량적 MRD 검출은 이제 유세포 분석에 의해 10-5 및 고속 시퀀싱에 의해 10-6에서 가능하다. (문헌[Rawstron et al., Blood 2015;125(12):1932-1935]). MRD를 측정하는 방법은 VDJ의 DNA 시퀀싱, 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction: PCR)(대립유전자 특이적 PCR, ASO PCR 포함) 및 다중 매개변수 유세포 분석(multiparameter flow cytometry: MPF)을 포함한다. 예를 들어, 클론형 프로파일 측정에 기초한 MRD에 대한 검정은 또한 미국 특허 제8,628,927호(Faham et al.)에 기술되어 있으며, 이는 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있다.
다발성 골수종이 새로 진단되거나 또는 표준 치료에 불응성인 환자를 포함하여 다발성 골수종을 치료, 예방 및 관리하면서 종래의 요법과 관련된 독성 및/또는 부작용을 줄이거나 또는 피하기 위한 안전하고 효과적인 화합물 및 방법에 대한 상당한 요구가 있다.
다양한 가능한 약제학적 조성물(예를 들어, 상이한 부형제를 포함하는 경구 투여 제형)은 주어진 약제학적 화합물에 대한 물리적 및 화학적 특성의 잠재적 다양성을 생성한다. 약제학적 조성물의 발견과 선별은 효과적이고 안정적이며 시장성이 있는 의약품의 개발에서 매우 중요하다.
하기 화합물 1:
Figure pct00001
또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 경구 투여 제형)이 본 명세서에 제공된다.
화합물 1은 화학명 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴을 갖는다. 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 담체 또는 희석제는 만니톨이다. 일 실시형태에서, 담체 또는 희석제는 전분과 락토스의 혼합물이다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 동물 또는 인간에서 사용하기에 유용한 제형이다. 따라서, 본 명세서의 실시형태는 최종 약물 제품으로서 이러한 약제학적 조성물의 사용을 포함한다. 소정의 실시형태는 특히, 최종 약물 제품의 제조, 가공, 제형화 및/또는 보관에 필요한 개선된 특성, 예를 들어, 분말 유동 특성, 압축 특성, 정제화 특성, 안정성 특성 및 부형제 상용성 특성을 갖는 최종 투여 형태를 제조하는데 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 유효한 농도의 본 명세서에서 제공되는 화합물 1을 함유하는 적절한 경로 및 수단에 의해 투여하기 위해 제형화된 약제학적 조성물이 제공된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여 제형이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 속방성(immediate-release: IR) 경구 투여 제형이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 다발성 골수종의 치료에 효과적인 양을 전달한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 다발성 골수종의 예방에 효과적인 양을 전달한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 다발성 골수종의 개선에 효과적인 양을 전달한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 또한, 요법, 예를 들어, 다발성 골수종 또는 그 증상에 대한 활성을 갖는 다른 약제학적 작용제와 조합하여 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 사용하는 조합 요법이 본 명세서에 제공된다. 본 방법의 범위 내의 요법의 예는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 줄기 세포 이식, 세포 요법 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
하나 이상의 약제학적 조성물의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 또한 제공된다. 선택적으로, 이러한 용기(들)와 관련된 것은 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지일 수 있으며, 이 통지는 제조 기관에 의한 승인, 인간 투여를 위한 판매의 용도를 반영한다. 팩 또는 키트는 투여 방식, 약물 투여의 순서(예를 들어, 별도로, 순차적으로 또는 동시 발생적으로(concurrently)) 등에 관한 정보로 표지될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 더 제공된다. 일 실시형태에서, 방법은 활성 성분을 소수성 실리카로 코팅하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 특허 대상의 이러한 그리고 다른 양태는 다음의 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다.
도 1은 화합물 1의 유리 염기의 형태 K의 대표적인 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD) 패턴을 제공한다.
도 2는 화합물 1의 유리 염기의 형태 K의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 3은 이성분 상용성 연구로부터의 가수분해 및 산화 불순물 결과를 보여준다.
도 4는 이성분 상용성 연구로부터의 카이랄 불순물을 보여준다.
도 5a, 도 5b, 도 5c 및 도 5d는 상대적 머무름 시간(relative retention time: RRT) 4.2분, 7.1분, 7.6분 및 11.3분에서 각각 분해 산물에 대한 상이한 캡슐의 안정성 프로파일을 보여준다.
도 6은 상이한 캡슐의 카이랄 불순물 프로파일을 보여준다.
도 7은 pH 2(0분 내지 90분) 및 pH 6.8(90분 내지 150분)에서 2㎎의 제형의 2단계 용출을 보여준다.
도 8은 Cap-25, Cap-29, Cap-33 및 Cap-34의 비교 용출 방출 프로파일을 보여준다.
도 9는 만니톨 및 전분-락토스 기반의 캡슐 내 블렌드(blend-in-capsule: BIC) 제형의 가속화 안정성 평가를 보여준다.
도 10은 퓨마르산 및 말레산을 이용한 만니톨 BIC 제형의 비교 가속화 안정성 평가를 보여준다.
도 11은 퓨마르산 및 말레산을 이용한 만니톨 기반 BIC 제형의 비교 화학적 분해 프로파일을 보여준다.
도 12는 붕해제를 갖는 전분-락토스 기반 BIC 제형 대 붕해제가 없는 전분-락토스 기반 BIC 제형 및 만니톨 기반 BIC 제형의 비교 산화적 분해(산화-1) 프로파일을 보여준다.
도 13은 붕해제를 갖는 전분-락토스 기반 BIC 제형 대 붕해제가 없는 전분-락토스 기반 BIC 제형 및 만니톨 기반 BIC 제형의 비교 산화적 분해(산화-2) 프로파일을 보여준다.
도 14는 붕해제를 갖는 전분-락토스 기반 BIC 제형 대 붕해제가 없는 전분-락토스 기반 BIC 제형 및 만니톨 기반 BIC 제형의 비교 가수분해성 분해(가수분해-1) 프로파일을 보여준다.
도 15는 붕해제를 갖는 전분-락토스 기반 BIC 제형 대 붕해제가 없는 전분-락토스 기반 BIC 제형 및 만니톨 기반 BIC 제형의 비교 가수분해성 분해(가수분해-2) 프로파일을 보여준다.
도 16은 붕해제가 갖는 전분-락토스 기반 BIC 제형 대 붕해제가 없는 전분-락토스 기반 BIC 제형 및 만니톨 기반 BIC 제형의 비교 카이랄 불순물 프로파일을 보여준다.
도 17a 및 도 17b는 각각 2% Aerosil R-972로 코팅되지 않거나 이로 코팅된 화합물 1 결정에 대한 SEM 이미지를 제공한다.
도 18a, 도 18b, 도 18c 및 도 18d는 각각 5% Aerosil R-972, 5% Aerosil 300, 5% Aerosil 200으로 코팅되거나, 실리카로 코팅되지 않은 화합물 1 결정에 대한 SEM 이미지를 제공한다.
도 19는 상이한 등급의 실리카의 비교 약물-부형제 상용성을 보여준다.
도 20은 2㎎의 전분-락토스 BIC 제형의 용출 방출 프로파일에 대한 다양한 수준의 Aerosil 200 Pharma의 영향을 보여준다.
도 21은 0.1㎎, 0.5㎎ 및 2㎎의 만니톨 및 전분-락토스 BIC 제형의 분말 유동 거동을 보여준다.
도 22는 2% Aerosil 200 및 1% Aerosil 200을 사용한 2㎎의 전분-락토스 BIC 제형에 대한 함량 균일성(content uniformity: CU)의 비교 평가를 보여준다.
도 23은 0.1㎎의 만니톨 BIC 제형 및 전분-락토스 BIC 제형의 비교 용출 프로파일을 보여준다.
도 24는 0.5㎎의 만니톨 BIC 제형 및 전분-락토스 BIC 제형의 비교 용출 프로파일을 보여준다.
도 25는 2㎎의 만니톨 BIC 및 전분-락토스 BIC 제형의 비교 용출 프로파일을 보여준다.
도 26은 건조제가 없는 HDPE 병에서의 0.1㎎, 0.5㎎ 및 2㎎의 만니톨 BIC 제형의 안정성 데이터(화학적 분해물)를 보여준다.
도 27은 0.1㎎, 0.5㎎ 및 2㎎의 만니톨 BIC 제형의 카이랄 불순물 프로파일을 보여준다.
도 28은 0.1㎎의 만니톨 BIC 및 전분-락토스 BIC 제형의 비교 용출 안정성 데이터를 보여준다.
도 29는 0.5㎎의 만니톨 BIC 제형 및 전분-락토스 BIC 제형의 비교 용출 안정성 데이터를 보여준다.
도 30은 2㎎의 만니톨 BIC 제형 및 전분-락토스 BIC 제형의 비교 용출 안정성 데이터를 보여준다.
5.1 정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 표현은 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 단일뿐만 아니라 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 언급된 바와 같이 언급된 특징 또는 구성 요소의 존재를 특정하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징 또는 구성 요소, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 추가적으로, 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 용어 "구성되는(consisting of)"에 포함되는 예를 포함하도록 의도된다. 결과적으로, 용어 "구성되는"은 본 발명의 보다 구체적인 실시형태를 제공하기 위해 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)" 대신에 사용될 수 있다.
용어 "구성되는"은 특허 대상이 그것을 구성하는 언급된 특징 또는 구성 요소의 적어도 하나 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는다는 것을 의미한다. 다른 실시형태에서, 용어 "구성되는"은 달성해야 할 기술적 효과에 필수적이지 않은 것을 제외하고, 임의의 다른 특징 또는 구성 요소를 임의의 후속하는 인용의 범위로부터 제외한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적인 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 다음 중 하나를 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 행위의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용될 때 용어 "약" 및 "대략"은 명시된 투여량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 얻어지는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하기 위해 당업자에 의해 인식되는 투여량, 양 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 이러한 맥락에서 사용될 때 용어 "약" 및 "대략"은 명시된 투여량, 양 또는 중량 퍼센트의 30% 이내, 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내 또는 5% 이내의 투여량, 양 또는 중량 퍼센트를 상정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 특정 고체 형태를 특성화하기 위해 제공되는 수치 또는 값의 범위, 예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 온도를 기술하는 것과 같은 특정 온도 또는 온도 범위; 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 변화와 같은 질량 변화; 예를 들어, 질량 또는 백분율의 측면에서 용매 또는 물 함량; 또는 예를 들어, IR 또는 라만 분광법 또는 XRPD에 의한 분석과 같은 피크 위치와 관련하여 사용될 때 용어 "약" 및 "대략"은 특정 고체 형태가 특정 고체 형태를 기술하면서도 당업자에게 합리적인 것으로 간주될 수 있는 정도까지 값 또는 값의 범위가 벗어날 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 특히 실시형태에서, 이러한 맥락에서 사용될 때 용어 "약" 및 "대략"은 수치 또는 값의 범위가 인용된 값 또는 값의 범위의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 이내에서 변할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, XRPD 피크 위치의 값은 여전히 특정 XRPD 피크를 설명하면서 최대 ± 0.2도 2θ까지 변할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 수치 또는 값의 범위 앞에 있는 물결표(즉, "~")는 "약" 또는 "대략"을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "X선 분말 회절", "분말 X선 회절", "PXRD" 및 "XRPD"는 본 출원에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "고체 형태" 및 관련 용어는 주로 액체 또는 기체 상태가 아닌 물리적 형태를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "고체 형태" 및 "고체 형태들"은 반-고체를 포함한다. 고체 형태는 결정질, 무정형, 부분적으로 결정질, 부분적으로 무정형 또는 혼합물의 형태일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 물질, 구성 요소, 생성물 또는 형태를 설명하기 위해 사용될 때, 본 명세서에서 사용되는 용어 "결정질" 및 관련 용어는 물질, 구성 요소, 생성물 또는 형태가 예를 들어, X선 회절에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 결정질임을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd edition, 1843-1844 (1995)] 참조.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "무정형", "무정형 형태" 및 관련 용어는 문제의 물질, 구성 요소 또는 생성물이 X선 회절에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 결정질이 아님을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 형태"는 무질서한 고체 형태, 즉, 장거리 결정질 질서가 결여된 고체 형태를 기술한다. 소정의 실시형태에서, 물질의 무정형 형태는 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 다른 실시형태에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 하나 이상의 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만으로 함유할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 물질의 무정형 형태는 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 물리적 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 물질의 무정형 형태는 추가적인 구성 요소 또는 성분(예를 들어, 무정형 형태를 추가로 안정화시키는 역할을 할 수 있는 첨가제, 중합체 또는 부형제)을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 무정형 형태는 고용체(solid solution)일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 무기산 및 유기산을 포함하여 약제학적으로 허용 가능한 비교적 무독성인 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 적합한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 탄산, 시트르산, 다이하이드로겐인산, 에텐설폰산, 퓨마르산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 하이드리오드산, 아이소뷰티르산, 아이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 모노하이드로겐탄산, 모노하이드로겐-인산, 모노하이드로겐황산, 뮤신산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 프탈산, 프로피온산, 수베르산, 석신산, 황산, 타타르산, 톨루엔설폰산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다(예를 들어, 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); 및 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim] 참조). 소정의 실시형태에서, 적합한 산은 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 메테인설폰산, 벤젠 설폰산, 톨루엔 설폰산, 나프탈렌 설폰산, 나프탈렌 다이설폰산, 피리딘-설폰산 또는 다른 치환된 설폰산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 강산(예를 들어, pKa가 약 1 미만임)이다. 또한, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 등 및 다른 화합물, 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 사카린 등을 포함하는 산성 특성을 갖는 다른 비교적 무독성인 화합물의 염이 포함된다. 산 부가염은 무용매(neat) 또는 적합한 용매에서 중성 형태의 화합물을 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 얻어질 수 있다. 고체로서, 염은 결정질 또는 무정형 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 염은 또한 다형성 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "다발성 골수종"은 악성 형질 세포를 특징으로 하는 혈액학적 병태를 지칭하며, 다음의 장애를 포함한다: 의미 불명의 단일클론 감마글로불린병증(monoclonal gammopathy of undetermined significance: MGUS); 저위험, 중간 위험 및 고위험의 다발성 골수종; 새로 진단된 다발성 골수종(저위험, 중간 위험 및 고위험의 새로 진단된 다발성 골수종 포함); 이식 가능한 및 이식 불가능한 다발성 골수종; 무증상(smoldering)(무통성(indolent)) 다발성 골수종(저위험, 중간 위험 및 고위험 무증상 다발성 골수종 포함); 활성 다발성 골수종(active multiple myeloma); 고립 형질세포종(solitary plasmacytoma); 골수외 형질세포종(extramedullary plasmacytoma); 형질세포성 백혈병(plasma cell leukemia); 중추 신경계 다발성 골수종(central nervous system multiple myeloma); 경쇄 골수종(light chain myeloma); 비-분비성 골수종(non-secretory myeloma); 면역글로불린 D 골수종(immunoglobulin D myeloma); 및 면역글로불린 E 골수종(immunoglobulin E myeloma); 및 유전적 이상, 예컨대 사이클린 D 전좌(예를 들어, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); 또는 t(6;20);); MMSET　전좌(예를 들어, t(4;14)(p16;q32)); MAF 전좌(예를 들어, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); 또는 t(14;20)(q32;q11)); 또는 다른 염색체 인자(예를 들어, 17p13 또는 염색체 13의 결실; del(17/17p), 비고배수체(nonhyperdiploidy) 및 획득(1q))를 특징으로 하는 다발성 골수종.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 언급하지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 치료되는 질환 또는 병태, 예를 들어, 다발성 골수종과 관련된 증상의 중증도를 완화 또는 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "예방"은 특정 질환 또는 장애, 예를 들어 다발성 골수종의 증상을 저해하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 다발성 골수종의 가족력이 있는 환자는 예방적 양생법에 대한 후보이다. 일반적으로, 용어 "예방하는"은 특히 다발성 골수종의 위험이 있는 환자에게 증상이 시작되기 전에 약물을 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 언급하지 않는 한, 용어 "관리하는"은 다발성 골수종과 같은 특정 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 재발을 예방하고, 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자가 관해로 남아 있는 시간을 연장하고, 환자의 사망률을 감소시키고/시키거나 관리되는 질환 또는 병태와 관련된 증상의 중증도의 감소 또는 회피를 유지하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체" 또는 "환자"는 동물, 전형적으로 인간 환자와 같은 인간을 포함하는 포유동물이다.
용어 "재발된"은 요법 후 다발성 골수종이 관해된 환자가 골수에서 골수종 세포 및/또는 감소된 정상 세포로 되돌아가는 상황을 지칭한다.
용어 "불응성 또는 저항성"은 집중 치료 후에도 환자가 골수에 잔존 골수종 세포 및/또는 감소된 정상 세포를 갖는 상황을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "유도 요법"은 질환에 대해 제공되는 최초 치료 또는 암과 같은 질환의 완전 관해를 유도할 목적으로 제공되는 최초 치료를 지칭한다.　단독으로 사용되는 경우, 유도 요법이 가장 좋은 치료법으로 인정된다. 잔존 암이 검출되면, 환자는 재유도(reinduction)라고 하는 다른 요법으로 치료된다.　환자가 유도 요법 후 완전 관해에 있다면, 관해를 연장하거나 또는 환자를 잠재적으로 치료하기 위해 추가적인 공고(consolidation) 및/또는 유지 요법이 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "공고 요법"은 관해가 먼저 달성된 후 질환에 대해 제공되는 치료를 지칭한다. 예를 들어, 암에 대한 공고 요법은 초기 요법 후 암이 사라진 후에 제공되는 치료이다. 공고 요법은 방사선 요법, 줄기 세포 이식 또는 암 약물 요법을 사용한 치료를 포함할 수 있다. 공고 요법은 또한 강화 요법(intensification therapy) 및 관해 후 요법(post-remission therapy)으로도 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "유지 요법(maintenance therapy)"은 재발을 예방하거나 또는 지연시키기 위해 관해 또는 최상의 반응이 달성된 후 질환에 대해 제공되는 치료를 지칭한다. 유지 요법은 화학요법, 호르몬 요법 또는 표적 요법을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "관해"는 암, 예를 들어, 다발성 골수종의 징후 및 증상의 감소 또는 소실이다. 부분적 관해에서, 암의 징후 및 증상이 전부는 아니지만 일부가 사라졌다. 완전 관해에서, 암이 여전히 체내에 있을 수 있지만, 암의 모든 징후와 증상이 사라졌다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "이식"은　줄기 세포 구제를 이용한 고-용량 요법을 지칭한다. 조혈(혈액) 또는 골수 줄기 세포는 치료가 아니라, 고-용량 요법, 예를 들어 고용량 화학요법 및/또는 방사선 후 환자를 구제하는데 사용된다. 이식은 환자 자신의 줄기 세포를 채취하여 대체 세포로 사용하는 "자가" 줄기 세포 이식(autologous stem cell transplant: ASCT)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이식은 또한 탠덤 이식 또는 다중 이식을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 화합물의 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 질환, 예를 들어 다발성 골수종의 치료, 예방 및/또는 관리에 치료적 이점을 제공하거나 또는 치료할 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양을 지칭한다. 용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
용어 "공동-투여" 및 "조합하여"는 하나 이상의 치료제(예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 다른 항-다발성 골수종 작용제, 암 작용제 또는 지지 치료 작용제(supportive care agent))를 특정 시간제한 없이 동시에(simultaneously), 동시 발생적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 작용제는 세포 또는 환자의 신체에 동시에 존재하거나, 또는 생물학적 또는 치료적 효과를 동시에 발휘한다. 일 실시형태에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태로 존재한다. 다른 실시형태에서, 치료제는 별도의 조성물 또는 단위 투여 형태로 존재한다.
용어 "지지 치료 작용제"는 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한 치료로부터의 부작용을 치료, 예방 또는 관리하는 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "생물학적 요법"은 제대혈, 줄기 세포, 성장 인자 등과 같은 생물학적 치료제의 투여를 지칭한다.
다발성 골수종과 같은 암의 맥락에서, 저해는 특히 질환 진행의 저해, 종양 성장의 저해, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자의 저해, 원발성 또는 이차성 종양의 지연된 출현, 원발성 또는 이차성 종양의 둔화된 발생, 원발성 또는 이차성 종양의 감소된 발생, 질환의 2차적 영향의 둔화된 또는 감소된 중증도, 정지된 종양 성장과 종양의 퇴행, 증가된 진행 소요 시간(Time To Progression: TTP), 증가된 무진행 생존기간(PFS), 증가된 전체 생존기간(OS)에 의해 평가될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 OS는 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 TTP는 치료 개시로부터 종양 진행까지의 시간을 의미하고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, PFS는 치료 개시로부터 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 일 실시형태에서, PFS는 화합물의 첫 번째 용량으로부터 질환 진행의 첫 번째 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 일 실시형태에서, PFS 비율은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정치를 사용하여 산출될 것이다. 무합병증 생존기간(Event-free survival: EFS)은 치료 개시로부터 질환 진행, 임의의 이유로 인한 치료 중단 또는 사망을 포함한 임의의 치료 실패까지의 시간을 의미한다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률(overall responses rate: ORR)은 반응을 달성한 환자의 백분율을 의미한다. 일 실시형태에서, ORR은 완전 반응 및 부분 반응을 달성한 환자의 백분율의 합을 의미한다. 일 실시형태에서, ORR은 IMWG 통일된 반응 기준(IMWG Uniform Response Criteria)에 따라 최상의 반응 ≥ 부분 반응(PR)인 환자의 백분율을 의미한다. 일 실시형태에서, 반응 기간(duration of response: DoR)은 반응을 달성한 후 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다. 일 실시형태에서, DoR은 반응 ≥ 부분 반응(PR)을 달성한 후부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다. 일 실시형태에서, DoR은 반응의 최초 문서화로부터 진행성 질환 또는 사망의 최초 문서화까지의 시간이다. 일 실시형태에서, DoR은 반응 ≥ 부분 반응(PR)의 최초 문서화로부터 진행성 질환 또는 사망의 최초 문서화까지의 시간이다. 일 실시형태에서, 반응까지의 소요 시간(time to response: TTR)은 화합물의 최초 투여로부터 반응의 최초 문서화까지의 시간을 의미한다. 일 실시형태에서, TTR은 화합물의 최초 투여로부터 반응 ≥ 부분 반응(PR)의 최초 문서화까지의 시간을 의미한다. 극단적으로, 완전한 저해는 본 명세서에서 예방 또는 화학예방으로 지칭된다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방"은 임상적으로 명백한 암의 발병을 예방하거나 전임상적으로 명백한 단계의 암의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 이 정의에 포함되는 것으로 의도되는 것은 악성 세포로의 형질전환을 방지하거나 또는 전악성 세포의 악성 세포로의 진행을 저지 또는 역전시키는 것이다. 이는 암 발병의 위험이 있는 사람들의 예방적 치료를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 다발성 골수종의 치료는 아래에 나타낸 반응 및 종점 정의를 사용하여 다발성 골수종에 대한 국제 통일된 반응 기준(International Uniform Response Criteria: IURC)에 의해 평가될 수 있다(문헌[Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7] 참조):
Figure pct00002
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, ECOG 상태는 아래 나타낸 바와 같은 동부 협동 종양학 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG) 수행 상태(문헌[Oken M, et al Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655])를 지칭한다:
Figure pct00003
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 제공되는 화합물의 묘사된 화학적 구조와 본 명세서에서 제공되는 화합물의 화학명 사이의 불일치가 있는 정도까지, 화학적 구조가 제어될 것이다.
5.2 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물
소정의 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 경구 투여 제형)이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00004
.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 환자에게 경구 투여하기에 적합하다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 유리한 물리적 특성 및/또는 약리학적 특성을 나타낸다. 이러한 특성은 검정 용이성, 함량 균일성, 제조를 위한 흐름 특성, 용출 및 생체 이용률 및 안정성을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 냉장하지 않고 적어도 약 6개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 30개월 또는 적어도 약 36개월의 저장 수명을 갖는다. 소정의 실시형태에서, "냉장하지 않고"는 20℃에서 또는 그 이상의 온도를 지칭한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 냉장 조건하에 보관된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 냉장 조건하에 보관될 때 적어도 약 6개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 30개월 또는 적어도 약 36개월의 저장 수명을 갖는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 특성은 속방성(IR)에 적합하도록 한다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속 방출 제형 또는 엘릭시르와 같은 적합한 약제학적 제형, 또는 안구 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액뿐만 아니라 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입기로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 위에 기재된 화합물은 당업계에 잘 알려진 기법 및 절차를 사용하여 약제학적 조성물로 제형화된다(예를 들어, 문헌[Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999] 참조). 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구 투여 형태이다. 일 실시형태에서, 경구 투여 단위 형태는 정제이다. 일 실시형태에서, 경구 투여 단위 형태는 당의정이다. 일 실시형태에서, 경구 투여 단위 형태는 캡슐이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 속방성 캡슐이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 속방성(IR) 캡슐 내 블렌드(BIC)이다.
정제, 당의정 및 캡슐은 전형적으로 약 50㎎ 내지 약 500㎎의 약제학적 조성물(즉, 활성 성분 및 부형제(들))을 함유한다. 캡슐은 임의의 크기일 수 있다. 표준 크기의 예는 #000, #00, #0, #1, #2, #3, #4 및 #5를 포함한다. 예를 들어, 참조에 의해 원용되어 있는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, page 1658-1659 (Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 18th ed., 1990] 참조. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 캡슐은 크기 #1 이상, #2 이상, #3 이상 또는 #4 이상이다.
조성물에서, 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과적인 농도는 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 소정의 실시형태에서, 조성물 중 화합물의 농도는 투여시 다발성 골수종의 증상 및/또는 진행 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 개선하는 양의 전달에 효과적이다.
(a) 화합물 1의 형태
화합물 1은 화학명 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴이다. 화합물 1의 제조 방법은 미국 출원 제16/030,695호에 기술되어 있으며, 이는 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
일 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 고체 형태로 약제학적 조성물에 제공된다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 무정형이다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 결정질이다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 수화물이다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 무수물이다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 용매화물이다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 비-용매화된다.
고체 형태는 단결정 X선 회절, X선 분말 회절(PXRD), 현미경(예를 들어, 광학 현미경, 주사 전자 현미경(SEM)), 열 분석(예를 들어, 시차 주사 열량계(DSC), 열 중량 분석(TGA) 및 고온 현미경), 동적 증기 흡착(DVS), 분광학(예를 들어, 적외선, 라만 및 핵자기 공명), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 당업자에게 알려진 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 고체 형태의 입자 크기 및 크기 분포는 레이저 광 산란 기법과 같은 종래의 방법에 의해 결정될 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 유리 염기는 무정형이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 유리 염기는 결정질이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 유리 염기는 무정형 형태 및 결정질 형태 중 하나 이상의 혼합물이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 염을 포함한다. 일 실시형태에서, 염은 하이드로클로라이드염, 메실레이트염, 하이드로브로마이드염, 베실레이트염, 글리콜레이트염, L-말레이트염, 나파다이실레이트염, 설페이트염, 토실레이트염, 옥살레이트염, 이세티오네이트염, 말레에이트염, 포스페이트염, 말로네이트염, 겐티세이트염, L-타타레이트염, 퓨마레이트염, 시트레이트염, R-만델레이트염, L-아스코르베이트염, 석시네이트염, 나이트레이트염, 살리실레이트염, 에디실레이트염, 사이클라메이트염, 에실레이트염, D-글루쿠로네이트염, 4-아미노살리실레이트염, 카프로에이트염, 신나메이트염, 카프릴레이트염, 캄포레이트염, D-아스파테이트염 또는 D-글루타메이트염이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 염은 무정형이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 염은 결정질이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 염은 무정형 형태 및 결정질 형태 중 하나 이상의 혼합물이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 하이드로클로라이드염을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 메실레이트염을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 하이드로브로마이드염을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 베실레이트염을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 글리콜레이트염을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 L-말레이트염을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 유리 염기의 형태 K, 화합물 1의 유리 염기의 형태 K' 또는 형태 K와 형태 K' 사이의 중간 형태 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 형태 K는 화합물 1의 유리 염기의 채널 수화물이다. 일 실시형태에서, 형태 K는 화합물 1의 유리 염기의 일수화물이다. 일 실시형태에서, 형태 K'는 형태 K의 탈수된 수화물이다. 일 실시형태에서, 특정 이론에 얽매이지 않고, 형태 K'는 습도가 증가함에 따라 형태 K로 전환되고, 형태 K는 습도가 감소함에 따라 형태 K'로 전환된다. 따라서, 습도의 정도에 따라 형태 K와 형태 K' 사이의 중간 형태가 존재한다. 일 실시형태에서, 수분 활성도가 약 0.11보다 높지 않으면 K는 형태 K'로 전환된다. 일 실시형태에서, 수분 활성도가 약 0.17보다 낮지 않으면 K'는 형태 K로 전환된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 14.6, 18.2 및 18.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 1의 유리 염기의 형태 K, 형태 K' 또는 형태 K와 형태 K' 사이의 중간 형태 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 22.3 및 23.1° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 20.5 및 20.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.5, 20.9, 22.3 및 23.1° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 14.2, 18.6 또는 20.3° 2θ에서 적어도 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 1의 유리 염기의 형태 K를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 18.0 또는 18.8° 2θ에서 적어도 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물 1의 유리 염기의 형태 K'를 포함한다.
형태 K의 대표적인 XRPD 패턴이 도 1에 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 다음 위치에 위치하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다: 8.6, 10.8, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 17.3, 17.5, 18.2, 18.3, 18.6, 20.3, 20.5, 20.9, 21.8, 22.3, 22.5, 23.1, 24.5, 25.1, 25.7, 26.0, 27.4, 27.9 및 31.4° 2θ. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 다음 위치에 위치하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다: 8.59, 10.78, 14.21, 14.32, 14.60, 16.55, 17.26, 17.45, 18.21, 18.34, 18.62, 20.25, 20.47, 20.87, 21.79, 22.28, 22.45, 23.05, 24.54, 25.05, 25.67, 26.01, 27.43, 27.89 및 31.44° 2θ. 일 실시형태에서, 고체 형태는 3개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 5개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 7개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 9개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 11개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 모든 피크를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 14.2, 14.6, 18.2 및 18.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 20.5 및 20.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 8.6, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 18.0° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 18.8° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.2, 14.6, 18.2 및 18.3° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.5 및 20.9° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.6, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0°　2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.0° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.8° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.21, 14.60, 18.21 및 18.34° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.28, 23.05 및 24.54° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.47 및 20.87° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.59, 14.21, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54 및 26.01° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.02° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.75° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.2, 14.6, 18.2 및 18.3° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.5 및 20.9° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.6, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0°　2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.0° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.8° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.21, 14.60, 18.21 및 18.34° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.28, 23.05 및 24.54° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.47 및 20.87° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.59, 14.21, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54 및 26.01° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.02° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.75° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.2, 14.6, 18.2 및 18.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.5 및 20.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.6, 14.2, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.0° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.8° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.21, 14.60, 18.21 및 18.34° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.28, 23.05 및 24.54° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.47 및 20.87° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.59, 14.21, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54 및 26.01° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.02°　2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.75° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 14.6, 18.2, 18.3 및 18.6° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 20.5 및 20.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 18.0° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 18.8° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.2, 18.3 및 18.6° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.5 및 20.9° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0°　2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.0°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.8°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.60, 18.21, 18.34 및 18.62° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.28, 23.05 및 24.54° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.47 및 20.87° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 18.62, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54 및 26.01° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.02° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.75° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.2, 18.3 및 18.6° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.5 및 20.9° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0°　2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.0°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.8°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.60, 18.21, 18.34 및 18.62° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.28, 23.05 및 24.54° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.47 및 20.87° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 18.62, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54 및 26.01° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.02° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.75° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.2, 18.3 및 18.6° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.5 및 20.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.0° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.8° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.60, 18.21, 18.34 및 18.62° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.28, 23.05 및 24.54° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.47 및 20.87° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 18.62, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54 및 26.01° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.02°　2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.75° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 14.6, 18.2, 18.3 및 20.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 20.5 및 20.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 18.0° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 18.8° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.2, 18.3 및 20.3° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.5 및 20.9° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0°　2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.0°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.8°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.60, 18.21, 18.34 및 20.25° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.28, 23.05 및 24.54° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.47 및 20.87° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.25, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54 및 26.01° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.02° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.75° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.2, 18.3 및 20.3° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.5 및 20.9° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0°　2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.0°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.8°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.60, 18.21, 18.34 및 20.25° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.28, 23.05 및 24.54° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.47 및 20.87° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.25, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54 및 26.01° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.02° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.75° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.2, 18.3 및 20.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.3, 23.1 및 24.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.5 및 20.9° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 20.3, 20.5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 및 26.0° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.0° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.8° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.60, 18.21, 18.34 및 20.25° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 22.28, 23.05 및 24.54° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.47 및 20.87° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.59, 14.32, 14.60, 16.55, 18.21, 18.34, 20.25, 20.47, 20.87, 22.28, 23.05, 24.54 및 26.01° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.02°　2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.75° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 도 1에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다.
형태 K'의 대표적인 XRPD 패턴이 도 2에 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 다음 위치에 위치하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다: 8.7, 10.8, 14.4, 14.6, 16.6, 17.4, 17.5, 18.0, 18.3, 18.4, 18.8, 20.5, 20.9, 21.8, 22.4, 22.6, 23.2, 24.7, 25.2, 25.8, 26.2, 26.4, 27.5, 28.1, 31.7 및 38.4° 2θ. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 다음 위치에 위치하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다: 8.65, 10.79, 14.36, 14.63, 16.55, 17.35, 17.53, 18.02, 18.25, 18.40, 18.75, 20.52, 20.92, 21.81, 22.36, 22.64, 23.19, 24.68, 25.20, 25.82, 26.17, 26.39, 27.54, 28.08, 31.69 및 38.41° 2θ. 일 실시형태에서, 고체 형태는 3개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 5개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 7개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 9개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 11개의 피크를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 고체 형태는 모든 피크를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 14.6, 18.0, 18.3 및 18.4° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 20.9, 22.4 및 23.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 16.6 및 20.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.0, 18.3, 18.4, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2 및 24.7° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 14.2° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 18.6° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 20.3° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.0, 18.3 및 18.4° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.9, 22.4 및 23.2° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.6 및 20.5° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.0, 18.3, 18.4, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2 및 24.7°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.2°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.6°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.3°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.63, 18.02, 18.25 및 18.40° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.92, 22.36 및 23.19° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.55 및 20.52° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.02, 18.25, 18.40, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19 및 24.68° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.21° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.62° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.25° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.0, 18.3 및 18.4° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.9, 22.4 및 23.2° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.6 및 20.5° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.0, 18.3, 18.4, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2 및 24.7°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.2°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.6°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.3°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.63, 18.02, 18.25 및 18.40° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.92, 22.36 및 23.19° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.55 및 20.52° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.02, 18.25, 18.40, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19 및 24.68° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.21° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.62° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.25° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.0, 18.3 및 18.4° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.9, 22.4 및 23.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.6 및 20.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.0, 18.3, 18.4, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2 및 24.7° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.2° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.6° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.3° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.63, 18.02, 18.25 및 18.40° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.92, 22.36 및 23.19° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.55 및 20.52° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.02, 18.25, 18.40, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19 및 24.68° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.21° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.62° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.25° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 대략 14.6, 18.3, 18.4 및 18.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 20.9, 22.4 및 23.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 16.6 및 20.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.3, 18.4, 18.8, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2 및 24.7° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 14.2° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 18.6° 2θ에서 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 대략 20.3° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.3, 18.4 및 18.8° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.9, 22.4 및 23.2° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.6 및 20.5° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.3, 18.4, 18.8, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2 및 24.7°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.2°　2θ　 ± 　0.04°　2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.6°　2θ　 ± 　0.04°　2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.3°　2θ　 ± 　0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.63, 18.25, 18.40 및 18.75° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.92, 22.36 및 23.19° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.55 및 20.52° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.25, 18.40, 18.75, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19 및 24.68° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.21° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.62° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.25° 2θ ± 0.04° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.3, 18.4 및 18.8° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.9, 22.4 및 23.2° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.6 및 20.5° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.3, 18.4, 18.8, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2 및 24.7°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.2°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.6°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.3°　2θ　 ± 　0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.63, 18.25, 18.40 및 18.75° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.92, 22.36 및 23.19° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.55 및 20.52° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.25, 18.40, 18.75, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19 및 24.68° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.21° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.62° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.25° 2θ ± 0.02° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.6, 18.3, 18.4 및 18.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.9, 22.4 및 23.2° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.6 및 20.5° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.7, 14.4, 14.6, 16.6, 18.3, 18.4, 18.8, 20.5, 20.9, 22.4, 23.2 및 24.7° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.2° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.6° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.3° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 14.63, 18.25, 18.40 및 18.75° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.92, 22.36 및 23.19° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 16.55 및 20.52° 2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 8.65, 14.36, 14.63, 16.55, 18.25, 18.40, 18.75, 20.52, 20.92, 22.36, 23.19 및 24.68° 2θ에서의 피크를 포함한다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 14.21° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 18.62° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, XRPD 패턴은 20.25° 2θ에서의 피크를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 도 2에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태인 화합물 1의 유리 염기를 포함한다.
일 실시형태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 형태 K와 비교하여, 형태 K'의 XRPD 피크는 더 높은 ° 2θ 값으로 이동하여, 형태 K'가 약간 수축된 격자(slightly contracted lattice)를 가짐을 시사한다.
일 실시형태에서, XRPD 패턴은 구리 Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
(b) 만니톨 기반 약제학적 조성물
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 내의 담체 또는 희석제는 만니톨이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 유동화제(glidant), 산성화제(acidifier), 윤활제(lubricant) 또는 이들의 혼합물을 더 포함한다.
일 실시형태에서, 1) 약 0.05% 내지 약 3% w/w의 양의 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 2) 약 80% 내지 약 98% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 0% 내지 약 10% w/w의 양의 유동화제; 4) 약 0% 내지 약 6% w/w의 양의 산성화제; 및 5) 약 0% 내지 약 8% w/w의 양의 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1의 유리 염기이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 유리 염기는 화합물 1의 결정질 유리 염기이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 유리 염기는 대략 14.6, 18.2 및 18.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 0.05% 내지 약 3% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.05% 내지 약 2% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.1% 내지 약 1.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.13% 내지 약 1% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.13% 내지 약 0.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.5% 내지 약 1% w/w이다.
일 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 약 0.15%, 약 0.16%, 약 0.17%, 약 0.18%, 약 0.19%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.55%, 약 0.6%, 약 0.65%, 약 0.7%, 약 0.75%, 약 0.8%, 약 0.85%, 약 0.9%, 약 0.95%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9% 또는 약 3% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.13% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 1% w/w이다.
일 실시형태에서, 만니톨은 분무 건조된다. 일 실시형태에서, 만니톨은 200 SD의 결정질 등급을 갖는다(예를 들어, pearlitol 200 SD). 일 실시형태에서, 만니톨은 100 SD의 결정질 등급을 갖는다(예를 들어, pearlitol 100 SD).
일 실시형태에서, 만니톨의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 80% 내지 약 98% w/w이다. 일 실시형태에서, 만니톨의 양은 약 85% 내지 약 95% w/w이다. 일 실시형태에서, 만니톨의 양은 약 90% 내지 약 93% w/w이다.
일 실시형태에서, 만니톨의 양은 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 88.5%, 약 89%, 약 89.5%, 약 90%, 약 90.5%, 약 91%, 약 91.5%, 약 92%, 약 92.5%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97% 또는 약 98% w/w이다. 일 실시형태에서, 만니톨의 양은 약 90% w/w이다. 일 실시형태에서, 만니톨의 양은 약 91.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 만니톨의 양은 약 92.4% w/w이다.
일 실시형태에서, 유동화제는 실리카 다이메틸 실레이트 또는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 실리카 다이메틸 실레이트이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드이다.
일 실시형태에서, 유동화제는 소수성 유동화제이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 Aerosil R972이다.
일 실시형태에서, 유동화제는 친수성 유동화제이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 약 200 ㎡/g의 표면적을 갖는다. 일 실시형태에서, 유동화제는 약 300 ㎡/g의 표면적을 갖는다. 일 실시형태에서, 유동화제는 Aerosil 200이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 Aerosil 300이다.
일 실시형태에서, 유동화제의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 0% 내지 약 10% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0% 내지 약 4% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0.25% 내지 약 3% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0.5% 내지 약 2% w/w이다.
일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.55%, 약 0.6%, 약 0.65%, 약 0.7%, 약 0.75%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.75%, 약 2%, 약 2.25%, 약 2.5%, 약 2.75%, 약 3%, 약 3.25%, 약 3.5%, 약 3.75%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5% 또는 약 10% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 1% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 2% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0.5% 내지 약 1% w/w이다.
일 실시형태에서, 유동화제는 약 0.5% w/w의 양의 실리카 다이메틸 실레이트이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 약 1% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 약 2% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 pH를 5 이하로 유지하기에 충분한 양의 산성화제를 포함한다. 일 실시형태에서, 특정 이론에 얽매이지 않고, 화합물 1은 위의 pH 5에서 분해될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 pH를 4 이하로 유지하기에 충분한 양의 산성화제를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 pH를 약 2 내지 약 3으로 유지하기에 충분한 양의 산성화제를 포함한다.
일 실시형태에서, 산성화제는 퓨마르산이다. 일 실시형태에서, 산성화제는 말레산이다. 일 실시형태에서, 산성화제는 석신산이다.
일 실시형태에서, 산성화제의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 0% 내지 약 6% w/w이다. 일 실시형태에서, 산성화제의 양은 약 2% 내지 약 5% w/w이다. 일 실시형태에서, 산성화제의 양은 약 2% 내지 약 4% w/w이다.
일 실시형태에서, 산성화제의 양은 약 0%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5% 또는 약 6% w/w이다. 일 실시형태에서, 산성화제의 양은 약 3% w/w이다.
일 실시형태에서, 산성화제는 약 3% w/w의 양의 퓨마르산이다.
일 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산이다. 일 실시형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
일 실시형태에서, 윤활제의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 0% 내지 약 8% w/w이다. 일 실시형태에서, 윤활제의 양은 약 2% 내지 약 6% w/w이다.
일 실시형태에서, 윤활제의 양은 약 0%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5% 또는 약 8% w/w이다. 일 실시형태에서, 윤활제의 양은 약 4% w/w이다.
일 실시형태에서, 윤활제는 약 4% w/w의 양의 스테아르산이다.
일 실시형태에서, 1) 약 0.1% 내지 약 0.2% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 91% 내지 약 93% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 0.4% 내지 약 0.6% w/w의 양의 실리카 다이메틸 실레이트; 4) 약 2% 내지 약 4% w/w의 양의 퓨마르산; 및 5) 약 3% 내지 약 5% w/w의 양의 스테아르산을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 1) 약 0.13% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 92.37% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 0.5% w/w의 양의 실리카 다이메틸 실레이트; 4) 약 3% w/w의 양의 퓨마르산; 및 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 75㎎의 총 중량을 갖는다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 크기 4의 캡슐에 함유되어 있다.
일 실시형태에서, 1) 약 0.4% 내지 약 0.6% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 90.5% 내지 약 92.5% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 0.8% 내지 약 1.2% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 2% 내지 약 4% w/w의 양의 퓨마르산; 및 5) 약 3% 내지 약 5% w/w의 양의 스테아르산을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 1) 약 0.5% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 91.5% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 1% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 3% w/w의 양의 퓨마르산; 및 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 100㎎의 총 중량을 갖는다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 크기 3의 캡슐에 함유되어 있다.
일 실시형태에서, 1) 약 0.8% 내지 약 1.2% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 89% 내지 약 91% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 1.8% 내지 약 2.2% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 2% 내지 약 4% w/w의 양의 퓨마르산; 및 5) 약 3% 내지 약 5% w/w의 양의 스테아르산을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 1) 약 1% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 90% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 2% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 3% w/w의 양의 퓨마르산; 및 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 200㎎의 총 중량을 갖는다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 크기 2의 캡슐에 함유되어 있다.
(c) 전분-락토스 기반 약제학적 조성물
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 내의 담체 또는 희석제는 전분과 락토스의 혼합물이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 유동화제, 산성화제, 윤활제, 붕해제 또는 이들의 혼합물을 더 포함한다.
일 실시형태에서, 1) 약 0.05% 내지 약 3% w/w의 양의 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 2) 약 70% 내지 약 90% w/w의 양의 전분과 락토스의 혼합물; 3) 약 0% 내지 약 10% w/w의 양의 유동화제; 4) 약 0% 내지 약 8% w/w의 양의 산성화제; 5) 약 0% 내지 약 8% w/w의 윤활제; 및 6) 약 0% 내지 약 20% w/w의 양의 붕해제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1의 유리 염기이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 유리 염기는 화합물 1의 결정질 유리 염기이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 유리 염기는 대략 14.6, 18.2 및 18.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 0.05% 내지 약 3% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.05% 내지 약 2% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.1% 내지 약 1.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.13% 내지 약 1% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.13% 내지 약 0.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.5% 내지 약 1% w/w이다.
일 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 약 0.15%, 약 0.16%, 약 0.17%, 약 0.18%, 약 0.19%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.55%, 약 0.6%, 약 0.65%, 약 0.7%, 약 0.75%, 약 0.8%, 약 0.85%, 약 0.9%, 약 0.95%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2%, 약 2.1%, 약 2.2%, 약 2.3%, 약 2.4%, 약 2.5%, 약 2.6%, 약 2.7%, 약 2.8%, 약 2.9% 또는 약 3% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.13% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 0.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 양은 약 1% w/w이다.
일 실시형태에서, 전분은 부분적으로 페길화된 전분이다. 일 실시형태에서, 전분은 페길화된 전분이다.
일 실시형태에서, 락토스는 무수 락토스이다. 일 실시형태에서, 락토스는 락토스 일수화물이다. 일 실시형태에서, 락토스 분무 건조된다.
일 실시형태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 70% 내지 약 90% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 75% 내지 약 85% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 80% 내지 약 82% w/w이다.
일 실시형태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 78.5%, 약 79%, 약 79.5%, 약 80%, 약 80.5%, 약 81%, 약 81.5%, 약 82%, 약 82.5%, 약 83%, 약 83.5%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89% 또는 약 90% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 80% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 80.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 81.4% w/w이다.
일 실시형태에서, 전분의 양은 약 17% 내지 약 22% w/w이고, 락토스의 양은 약 53% 내지 약 68% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분의 양은 약 18% 내지 약 21% w/w이고, 락토스의 양은 약 57% 내지 약 64% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분의 양은 약 19% 내지 약 20% w/w이고, 락토스의 양은 약 61% 내지 약 62% w/w이다.
일 실시형태에서, 전분의 양은 약 17%, 약 17.5%, 약 18%, 약 18.5%, 약 19%, 약 19.5%, 약 20%, 약 20.5%, 약 21%, 약 21.5% 또는 약 22% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분의 양은 약 19% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분의 양은 약 19.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 전분의 양은 약 20% w/w이다.
일 실시형태에서, 락토스의 양은 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 58.5%, 약 59%, 약 59.5%, 약 60%, 약 60.5%, 약 61%, 약 61.5%, 약 62%, 약 62.5%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67% 또는 약 68% w/w이다. 일 실시형태에서, 락토스의 양은 약 61% w/w이다. 일 실시형태에서, 락토스의 양은 약 61.4% w/w이다.
일 실시형태에서, 전분 대 락토스의 중량비는 약 1:2 내지 약 1:4이다. 일 실시형태에서, 전분 대 락토스의 중량비는 약 1:2.5 내지 약 1:3.5이다. 일 실시형태에서, 전분 대 락토스의 중량비는 약 1:3 내지 약 1:3.3이다. 일 실시형태에서, 전분 대 락토스의 중량비는 약 1:3이다. 일 실시형태에서, 전분 대 락토스의 중량비는 약 1:3.1이다. 일 실시형태에서, 전분 대 락토스의 중량비는 약 1:3.2이다. 일 실시형태에서, 전분 대 락토스의 중량비는 약 1:3.3이다.
일 실시형태에서, 유동화제는 실리카 다이메틸 실레이트 또는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 실리카 다이메틸 실레이트이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드이다.
일 실시형태에서, 유동화제는 소수성 유동화제이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 Aerosil R972이다.
일 실시형태에서, 유동화제는 친수성 유동화제이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 약 200 ㎡/g의 표면적을 갖는다. 일 실시형태에서, 유동화제는 약 300 ㎡/g의 표면적을 갖는다. 일 실시형태에서, 유동화제는 Aerosil 200이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 Aerosil 300이다.
일 실시형태에서, 유동화제의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 0% 내지 약 10% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0% 내지 약 4% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0.25% 내지 약 3% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0.5% 내지 약 2% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0.5% 내지 약 1% w/w이다.
일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.55%, 약 0.6%, 약 0.65%, 약 0.7%, 약 0.75%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.75%, 약 2%, 약 2.25%, 약 2.5%, 약 2.75%, 약 3%, 약 3.25%, 약 3.5%, 약 3.75%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5% 또는 약 10% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 0.5% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 1% w/w이다. 일 실시형태에서, 유동화제의 양은 약 2% w/w이다.
일 실시형태에서, 유동화제는 약 0.5% w/w의 양의 실리카 다이메틸 실레이트이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 약 1% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드이다. 일 실시형태에서, 유동화제는 약 2% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 pH를 5 이하로 유지하기에 충분한 양의 산성화제를 포함한다. 일 실시형태에서, 특정 이론에 얽매이지 않고, 화합물 1은 위의 pH 5에서 분해될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 pH를 4 이하로 유지하는데 충분한 양의 산성화제를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 pH를 약 2 내지 약 3으로 유지하는데 충분한 양의 산성화제를 포함한다.
일 실시형태에서, 산성화제는 퓨마르산이다. 일 실시형태에서, 산성화제는 말레산이다. 일 실시형태에서, 산성화제는 석신산이다.
일 실시형태에서, 산성화제의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 0% 내지 약 8% w/w이다. 일 실시형태에서, 산성화제의 양은 약 1% 내지 약 7% w/w이다. 일 실시형태에서, 산성화제의 양은 약 2% 내지 약 6% w/w이다. 일 실시형태에서, 산성화제의 양은 약 3% 내지 약 5% w/w이다.
일 실시형태에서, 산성화제의 양은 약 0%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5% 또는 약 8% w/w이다. 일 실시형태에서, 산성화제의 양은 약 4% w/w이다.
일 실시형태에서, 산성화제는 약 4% w/w의 양의 퓨마르산이다.
일 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산이다. 일 실시형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
일 실시형태에서, 윤활제의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 0% 내지 약 8% w/w이다. 일 실시형태에서, 윤활제의 양은 약 1% 내지 약 7% w/w이다. 일 실시형태에서, 윤활제의 양은 약 2% 내지 약 6% w/w이다. 일 실시형태에서, 윤활제의 양은 약 3% 내지 약 5% w/w이다.
일 실시형태에서, 윤활제의 양은 약 0%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5% 또는 약 8% w/w이다. 일 실시형태에서, 윤활제의 양은 약 4% w/w이다.
일 실시형태에서, 윤활제는 약 4% w/w의 양의 스테아르산이다.
일 실시형태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트이다. 일 실시형태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐이다. 일 실시형태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
일 실시형태에서, 붕해제의 양은 (약제학적 조성물의 총 중량의) 약 0% 내지 약 20% w/w이다. 일 실시형태에서, 붕해제의 양은 약 5% 내지 약 15% w/w이다. 일 실시형태에서, 붕해제의 양은 약 8% 내지 약 12% w/w이다.
일 실시형태에서, 붕해제의 양은 약 0%, 약 2%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 18% 또는 약 20% w/w이다. 일 실시형태에서, 붕해제의 양은 약 10% w/w이다.
일 실시형태에서, 붕해제는 약 10% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트이다. 일 실시형태에서, 붕해제는 약 10% w/w의 양의 크로스카멜로스 소듐이다. 일 실시형태에서, 붕해제는 약 10% w/w의 양의 크로스포비돈이다.
일 실시형태에서, 1) 약 0.1% 내지 약 0.2% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 19% 내지 약 21% w/w의 양의 부분적으로 페길화된 전분과 약 60% 내지 약 62% w/w의 양의 무수 락토스; 3) 약 0.4% 내지 약 0.6% w/w의 양의 실리카 다이메틸 실레이트; 4) 약 3% 내지 약 5% w/w의 양의 퓨마르산; 5) 약 3% 내지 약 5% w/w의 양의 스테아르산; 및 6) 약 9% 내지 약 11% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 1) 약 0.13% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 20% w/w의 양의 부분적으로 페길화된 전분과 약 61.4% w/w의 양의 무수 락토스; 3) 약 0.5% w/w의 양의 실리카 다이메틸 실레이트; 4) 약 4% w/w의 양의 퓨마르산; 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산; 및 6) 약 10% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 75㎎의 총 중량을 갖는다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 크기 4의 캡슐에 함유되어 있다.
일 실시형태에서, 1) 약 0.4% 내지 약 0.6% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 19 to 약 20% w/w의 양의 부분적으로 페길화된 전분과 약 60% 내지 약 62% w/w의 양의 무수 락토스; 3) 약 0.8% 내지 약 1.2% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 3% 내지 약 5% w/w의 양의 퓨마르산; 5) 약 3% 내지 약 5% w/w의 양의 스테아르산; 및 6) 약 9% 내지 약 11% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 1) 약 0.5% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 19.5% w/w의 양의 부분적으로 페길화된 전분과 약 61% w/w의 양의 무수 락토스; 3) 약 1% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 4% w/w의 양의 퓨마르산; 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산; 및 6) 약 10% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 100㎎의 총 중량을 갖는다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 크기 3의 캡슐에 함유되어 있다.
일 실시형태에서, 1) 약 0.8% 내지 약 1.2% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 18% 내지 약 20% w/w의 양의 부분적으로 페길화된 전분과 약 60% 내지 약 62% w/w의 양의 무수 락토스; 3) 약 0.8% 내지 약 1.2% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 3% 내지 약 5% w/w의 양의 퓨마르산; 5) 약 3% 내지 약 5% w/w의 양의 스테아르산; 및 6) 약 9% 내지 약 11% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 1) 약 1% w/w의 양의 화합물 1(예를 들어, 형태 K); 2) 약 19% w/w의 양의 부분적으로 페길화된 전분과 약 61% w/w의 양의 무수 락토스; 3) 약 1% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 4% w/w의 양의 퓨마르산; 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산; 및 6) 약 10% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 200㎎의 총 중량을 갖는다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 크기 2의 캡슐에 함유되어 있다.
(d) 약제학적 조성물의 추가적인 실시형태
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가적인 부형제를 더 포함할 수 있다. 추가적인 부형제는 습윤제, 가용화제, 결정화 안정화제, 항-부착제 및 침전 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 선택적으로 Tween 80, Poloxamer 188, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), HPBCD, VitE-TPGS, HPMCAS -LF, HPMC E3, PVP VA64, PVP K30, HPC EXF 및 활석 중 하나 이상을 더 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 캡슐로 제형화된다. 일 실시형태에서, 캡슐은 HPMC 캡슐이다. 일 실시형태에서, 캡슐은 젤라틴 캡슐이다.
전형적으로, 조성물은 단일 용량 투여용으로 제형화된다. 조성물을 제형화하기 위해, 중량 분율(weight fraction)의 화합물이 치료될 병태가 완화 또는 개선되는 유효한 농도로 선택된 비히클 내에 용해, 현탁, 분산 또는 그렇지 않으면 혼합된다. 본 명세서에서 제공되는 화합물의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 이러한 담체를 포함한다.
또한, 화합물은 조성물 내 유일한 약제학적으로 활성 성분로서 제형화될 수 있거나, 또는 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 종양-표적화된 리포솜과 같은 조직-표적화된 리포솜을 포함하는 리포솜 현탁액이 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형은 당업계에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게는, 다층 소포체(multilamellar vesicle: MLV)와 같은 리포솜은 플라스크 내부에서 달걀 포스파티딜 콜린과 뇌의 포스파티딜 세린(7:3의 몰비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 결여된 인산 완충 생리식염수(PBS)에 본 명세서에서 제공되는 화합물의 용액을 첨가하고, 플라스크를 지질막이 분산될 때까지 흔들어 주었다. 생성된 비히클을 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠릿화시킨 다음 PBS에 재현탁시켰다.
활성 화합물은 치료될 환자에게 바람직하지 않은 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용 가능한 담체에 포함된다. 치료적으로 유효한 농도는 본 명세서에 기재된 시험관내 및 생체내 시스템에서 화합물을 테스트함으로써 경험적으로 결정될 수 있으며, 그 후 인간에 대한 투여량에 대해 그로부터 외삽될 수 있다.
약제학적 조성물 내 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 조직 분포, 불활성화, 대사 및 배설속도, 화합물의 물리화학적 특징, 투여 일정 및 투여되는 양뿐만 아니라 당업자에게 알려진 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 포함하는 암의 증상 중 하나 이상을 개선하기에 충분하다.
비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 임의의 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 다이메틸 아세트아마이드 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 및 메틸 파라벤과 같은 항미생물제; 아스코르브산 및 소듐 바이설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은 완충액; 및 작용제 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장성 조정을 위한 작용제. 비경구 제제는 앰풀, 펜, 1회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 물질로 만들어진 단일 또는 다중 용량 바이알에 담길 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 다이메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매를 사용하는 것, TWEEN®과 같은 계면활성제를 사용하는 것, 또는 수성 소듐 바이카보네이트에 용해시키는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
화합물(들)의 혼합 또는 첨가시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도를 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다. 유효한 농도는 치료될 질환, 장애 또는 병태의 증상을 개선하기에 충분하며, 경험적으로 결정될 수 있다.
정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 적합한 양의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 오일 물 에멀션과 같은 단위 투여 형태로 인간 및 동물에 투여하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적으로 치료적으로 활성인 화합물 및 이의 염은 제형화되고, 단위 투여 형태 또는 다회 투여 형태로 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 단위 투여 형태는 인간 및 동물 대상체에 적합하며, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 패키징된 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각각의 단위 용량은 필요한 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 치료적으로 활성인 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태의 예는 앰풀과 주사기 및 개별 패키징된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 투여 형태는 분획 또는 이의 다회(multiple)로 투여될 수 있다. 다회 투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여되도록 단일 용기에 패키징된 복수 개의 동일한 단위 투여 형태이다. 다회 투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 핀트 또는 갤런 병을 포함한다. 따라서, 다회 투여 형태는 패키지로 분리되지 않은 다수의 단위 투여이다.
무독성 담체로 구성된 균형 잡힌 0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 함유하는 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약제학적으로 허용 가능한 무독성 조성물은 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스 유도체, 소듐 크로스카멜로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 사카린과 같은 일반적으로 사용되는 임의의 부형제의 혼입에 의해 형성된다. 이러한 조성물은 임플란트, 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 콜라겐, 에틸렌 바이닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스터, 폴리락트산과 같은 생분해성의, 생체에 적합한 중합체와 같지만 이들로 제한되지 않는 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 지속 방출 제형을 포함한다. 이러한 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
활성 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 시간 방출 제형 또는 코팅과 같은 신체로부터의 빠른 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체로 제조될 수 있다.
조성물은 목적하는 특성 조합을 얻기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 산화 스트레스와 관련된 질환과 같은 앞서 언급된 질환 또는 의학적 병태 중 하나 이상을 치료하는데 가치가 있는 것으로 당업계에 일반적으로 공지된 다른 약리학적 작용제와 함께 치료적 또는 예방적 목적을 위해 유리하게 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법은 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 치료의 추가 양태를 구성하는 것으로 이해되어야 한다.
(e) 투여 형태의 제조 방법
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물(투여 형태)은 임의의 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분된 고체 부형제 또는 둘 모두와 균일하게 혼합(예를 들어, 직접 혼합)한 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 외양으로 성형(예를 들어, 롤러-압착과 같은 압착)시켜 제조된다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기법으로 코팅될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 투여 형태는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 선택적으로 위와 같은 부형제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-흐름 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조된다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 투여 형태의 캡슐화는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 칼슘 알기네이트 또는 젤라틴의 캡슐을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 활성 성분 및 부형제는 직접 블렌딩되고, 예를 들어, 캡슐에 로딩되거나 또는 정제로 직접 압축된다. 직접-블렌딩된 투여 형태는 압축 공정을 사용하여 제조 동안 성분의 공기 매개성(airborne) 입자로 인해 발생할 수 있는 건강에 유해한 영향을 줄이거나 제거할 수 있기 때문에, 소정의 예에서 압축(예를 들어, 롤러-압착) 투여 형태보다 더 유리할 수 있다.
일부 실시형태에서, 직접 블렌딩은 또한 활성 성분의 분해를 최소화하는데 도움이 된다. 직접 블렌딩은 공기 매개성 입자 또는 먼지의 생성을 최소로 감소시킬 수 있는 반면, 롤러-압착 공정은 먼지를 생성시키기 쉬울 수 있다. 롤러-압착 공정에서, 압착된 물질은 종종 추가의 가공을 위해 더 작은 입자로 분쇄된다. 분쇄 조작은 제조에 있어서 이 단계의 목적이 물질의 입자 크기를 감소시키는 것이기 때문에, 상당한 양의 공기 매개성 입자를 생성시킬 수 있다. 그런 다음, 분쇄된 물질은 최종 투여 형태의 제조 전에 다른 성분과 블렌딩된다.
소정의 활성 성분, 특히 용해도가 낮은 화합물의 경우, 활성 성분의 가용화 속도를 증가시키는 것을 돕기 위해 활성 성분의 입자 크기는 미세한 분말로 감소된다. 가용화 속도의 증가는 활성 성분이 위장관에서 효과적으로 흡수되도록 하기 위해 종종 필요하다. 그러나, 직접-블렌딩되고 캡슐에 로딩된 미세 분말의 경우, 부형제는 바람직하게는 성분이 직접-블렌딩 과정에 적합하도록 하는 소정의 특징을 제공하여야 한다. 이러한 특징의 예는 허용 가능한 유동 특징을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 따라서, 생성된 혼합물을 직접-블렌딩 과정에 적합하도록 하는 특징, 예를 들어, 양호한 유동 특징을 제공할 수 있는 부형제를 포함하는 조성물 및 이의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 제공되는 투여 형태 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 블렌딩 및 탈럼핑(delumping) 단계에 이어서 캡슐화 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 방법은 하나 이상의 부형제의 전-처리 혼합물을 제조하는 단계 및 전-처리 혼합물로 공정에 사용되는 장비를 처리하는 단계를 더 포함한다. 일 실시형태에서, 전-처리 혼합물은 하나 이상의 희석제 및 윤활제(예를 들어, 만니톨과 스테아르산 혼합물 또는 무수 락토스와 스테아르산 혼합물)로 제조된다. 일 실시형태에서, 전-처리 혼합물의 사용은 제조 과정 동안 활성 성분이 장비 표면에 부착되는 것을 최소화하는데 도움이 된다.
일부 실시형태에서, 제공되는 투여 형태 또는 약제학적 조성물은 소수성 실리카로 활성 성분(예를 들어, 화합물 1)을 코팅하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일 실시형태에서, 코팅은 (추가적인 부형제와 블렌딩하기 전) 블렌딩 활성 성분을 소수성 실리카와 블렌딩하여 이성분 블렌드를 형성함으로써 수행된다. 일 실시형태에서, 코팅은 활성 성분을 소수성 실리카로 분산시킴으로써 수행된다. 일 실시형태에서, 소수성 실리카는 실리카 다이메틸 실레이트이다. 일 실시형태에서, 소수성 실리카는 Aerosil R-972이다. 일 실시형태에서, 투여 형태 또는 약제학적 조성물은 비교적 낮은 활성 성분 로딩, 예를 들어, 총 중량의 약 0.1% 내지 약 0.2% w/w 또는 약 75㎎의 캡슐 중 약 0.1㎎의 활성 성분을 갖는다.
5.3 사용 방법
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되되, 방법은 상기 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 예방하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종을 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되되, 방법은 상기 화합물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 관리하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종을 관리하는 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되되, 방법은 상기 화합물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 환자의, 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC)(문헌[Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7] 참조)으로 평가되는 치료적 반응을 유도하는 방법이 또한 본 명세서에 제공되며, 방법은 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC)에 의해 결정되는 바와 같은 엄격한 완전 관해, 완전 관해 또는 매우 양호한 부분 반응을 달성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 전체 생존기간, 무진행 생존기간, 무합병증 생존기간, 진행 소요 시간 또는 무질환 생존기간의 증가를 달성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 전체 생존기간의 증가를 달성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 무진행 생존기간의 증가를 달성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 무합병증 생존기간의 증가를 달성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 진행 소요 시간의 증가를 달성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 실시형태에서, 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 무질환 생존기간의 증가를 달성하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또한, 이전에 다발성 골수종에 대한 치료를 받은 적이 있지만 표준 요법에 비-반응성인 환자뿐만 아니라 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 다발성 골수종을 치료하기 위해 수술을 받은 적이 있는 환자뿐만 아니라 수술을 받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법이 더 포함된다. 또한, 이전에 이식 요법을 받은 적이 있는 환자뿐만 아니라 이식 요법을 받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 방법은 재발성, 불응성 또는 저항성인 다발성 골수종의 치료를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 방법은 재발성, 불응성 또는 저항성인 다발성 골수종의 예방을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 방법은 재발성, 불응성 또는 저항성인 다발성 골수종의 관리를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 골수종은 원발성, 2차성, 3차성, 4차성 또는 5차성의 재발성 다발성 골수종이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 미세 잔존 질환(MRD)을 감소, 유지 또는 제거한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 투여함으로써, 단계가 결정되지 않은 단일클론 감마글로불린병증(MGUS), 저위험, 중간 위험 및 고위험 다발성 골수종, 새로 진단된 다발성 골수종(저위험, 중간 위험 및 고위험 새로 진단된 다발성 골수종 포함), 이식 가능한 및 이식 불가능한 다발성 골수종, 무증상(무통성) 다발성 골수종(저위험, 중간 위험 및 고위험 무증상 다발성 골수종 포함), 활성 다발성 골수종, 고립 형질세포종, 골수외 형질세포종, 형질세포성 백혈병, 중추 신경계 다발성 골수종, 경쇄 골수종, 비-분비성 골수종, 면역글로불린　D 골수종 및 면역글로불린 E 골수종과 같은 다양한 유형의 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 투여함으로써, 사이클린 D 전좌(예를 들어, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); 또는 t(6;20);); MMSET 전좌(예를 들어, t(4;14)(p16;q32)); MAF 전좌(예를 들어, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16;　22)(q11;q13); 또는 t(14;20)(q32;q11)); 또는 다른 염색체 인자(예를 들어, 17p13 또는 염색체 13의 결실; del(17/17p), 비고배수체 및 획득(1q))와 같은 유전적 이상을 특징으로 하는 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 유도 요법으로서 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 공고 요법으로서 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 유지 요법으로서 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 하나의 특정 실시형태에서, 다발성 골수종은 형질세포성 백혈병이다.
본 명세서에 기재된 방법의 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 일부 이러한 실시형태에서, 고위험 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성이다. 일 실시형태에서, 고위험 다발성 골수종은 최초 치료의 12개월 이내에 재발된 다발성 골수종이다. 또 다른 실시형태에서, 고위험 다발성 골수종은 유전적 이상, 예를 들어, del(17/17p) 및 t(14;16)(q32;q32) 중 하나 이상을 특징으로 하는 다발성 골수종이다. 일부 이러한 실시형태에서, 고위험 다발성 골수종은 1개, 2개 또는 3개의 이전의 치료제에 대해 재발성이거나 불응성이다.
일 실시형태에서, 다발성 골수종은 p53 돌연변이를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 Q331 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 R273H 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 K132 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 K132N 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 R337 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 R337L 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 W146 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 S261 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 S261T 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 E286 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 E286K 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 R175 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 R175H 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 E258 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 E258K 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 A161 돌연변이이다. 일 실시형태에서, p53 돌연변이는 A161T 돌연변이이다.
일 실시형태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형 접합성 결실(homozygous deletion)을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53의 동형 접합성 결실을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 다발성 골수종은 하나 이상의 종양 유발인자(oncogenic driver)의 활성화를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 종양 유발인자는 C-MAF, MAFB, FGFR3, MMset, 사이클린 D1 및 사이클린 D으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 C-MAF의 활성화를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 MAFB의 활성화를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 FGFR3 및 MMset의 활성화를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 C-MAF, FGFR3 및 MMset의 활성화를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 사이클린 D1의 활성화를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 MAFB 및 사이클린　D1의 활성화를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 사이클린 D의 활성화를 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 다발성 골수종은 하나 이상의 염색체 전좌(chromosomal translocation)를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(14;16)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(14;20)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(4;14)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(4;14) 및 t(14;16)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(11;14)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(6;20)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(20;22)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(6;20) 및 t(20;22)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(16;22)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(14;16) 및 t(16;22)이다. 일 실시형태에서, 염색체 전좌는 t(14;20) 및 t(11;14)이다.
일 실시형태에서, 다발성 골수종은 Q331 p53 돌연변이, C-MAF의 활성화 및 t(14;16)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형 접합성 결실, C-MAF의 활성화 및 t(14;16)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 K132N p53 돌연변이, MAFB의 활성화 및 t(14;20)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, FGFR3과 MMset의 활성화 및 t(4;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, C-MAF의 활성화 및 t(14;16)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형 접합성 결실, FGFR3, MMset 및 C-MAF의 활성화 및 t(4;14)와 t(14;16)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형 접합성 결실, 사이클린 D1의 활성화 및 t(11;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 R337L p53 돌연변이, 사이클린 D1의 활성화 및 t(11;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 W146 p53 돌연변이, FGFR3과 MMset의 활성화 및 t(4;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 S261T p53 돌연변이, MAFB의 활성화 및 t(6;20)와 t(20;22)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 E286K p53 돌연변이, FGFR3과 MMset의 활성화 및 t(4;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 R175H p53 돌연변이, FGFR3과 MMset의 활성화 및 t(4;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 E258K p53 돌연변이, C-MAF의 활성화 및 t(14;16)와 t(16;22)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, MAFB의 활성화 및 사이클린 D1 및 t(14;20)와 t(11;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 A161T p53 돌연변이, 사이클린 D의 활성화 및 t(11;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다.
본 명세서에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 다발성 골수종은 이식 가능한 새로 진단된 다발성 골수종이다. 다른 실시형태에서, 다발성 골수종은 이식 불가능한 새로 진단된 다발성 골수종이다.
또 다른 실시형태에서, 다발성 골수종은 최초 치료 후 조기 진행(예를 들어, 12개월 미만)을 특징으로 한다. 또 다른 실시형태에서, 다발성 골수종은 자가 줄기 세포 이식 후 조기 진행(예를 들어, 12개월 미만)을 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 다발성 골수종은 레날리도마이드에 대해 불응성이다. 다른 실시형태에서, 다발성 골수종은 포말리도마이드에 대해 불응성이다. 일부 이러한 실시형태에서, 다발성 골수종은 (예를 들어, 분자 특성화에 의해) 포말리도마이드에 대해 불응성일 것으로 예측된다. 다른 실시형태에서, 다발성 골수종은 프로테아솜 저해제(예를 들어, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 마리조밉) 및 면역조절 화합물(예를 들어 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이베르도마이드 또는 아바도마이드)에 노출되고 3회 이상의 치료에 대해 재발성 또는 불응성이거나, 또는 프로테아솜 저해제 및 면역조절 화합물에 대해 이중 불응성(double refractory)이다. 또 다른 실시형태에서, 다발성 골수종은 예를 들어, CD38 단일클론 항체(CD38 mAb, 예를 들어, 다라투무맙 또는 이사툭시맙), 프로테아솜 저해제(예를 들어, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉 또는 마리조밉) 및 면역조절 화합물(예를 들어 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이베르도마이드 또는 아바도마이드)을 포함하는 3회 이상의 이전 요법에 대해 재발성 또는 불응성이거나, 또는 프로테아솜 저해제 또는 면역조절 화합물 및 CD38 mAb에 대해 이중 불응성이다. 또 다른 실시형태에서, 다발성 골수종은 삼중 불응성(triple refractory)이며, 예를 들어, 다발성 골수종은 프로테아솜 저해제(예를 들어, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 마리조밉), 면역조절 화합물(예를 들어 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이베르도마이드 또는 아바도마이드) 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나의 다른 활성제에 대해 불응성이다.
소정의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 신장 기능 장애를 갖는 재발성/불응성 다발성 골수종 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 신장 기능 장애(impaired renal function) 또는 이의 증상을 갖는 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 포함하는 다발성 골수종을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
소정의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 허약한 다발성 골수종 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 허약한(frail) 또는 이의 증상의 환자에서 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 포함하는 다발성 골수종을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 이러한 실시형태에서, 허약한 환자는 유도 요법에 대한 부적격성(ineligibility) 또는 덱사메타손 치료에 대한 불내성(intolerance)을 특징으로 한다. 일부 이러한 실시형태에서, 허약한 환자는 노인, 예를 들어 65세 이상의 노인이다.
소정의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공되되, 다발성 골수종은 제4 계열(fourth line) 재발성/불응성 다발성 골수종이다.
소정의 실시형태에서, 유도 요법으로서 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본 명세서에 제공되되, 다발성 골수종은 새로 진단된, 이식 가능한 다발성 골수종이다.
소정의 실시형태에서, 다른 요법 또는 이식 후 유지 요법으로서 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본 명세서에 제공되되, 다발성 골수종은 다른 요법 또는 이식 전 새로 진단된, 이식 가능한 다발성 골수종이다.
소정의 실시형태에서, 다른 요법 또는 이식 후 유지 요법으로서 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 다발성 골수종은 다른 요법 및/또는 이식 전 새로 진단된, 이식 가능한 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 이식 전 다른 요법은 화학요법 또는 화합물 1을 사용한 치료이다.
소정의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본 명세서에 제공되되, 다발성 골수종은 1개, 2개 또는 3개의 이전 치료제에 대해 재발성 또는 불응성인 고위험 다발성 골수종이다.
소정의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공되되, 다발성 골수종은 새로 진단된, 이식 불가능한 다발성 골수종이다.
소정의 실시형태에서, 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량은 1일 약 0.01㎎ 내지 약 25㎎, 1일 약 0.01㎎ 내지 약 10㎎, 1일 약 0.01㎎ 내지 약 5㎎, 1일 약 0.01㎎ 내지 약 2㎎, 1일 약 0.01㎎ 내지 약 1㎎, 1일 약 0.01㎎ 내지 약 0.5㎎, 1일 약 0.01㎎ 내지 약 0.25㎎, 1일 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎, 1일 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 1일 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎, 1일 약 0.1㎎ 내지 약 2㎎, 1일 약 0.1㎎ 내지 약 1㎎, 1일 약 0.1㎎ 내지 약 0.5㎎, 1일 약 0.1㎎ 내지 약 0.25㎎, 1일 약 0.5㎎ 내지 약 25㎎, 1일 약 0.5㎎ 내지 약 10㎎, 1일 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎, 1일 약 0.5㎎ 내지 약 2㎎, 1일 약 0.5㎎ 내지 약 1㎎, 1일 약 1㎎ 내지 약 25㎎, 1일 약 1㎎ 내지 약 10㎎, 1일 약 1㎎ 내지 약 5㎎, 1일 약 1㎎ 내지 약 2.5㎎ 또는 1일 약 1㎎ 내지 약 2㎎이다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 치료적 또는 예방적 유효량은 1일 약 0.1㎎ 내지 약 0.4㎎이다.
소정의 실시형태에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 1일 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎ 또는 약 25㎎이다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 1일 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎ 또는 약 0.7㎎이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조건에 대한 화합물 1의 일일 권장 복용량(the recommended daily dose) 범위는 1일 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎의 범위 내에 있으며, 바람직하게는 1일 1회 단일 용량(single once-a-day dose) 또는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 제공된다. 다른 실시형태에서, 용량 범위는 1일 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎이다. 1일의 구체적인 용량은 1일 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 9㎎, 10㎎, 11㎎, 12㎎, 13㎎, 14㎎, 15㎎, 16㎎, 17㎎, 18㎎, 19㎎, 20㎎, 21㎎, 22㎎, 23㎎, 24㎎ 또는 25㎎을 포함한다. 1일의 더 구체적인 용량은 1일 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎ 또는 0.5㎎을 포함한다.
특정 실시형태에서, 권장 시작 용량(recommended starting dosage)은 1일 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎, 0.5㎎, 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎ 또는 25㎎일 수 있다. 다른 실시형태에서, 권장 시작 용량은 1일 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎ 또는 0.5㎎일 수 있다. 용량은 1일 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎ 또는 5㎎으로 증량될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.001　㎎/㎏/일 내지 약 5 ㎎/㎏/일, 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 4 ㎎/㎏/일, 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 3 ㎎/㎏/일, 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 2 ㎎/㎏/일, 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 1　㎎/㎏/일, 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 0.05 ㎎/㎏/일, 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 0.04　㎎/㎏/일, 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 0.03 ㎎/㎏/일, 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 0.02　㎎/㎏/일, 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 0.01 ㎎/㎏/일 또는 약 0.001 ㎎/㎏/일 내지 약 0.005　㎎/㎏/일이다.
투여되는 용량은 또한 ㎎/㎏/일 이외의 단위로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위한 용량은 ㎎/㎡/일로 나타낼 수 있다. 당업자는 대상체의 키 또는 체중 또는 둘 다를 고려하여 ㎎/㎏/일에서 ㎎/㎡/일로 용량을 전환하는 방법을 쉽게 알 수 있다(www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조). 예를 들어, 65㎏의 인간에 대한 1 ㎎/㎏/일의 용량은 대략 38 ㎎/㎡/일과 같다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료될 환자는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여 전에 다발성 골수종 요법으로 치료되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료될 환자는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여 전에 다발성 골수종 요법으로 치료되었다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료될 환자는 항-다발성 골수종 요법에 대한 약물 저항성이 발생하였다. 일부 이러한 실시형태에서, 환자는 1개, 2개 또는 3개의 항-다발성 골수종 요법에 대한 저항성이 발생하되, 요법은 CD38 단일클론 항체(CD38 mAb, 예를 들어, 다라투무맙 또는 이사툭시맙), 프로테아솜 저해제(예를 들어, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉 또는 마리조밉) 및 면역조절 화합물(예를 들어 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이베르도마이드 또는 아바도마이드)로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 방법은 환자의 연령에 관계없이 환자를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 18세 이상이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 18세, 25세, 35세, 40세, 45세, 50세, 55세, 60세, 65세 또는 70세 이상이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 65세 이하이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 65세 이상이다. 일 실시형태에서, 대상체는 65세 이상의 대상체와 같은 노인 다발성 골수종 대상체이다. 일 실시형태에서, 대상체는 75세 이상의 대상체와 같은 노인 다발성 골수종 대상체이다.
치료될 질환 및 대상체의 병태의 상태에 따라, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 낭내 주사(intracisternal injection) 또는 주입(infusion), 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 보조제(adjuvant) 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 비경구로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 정맥내로 투여된다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 단일 볼루스 주사 또는 경구 정제 또는 알약과 같은 단일 용량으로; 또는 예를 들어, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 볼루스 용량과 같은 시간 경과에 따라 전달될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 필요한 경우, 예를 들어 환자가 안정병변(stable disease) 또는 퇴행(regression)을 경험할 때까지 또는 환자가 질환의 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 안정병변 또는 이의 결여는 환자 증상의 평가, 신체 검사, X선, CAT, PET 또는 MRI 스캔을 사용하여 이미지화된 종양의 시각화 및 기타 일반적으로 허용되는 평가 양식과 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 결정된다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 1일 1회(QD 또는 qd) 또는 1일 2회(BID 또는 bid), 1일 3회(TID 또는 tid) 및 1일 4회(QID 또는 qid)와 같은 1일 다회 용량으로 나누어서 투여될 수 있다. 또한, 투여는 연속적(즉, 연일 동안 매일 또는 매일), 간헐적, 예를 들어 주기(즉, 약물 없이 휴약하는 수 일, 수 주 또는 수개월을 포함)일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "매일"은 치료 화합물이 예를 들어, 일정 기간 동안 매일 1회 또는 1회 이상 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "연속적"은 치료 화합물이 적어도 7일 내지 52주의 연속된 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙한 간격으로 중지 또는 시작하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 간헐적 투여는 주당 1일 내지 6일 투여, 주기 투여(예를 들어, 연속 2주 내지 8주 동안 매일 투여, 이어서 최대 1주 동안 투여하지 않는 휴약 기간) 또는 격일 투여이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "주기"는 치료 화합물이 매일 또는 연속적으로 투여되지만 휴약 기간을 가지고 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 이러한 실시형태에서, 2일 내지 6일 동안 1일 1회 투여되고, 이어서 5일 내지 7일 동안은 투여하지 않는 휴약 기간이다.
일부 실시형태에서, 투여의 빈도는 약 1일 용량 내지 약 월간 용량 범위이다. 소정의 실시형태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 격일, 1주 2회, 매주 1회, 2주 1회, 3주 1회 또는 4주 1회이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 1일 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 1일 4회 투여된다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 최대 20일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함하는 치료 주기로 투여된다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 최대 15일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함하는 치료 주기로 투여된다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 최대 10일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함하는 치료 주기로 투여된다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 최대 7일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함하는 치료 주기로 투여된다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 최대 5일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함하는 치료 주기로 투여된다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 최대 4일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함하는 치료 주기로 투여된다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 최대 3일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함하는 치료 주기로 투여된다.
일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 14일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 7일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 5일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 4일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 3일의 투여 기간에 이어서 휴약 기간을 포함한다.
일 실시형태에서, 휴약 기간은 약 2일 최대 약 11일이다. 일 실시형태에서, 휴약 기간은 약 2일 최대 약 10일이다. 일 실시형태에서, 휴약 기간은 약 2일이다. 일 실시형태에서, 휴약 기간은 약 3일이다. 일 실시형태에서, 휴약 기간은 약 4일이다. 일 실시형태에서, 휴약 기간은 약 5일이다. 일 실시형태에서, 휴약 기간은 약 6일이다. 다른 실시형태에서, 휴약 기간은 약 7일이다. 다른 실시형태에서, 휴약 기간은 약 8일이다. 다른 실시형태에서, 휴약 기간은 약 9일이다. 다른 실시형태에서, 휴약 기간은 약 10일이다. 다른 실시형태에서, 휴약 기간은 약 11일이다.
일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 15일의 투여 기간에 이어서 약 2일 최대 약 10일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간에 이어서 약 2일 최대 약 10일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 7일의 투여 기간에 이어서 약 2일 최대 약 10일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 5일의 투여 기간에 이어서 약 2일 최대 약 10일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 3일의 투여 기간에 이어서 약 10일 최대 약 15일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 3일의 투여 기간에 이어서 약 3일 최대 약 15일의 휴약 기간을 포함한다.
일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 15일의 투여 기간에 이어서 7일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간에 이어서 5일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간에 이어서 4일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간에 이어서 3일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 10일의 투여 기간에 이어서 2일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 7일의 투여 기간에 이어서 7일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 5일의 투여 기간에 이어서 5일의 휴약 기간을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 최대 3일의 투여 기간에 이어서 11일의 휴약 기간을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 최대 5일의 투여 기간에 이어서 9일의 휴약 기간을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 최대 5일의 투여 기간에 이어서 2일의 휴약 기간을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 최대 3일의 투여 기간에 이어서 4일의 휴약 기간을 포함한다.
일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 중기 중 제1일 내지 제5일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기 중 제1일 내지 제10일에 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기 중 제1일 내지 제21일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 7일 주기 중 제1일 내지 제5일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 7일 주기 중 제1일 내지 제7일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기 중 제1일 내지 제10일 및 제15일 내지 제24일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다(본 명세서에서 20/28 투여 주기라 칭함). 일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기 중 제1일 내지 제3일 및 제15일 내지 제18일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기 중 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다(본 명세서에서 14/28 투여 주기라 칭함). 일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기 중 제1일 내지 제5일 및 제15일 내지 제19일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다(본 명세서에서 10/28 투여 주기라 칭함). 일 실시형태에서, 치료 주기는 28일 주기 중 제1일 내지 제3일 및 제15일 내지 제17일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다(본 명세서에서 6/28 투여 주기라 칭함).
일 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기 중 제1일 내지 제14일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기 중 제1일 내지 제4일 및 제8일 내지 제11일에 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기 중 제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기 중 제1일 내지 제5일 및 제11일 내지 제15일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기 중 제1일 내지 제5일, 제8일 내지 제12일 및 제15일 내지 제19일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기 중 제1일 내지 제4일, 제8일 내지 제11일 및 제15일 내지 제18일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기 중 제1일 내지 제4일, 제8일 내지 제10일 및 제15일 내지 제17일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기 중 제1일 내지 제3일 및 제8일 내지 제11일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 21일 주기 중 제1일 내지 제3일 및 제11일 내지 제13일에 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 치료 주기는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상의 주기 동안 반복될 수 있다. 소정의 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 주기는 1주기 내지 약 24주기, 약 2주기 내지 약 16주기 또는 약 2주기 내지 약 4주기를 포함한다. 소정의 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 주기는 1주기 내지 약 4주기를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 주기 1 내지 4는 모두 28일 주기이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물은 28일의 1주기 내지 13주기(예를 들어, 약 1년) 동안 투여된다. 소정의 예에서, 주기 요법은 주기의 수로 제한되지 않으며, 요법은 질환의 진행 때까지 지속된다. 주기는 소정의 예에서, 본 명세서에 기재된 투여 기간 및/또는 휴약 기간의 변화를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 치료 주기는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 1일 1회 투여되는 약 0.1 ㎎/일, 0.2 ㎎/일, 0.3　㎎/일, 0.4　㎎/일, 0.5 ㎎/일, 0.6　㎎/일, 0.7　㎎/일, 0.8 ㎎/일, 0.9 ㎎/일, 1.0　㎎/일, 5.0　㎎/일 또는 10 ㎎/일의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서 치료 주기는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 1일 1회 투여되는 약 0.1　㎎/일, 0.2　㎎/일, 0.3 ㎎/일, 0.4 ㎎/일, 0.5 ㎎/일, 0.6　㎎/일, 0.7　㎎/일 또는 0.8 ㎎/일의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료 주기는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 28일 주기 중 제1일 내지 제10일에 1일 1회 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎ 또는 0.5㎎의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료 주기는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 28일 주기 중 제1일 내지 제10일 및 제15일 내지 제24일에 1일 1회 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎ 또는 0.5㎎의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 치료 주기는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 28일 주기 중 제1일 내지 제10일 및 제15일 내지 제24일에 1일 1회 약 0.1㎎의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 28일 주기 중 제1일 내지 제3일에 1일 2회 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎ 또는 0.5㎎의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 28일 주기 중 제1일 내지 제3일 및 제15일 내지 제19일에 1일 2회 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎ 또는 0.5㎎의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 28일 주기 중 제1일 내지 제3일 및 제15일 내지 제17일에 1일 2회 약 0.1㎎, 0.2㎎, 0.3㎎, 0.4㎎ 또는 0.5㎎의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 28일 주기 중 제1일 내지 제3일 및 제15일 내지 제17일에 1일 2회 약 0.2㎎의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 하나의 이러한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 주기 1에서, 28일 주기 중 제1일 내지 제3일(아침 및 저녁), 제14일(저녁에만), 제15일과 제16일(아침 및 저녁) 및 제17일(아침에만)에 투여된다.
명확성을 위해, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 언급된 화합물 1의 용량은 유리 염기 형태의 화합물 1의 양을 지칭한다는 점에 유의한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 화합물 1의 염이 사용되는 경우, 위에 제공되는 양은 그에 따라 조정될 필요가 있을 것이다.
5.4 제2 활성제와의 병용 요법
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 수술, 생물학적 요법(예를 들어, 관문 저해제를 이용한 면역요법을 포함), 방사선 요법, 화학요법, 줄기 세포 이식, 세포 요법 또는 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는데 현재 사용되는 기타 비-약물 기반 요법을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 종래의 요법과 (예를 들어, 이전, 도중 또는 이후에) 병용되거나 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 종래의 요법의 병용 사용은 소정의 환자에서 예기치 않게 효과적인 고유의 치료 양생법을 제공할 수 있다. 이론에 제한되지 않고, 종래의 요법과 동시 발생적으로 투여될 때 부가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
본 명세서의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 종래의 요법과 관련된 부작용 또는 원치 않는 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법이 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 및 기타 활성 성분은 종래의 요법과 관련된 부작용의 발생 이전, 도중 또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 다발성 골수종의 치료 및/또는 예방에 유용한 다른 치료제와 병용되거나 또는 함께 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 하나 이상의 제2 활성제와 병용하여 그리고 선택적으로 방사선 요법, 혈액 수혈 또는 수술과 병용하여 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "병용하여"는 하나 이상의 요법(예를 들어, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "병용하여"의 사용은 요법(예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 질환 또는 장애가 있는 환자에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 1차 요법(예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 같은 예방제 또는 치료제는 제2 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여 이전(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 그와 동시 발생적으로 또는 그 이후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후) 대상체에 투여될 수 있다. 3차 요법(Triple therapy)은 또한 4차 요법(quadruple therapy)과 마찬가지로 본 명세서에서 상정된다. 일 실시형태에서, 2차 요법(second therapy)은 덱사메타손이다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 특정 활성제에 대해 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지의 여부)에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여 경로는 제2 요법의 투여 경로와는 무관하다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 정맥내로 투여된다. 따라서, 이러한 실시형태에 따라, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구 또는 정맥내로 투여되며, 제2 요법은 경구로, 비경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 설하로, 근육내로, 직장으로, 구강으로, 비강내로, 리포솜으로, 흡입을 통해, 질로, 안내로, 카테터(catheter) 또는 스텐트(stent)와 같은 국부 전달을 통해, 피하로, 지방내로, 관절내로, 척수강내로 또는 지효성 방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 및 제2 요법은 동일한 투여 방식에 의하여, 경구로 또는 IV로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 하나의 투여 방식, 예를 들어, IV에 의해 투여되는 반면, 제2 작용제(항-다발성 골수종 작용제)는 다른 투여 방식, 예를 들어, 경구로 투여된다.
일 실시형태에서, 제2 활성제는 정맥내로 또는 피하로, 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 5㎎ 내지 약 500㎎, 약 10㎎ 내지 약 350㎎ 또는 약 50㎎ 내지 약 200㎎의 양으로 1일 1회 또는 2회로 투여된다. 제2 활성제의 특정 양은 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리될 다발성 골수종의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물, 및 환자에게 동시 발생적으로 투여되는 임의의 선택적 추가적인 활성제의 양에 따라 다를 것이다.
하나 이상의 제2 활성 성분 또는 작용제는 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있다. 제2 활성제는 거대 분자(예를 들어, 단백질), 소분자(예를 들어, 합성 무기 분자, 유기금속 분자 또는 유기 분자) 또는 세포 요법(예를 들어, CAR 세포)일 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 제2 활성제의 예는 멜팔란, 빈크리스틴, 사이클로포스파마이드, 에토포사이드, 독소루비신, 벤다무스틴, 오비누투주맙, 프로테아솜 저해제(예를 들어, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 마리조밉), 히스톤 데아세틸레이스 저해제(예를 들어, 파노비노스타트, ACY241), BET 저해제(예를 들어, GSK525762A, OTX015, BMS-986158, TEN-010, CPI-0610, INCB54329, BAY1238097, FT-1101, ABBV-075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A(I-BET-151), CPI-203, RVX-208, XD46, MS436, PFI-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV-771, MZ-1, PLX5117, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메테인설폰일)페닐]-2-메틸아이소퀴놀린-1(2H)-온, EP11313 및 EP11336), BCL2 저해제(예를 들어, 베네토클락스 또는 나비토클락스), MCL-1 저해제(예를 들어, AZD5991, AMG176, MIK665, S64315 또는 S63845), LSD-1 저해제(예를 들어, ORY-1001, ORY-2001, INCB-59872, IMG-7289, TAK-418, GSK-2879552, 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조나이트릴 또는 이의 염), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 덱사메타손; 항체(예를 들어, CS1 항체, 예컨대 엘로투주맙; CD38　항체, 예컨대 다라투무맙 또는 이사툭시맙; 또는 BCMA 항체 또는 항체-접합체, 예컨대 GSK2857916 또는 BI　836909), 관문 저해제(본 명세서에 기재된 바와 같음) 또는 CAR 세포(본 명세서에 기재된 바와 같음) 중 하나 이상을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 덱사메타손이다.
일부 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일 및 제8일에 4㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 4㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일 및 제15일에 4㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일, 제11일, 제15일 및 제18일에 4㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 4㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제10일, 제15일 및 제22일에 4㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제3일, 제15일 및 제17일에 4㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제3일, 제14일 및 제17일에 4㎎ 용량으로 투여된다.
일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일 및 제8일에 8㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 8㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일 및 제15일에 8㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일, 제11일, 제15일 및 제18일에 8㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 8㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제10일, 제15일 및 제22일에 8㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제3일, 제15일 및 제17일에 8㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제3일, 제14일 및 제17일에 8㎎ 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일 및 제8일에 10㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 10㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일 및 제15일에 10㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일, 제11일, 제15일 및 제18일에 10㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 10㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제10일, 제15일 및 제22일에 10㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제3일, 제15일 및 제17일에 10㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제3일, 제14일 및 제17일에 10㎎ 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일 및 제8일에 20㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 20㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일 및 제15일에 20㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일, 제11일, 제15일 및 제18일에 20㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 20㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제10일, 제15일 및 제22일에 20㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제3일, 제15일 및 제17일에 20㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제3일, 제14일 및 제17일에 20㎎ 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일 및 제8일에 40㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 21일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 40㎎ 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일 및 제15일에 40㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제10일, 제15일 및 제22일에 40㎎ 용량으로 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제4일, 제8일, 제11일, 제15일 및 제18일에 40㎎ 용량으로 투여된다. 다른 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 40㎎ 용량으로 투여된다. 다른 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 28일 주기 중 제1일, 제3일, 제15일 및 제17일에 40㎎ 용량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 덱사메타손은 주기 1의 제1일, 제3일, 제14일 및 제17일에 40㎎ 용량으로 투여된다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 보르테조밉이다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 다라투무맙이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법은 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 프로테아솜 저해제, 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD38 저해제 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 코르티코스테로이드와 함께 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 파노비노스타트이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 ACY241이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 빈크리스틴이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 사이클로포스파마이드이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 에토포사이드이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 독소루비신이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 베네토클락스이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 AMG176이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 MIK665이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 GSK525762A이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 OTX015이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메테인설폰일)페닐]-2-메틸아이소퀴놀린-1(2H)-온이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 함께 사용되는 제2 활성제는 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조나이트릴 또는 이의 염(예를 들어 베실레이트 염)이다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법 추가적으로 덱사메타손의 투여를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 관문 저해제와 병용하여 투여된다. 일 실시형태에서, 하나의 관문 저해제가 본 명세서에서 제공되는 방법과 관련하여 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 병용하여 사용된다. 다른 실시형태에서, 2개의 관문 저해제가 본 명세서에서 제공되는 방법과 관련하여 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 병용하여 사용된다. 또 다른 실시형태에서, 3개 이상의 관문 저해제가 본 명세서에서 제공되는 방법과 관련하여 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물과 병용하여 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "면역 관문 저해제" 또는 "관문 저해제"는 하나 이상의 관문 단백질을 전반적으로 또는 부분적으로 감소, 저해, 방해 또는 조절하는 분자를 지칭한다. 특정 이론에 제한되지 않고, 관문 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. CTLA-4 및 이의 리간드 CD80과 CD86; 및 리간드 PD-Ll과 PD-L2를 갖는 PD-1과 같은 많은 관문 단백질이 공지되어 있다(문헌[Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264]). 이러한 단백질은 T-세포 반응의 공동자극 또는 저해성 상호작용을 담당하는 것으로 보인다. 면역 관문 단백질은 자기-관용(self-tolerance) 및 생리학적 면역 반응의 기간과 폭을 조절하고 유지하는 것으로 보인다. 면역 관문 저해제는 항체를 포함하거나 또는 항체로부터 유래된다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 CTLA-4 저해제이다. 일 실시형태에서, CTLA-4 저해제는 항-CTLA-4 항체이다. 항-CTLA-4 항체의 예는 모두 그 전문이 본 명세서에 원용되어 있는, 미국 특허 제5,811,097호; 제5,811,097호; 제5,855,887호; 제6,051,227호; 제6,207,157호; 제6,682,736호; 제6,984,720호; 및 제7,605,238호에 기재된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(티실리무맙 또는 CP-675,206으로도 알려져 있음)이다. 다른 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(MDX-010 또는 MDX-101로도 알려져 있음). 이필리무맙은 CTLA-4에 결합하는 전장 인간 단일클론 IgG 항체이다. 이필리무맙은 상표명 Yervoy™으로 시판 중이다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 PD-1/PD-L1 저해제이다. PD-l/PD-L1 저해제의 예는 모두 그 전문이 본 명세서에 원용되어 있는, 미국 특허 제7,488,802호; 제7,943,743호; 제8,008,449호; 제8,168,757호; 제8,217,149호 및 PCT 특허 출원 공개 WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 및 WO2011161699에 기재되어 있는 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 PD-1 저해제이다. 일 실시형태에서, PD-1 저해제는 항-PD-1 항체이다. 일 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 BGB-A317, 니보루맙(ONO-4538, BMS-936558 또는 MDX1106으로도 알려져 있음) 또는 펨브로리주맙(MK-3475, SCH 900475 또는 람브로리주맙으로도 알려져 있음)이다. 일 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 니보루맙이다. 니보루맙은 인간 IgG4 항-PD-1 단일클론 항체이며, 상표명 Opdivo™으로 시판 중이다. 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 펨브로리주맙이다. 펨브로리주맙은 인간화된 단일클론 IgG4 항체이며, 상표명 Keytruda™로 시판 중이다. 또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 인간화된 항체인 CT-011이다. 단독으로 투여된 CT-011은 재발시 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML) 치료에서 반응을 보이지 않았다. 또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 융합 단백질인 AMP-224이다. 다른 실시형태에서, PD-1 항체는 BGB-A317이다. BGB-A317은 Fc 감마 수용체 I에 결합하는 능력이 특이적으로 조작된 단일클론 항체이며, 이는 높은 친화성과 우수한 표적 특이성을 가진 PD-1에 고유한 결합 시그니처를 갖는다.
일 실시형태에서, 체크포인트 저해제는 PD-L1 저해제이다. 일 실시형태에서, PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 일 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736(더발루맙)이다. 다른 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(MDX-1105-01로도 알려져 있음)이다. 또 다른 실시형태에서, PD-L1 저해제는 아테졸리주맙(MPDL3280A 및 Tecentriq®로도 알려져 있음)이다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 PD-L2 저해제이다. 일 실시형태에서, PD-L2 저해제는 항-PD-L2 항체이다. 일 실시형태에서, 항-PD-L2 항체 rHIgM12B7A이다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 저해제이다. 일 실시형태에서, LAG-3 저해제는 IMP321, 가용성 Ig 융합 단백질이다(문헌[Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211]). 다른 실시형태에서, LAG-3 저해제는 BMS-986016이다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 B7 저해제이다. 일 실시형태에서, B7 저해제는 B7-H3 저해제 또는 B7-H4 저해제이다. 일 실시형태에서, B7-H3 저해제는 MGA271, 항-B7-H3 항체이다(문헌[Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834]).
일 실시형태에서, 관문 저해제는 TIM3(T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3) 저해제이다(문헌[Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94]).
일 실시형태에서, 관문 저해제는 OX40(CD134) 효능제(agonist)이다. 일 실시형태에서, 관문 저해제는 항-OX40 항체이다. 일 실시형태에서, 항-OX40 항체는 항-OX-40이다. 다른 실시형태에서, 항-OX40 항체는 MEDI6469이다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 GITR 효능제이다. 일 실시형태에서, 관문 저해제는 항-GITR 항체이다. 일 실시형태에서, 항-GITR 항체는 TRX518이다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 CD137 효능제이다. 일 실시형태에서, 관문 저해제는 항-CD137 항체이다. 일 실시형태에서, 항-CD137 항체는 우렐루맙이다. 다른 실시형태에서, 항-CD137 항체는 PF-05082566이다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 CD40 효능제이다. 일 실시형태에서, 관문 저해제는 항-CD40 항체이다. 일 실시형태에서, 항-CD40 항체는 CF-870,893이다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 재조합 인간 인터류킨-15(rhIL-15)이다.
일 실시형태에서, 관문 저해제는 IDO 저해제이다. 일 실시형태에서, IDO 저해제는 INCB024360이다. 다른 실시형태에서, IDO 저해제는 인독시모드이다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 병용 요법은 본 명세서에 기재된 관문 저해제(동일하거나 상이한 클래스의 관문 저해제 포함) 중 2개 이상을 포함한다. 또한, 본 명세서에 기재된 병용 요법은 본 명세서에 기재된 질환을 치료하는데 적합하며 당업계에서 이해되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제2 활성제와 병용하여 사용될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 표면에 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 하나 이상의 면역 세포(예를 들어, 변형된 면역 세포)와 병용하여 사용될 수 있다. 일반적으로, CAR은 제1 단백질로부터의 세포외 도메인(예를 들어, 항원 결합 단백질), 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 세포외 도메인이 종양-관련 항원(TAA) 또는 종양-특이적 항원(TSA)과 같은 표적 단백질에 결합하면, 면역 세포를 활성화시키는 세포내 신호전달 도메인을 통해 신호가 생성되어, 예를 들어 표적 단백질을 발현하는 세포를 표적화하고 살해한다.
세포외 도메인: CAR의 세포외 도메인은 관심 있는 항원에 결합한다. 소정의 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인 상기 항원에 결합하는 수용체 또는 수용체의 일부를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 세포외 도메인은 항체 또는 이의 항원-결합 부분이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포외 도메인은 단일쇄 Fv(scFv) 도메인이거나 또는 이를 포함한다. 단일쇄 Fv 도메인은 가요성 링커에 의해 V H 에 연결된 V L 을 포함할 수 있되, 상기 V L 및 V H 는 상기 항원에 결합하는 항체로부터 유래된다.
본 명세서에 기재된 폴리펩타이드의 세포외 도메인에 의해 인식되는 항원은 종양-관련 항원(tumor-related antigen: TAA) 또는 종양-특이적 항원(tumor-specific antigen: TSA)이다. 다양한 특정 실시형태에서, 종양-관련 항원 또는 종양-특이적 항원은, 제한 없이, Her2, 전립선 줄기 세포 항원(prostate stem cell antigen: PSCA), 알파-태아단백질(alpha-fetoprotein: AFP), 태아성암 항원(carcinoembryonic antigen: CEA), 암 항원-125(CA-125), CA19-9, 칼레티닌, MUC-1, B 세포 성숙 항원(BCMA), 상피막 단백질(epithelial membrane protein: EMA), 상피성 종양 항원(epithelial tumor antigen: ETA), 타이로시네이스, 흑색종-24 관련 항원(melanoma-24 associated antigen: MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII(표피 성장 인자 변이체 III), 메소텔린, 전립선 산성 인산분해효소(prostatic acid phosphatase: PAP), 프로스테인, TARP(T 세포 수용체 감마 대체 리딩 프레임 단백질), Trp-p8, STEAPI(전립선 1의 6개-막관통 상피 항원), 크로모그라닌, 사이토케라틴, 데스민, 신경교 섬유질 산성 단백질(glial fibrillary acidic: GFAP), 총 낭포성 질환 유체 단백질(gross cystic disease fluid protein: GCDFP-15), HMB-45 항원, 단백질 melan-A(T 림프구에 의해 인식되는 흑색종 항원; MART-I), myo-D1, 근육-특이적 액틴(muscle-specific actin: MSA), 신경미세섬유, 뉴런-특이적 에놀레이스(neuron-specific enolase: NSE), 태반 알칼리성 포스파테이스, 시냅토피시스, 타이로글로불린, 갑상선 전이 인자-1, 피루베이트 키네이스 동위효소 유형 M2의 이량체 형태(종양 M2-PK), 비정상적 ras 단백질 또는 비정상적 p53 단백질이다. 소정의 다른 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식되는 TAA 또는 TSA는 인테그린 αvβ3(CD61), 갈락틴 또는 Ral-B이다.
소정의 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식되는 TAA 또는 TSA는암/고환(cancer/testis: CT) 항원, 예를 들어, BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI 또는 TPTE이다.
소정의 다른 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식되는 TAA 또는 TSA는 탄수화물 또는 강글리오사이드, 예를 들어, fuc-GMI, GM2(종양태아성 항원-면역원성-1; OFA-I-1); GD2(OFA-I-2), GM3, GD3 등이다.
소정의 다른 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식되는 TAA 또는 TSA는 알파-액티닌-4, Bage-l, BCR-ABL, Bcr-Abl 융합 단백질, 베타-카테닌, CA 125, CA 15-3(CA 27.29＼BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, dek-can 융합 단백질, EBNA, EF2, 엡스타인 바 바이러스 항원, ETV6-AML1 융합 단백질, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2 및 3, 네오-PAP, 미오신 클래스 I, OS-9, pml-RARα 융합 단백질, PTPRK, K-ras, N-ras, 트라이오스포스페이트 아이소머레이스, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100(Pmel17), 타이로시네이스, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 인간 유두종바이러스(human papillomavirus: HPV) 항원 E6 및 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-카테닌, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, 텔로머레이스, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733(EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-C0-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP 또는 TPS이다.
다양한 특정 실시형태에서, 종양-관련 항원 또는 종양-특이적 항원은 문헌[S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196]에 기재된 바와 같은 AML-관련 종양 항원이다.
다른 종양-관련 및 종양-특이적 항원은 당업계에 공지되어 있다.
키메라 항원 수용체를 구축하는데 유용한, TSA 및 TAA에 결합하는 수용체, 항체 및 scFv는 이들을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 마찬가지로 당업계에 공지되어 있다.
소정의 특정 실시형태에서, 키메라 항원 수용체의 세포외 도메인에 의해 인식되는 항원은 일반적으로 TSA 또는 TAA로 간주되지 않는 항원이지만, 그럼에도 불구하고 종양 세포 또는 종양으로 인한 손상과 관련이 있다. 소정의 실시형태에서, 예를 들어, 항원은 예를 들어, 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨, 예를 들어 혈관신생(angiogenesis) 또는 혈관형성(vasculogenesis)와 관련된 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨이다. 이러한 성장인자, 사이토카인 또는 인터류킨은 예를 들어, 혈관 상피세포 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(basic fibroblast growth factor: bFGF), 혈소판-유래 성장 인자(platelet-derived growth factor: PDGF), 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor: HGF), 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor: IGF) 또는 인터류킨-8(IL-8)을 포함할 수 있다. 종양은 또한 종양에 국부적으로 저산소 환경을 생성할 수 있다. 따라서, 다른 특정 실시형태에서, 항원은 저산소-관련 인자, 예를 들어 HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α 또는 HIF-3β이다. 종양은 또한 정상 조직에 국부화된 손상을 일으켜, 손상 연관 분자 패턴 분자(damage associated molecular pattern molecule: DAMP; 알라민(alamin)으로도 알려져 있음)로 알려진 분자의 방출을 유발할 수 있다. 따라서, 소정의 특정 실시형태에서, 항원은 DAMP, 예를 들어 열충격 단백질, 크로마틴-관련 단백질 고-이동성 그룹 박스 1(high mobility group box 1: HMGB 1), S100A8(MRP8, 칼그래뉼린 A), S100A9(MRP14, 칼그래뉼린 B), 혈청 아밀로이드 A(SAA)이거나, 또는 데옥시리보핵산, 아데노신 트라이포스페이트, 요산 또는 헤파린 설페이트일 수 있다.
막관통 도메인: 소정의 실시형태에서, CAR의 세포외 도메인은 링커, 스페이서 또는 힌지 폴리펩타이드 서열, 예를 들어 CD28로부터의 서열 또는 CTLA4로부터의 서열에 의해 폴리펩타이드의 막관통 도메인에 연결된다. 막관통 도메인은 임의의 막관통 단백질의 막관통 도메인으로부터 얻거나 유래될 수 있고, 이러한 막관통 도메인 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 막관통 도메인은 예를 들어, CD8, CD16, 사이토카인 수용체 및 인터류킨 수용체 또는 성장 인자 수용체 등으로부터 얻거나 유래될 수 있다.
세포내 신호전달 도메인: 소정의 실시형태에서, CAR의 세포내 도메인은 T 세포의 표면에 발현되는 단백질의 세포내 도메인 또는 모티프이거나 이를 포함하고, 상기 T　세포의 활성화 및/또는 증식을 촉발한다. 이러한 도메인 또는 모티프는 CAR의 세포외 부분에 결합하는 항원에 반응하여 T 림프구의 활성화에 필요한 원발성 항원 결합 신호를 전송할 수 있다. 전형적으로, 이러한 도메인 또는 모티프는 면역수용체 타이로신-기반 활성화 모티프(immunoreceptor tyrosine-based activation motif: ITAM)이거나 이를 포함한다. CAR에 적합한 ITAM-함유 폴리펩타이드는 예를 들어, 제타 CD3 사슬(CD3ζ) 또는 이의 ITAM-함유 부분을 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포내 도메인은 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인이다. 다른 특정 실시형태에서, 세포내 도메인은 림프구 수용체 사슬, TCR/CD3 복합체 단백질, Fe 수용체 서브유닛 또는 IL-2 수용체 서브유닛으로부터 유래된다. 소정의 실시형태에서, CAR은 추가적으로 예를 들어, 폴리펩타이드의 세포내 도메인의 일부로서 하나 이상의 공동자극 도메인 또는 모티프를 포함한다. 하나 이상의 공동자극 도메인 또는 모티프는 공동자극 CD27 폴리펩타이드 서열, 공동자극 CD28 폴리펩타이드 서열, 공동자극 OX40(CD134) 폴리펩타이드 서열, 공동자극 4-1BB(CD137) 폴리펩타이드 서열 또는 공동자극 유도성 T-세포 공동자극(inducible T-cell costimulatory: ICOS) 폴리펩타이드 서열 또는 기타 공동자극 도메인 또는 모티프 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상이거나 또는 이들을 포함할 수 있다.
CAR은 또한 T 세포 생존 모티프를 포함한다. T 세포 생존 모티프는 항원에 의한 자극 후 T 림프구의 생존을 용이하게 하는 임의의 폴리펩타이드 서열 또는 모티프일 수 있다. 소정의 실시형태에서, T 세포 생존 모티프는 CD3, CD28, IL-7 수용체(IL-7R)의 세포내 신호전달 도메인, IL-12 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-15 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-21 수용체의 세포내 신호전달 도메인 또는 형질전환 성장 인자 β(transforming growth factor β: TGFβ) 수용체의 세포내 신호전달 도메인이거나 또는 이로부터 유래된다.
CAR을 발현하는 변형된 면역 세포는 예를 들어, T　림프구(T 세포, 예를 들어, CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포), 세포독성 림프구(cytotoxic lymphocyte: CTL) 또는 자연 살해(natural killer: NK) 세포일 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 T 림프구는 미경험(naive) T 림프구 또는 MHC-제한된 T 림프구일 수 있다. 소정의 실시형태에서, T 림프구는 종양 침윤성 림프구(tumor infiltrating lymphocyte: TIL)이다. 소정의 실시형태에서, T 림프구는 종양 생검으로부터 단리되었거나, 또는 종양 생검으로부터 단리된 T 림프구로부터 증식되었다. 소정의 다른 실시형태에서, T 세포는 말초 혈액, 제대혈 또는 림프로부터 단리된 T 림프구로부터 단리되거나 증식되었다. CAR을 발현하는 변형된 면역 세포를 생성하는데 사용되는 면역 세포는 당업계에서 허용되는 일상적인 방법, 예를 들어 혈액 수집에 이어 성분채집(apheresis) 및 선택적으로 항체-매개성 세포 분리(isolation or sorting)를 사용하여 단리될 수 있다.
변형된 면역 세포는 바람직하게는, 변형된 면역 세포가 투여되는 개체에 대해 자가 조직(autologous)이다. 소정의 다른 실시형태에서, 변형된 면역 세포는 변형된 면역 세포가 투여되는 개체에 대해 동종 이계(allogeneic)이다. 동종 이계의 T 림프구 또는 NK 세포가 변형된 T 림프구를 제조하는데 사용되는 경우, 개체에서 이식편 대 숙주병(graft-versus-host disease: GVHD)의 가능성을 감소시킬 T 림프구 또는 NK 세포를 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 바이러스-특이적 T 림프구가 변형된 T 림프구의 제조를 위해 선택되고; 이러한 림프구는 임의의 수용 항원에 결합하여 활성화되는 본래의 능력이 크게 감소될 것으로 예상된다. 소정의 실시형태에서, 동종 이계의 T　림프구의 수용-매개성 거절은 하나 이상의 면역억제 작용제, 예를 들어 사이클로스포린, 타크로리무스, 사이로리무스, 사이클로포스파마이드 등의 숙주에 대한 공동 투여에 의해 감소될 수 있다.
T 림프구, 예를 들어 비변형 T 림프구, 또는 CD3 및 CD28을 발현하거나 3D3ζ 신호전달 도메인 및 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 T 림프구가 CD3 및 CD28에 대한 항체, 예를 들어 비드에 부착된 항체(예를 들어, 미국 특허 제5,948,893호; 제6,534,055호; 제6,352,694호; 제6,692,964호; 제6,887,466호; 및 제6,905,681호 참조)를 사용하여 증식될 수 있다.
변형된 면역 세포, 예를 들어 변형된 T 림프구는 필요에 따라 모든 변형된 면역 세포를 실질적으로 살해할 수 있는 "자살 유전자(suicide gene)" 또는 "안전 스위치(safety switch)"를 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 변형된 T 림프구는 간시클로비어와 접촉시 변형된 T 림프구의 사멸을 유발하는 HSV 티미딘 키네이스(HSV thymidine kinase: HSV-TK) 유전자를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 변형된 T 림프구는 유도성 카스페이스, 예를 들어, 유도성 카스페이스 9(inducible caspase 9: icaspase9), 예를 들어 특정 소분자 약제를 사용하여 이량체화를 가능하게 하는 카스페이스 9와 인간 FK506 결합 단백질 사이의 융합 단백질을 포함한다. 문헌[Straathof et al., Blood 1 05(11):4247-4254(2005)] 참조.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포와 병용하여 다양한 유형 또는 단계의 다발성 골수종을 앓고 있는 환자에 투여된다. 소정의 실시형태에서, 조합 내의 CAR T 세포는 B 세포 성숙 항원(BCMA)을 표적으로 하고, 더욱 구체적인 실시형태에서, CAR T 세포는 bb2121 또는 bb21217이다. 일부 실시형태에서, CAR T 세포는 JCARH125이다.
6. 실시예
본 발명의 소정의 실시형태는 다음의 비제한적인 실시예에 의해 설명된다.
6.1 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴(화합물 1)의 합성
Figure pct00005
tert-뷰틸( 4S) -5-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)-5-옥소-펜타노에이트. 1,4-다이옥세인(1.50ℓ) 중 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-5-tert-뷰톡시-5-옥소-펜탄산(150g, 445 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(155g, 711 m㏖), 피리딘(70.3g, 889 m㏖) 및 암모늄 카보네이트(105g, 1.33㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5.0ℓ)와 물(5.0ℓ)에 용해시키고, 유기 층을 분리하고, HCl(3.0㎖, 1N), 포화 소듐 카보네이트(3.0ℓ), 염수(3.0ℓ)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 미정제 tert-뷰틸(4S)-5-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)-5-옥소-펜타노에이트(450g, 미정제)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR 400 MHz DMSO-d6 δ: 7.35-7.30(m, 5H), 7.02(s, 1H), 5.01(d, J　=　3.2　Hz, 1H), 3.93-3.90(m, 1H), 2.20(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88-1.84(m, 1H), 1.72-1.69(m, 1H), 1.35(s, 9H).
tert-뷰틸( 4S) - 4, 5-다이아미노-5-옥소-펜타노에이트. 메탄올(1.0ℓ) 중 tert-뷰틸(4S)-5-아미노-4-(벤질옥시카보닐아미노)-5-옥소-펜타노에이트(112g, 333 m㏖)의 용액에 질소하에 탄소상 10% 팔라듐(15g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, 여러 번 수소로 퍼지하였다. 혼합물을 30℃에서 수소 가스(40 psi)하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 무색 오일로서 미정제 tert-뷰틸(4S)-4,5-다이아미노-5-옥소-펜타노에이트를 수득하였다. 1H NMR 400 MHz DMSO-d6 δ: 7.30(s, 1H), 6.95(s, 1H), 3.10-3.07(m, 1H), 2.27-2.23(m, 2H), 1.69-1.78(m, 1H), 1.59-1.55(m, 1H), 1.38(s, 9H).
메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트. 4개의 배취(각각 200g)를 병행하였다. 메탄올(4.0ℓ) 중 3-하이드록시-2-메틸-벤조산(200g, 1.31㏖) 용액에 진한 황산(47.7g, 486 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 800㎖로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 30분에 걸쳐 물(400㎖)에 천천히 부었다. 물(1200㎖)을 3시간에 걸쳐 20℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고(4개의 배취를 합함), pH > 3이 될 때까지 물/메탄올(1000㎖, 9:1)로 3회 세척하였다. 고체를 45℃에서 진공하에 건조시켜 회색 고체로서 메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트(700g, 80.4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR: 400 MHz DMSO-d6 δ: 9.70(s, 1H), 7.18(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00(t, J　=　6.8　Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.29(s, 3H).
메틸 3-[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시-2-메틸- 벤조에이트. 2개의 배취(각각 240g)를 병행하였다. N,N-다이메틸폼아마이드(1.40ℓ) 중 메틸 3-하이드록시-2-메틸- 벤조에이트(240g, 1.44㏖)의 용액에 이미다졸(246g, 3.61㏖) 및 tert-뷰틸 다이메틸실릴 클로라이드(238g, 1.58㏖)를 5℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20℃까지 가온시키고 6시간 동안 교반하였다. 아이소프로필 아세테이트(1700㎖)를 첨가한 후, 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 물(2000㎖)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 이어서 유기 상을 분리하였다. 합한 유기물질(2개의 배취를 합함)을 물(1700㎖×3)로 세척하고, 대략 1500㎖(KF<0.05%)로 농축시켰다. 생성물을 아이소프로필 아세테이트 용액으로 보관하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 2-(브로모메틸)-3-[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시-벤조에이트. 2개의 배취(각각 대략 375g)를 병행하였다. 메틸 3-[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시-2-메틸-벤조에이트(대략 375g, 1.34㏖)의 아이소프로필 아세테이트 용액에 N-브로모석신이미드(274g, 1.54㏖) 및 아조비스아이소뷰티로나이트릴(4.40g, 26.8 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 적어도 1시간에 걸쳐 70℃로 가열하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 적어도 1시간 동안 20℃로 유지시켰다. 고체의 두 배취(석신이미드)를 여과에 의해 제거하고, 아이소프로필 아세테이트(700㎖)로 세척하였다. 여과액을 물(6000㎖) 중 소듐 설파이트의 용액(700g)에 이어서 물(1500㎖)로 세척하였다. 유기층을 45℃에서 진공하에 증류하여 건조시켜 어두운 주황색 오일로서 메틸 2-(브로모메틸)-3-[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시-벤조에이트(920g, 95.5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR: 400　MHz DMSO-d6 δ: 7.45(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 1.02(s, 9H), 0.29(s, 6H).
tert-뷰틸( 4S) -5-아미노-4-[4-[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시-1-옥소-아이소인돌린-2-일]-5-옥소-펜타노에이트. 아세토나이트릴(4.0ℓ) 중 tert-뷰틸(4S)-4,5-다이아미노-5-옥소-펜타노에이트(130g, 643 m㏖)의 용액에 메틸 2-(브로모메틸)-3-[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시-벤조에이트(210g, 584 m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(113g, 877 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 아세토나이트릴을 제거하고, 잔기를 메틸 tert-뷰틸 에터(2.0ℓ)와 물(1.5ℓ)에 용해시키고, 유기층을 포화 모노포타슘 포스페이트(1.0ℓ×2), 염수(1.0ℓ)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 tert-뷰틸(4S)-5-아미노-4-[4-[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시-1-옥소-아이소인돌린-2-일]-5-옥소-펜타노에이트(524g)를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
tert-뷰틸( 4S) -5-아미노-4-(4-하이드록시-1-옥소-아이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트. 메탄올(2.0ℓ) 중 tert-뷰틸(4S)-5-아미노-4-[4-[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시-1-옥소-아이소인돌린-2-일]-5-옥소-펜타노에이트(275g, 613 m㏖)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(38.7g, 123 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고, 잔기를 다이클로로메테인/물(3ℓ/2ℓ)에 용해시켰다. 유기층을 염수(1.0ℓ)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 생성물(260g)을 수득하였다. 생성물을 아세토나이트릴(750㎖)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 18℃로 냉각시키고, 2시간 더 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 건조시켜 회색 고체로서 tert-뷰틸(4S)-5-아미노-4-(4-하이드록시-1-옥소-아이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트(248g, 60.5% 수율)를 수득하였다. 1H　NMR 400 MHz DMSO-d 6 δ:　10.00(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.29(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14(d, J　=　4.8 Hz, 2H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.49-4.28(m, 2H), 2.17-1.97(m, 4H), 1.31(s, 9H).
4-(4-(4-(클로로메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴. 1,4-비스(클로로메틸)벤젠(51.2g, 292 m㏖)을 아세토나이트릴(195㎖) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(195㎖)가 담긴 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 다이아이소프로필아민(51.1㎖, 292 m㏖)을 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조나이트릴(20g, 97 m㏖)과 함께 첨가하였다. 반응을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 아세토나이트릴을 감압하에 제거하였다. 나머지 혼합물을 아세트산 에틸(1.0ℓ), 물(700㎖) 및 염수(300㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 휘발성 유기물질을 합하고, 감압하에 제거하였다. 고체를 최소 다이클로로메테인에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼(3ℓ 초과의 헥세인 중 0% 내지 100% 아세트산 에틸)에서 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 단편을 합하고, 휘발성 유기물질을 감압하에 제거하였다. 잔기를 최소 다이클로로메테인에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼(800㎖ 초과의 헥세인 중 10% 등용매 아세트산 에틸에 이어 4ℓ 초과의 헥세인 중 20 내지 80% 아세트산 에틸)에서 두 번째로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 단편을 합하고, 휘발성 유기물질을 감압하에 제거하여 회백색 고체로서 4-(4-(4-(클로로메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴(22.7g, 66.0 m㏖, 67.7% 수율)을 수득하였다. 1H　NMR(400 MHz, CDCl3) δ　ppm 7.33 - 7.39(m, 5 H) 7.29(d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.25(d, J=1.96 Hz, 1 H) 6.91(t, J=8.56 Hz, 1 H) 4.60(s, 2 H) 3.58(s, 2 H) 3.19 - 3.27(m, 4 H) 2.58 - 2.66(m, 4 H). MS　(ESI) m/z 344.2 [M+1]+.
(S)-tert-뷰틸 5-아미노-4-(4-((4-((4-(4-사이아노-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트. (S)-tert-뷰틸 5-아미노-4-(4-하이드록시-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(22.05g, 65.9 m㏖)를 4-(4-(4-(클로로메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴(22.67g, 65.9 m㏖), 탄산칼륨(18.23g, 132 m㏖) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(330㎖)가 담긴 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 45℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 아세트산 에틸(50㎖)로 희석시키고 여과하였다. 여과액을 아세트산 에틸(900㎖) 및 물(600㎖) 및 염수(200㎖)로 분배시켰다. 유기층을 단리하고, 물(600㎖)로 분배시켰다. 유기층을 단리하고, 모든 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔기를 헥세인 중 20% 아세트산 에틸로 처리하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 회백색 고체로서 (S)-tert-뷰틸 5-아미노-4-(4-((4-((4-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(44.02g, 68.6 m㏖, 104% 수율)를 수득하였다. 일부 DMF가 남아있기 때문에, 수율은 양적으로 약간 초과되었다. 1H　NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 - 7.49(m, 2 H) 7.40(s, 4 H) 7.36(dd, J=8.38, 1.28 Hz, 1 H) 7.29(d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.26(d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.11(dd, J=7.64, 1.16 Hz, 1 H) 6.92(t, J=8.50 Hz, 1 H) 6.23(br s, 1 H) 5.24 - 5.32(m, 1 H) 5.15(s, 2 H) 4.86 - 4.94(m, 1 H) 4.38 - 4.55(m, 2 H) 3.61(s, 2 H) 3.18 - 3.32(m, 4 H) 2.58 - 2.70(m, 4 H) 2.09 - 2.47(m, 4 H) 1.43(s, 8 H). MS(ESI) m/z 642.4 [M+1]+.
(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴(화합물 1). (S)-tert-뷰틸 5-아미노-4-(4-((4-((4-(4-사이아노-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트(12.1g, 18.86 m㏖)를 아세토나이트릴(189㎖) 및 벤젠설폰산(3.96g, 24.51 m㏖)이 담긴 바이알에 넣었다. 반응 혼합물을 진공하에 놓고, 질소로 퍼지하였다. 이를 한번 더 반복한 다음, 혼합물을 질소 분위기하에 밤새 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(1000㎖) 및 아세트산 에틸(300㎖)를 함유하는 2개의 분리 깔때기에 직접 따뜻하게 부었다. 이 혼합물에 소듐 바이카보네이트(900㎖)의 포화된 용액, 물(100㎖) 및 염수(450㎖)를 첨가하였다. 유기층을 단리하고, 수성 층을 다이클로로메테인(800㎖) 및 아세트산 에틸(200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 표준 방법으로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H　NMR(400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96(s, 1 H) 7.68(dd, J=13.45, 1.83 Hz, 1 H) 7.56(dd, J=8.44, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52(m, 3 H) 7.29 - 7.39(m, 4 H) 7.11(t, J=8.80 Hz, 1　H) 5.24(s, 2 H) 5.11(dd, J=13.20, 5.14 Hz, 1 H) 4.22 - 4.46(m, 2 H) 3.54(s, 2 H) 3.12 - 3.22(m, 4 H) 2.85 - 2.97(m, 1 H) 2.53 - 2.62(m, 2 H) 2.38 - 2.48(m, 2 H) 1.93 - 2.03(m, 1 H). MS(ESI) m/z 568.2 [M+1]+.
화합물 1의 형태 K를 제조하기 위한 재결정. (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴을 아세톤(35 ℓ/㎏)에 용해시키고, 여과하여 카이랄 순도를 향상시켰다. 여과액을 0.45μM 필터를 통해 깨끗한 반응기로 통과시켰다. 증류(목표 부피 15 ℓ/㎏) 후, 물(2 ℓ/㎏)을 충전하여 과포화를 생성하였다. 배취에 형태 K를 시딩하고, 40℃에서 재순환 루프를 통해 습식-밀링하여 일정한 온도에서 유지하였다. 물(6 ℓ/㎏)을 1(ℓ/㎏)/시간의 일정한 속도로 충전하고, 팁 속도를 줄인 습식-밀링을 사용하였다. 배취를 25℃로 냉각한 다음, 3시간 동안 유지하였다. 배취를 여과하고, 세척하고 건조시켰다. 습윤 에이징(Humid aging)을 수행한 후 공분쇄(comilling)하여 형태 K로서 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴을 수득하였다. 1H NMR(400　MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96(s, 1 H) 7.68(dd, J=13.45, 1.83 Hz, 1 H) 7.56(dd, J=8.44, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52(m, 3 H) 7.29 - 7.39(m, 4 H) 7.11(t, J=8.80 Hz, 1　H) 5.24(s, 2 H) 5.11(dd, J=13.20, 5.14 Hz, 1 H) 4.22 - 4.46(m, 2 H) 3.54(s, 2 H) 3.12 - 3.22(m, 4 H) 2.85 - 2.97(m, 1 H) 2.53 - 2.62(m, 2 H) 2.38 - 2.48(m, 2 H) 1.93 - 2.03(m, 1 H). MS(ESI) m/z 568.2 [M+1]+.
6.2 다발성 골수종에 대한 항증식 효과
세포 배양 물질: 인간 다발성 골수종 세포주를 공급업체에서 구매하고, 표 1에 나타낸 바와 같은 배지에서 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 레날리도마이드 및 포말리도마이드 저항성 세포주는 이전에 일반적으로 설명된 방법에 의해 얻어졌다(문헌[Lopez-Girona et al Leukemia 2012; 26(11): 2335]). 모든 세포주를 대수기로 유지하고, Vi-cell XR 세포 생존력 분석기(벡크만 쿨터(Beckman Coulter), 캘리포니아 브레아 소재)를 사용하여 트립판 블루 배제에 의해 세포 밀도 및 생존력을 모니터링하였다.
Figure pct00006
시험 물질의 용액의 제조: 화합물 1을 최대 부피를 50㎕를 가정하여 0.1%의 최종 DMSO 부피로 검은색 384-웰 플레이트(코닝 인코포레이션(Corning Inc.))에 플레이팅하였다. EDC ATS-100 플랫폼을 사용하여 음향 디스펜스(acoustic dispense)에 의해 1:3 희석으로 10μM에서 시작하는 10-포인트 용량 반응을 중복으로 인쇄하였다. 대안적으로, 1:10 희석으로 10μM에서 시작하거나 또는 1:3 희석으로 100nM에서 시작하는 10-포인트 용량 반응을 사용하였다.
세포 증식 검정: 혈액 세포주(표 1)의 증식/생존력에 대한 화합물 1의 효과를 제조업체의 지침에 따라 CTG(프로메가(Promega))를 사용하여 120시간 배양한 후 평가하였다. 혈액 세포주를 Multidrop Combi Reagent Dispenser(써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 50㎕의 총 부피에서 ㎖당 0.1×106 세포의 농도로 화합물 플레이트에 분배하였다. 120시간에, 웰당 25㎕의 CTG를 Multidrop Combi Reagent Dispenser를 사용하여 분배하고, 생존 세포에 의한 아데노신 트라이포스페이트(ATP) 방출을 Envision 플랫폼을 사용하여 30분 후 상대 발광 단위로 측정하였다.
결과. 화합물 1은 MM 세포주에 대한 항증식 활성을 보여준다. 이 연구를 위해 선택된 MM 세포주는 골수종 환자를 치료하기 위해 승인된 두 가제 작용제인 레날리도마이드 및/또는 포말리도마이드(표 1)에 민감하고 저항성이 있는 계통이다. CellTitre-Glo® 검정을 사용하여 증식을 평가하였다. 화합물 1과 함께 인큐베이션된 배양물에 대한 결과를 각 세포주에 대한 대조군 배양에 대한 결과로 정규화하였다. 화합물 1에 의한 세포 정장의 저해에 대한 IC50을 ActivityBase 소프트웨어를 사용하여 각 세포에 대해 결정하였다. 120시간 후 배지에 존재하는 ATP 수준의 정량적 평가에 의해 결정된 바와 같이, 화합물 1은 4개의 세포주에서 세포 증식을 강력하게 저해하였다. 화합물 1의 항증식 IC50 값은 0.07nM 내지 4.3nM의 범위였다(표 2). 화합물 1은 레날리도마이드-저항성 및/또는 포말리도마이드-저항성인 세포주에서도 매우 강력한 다발성 골수종 항-증식 활성을 나타내었다.
Figure pct00007
6.3 화합물 1의 표적외(off-target) 효과
α1 아드레날린성 및 도파민 D2 수용체. 방법: α1 아드레날린성 및 도파민 D2 수용체에 대한 결합 및 기능 검정을 Eurofins Cerep의 방법에 따라 수행하였다.
α1 아드레날린성 수용체. 10μM에서의 결합. 결합 검정은 래트의 대뇌 피질에서 비-선택적 α1 아드레날린성 수용체에 대한 시험 물질의 친화성을 평가하였다. 대뇌 피질의 막 균질물을 10μM의 시험 물질의 부재 또는 존재하에 0.25nM의 [3H]프라조신과 함께 실온에서 60분 동안 이중으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 샘플을 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 필터를 건조시킨 후 신틸레이션 계수기(scintillation counter)를 사용하여 방사능을 계측하였다. 결과는 대조군 방사성 리간드의 결합의 평균 저해율로 나타내었다.
결합 IC50. 비-선택적 α1 아드레날린성 수용체에 대한 IC50을 결정하기 위해, 다양한 농도의 시험 물질을 0.25nM의 [3H]프라조신과 함께 이중으로 인큐베이션하였다. 이전에 보고된 화합물 3-(4-((4-((4-(2,4-다이플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(미국 특허 제8,518,972호의 실시예 5.285)(화합물 A)을 0.01μM 내지 30μM에서 테스트하였다. 화합물 A의 S-거울상이성질체인 화합물 B는 0.0003μM 내지 10μM에서 테스트하였다. 화합물 1은 0.03μM 내지 100μM에서 검정하였다. 방사능은 위에 기술한 바와 같이 측정하였다. IC50은 대조군 특이적 결합의 최대 저해의 절반을 야기하는 농도로 정의하였다.
길항제 활성. α1A와 α1B 아드레날린성 수용체에 대한 테스트 화합물의 길항 효과를 인간 수용체-형질감염 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary: CHO) 세포를 사용하여 측정하였다. 길항제 활성을 α1A　수용체 검정에서 효능제(에피네프린)-유도성 칼슘 동원에 대한 화합물 효과 또는 α1B 수용체 검정에서 cAMP 수준을 측정하여 결정하였다. 이들 실험에서, CHO 세포를 α1수용체 검정에서 3nM 또는 α1B 수용체 검정에서 3000nM의 시험 물질 및 에피네프린과 함께 실온에서 이중으로 인큐베이션하였다. 화합물 A는 α1수용체 검정에서 0.01μM 내지 30μM에서 테스트하였다. 화합물 B는 α1A와 α1B 수용체 검정에서 0.0003μM 내지 30μM에서 테스트하였다. 화합물 1은 α1수용체 검정에서 0.03μM 내지 30μM, α1B 수용체 검정에서 0.03μM 내지 100μM에서 검정하였다. α1수용체 검정에서, 세포질 칼슘 수준을 형광 프로브 Fluo4 Direct를 사용하여 형광적으로(fluorometrically) 측정하였다. α1B 아드레날린성 수용체 검정에서 세포내 cAMP 수준은 균질 시간-분해 형광법(omogenous time-resolved fluorescence: HTRF)으로 측정하였다. 길항 작용 IC50은 대조군 효능제 반응의 최대 저해의 절반을 야기하는 농도로 정의하였다.
도파민 D2 수용체. 10μM에서의 결합. 결합 검정은 형질전환된 인간 배아 신장(human embryonic kidney: HEK)-293 세포에서 도파민 D2 수용체에 대한 시험 물질의 친화성을 평가하였다. D2S 수용체 검정에서 결합을 결정하기 위해, 시험 물질을 0.3nM의 [3H] 메틸스피페론 또는 1nM의 [3H] 7-하이드록시-2-N,N-다이프로필아미노테트랄린(7-OH-DPAT)과 함께 인큐베이션하였다. 0.3nM의 [3H] 메틸스피페론을 또한 D2L 결합 검정에서 대조군 리간드로 사용하였다. 세포 막 균질물을 10μM의 시험 물질의 부재 또는 존재하에 리간드와 함께 실온에서 60분 동안 이중으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 샘플을 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 필터를 건조시킨 후 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사능을 계측하였다. 결과는 대조군 방사성 리간드 결합의 평균 저해율로 나타내었다.
결합 IC50. D2 수용체 검정에서 결합 IC50을 결정하기 위해, HEK-293을 위에 기술된 바와 같지만 다양한 농도의 시험 물질을 사용하여 테스트하였다. 화합물 A는 D2S 방사성 리간드 결합 검정에서 0.01μM 내지 30μM에서 테스트하였다. 화합물 B는 D2S와 D2L 결합 검정 모두에서 0.0003μM 내지 10μM에서 테스트하였다. 화합물 1은 D2S 검정에서 0.03μM 내지 100μM, D2L 검정에서 0.01μM 내지 100μM에서 테스트하였다. IC50은 대조군 특이적 결합의 최대 저해의 절반을 야기하는 농도로 정의하였다.
효능제 활성. 도파민 D2S　수용체에 대한 테스트 화합물의 작용 효과를 인간 수용체-형질전환된 HEK-293 세포를 사용하여 평가하였다. 효능제 활성을 임피던스 변조에 대한 화합물 효과를 측정하여 결정하였다. 이들 실험에서, HEK-293 세포를 시험 물질과 함께 28℃에서 이중으로 인큐베이션하였다. 화합물 A는 0.01μM 내지 30μM에서 테스트하였다. 화합물 B는 0.0003μM 내지 10μM에서 테스트한 반면, 화합물 1은 0.01μM 내지 10μM에서 검정하였다. 도파민(3μM)을 효능제 대조군으로 사용하였다. 임피던스 측정은 세포 유전체 분광법(cellular dielectric spectroscopy)을 사용하여 리간드 첨가 후 10분 동안 모니터링하였다. EC50은 대조군 효능제(도파민) 반응과 비교하여 최대 반응의 절반을 야기하는 농도로 정의하였다.
결과. α1 아드레날린성 및 도파민 D2　수용체에서 10μM에서의 결합을 화합물 1, 화합물 A, 화합물 B 및 미국 특허 제8,518,972호에 예시된 다수의 화합물(Ex. 번호로 표시됨)(표 3)에 대해 평가하였다. 이전에 개시된 화합물은 두 수용체 모두에서 리간드의 결합을 완전히 저해하였지만, 놀랍게도 화합물 1은 리간드 결합을 저해하는 능력이 크게 감소하여 리간드 결합의 각각 67/62%(α1　아드레날린성 수용체) 및 55/52%(도파민 D2S) 저해만을 나타내었다.
Figure pct00008
Figure pct00009
6.4 약물-부형제 상용성 연구
캡슐 제형에 적합한 부형제를 확인하기 위해 이성분 약물-부형제 상용성 연구를 수행하였다. 부형제의 목록 및 API 대 부형제 비는 다음 표에 정리되어 있다. 이러한 이성분 혼합물을 오픈 디쉬(open dish)에 놓고 연구하고, 각각 3주 및 6주 동안 5℃(대조군) 및 50℃/75% RH 조건을 적용하였다. 선택적 샘플을 화학물질(불순물/분해물) 및 라세미화(카이랄 순도의 손실)에 대해 테스트하였다. 화합물 1의 저장 수명을 제한할 수 있는 가능한 분해 경로는 가수분해, 산화 및 라세미화(S-이성질체에서 R-이성질체로의 전환)를 포함한다. 가수분해와 산화 불순물 결과는 도 3에 나타내고, 카이랄 불순물은 도 4에 나타내었다.
Figure pct00010
Figure pct00011
고온 및 습도 수준(50℃/75% RH)에서 화합물 1을 가수분해하였다. 만니톨, 전분 및 락토스와 같은 희석제를 1차 및 2차 담체로 평가하였다. 락토스는 카이랄 순도가 거의 감소하지 않으면서 양립할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 만니톨과 전분은 또한 약간의 가수분해 화학적 분해와 양립할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 소듐 라우릴 설페이트(SLS)와 같은 계면활성제는 주로 가수분해에 의해 카이랄 순도의 손실과 화학적 분해의 증가를 초래하였다. 평가된 붕해제 중, 소듐 전분 글리콜레이트(SSG)는 상용성이 있는 것으로 밝혀졌지만, 크로스포비돈은 산화 및 가수분해에 의한 화학적 분해를 증가시켰다. 침전 저해제로 평가된 중합체 중, HPMC-E3은 미지의 불순물(RRT 0.39)을 상당히 증가시켰고, PVP-K30과 PVP-VA64는 잠재적인 산화 분해물(RRT 0.66)을 형성하였다. 또한, PVP-K30과 PVP-VA64는 가수분해에 의한 화학적 분해뿐만 아니라 카이랄 순도의 손실도 초래하였다. HPMC 및 젤라틴 기반의 빈 캡슐 모두 우수한 상용성을 나타내었다. 후보에 오른 산성화제에서, 석신산은 화학적으로 양립할 수 없어 가수분해를 일으키고 또한 카이랄 순도의 손실을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 퓨마르산은 1:40 w/w의 높은 비에서 가수분해에 의한 화학적 분해 및 카이랄 순도의 손실을 유발할 수 있지만, 더 적합한 산성화제로 표시되었다. 유동화제/응집 제거제(de-agglomerant)를 또한 평가하였다; Aerosil R972는 가장 상용성이 있는 것으로 밝혀졌지만, Aerosil 300 및 Aerosil　200은 가수분해 및 카이랄 순도의 손실에 의한 일부 화학적 비상용성을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 친수성 Aerosil(200 및 300) 중, 200은 더 많은 가수분해를 촉진하는 후자의 높은 표면적(300 ㎡/g 대 200 ㎡/g)으로 인해 Aerosil 300보다 더 나은 상용성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 스테아르산은 화학적으로 상용성이 있는 것으로 밝혀졌지만, 카이랄 순도의 약간의 손실을 초래하였다.
요약하면, 블렌드에서 추가 평가를 위해 락토스, 만니톨, 페길화된 전분, 퓨마르산, 스테아르산, Aerosil R972, Aerosil 300, HPBCD, 소듐 전분 글리콜레이트 및 크로스포비돈을 선택하였다. SLS, PVP-K30, PVP-VA64 및 Aerosil 300은 카이랄 순도의 손실과 화학적 분해를 모두 초래하는 것으로 밝혀졌지만, Aerosil 200은 화학적 분해에만 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
6.5 만니톨 및 전분-락토스 기반 BIC 제형의 안정성 스크리닝
1차 담체로서 만니톨 및 전분-락토스를 기반으로 프로토타입(prototype) 캡슐 내 블렌드(BIC) 제형의 안정성을 평가하였다. 블렌드를 터불라 블렌더(Turbula blender)를 사용하여 건식 혼합 방법으로 제조하고, Profill 100을 사용하여 HPMC 크기 #4 백색 불투명 캡슐에 채웠으며, 블렌드의 구성 요소는 다음 표에 나와있다. BIC 제형의 빠른 안정성 평가를 위해 빠른 3-일 가속화 안정성 스크리닝 연구를 수행하였다.
Figure pct00012
가속화 안정성 스크리닝으로부터의 결과는 도 5a 내지 도　5D 및 도 6에 나타내었다.
RRT 4. 2분: HPMC-E3을 포함하는 캡슐-7(만니톨 BIC)이 가장 덜 안정한 것으로 밝혀졌으며, HPBCD를 포함하는 캡슐-5(전분-락토스 BIC) 및 HPBCD를 포함하는 캡슐-8(만니톨 BIC)이 그 뒤를 이었다. 중합체 및 착화제(complexing agent)는 RRT 4.2분에서 분해 산물을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 습도 수준의 증가는 RRT 4.2분의 분해 산물을 촉매한다.
4.2분의 분해 산물의 증가를 나타내는 제형에 대한 안정성 순위 순서는 다음과 같다: 캡슐-9 및 10 > Cap-12 > Cap-11 > Cap-1 > Cap-2 > Cap-4 > Cap-3 > Cap-6 > Cap-8 > Cap-5 > Cap-7.
전반적으로, 퓨마르산을 포함하는 만니톨 기반 배취가 가장 안정한 것으로 밝혀졌으며, 퓨마르산을 포함하거나 포함하지 않는 전분-락토스 기반 배취가 그 뒤를 이었다.
RRT 7. 6분: 캡슐-3(전분-락토스 BIC)이 가장 덜 안정한 것으로 밝혀졌으며, HPMC-E3을 포함하는 Cap-7(만니톨 BIC) 및 Cap-2(전분-락토스 BIC)가 그 뒤를 이었다. 흥미롭게도, Cap-2와 Cap-3 모두 전분-락토스의 비율을 제외하고는 동일한 부형제를 함유하고 있다. Cap-2 제형의 경우, 전분은 30% w/w이고 락토스는 64.67% w/w인 반면, Cap-3 제형의 경우, 전분은 64.67% w/w이고 락토스는 30% w/w였으며, 이는 더 높은 비율의 전분이 더 큰 RRT 7.6분의 분해 산물을 생성할 수 있음을 나타낸다. HPBCD를 포함하는 Cap-5(전분-락토스 BIC)는 또한 불안정한 것으로 밝혀졌다. PVP-K30을 포함하는 Cap-6(만니톨 BIC)도 또한 PVP-K30 유도성 불안정성을 나타내는 PVP-K30을 포함하지 않는 만니톨 BIC 제형과 비교하여 덜 안정한 것으로 밝혀졌다.
7.6분의 분해 산물의 증가를 나타내는 제형에 대한 안정성 순위 순서는 다음과 같다: 캡슐-9 및 11 > Cap-12 > Cap-10 > Cap-8 > Cap-4 > Cap-6 > Cap-1 > Cap-5 > Cap-2 > Cap-7 > Cap-3.
전반적으로, 퓨마르산을 포함하는 만니톨 기반 BIC 제형이 더 안정적인 것으로 밝혀졌다.
RRT 7. 1분: 크로스포비돈을 포함하는 캡슐-3(전분-락토스 BIC)이 가장 덜 안정한 것으로 밝혀졌다. 크로스포비돈을 포함하지 않는 캡슐-1(전분-락토스 BIC)은 상당히 더 나은 안정성 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. HPMC-E3을 포함하는 캡슐-7(만니톨 BIC)은 또한 불안정한 것으로 밝혀졌으며, PVP-K30을 포함하는 Cap-6(만니톨 BIC) 및 HPBCD를 포함하는 Cap-5(전분-락토스 BIC)가 그 뒤를 이었다. RRT 7.1분의 분해 불순물은 0% RH에서 온도의 증가(70℃)와 함께 증가하였다.
7.1분의 분해 산물의 증가를 나타내는 제형에 대한 안정성 순위 순서는 다음과 같다: 캡슐-11 > Cap-10 > Cap-12 > Cap-1 > Cap-4 > Cap-9 > Cap-8 > Cap-5 > Cap-6 > Cap-7 > Cap-2 및 Cap-3.
RRT 11. 3분: SLS를 포함하는 캡슐-9(만니톨 BIC)가 가장 덜 안정한 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, Aerosil R972 또는 Aerosil 300 Pharma를 사용한 모든 만니톨 기반 제형은 가장 덜 안정한 것으로 밝혀졌다. 전분-락토스 기반 제형 중, 크로스포비돈이 포함된 Cap-3이 가장 덜 안정한 것으로 밝혀졌다. 그와는 반대로, 크로스포비돈이 없는 전분-락토스 BIC 기반 제형은 상당히 더 나은 안정성 프로파일(Cap-1)을 갖는 것으로 밝혀졌지만, 만니톨 기반 BIC 제형은 더 높은 분해를 나타내었다.
RRT 11.3분의 분해 산물을 증가를 나타내는 제형에 대한 안정성 순위 순서는 다음과 같다: 캡슐-6 > Cap-1 > Cap-8 > Cap-5 > Cap-4 > Cap-2 > Cap-7 > Cap-3 > Cap-12 > Cap-11 > Cap-10 > Cap-9.
카이랄 순도의 손실: 도 6에서, SLS를 포함하는 Cap-9(만니톨 BIC)는 R-이성질체로의 전환을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 전반적으로, 크로스포비돈과 퓨마르산을 포함하거나 포함하지 않는 전분-락토스 기반 BIC 제형은 또한 R-이성질체(캡슐-1, 2, 3 및 4)로의 전환을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, PVP-K30(Cap-6) 및 HPBCD(Cap-8)가 포함된 만니톨 기반 BIC 제형은 가장 안정한 것으로 밝혀졌다. 또한, HPMC-E3이 포함된 만니톨 기반 BIC 제형 및 HPBCD를 포함하는 전분-락토스는 중합체 또는 착화제가 없는 것보다 더 안정한 것으로 밝혀졌다. 온도의 증가 및 습도의 감소는 또한 카이랄 순도의 손실에 유리한 것으로 밝혀졌다.
카이랄성 순도의 손실의 증가를 나타내는 제형에 대한 안정성 순위 순서는 다음과 같다: 캡슐 6 > Cap-8 > Cap-12 > Cap-5 > Cap-7 > Cap-10 > Cap-11 > Cap-4 > Cap-2 > Cap-3 > Cap-1 및 Cap-9.
요약하면, 퓨마르산을 포함하는 만니톨 기반 BIC 제형이 가장 우수한 전체 안정성 프로파일을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 중합체 또는 착화제의 포함은 분해 산물을 향상시키는 것으로 밝혀졌지만, 카이랄 순도의 손실을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 퓨마르산이 없는 전분-락토스 기반 BIC 제형(Cap-1, Cap-2 및 Cap-3)은 퓨마르산이 포함된 제형(Cap-4 및 Cap-5)에 비해 불안정한 것으로 밝혀졌다(카이랄 및 관련 불순물). 따라서, 퓨마르산은 의약품 안정성을 향상시키기 위한 산성화제로 선택되었다. 또한, 의약품의 안정성 프로파일은 Cap-10(0.13% w/w의 화합물 1) 대 Cap-12(0.5% w/w의 화합물 1) 만니톨 기반 BIC 제형 안정성 결과로부터 명백한 바와 같이 더 높은 약물 로딩으로 개선되는 것으로 밝혀졌다. 전분-락토스의 비는 1:2 w/w 대 2:1 w/w에서 안정성 프로파일을 평가하여 최적화하였다. 더 높은 중량부의 락토스(2 중량부)를 사용한 제형은 Cap-1에서 Cap-4 전분-락토스 기반 BIC 제형 안정성 결과로부터 명백한 바와 같이 더 높은 중량부의 전분(2 중량부)을 포함하는 제형보다 더 안정한 것으로 밝혀졌다.
6.6 프로토타입 BIC 제형의 침전 위험 평가
프로토타입 BIC 제형의 침전 위험을 고 강도(2㎎)에 대해 2-단계 방법(싱크 조건하에 1단계 및 비-싱크 조건하에 2단계)으로 연구하였다. 제형 조성물은 다음 표에 나타나 있다.
Figure pct00013
2-단계 용출 연구를 프로토타입 제형에 대해 수행하되, 1 단계를 위한 용출 매질은 0.01N HCl이었다. 2-단계 용출 연구로부터, 임의의 만니톨 기반 BIC 및 전분 기반 BIC에 대해 pH 6.8(90분 내지 150분)에서 어떠한 침전도 관찰되지 않았다 (도 7). 2-단계 용출 결과에 기초하여, 침전 위험은 화합물 1에 대해 낮은 것으로 간주하였다.
전분-락토스 기반 배취(Cap-19 및 Cap-20)의 용출 방출 프로파일은 HPBCD를 이용하거나 이용하지 않은 만니톨 기반 배취(Cap-21 및 Cap-22)의 것보다 더 느린 것으로 관찰되었다. 용출 속도의 저하(Slowdown)는 HPMC 캡슐 내부의 플러그 형성(겔화) 및 2% w/w에서 소수성 실리카 Aerosil R972의 수준때문인 것으로 여겨진다. 따라서, R972의 최적화를 조사하였으며, 전분-락토스 BIC 제형에서 0.5% w/w Aerosil R972 수준은 만니톨 기반 BIC 제형의 것과 유사한 용출 프로파일을 달성하는 것으로 밝혀졌다.
HPBCD(Cap-22)가 포함된 만니톨 및 HPBCD가 포함된 전분-락토스(Cap-20)의 조합을 HPBCD(Cap-19 및 Cap-21)가 없는 제형에 대해 평가하였을 때, HPBCD(Cap-19 및 Cap-21)가 없는 제형의 용출 방출 프로파일은 이들의 조합(Cap-20 및 Cap-22)보다 빠른 것으로 밝혀졌다. 요약하면, 2-단계 용출 결과에 기초하여, 임의의 침전 저해제 또는 가용화제가 없는 BIC 제형에 대해 침전은 관찰되지 않았다. 따라서, 침전 저해제 또는 가용화제를 캡슐 제형에 혼입시킬 필요가 없고, 침전 위험은 화합물 1에 대해 낮은 것으로 간주되는 것으로 결정하였다.
6.7 전분-락토스 기반 BIC 제형으로부터 빠른 용출 방출을 달성하기 위한 프로토타입 제형 스크리닝
플러그 형성으로 인해, 2㎎ 전분-락토스 BIC 배취(Cap-19)로부터의 용출 방출 프로파일은 도 7에 나타낸 바와 같이 만니톨 기반 BIC 배취(Cap-21)보다 느린 것으로 밝혀졌다. 다음 표에 나타낸 바와 같은 상이한 붕해제(Cap-24, Cap-25 및 Cap-26)를 사용하여 빠른 방출 속도를 달성하기 위해 제형 최적화를 수행하였다. 이러한 제형의 용출 방출 프로파일을 0.1㎎의 BIC인 Cap-13(2.0㎎의 Cap-19 BIC와 동일한 제형) 제형 및 Cap-27(2㎎ 이성분 BIC)과 비교하였다.
Figure pct00014
상이한 붕해제를 사용한 용출 방출 프로파일은 크게 다른 것으로 밝혀지지 않았다(Cap-24, Cap-25 및 Cap-26). Cap-25(2% w/w의 소듐 전분 글리콜레이트) BIC 제형은 각각 Cap-24(2% w/w의 크로스포비돈) 및 Cap-26(2% w/w의 크로스카멜로스 소듐)에 비해 약간 더 나은 용출 방출 프로파일을 나타내었다. Cap-24, Cap-25 및 Cap-26에 대한 분해 시간 프로파일은 크게 다르지 않지만, 그럼에도 불구하고 Cap-24 및 Cap-26에 비해 2% w/w의 SSG를 포함하는 Cap-25에 대해 더 좋고 일관성이 있다. 붕해제를 사용한 제형에 비해 소수성 Aerosil R972의 명백한 역할은 10% w/w Aerosil R972(Cap-27) 용출 프로파일을 갖는 2㎎ 이성분 BIC에 의해 명백하며, 이는 5개의 제형 중 가장 느린 용출 방출 프로파일을 보여준다. 대조군 만니톨 제형(붕해제가 없는 Cap-13)은 2% Aerosil R972를 또한 갖는 전체 용출 방출 프로파일이 약간 더 우수하였으며, 이는 용출 방출 프로파일의 지연에 대한 소수성 Aerosil R972의 영향이 전분-락토스 기반 BIC 제형에 대해 더 중요함을 나타낸다. 전반적으로, SSG, 크로스카멜로스 소듐 또는 크로스포비돈 붕해제의 포함에 의해 분해 또는 용출에 큰 차이는 관찰되지 않았다. SSG의 포함은 일관된 용출 프로파일을 초래하였다.
이성분 혼합물의 더 나은 안정성과 용출에 대한 부정적인 영향이 없기 때문에 선택한 붕해제로서 선택된 소듐 전분 글리콜레이트 선택된을 사용한 전분-락토스 BIC에 대한 더 느린 용출 방출 프로파일을 해결하기 위해 추가의 용출 탐색 연구를 수행하였다. 다음 표에 나타낸 바와 같은 전분-락토스 기반 제형(Cap-29, Cap-33 및 Cap-34)과 관련된 더 느린 용출 방출 프로파일을 해결하기 위해, 다양한 수준의 소수성 실리카(Aerosil R972) 및 용출 속도(50rpm 대 75rpm)를 평가하였다.
Figure pct00015
도 8에 나타낸 바와 같이, Cap-34의 용출 방출 프로파일은 Cap-25(대조군-30분 내에 대략 30% 약물 방출)와 비교할 때 상당히 우수하였다(30분 내 대략 80% 약물 방출). 약물 방출이 여전히 100%는 아니지만, Aerosil R972의 수준을 2%에서 0.5% 수준으로 낮추고, 소듐 전분 글리콜레이트의 수준을 2%에서 10%로 증가시키고, 용출 속도를 50rpm에서 75rpm으로 증가시키는 것은 Cap-34의 전체 용출 성능에 상승적 효과를 나타내는 것으로 추론할 수 있다
용출 결과에 기초하여, Aerosil R972의 수준은 0.1㎎의 전분-락토스 기반 BIC 제형에 대해 0.5% w/w로 감소되었다.
6.8 만니톨 및 전분-락토스 기반 BIC 제형에 대한 다양한 산성화제 및 이의 수준의 평가
화합물 1은 pH 5 이상에서 분해되기 때문에, 의약품의 낮은 pH 환경이 바람직하다. 의약품의 낮은 미세-환경적 pH 환경을 달성하기 위해, 산성화제를 BIC 제형에 통합시켰다.
전분-락토스 및 만니톨 기반 BIC 제형의 낮은 pH 환경을 달성하기 위해, 3가지 산성화제, 즉 퓨마르산(pKa-3.0), 말레산(pKa-1.91) 및 석신산(pKa-4.18)을 평가하였다. 이들 산 중, 퓨마르산 및 말레산은 pKa를 기준으로 추가로 평가한 반면, 석신산은 약물 물질과 덜 상용성인 것으로 밝혀졌다.
산성화제를 사용하거나 사용하지 않은 제형 블렌드의 pH를 슬러리 방법에 의해 측정하였다. 약 200㎎ 내지 400㎎의 전분-락토스 기반 BIC 및 만니톨 기반 BIC 블렌드를 칭량하고, 0.5mℓ의 증류수로 희석하였다. 분산액을 2분 동안 볼텍싱하여 균질한 슬러리를 얻어 pH를 측정하였다.
다음 표에 나타낸 바와 같은 평가 데이터에 기초하여, 임의의 산성화제를 사용하지 않은 전분-락토스 기반 BIC 제형의 pH는 6.3이었다. 이러한 높은 pH 환경은 의약품 안정성에 해로울 수 있다. pH를 더 낮추기 위해, 전분-락토스 기반 BIC 배취에 대해 2%, 3% 및 5% 수준의 퓨마르산 및 말레산의 첨가를 평가하였다. 더 강한 산성화제(말레산)의 수준을 약간 조정하면 pH가 상당히 낮아져서 제형의 안정성에 또한 해로운 영향을 미칠 수 있으므로, 퓨마르산을 선택되는 산성화제로 선택하였다. 그러나, 전분-락토스 기반 제형의 느린 용출로 인해, 붕해제의 혼입이 필수적이었다. 상이한 붕해제의 존재하에 퓨마르산을 포함하는 전분-락토스 기반 BIC 제형의 pH를 최적화하기 위해, 추가의 pH 평가를 수행하였다. 3% 퓨마르산이 포함된 만니톨 기반 BIC 제형의 pH는 2.2로 밝혀졌으며, 이는 2 내지 3의 목적하는 pH 범위 내에 있었다.
Figure pct00016
Figure pct00017
이러한 pH 연구에 기초하여, 만니톨 기반 BIC 제형에 대해 3% w/w의 퓨마르산 수준을 선택하였지만, 10% w/w 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 전분-락토스 기반 BIC 제형의 경우, 블렌드의 미세-환경적 pH를 2 내지 3으로 유지하기 위해 4% 퓨마르산 수준을 선택하였다.
6.9 허용 가능한 함량 균일성을 달성하기 위한 BIC 제형에 대한 직접 블렌드(저전단) 및 고전단 혼합 방법의 비교 평가
저전단 및 저전단 혼합 방법에 의한 함량 균일성에 대해 만니톨 및 전분-락토스 기반 제형을 평가하였다. 캡슐화 실행을 통해 캡슐을 수집하고, 층화 CU 샘플링(stratified CU sampling)에 의해 함량 균일성을 평가하였다. 조성물 및 제조 방법과 함께 모든 프로토타입 제형이 다음 표에 열겨되어 있다.
Figure pct00018
전반적으로 전분-락토스 기반 BIC 배취는 저전단 혼합 방법 및 공-밀링을 사용한 역가 분포를 달성하는데 우수한 것으로 밝혀진 반면, 만니톨 기반 배취는 각각 저전단 혼합 방법과 공-밀링 또는 직접 블렌딩 방법과 공-밀링을 사용하여 처리하였을 때 비교적 낮은 역가 분포를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이는 제조 동안 재료가 가공 장비 및 탬핑 핀(tamping pin)에 달라붙기 때문일 수 있다. 예비 함량 균일성 연구는 공-밀링과 저전단 혼합에 의해 제조된 HPBCD를 포함하는 Cap-15(전분-락토스)가 4.4의 수용가능성 값(acceptability value: AV)과 함께 최고의 역가 분포(평균-99.1%, RSD-1.9%)를 갖는 것으로 밝혀졌음을 나타낸다. 그러나, HPBCD의 존재하에서 화학적 분해 프로파일은 분해물 수준의 증가를 나타내었다.
평가된 BIC 제형에 대한 함량 균일성 순위의 순서는 다음과 같다: 캡슐-15 > 캡슐-13 > 캡슐-18 > 캡슐-28 > 캡슐-16 > 캡슐-31. 순위의 순서는 다음 표에 제공된 바와 같이 역가 분포(RSD %), 평균 검정(%) 및 허용 값(AV)의 증가에 기초하였다.
Figure pct00019
만니톨 기반 제형에 대한 상대적으로 불량한 검정 회수율(assay recovery)은 고전단 혼합으로 인해 블렌드가 가공 표면에 접착되기 때문일 수 있다. 따라서, 직접 블렌딩 방법(저전단)을 추가 개발을 위한 방법으로 선택하였다.
6.10 전분-락토스 BIC 대 만니톨 BIC - 가속화 안정성 평가
다음 보관 조건에서 전분-락토스 기반 BIC 및 만니톨 기반 BIC 제형에 대해 가속화 안정성 평가를 수행하였다: T=3일 동안 50℃/50% RH, T=3일 동안 60℃/30% RH, T=3일 동안 70℃/0% RH 및 T=3일 동안 70℃/50% RH. 데이터를 5℃에서 보관한 샘플(대조군)과 비교하였다.
가속화 안정성 연구(도 9)로부터, 전분-락토스 기반 제형에 대한 HPBCD(Cap-15)의 포함은 안정화제가 없는 제형(Cap-13)과 비교할 때 카이랄 순도를 유지하는데 도움이 되었다. 만니톨 기반 제형의 경우에도, HPBCD(Cap-18)는 HPBCD가 없는 제형(Cap-28 및 Cap-31)과 비교할 때 카이랄 순도를 유지하는데 도움이 되었다. Cap-28 및 Cap-31에 대한 높은 수준의 퓨마르산(5% w/w)은 또한 Cap-16 만니톨 기반 제형에 대한 (3% w/w) 퓨마르산과 비교할 때 카이랄 순도에 부정적인 영향을 미쳤다. 전반적으로, HPBCD가 없는 전분-락토스 기반 제형(Cap-13)에 대한 카이랄 순도의 손실은 HPBCD가 없는 만니톨 기반 제형(Cap-16)보다 낮은 것으로 밝혀졌다.
다음 표에 나타낸 바와 같이 BIC 제형의 안정성 프로파일에 미치는 영향을 평가하기 위해 더 강한 산(말레산)의 혼입을 평가하였다.
Figure pct00020
도 10은 제형(Cap-32)에의 말레산의 포함이 더 나은 카이랄 안정성을 가져왔지만, 퓨마르산을 포함하는 제형(Cap-28 및 Cap-31)과 비교할 때 도 11에 나타낸 바와 같은 화학적 분해물의 증가를 초래하였음을 보여준다. 요약하면, 선택되는 산성화제로서 퓨마르산은 만니톨 기반 BIC 제형의 경우 3% w/w 수준으로 선택하고, 붕해제로서 10% 소듐 전분 글리콜레이트를 사용한 전분-락토스 기반 BIC 제형의 경우 4% w/w 수준을 선택하였다.
전분-락토스 기반 BIC 제형에 대한 붕해제(크로스포비돈, SSG 또는 크로스카멜로스 소듐)의 혼입에 의한 의약품 안정성에 대한 효과를 평가하기 위해, 붕해제를 사용한 0.1㎎ 전분-락토스 BIC 제형(Cap-24, Cap-25, Cap-26) 또는 붕해제를 사용하지 않은 0.1㎎ 전분-락토스 BIC 제형(Cmap-13) 대 0.1㎎ 만니톨 기반 BIC 제형(Cap-16)에 대해 비교 가속화 안정성 스크리닝 연구를 수행하였다.
도 12로부터, SSG를 사용한 전분-락토스 기반 BIC를 포함하는 Cap-25는 매우 높은 온도와 습도(70oC/50% RH)를 제외하고 산화에 덜 취약한 것으로 밝혀졌다(산화 분해물 1, RRT 0.66). 크로스포비돈을 포함하는 제형(Cap-24)은 고온에서 상당한 산화를 겪는다. 임의의 붕해제가 없는 전분-락토스 BIC(Cap-13)의 안정성 프로파일이 가장 안정한 것으로 밝혀졌다. 만니톨 기반 제형(Cap-16)은 주로 고온과 낮은 습도 조건(60℃/30% RH 및 70℃)에서 산화를 겪는다.
유사하게는, 크로스카멜로스 소듐을 포함하는 Cap-26은 산화에 취약한 것으로 밝혀졌지만(산화 분해물 2), 그러나, 수준은 모든 보관 조건에서 일관적이다(도 13). 크로스포비돈을 포함하는 Cap-24는 SSG를 포함하는 Cap-25와 비슷한 안정성 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌지만, Cap-25는 산화적 분해물　1에 대한 보다 나은 내성으로 인해 우수하였다. 전반적으로, 붕해제가 없는 전분-락토스를 포함하는 제형(Cap-13)이 붕해제를 사용한 제형(Cap-24, Cap-25 및 Cap-26) 또는 만니톨 기반 제형(Cap-16)에 비해 산화적 분해물에 대해 더 나은 내성을 나타낸다.
붕해제의 혼입은 가수분해 불순물을 줄이는데 도움이 되었으며(도 14 및 도 15), 평가된 붕해제로부터, SSG를 포함하는 Cap-25는 가장 안정한 것으로 밝혀졌다.
도 16으로부터, 제형에 붕해제를 혼입시키면 카이랄 순도를 유지하는데 도움이 되었음을 알 수 있다. 평가된 붕해제 중, 크로스포비돈을 포함하는 Cap-24 및 SSG를 포함하는 Cap-25는 보다 나은 안정성으로 밝혀졌다.
만니톨 기반 BIC 제형에 대한 저장 수명 예측을 카이랄 순도 및 분해물에 대해 가속화 안정성 평가 프로그램(ASAP)에 의해 평가하였다. 0.1㎎ 만니톨 기반 BIC 제형(Cap-16)에 대한 ASAP 연구에 기초하여, 카이랄 순도의 손실(Spec-3%)에 대한 0.1㎎ 만니톨 BIC 기반 제형의 예측된 저장 수명은 건조제 없이 실온 보관에서 3년 이상이다.
0.1㎎ 만니톨 기반 BIC 제형(Cap-16)에 대한 예측 ASAP 모델링에 기초하여, 0.1㎎ 만니톨 BIC의 예측된 저장 수명은 산화 분해물의 경우 건조제 없이 실온 보관에서 3년 이상이다.
0.1㎎ 만니톨 기반 BIC 제형에 대한 예측 ASAP 모델링에 기초하여, 건조제 없이 실온 보관에서 0.1㎎ 만니톨 BIC의 저장 수명은 1차 가수분해 분해물의 경우 1.5년 이상인 것으로 예측된다.
만니톨 기반 BIC 제형에 대한 예측 ASAP 모델링에 기초하여, 건조제 없이 실온 보관에서 0.1㎎ 만니톨 BIC의 저장 수명은 2차 가수분해 분해물의 경우 3년 이상인 것으로 예측된다.
가수분해가 주요 저장 수명을 제한하는 것으로 밝혀졌기 때문에, HDPE 병에 0.5g의 실리카를 첨가하면 가수분해가 지연되고, 저장 수명을 조기 예측된 저장 수명에서 각각 1.5년 이상에서 2.9년 이상으로 증가할 것으로 예측되었다.
요약하면, 예비 ASAP 연구로부터, 실리카 겔이 없는 만니톨 기반 BIC 제형에 대한 실온 보관에서 예측된 저장 수명은 약 1.5년 이상인 반면, RT에서 0.5g 실리카 겔을 사용하는 경우 약 2.9년 이상이다.
유사하게는, 전분-락토스 기반 BIC 제형에 대한 저장 수명 예측을 또한 카이랄 순도 및 관련 불순물에 대해 가속화 안정성 평가 프로그램(ASAP)에 의해 평가하였다. 0.1㎎ 전분-락토스 기반 BIC 제형(Cap-34)에 대한 ASAP 연구에 기초하여, 카이랄 순도의 손실에 대한 0.1㎎ 전분-락토스 기반 BIC 제형의 예측된 저장 수명은 실리카 겔 건조제 없이 실온 보관에서 3년 이상이다.
0.1㎎ 전분-락토스 BIC 제형에 대한 예측 ASAP 모델링에 기초하여, 건조제 없이 실온 보관에서 0.1㎎ 전분-락토스 BIC의 저장 수명은 1차 가수분해 분해물의 경우 2.5년 이상인 것으로 예측된다.
마찬가지로, 0.1㎎ 전분-락토스 BIC 제형에 대한 예측 ASAP 모델링에 기초하여, 건조제 없이 실온 보관에서 0.1㎎ 전분-락토스 BIC의 저장 수명은 2차 가수분해 분해물의 경우 3년 이상인 것으로 예측된다.
전분-락토스 기반 BIC 제형(Cap-34)에 대한 예측 ASAP 모델링에 기초하여, 0.1㎎ 전분-락토스 BIC의 예측된 저장 수명은 산화 분해물의 경우 건조제 없이 실온 보관에서 3년 이상이다.
요약하면, 0.1㎎ 전분-락토스 기반 BIC 제형(Cap-34)에 대한 저장 수명 제한 분해 경로는 실리카 겔 건조제 없이 가수분해될 수 있다. 예측된 저장 수명은 실온 보관에서 2.5년 이상이다.
전반적으로, 두 제형에 대한 예측된 저장 수명은 실온 보관에서 1.5 내지 2년 이상이며, 저장 수명 제한 경로는 가수분해이다.
6.11 0.1㎎ 제형에 대한 소수성 및 친수성 실리카의 평가
응집성 API의 응집 및 표면 접착은 특히 저강도 제형의 경우 고체 투여 제형 개발에 대한 문제를 제시한다. 화합물 1 결정의 형태는 씨딩 단계에서 습식 밀링된 소수성 응집 클러스터이다. 화합물 1은 끈적거리는 경향이 있고, 가공 중 표면에 대한 불량한 유동 및 접착이 관찰되었다.
Aerosil R-972로 코팅되거나 코팅되지 않은 화합물 1 결정의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지가 각각 도 17a 및 도 17b에 나타나 있다. 이미지는 소수성 실리카 Aerosil R-972(Aerosil R-972로 화합물 1을 코팅)를 사용한 화합물 1 결정의 사전-분산은 응집 및 접착 문제를 극복하였음을 보여준다.
소수성 실리카에 의한 응집 및 응집성을 처리하는 효과는 도 18a 내지 도 18d의 SEM 이미지에 나타낸 바와 같이 친수성 실리카(Aerosil 200 및 Aerosil　300)와 비교하여 나타난다.
가공 용기에 대한 화합물 1의 끈적임은 윤활제 혼합물로 용기를 전처리하여 더욱 완화되었다.
6.12 2㎎ BIC 제형의 용출 방출 프로파일에 대한 대체 실리카 등급의 평가
USFDA의 비활성 성분 데이터베이스(IIG)에 따라 낮은 최대 허용 한계(IR 캡슐의 경우 단위당 0.5㎎ w/w)와 함께 실리카 다이메틸 실레이트(Aerosil R972)의 글로벌 규제 수용가능성에 대한 제약으로 인해, 더 높은 용량 강도(0.5㎎ 및 2㎎ BIC)를 위한 대체 등급의 실리카를 평가하였다. 도 19로부터의 약물-부형제 상용성 결과는 Aerosil 200 Pharma 또는 Aerosil 300 Pharma와 비교할 때 소수성으로 인해 Aerosil R972가 약물 분해를 방지하는 것으로 밝혀졌음을 보여준다. 안정성의 순위의 순서는 다음과 같다: Aerosil R972 > Aerosil 200 > Aerosil 300.
Aerosil 200은 Aerosil 300보다 상대적으로 더 상용성이 있을뿐만 아니라 Aerosil 300에 의해 제공되는 300 ㎡/g과 비교하여 표면적 200 ㎡/g이 더 적어서, 전체 실리카-약물 물질 상호작용을 최소화할 수 있으므로 분해 산물을 줄이고 카이랄 순도의 손실을 방지한다. 낮은 캡슐 강도(0.1㎎)의 안정성은 매우 나빴으며, 소수성 실리카(Aerosil R972)로 API를 코팅하여 허용 가능한 안정성을 달성할 수 있으므로, 0.1㎎ 강도의 경우 Aerosil R 972를 유동화제/응집 제거제/안정제로 선택하였다. 안정성 문제가 덜 엄격하기 때문에, 더 높은 강도(0.5㎎ 및 2㎎)의 경우, 친수성 실리카(Aerosil 200)의 사용을 평가하였다.
Aerosil R972를 Aerosil 200 Pharma로 대체하는 것이 의약품 특성에 미치는 영향을 평가하기 위해, 용출 연구를 수행하였다. 전분-락토스 기반 배취가 만니톨 기반 배취보다 더 느린 용출 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌기 때문에, 다음 표에 제공되는 바와 같이 0.5%, 1% 및 2% Aerosil 200을 포함하는 프로토타입 전분-락토스 2㎎ BIC 배취를 평가하였다.
Figure pct00021
도 20에 나타낸 바와 같이, 시험관내 용출 연구는 indicate Aerosil 200의 수준을 0.5% w/w, 1% w/w 및 2% w/w로 변화시키면 용출 방출 프로파일에 영향을 미치지 않지만, 75rpm에서의 방출 속도는 50rpm 패들 속도에서의 방출 속도와 비교할 때 더 빨랐다.
6.13 만니톨 및 전분-락토스 0.1, 0.5 및 2㎎ BIC 배취의 제조
만니톨 및 전분-락토스 0.1, 0.5 및 2㎎ BIC 배취에 대한 이론적 단위 공식이 다음 표에 제공되어 있다.
Figure pct00022
(a) 만니톨 기반 0.1㎎ BIC의 제조 방법
한 예에서, 0.1㎎ 만니톨 기반 BIC를 아래 기재된 개발 과정에 따라 제조하였다.
전-처리 혼합물의 제조: 화합물 1은 점착 경향이 있으므로 장비 표면에 점착을 최소화하기 위해 터불라 블렌더에서 만니톨 및 스테아르산의 일부를 혼합하여 전-처리 혼합물을 제조하였다. 제조에 사용되는 모든 장비를 전-처리 혼합물을 사용하여 전-처리하였다.
블렌딩 1 : 칭량된 양의 화합물 1 및 Aerosil R972를 전-처리된 터불라 블렌더에 첨가하고, 170 회전 동안 블렌딩하였다.
블렌딩 2 : 칭량된 퓨마르산을 터불라 블렌더에 첨가하고, 170 회전 동안 블렌딩하였다.
블렌딩 3 : 만니톨 및 블렌드 2를 표면 처리된 4ℓ의 터불라 블렌더에 로딩하고, 340 회전 동안 블렌딩하였다.
탈럼핑 1 : 블렌드 3을 1600rpm에서 457㎛ 원형 스크린이 장착된 표면 전-처리된 Co-mil에 통과시켰다. Co-mil을 전-처리 혼합물의 일부로 헹구었다.
블렌딩 4 : 전-처리 혼합물의 일부, 공-밀링된 블렌드 및 만니톨의 일부를 V-블렌더에 첨가하고, 분말을 300 회전 동안 블렌딩하였다.
탈럼핑 2 : 블렌드 4 및 남은 전-처리 혼합물을 1600rpm에서 457㎛ 원형 스크린이 장착된 co-mil에 통과시켰다. 남은 만니톨을 co-mil에 통과시켜 co-mil을 헹구었다.
체질: 나머지 스테아르산을 체 #25를 통해 손으로 선별하였다.
블렌딩 5(윤활): 탈럼핑 2의 블렌드와 및 체질된 스테아르산을 V-블렌더에 로딩하고, 300 회전 동안 블렌딩하였다. 최종 윤활된 블렌드를 2개의 테어드(tared) 표면 처리된 수집 백 중 하나(1 또는 2)로 배출하였다.
캡슐화: 최종 블렌드를 Bosch 캡슐화기의 호퍼에 로딩하였다. 75㎎의 블렌드를 크기 #4 디스크를 사용하여 분당 75 내지 85　캡슐의 속도로 크기 #4 HPMC Vcap plus 캡슐에 충전하였다. 캡슐화하는 동안 매 15분마다 평균 무게 및 무게 변화를 확인하고, 층화 CU 테스트를 위해 캡슐을 수집하였다.
(b) 0.5㎎ 및 2㎎ 만니톨 BIC의 제조 방법
한 예에서, 0.5 및 2㎎ 만니톨 기반 BIC를 아래 기재된 개발 방법에 따라 제조하였다.
전-처리 혼합물의 제조: 화합물 1은 점착 경향이 있으므로 장비 표면에 점착을 최소화하기 위해 터불라 블렌더에서 만니톨 및 스테아르산의 일부를 혼합하여 전-처리 혼합물을 제조하였다. 제조에 사용되는 모든 장비를 전-처리 혼합물을 사용하여 전-처리하였다.
블렌딩 1: 칭량된 양의 화합물 1, 만니톨의 일부 및 퓨마르산을 전-처리된 터불라 블렌더에 첨가하고, 340 회전 동안 블렌딩하였다.
탈럼핑 1: 블렌드 1 및 만니톨의 일부를 1600rpm에서 457㎛ 원형 스크린이 장착된 표면 전-처리된 Co-mil에 통과시켰다. Co-mil을 전-처리 혼합물의 일부로 헹구었다.
블렌딩 2 : 전-처리 혼합물의 일부, 탈럼핑 1로부터의 블렌드 및 만니톨의 일부를 V-블렌더에 첨가하고, 분말을 300 회전 동안 블렌딩하였다.
탈럼핑 2: 블렌드 2 및 만니톨의 일부를 1600rpm에서 457㎛ 원형 스크린이 장착된 co-mil에 통과시켰다. 남은 만니톨을 co-mil에 통과시켜 co-mil을 헹구었다.
체질: 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드(Aerosil 200) 및 스테아르산을 체 #25를 통해 손으로 선별하였다.
블렌딩 3(윤활): 탈럼핑 2로부터의 블렌드 및 체질된 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 스테아르산을 V-블렌더에 로딩하고, 300 회전 동안 블렌딩하였다. 최종 윤활된 블렌드를 2개의 테어드 표면 처리된 수집 백 중 하나(1 또는 2)로 배출하였다.
캡슐화: 최종 블렌드를 Bosch 캡슐화기의 호퍼에 로딩하였다. 0.5㎎ BIC의 경우, 100㎎의 블렌드를 분당 75 내지 85 캡슐의 속도로 크기 #3 디스크를 사용하여 크기 #3 HPMC Vcap plus 캡슐에 충전하였다. 2㎎ BIC의 경우, 200㎎의 블렌드를 크기 #2 디스크를 사용하여 분당 75 내지 85 캡슐의 속도로 크기 #2 HPMC Vcap plus 캡슐에 충전하였다. 캡슐화하는 동안 매 15분마다 평균 무게 및 무게 변화를 확인하고, 층화 CU 테스트를 위해 캡슐을 수집하였다.
(c) 전분-락토스 기반 0.1㎎ BIC의 제조 방법
한 예에서, 0.1㎎의 전분-락토스 기반 BIC를 아래 기재된 개발 방법에 따라 제조하였다.
전-처리 혼합물의 제조: 화합물 1은 점착 경향이 있으므로 장비 표면에 점착을 최소화하기 위해 터불라 블렌더에서 무수 락토스와 스테아르산의 일부를 혼합하여 전-처리 혼합물을 제조하였다. 제조에 사용되는 모든 장비를 전-처리 혼합물을 사용하여 전-처리하였다.
블렌딩 1: 칭량된 양의 화합물 1 및 Aerosil R972를 전-처리된 터불라 블렌더에 첨가하고, 170 회전 동안 블렌딩하였다.
블렌딩 2 : 칭량된 퓨마르산을 터불라 블렌더에 첨가하고, 170 회전 동안 블렌딩하였다.
블렌딩 3 : 무수 락토스의 일부, 블렌드 2 및 부분적으로 페길화된 옥수수 전분의 일부를 표면 처리된 4L 터불라 블렌더에 로딩하고, 340 회전 동안 블렌딩하였다.
탈럼핑 1: 블렌드 3을 1600rpm에서 표면 전-처리된 457㎛ 원형 스크린이 장착된 co-mil에 통과시켰다. Co-mil을 전-처리 혼합물의 일부로 헹구었다.
블렌딩 4 : 무수 락토스의 일부, 공-밀링된 블렌드, 페길화된 옥수수 전분의 일부 및 소듐 전분 글리콜레이트를 V-블렌더에 첨가하고, 분말을 300 회전 동안 블렌딩하였다.
탈럼핑 2: 블렌드 4 및 나머지 전-처리 혼합물을 1600rpm에서 457㎛ 원형 스크린이 장착된 co-mil에 통과시켰다.
체질: 나머지 스테아르산을 체 #25를 통해 손으로 선별하였다.
블렌딩 5(윤활): 탈럼핑 2로부터의 블렌드 및 체질된 스테아르산을 V-블렌더에 로딩하고, 300 회전 동안 블렌딩하였다. 최종 윤활된 블렌드를 2개의 테어드 표면 처리된 수집 백 중 하나(1 또는 2)로 배출하였다.
캡슐화: 최종 블렌드를 Bosch 캡슐화기의 호퍼에 로딩하였다. 75㎎의 블렌드를 분당 75 내지 85　캡슐의 속도로 크기 #4 디스크를 사용하여 크기 #4 HPMC Vcap plus 캡슐에 충전하였다. 캡슐화하는 동안 매 15분마다 평균 무게 및 무게 변화를 확인하고, 층화 CU 테스트를 위해 캡슐을 수집하였다.
(d) 전분-락토스 기반 0.5㎎ 및 2㎎ BIC의 제조 방법
한 예에서, 0.5㎎ 및 2㎎ 전분-락토스 기반 BIC를 아래 기재된 개발 방법에 따라 제조하였다.
전-처리 혼합물의 제조: 화합물 1은 점착 경향이 있으므로 장비 표면에 점착을 최소화하기 위해 터불라 블렌더에서 무수 락토스의 일부와 스테아르산을 혼합하여 전-처리 혼합물을 제조하였다. 제조에 사용되는 모든 장비를 전-처리 혼합물을 사용하여 전-처리하였다.
블렌딩 1 : 칭량된 양의 화합물 1, 무수 락토스의 일부, 페길화된 옥수수 전분의 일부 및 퓨마르산을 전-처리된 터불라 블렌더에 첨가하고, 340 회전 동안 블렌딩하였다.
탈럼핑 1 : 블렌드 1 및 페길화된 옥수수 전분의 일부를 1600rpm에서 457㎛ 원형 스크린이 장착된 표면 전-처리된 Co-mil에 통과시켰다. Co-mil을 전-처리 혼합물의 일부로 헹구었다.
블렌딩 2: 전-처리 혼합물의 일부, 탈럼핑 1로부터의 블렌드 및 무수 락토스의 일부를 V-블렌더에 첨가하고, 분말을 300　회전 동안 블렌딩하였다.
탈럼핑 2 : 블렌드 2를 1600rpm에서 457㎛ 원형 스크린이 장착된 co-mil에 통과시켰다. 소듐 전분 글리콜레이트를 co-mil에 통과시켜 co-mil을 헹구었다.
체질: 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드(Aerosil 200) 및 스테아르산을 체 #25를 통해 손으로 선별하였다.
블렌딩 3(윤활): 탈럼핑으로부터의 블렌드 2 및 체질된 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 스테아르산을 V-블렌더에 로딩하고, 300 회전 동안 블렌딩하였다. 최종 윤활된 블렌드를 2개의 테어드 표면 처리된 수집 백 중 하나(1 또는 2)로 배출하였다.
캡슐화: 최종 블렌드를 Bosch 캡슐화기의 호퍼에 로딩하였다. 0.5㎎ BIC의 경우, 100㎎의 블렌드를 크기 #3 디스크를 사용하여 분당 75 내지 85 캡슐 속도로 크기 #3 HPMC Vcap plus 캡슐에 충전하였다. 2㎎ BIC의 경우, 200㎎의 블렌드를 크기 #2 디스크를 사용하여 분당 75 내지 85 캡슐 속도로 크기 #2 HPMC Vcap plus 캡슐에 충전하였다. 캡슐화하는 동안 매 15분마다 평균 무게 및 무게 변화를 확인하고, 층화 CU 테스트를 위해 캡슐을 수집하였다.
6.14 만니톨 및 전분-락토스 0.1㎎, 0.5㎎ 및 2㎎ BIC 배취의 특성화
(a) 유동성 평가
분말 블렌드의 유동성을 평가하기 위해, Dietmar-Schulze 고리 전단 시험기(Ring Shear Tester: RST)를 사용하였다. Shear Cell #1을 사용하여 샘플을 제조하고, 400Pa 내지 3600Pa의 표준 로딩을 적용하였다. 유동 함수 계수(flow function co-efficient: ffc) 값을 다음 방정식을 사용하여 얻어진 주요 압밀 응력(Major Consolidation Stress) (σ1) Pa 및 이의 상응하는 미제한 항복 강도(Unconfined Yield Strength) (fc) Pa 로부터 결정하였다:
Figure pct00023
분말의 유동 거동은 얻어진 ffc 값에 기초하여 숫자로 분류할 수 있다: ffc<1(흐르지 않음); 1<ffc<2(매우 응집성); 2<ffc<4(응집성); 4<ffc<10(쉽게 흐름); ffc>10(자유 흐름).
분석된 BIC 블렌드에 대한 유동성 순위 순서는 다음과 같다: Cap-37 > Cap-41 > Cap-42 > Cap-43 > Cap-45 > Cap-46 > Cap-44. 도 21에 나타낸 유동성 플롯으로부터, 0.1㎎ 만니톨(Cap 37) 및 전분-락토스 BIC(Cap 41) 배취는 최상의 전체 유동성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 0.5% Aerosil R972의 존재하에 낮은 약물 로딩에 기인할 수 있다. 0.5㎎ 만니톨 BIC(Cap 42) 및 전분-락토스 BIC(Cap 43) 배취는 또한 양호한 유동성 프로파일을 나타내었다. 2% Aerosil 200을 포함하는 2㎎ 만니톨 BIC(Cap 45)는 허용 가능한 유동성("자유 흐름" 경계)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 2% Aerosil 200이 포함된 2㎎ 전분-락토스 BIC(Cap44) 블렌드는 "쉽게 흐르는" 것으로 밝혀졌다.
유동 성향은 Aerosil 200의 수준이 증가함에 따라 감소하고 있음을 알 수 있다 - 0.5㎎ BIC 배취의 경우 1%, 만니톨 BIC 배취 및 전분-락토스 BIC 배취의 경우 2%이다. 2㎎ 전분-락토스 BIC(Cap44) 블렌드의 유동성은 높은 중량 변동성이 발생하는 캡슐화 과정에 영향을 미쳤다. 이러한 높은 중량 변동성은 도 22에 나타낸 바와 같이 더 넓은 역가 분포를 초래하였다. 이를 극복하기 위해, Aerosil 200의 수준은 이전의 2% 수준(Cap44)에서 1%로 감소시켰고, 1% Aerosil 200이 포함된 2㎎ 전분-락토스(Cap46) BIC 블렌드의 유동 거동은 더 긴밀한 역가 분포로 "자유롭게 흐르는" 것으로 밝혀졌다.
(b)수분 활성도 테스트
수분 활성도는 물이 물질 내에서 얼마나 단단히 결합되어 있는지 측정한다. 수분 활성도를 측정하기 위해, 평형에 도달할 수 있는 밀폐 용기에 샘플을 넣었다. 용기의 최종 상대 습도(relative humidity: RH)는 "Aw"라는 분율(fraction)로 보고된다. 순수한 물은 Aw가 1.00이다. 화합물 1의 형태 K는 RH < 20%에서 무수 형태로 전환되는 채널 수화물이기 때문에, 형태 전환의 가능성을 평가하기 위해 수분 활성도를 테스트하였다. HygroLab 3 Bench Top Indicator를 수분 활성도 테스트를 결정하는데 사용하였다. 샘플을 테스트하기 전, 장비는 RH 표준(0% RH, 35% RH 및 80% RH)을 사용하여 상이한 상대 습도 수준에서 보정하고, 프로브의 정확성을 보장하기 위해 상이한 온도에서 보정하였다. 알려진 양의 샘플을 캡을 아래쪽 방향으로 비틀어서 샘플 셀 내부에 밀봉하였다. 시작 온도는 테스트를 시작하기 전에 기록하였다. 테스트 전 후의 온도 변화가 0.5℃ 이하인 경우, Aw를 기록하였다.
충전된 캡슐과 최종 블렌드는 모두 모든 제형에 대해 Aw = 0.300 이상의 수분 활성도를 나타낸다. 따라서, 35% 내지 40%의 표준 룸 RH에서, 화합물 1이 무수 형태로 전환될 가능성은 낮다.
(c) 용출 프로파일
0.1㎎ BIC 배취의 경우, 만니톨 기반 BIC는 도 23에 나타낸 바와 같이 전분-락토스 기반 배취에 대해 대략 80%의 약물 방출과 비교할 때 30분 내에 대략 95%의 약물 방출을 나타내었다. 전분-락토스 기반 BIC 배취의 상대적으로 느린 약물 방출은 약물 방출을 지연시키는 플러그 형성에 기인한다. 약물 방출 프로파일은 느리지만, 전분-락토스 기반 제형에 허용 가능하다. 전반적으로, 60분까지 두 제형 모두에 대해 거의 100% 방출이 달성되었다.
0.5㎎ 강도에서, 두 제형은 도 24에 나타낸 것과 유사한 용출 방출 프로파일을 갖는다. 전반적으로, 60분까지 두 제형 모두에 대해 거의 100% 방출이 달성되었다.
2㎎ 강도에 대한 도 25의 용출 방출 프로파일은 30분 내에 만니톨 기반 BIC에 대해 약 90%의 약물 방출이 관찰된 반면, 전분-락토스 기반 BIC 제형에 대해서는 대략 75%의 약물 방출이 관찰되었음을 보여준다. 그러나, 60분까지 두 BIC 제형은 100%의 약물 방출을 나타내었고, 허용 가능한 용출 방출 프로파일을 보여주었다.
(d) 안정성 프로파일
건조제가 없는 HDPE 병에서 만니톨 BIC 캡슐의 안정성을 도 26에 나타낸 바와 같이 1개월 시점에서 25oC/60% RH 및 40oC/75% RH에서 평가하였다. 0.1㎎ BIC는 연구된 모든 조건에서 매우 안정한 것으로 밝혀졌다. 더 높은 용량 강도(0.5㎎ 및 2㎎)의 BIC는 1M에 대해 40oC/75% RH에서 가수분해 분해물에 취약한 것으로 밝혀졌다. 이러한 강도 간의 차이는 실리카의 등급 및 수준이다. 0.1㎎ BIC(Cap-37)의 경우, Aerosil R972(소수성 실리카)는 API 표면을 잘 코팅하고 API의 분해를 방지하는 반면, 친수성 실리카(Aerosil 200)는 각각 0.5㎎ BIC 및 2㎎ BIC에 사용되었다. 가수분해 분해물의 증가는 친수성 Aerosil 200의 수준의 증가와 관련이 있다.
0.5㎎ BIC 및 2㎎ BIC에 대한 R-이성질체 수준의 증가는 가수분해 분해물의 수준 증가와 유사한 경향을 따르며, 이는 도 27에 나타낸 바와 같이 카이랄 순도의 손실에 대한 Aerosil 200의 효과를 나타낸다.
(e) 용출 안정성
모든 조건에서 0.1㎎ 만니톨 기반 BIC 배취에 대한 안정성 용출 방출 프로파일은 재현 가능한 것으로 밝혀진 반면, 1M에서의 40oC/75% RH 및 25oC/60% RH에서 0.1㎎ 전분-락토스 기반 BIC 배취의 용출 방출 프로파일은 도 28에 나타낸 바와 같이 T=0(초기)에서보다 느린 것으로 밝혀졌다.
도 29로부터, 만니톨과 전분-락토스 모두에 대한 0.5㎎ BIC에 대한 용출 방출 프로파일은 재현 가능한 것으로 밝혀졌다. 초기 시점에서 T=1M의 40oC/75% RH에서 0.5㎎ 전분-락토스 기반 BIC에 대한 용출 방출 프로파일에서 약간의 감속이 관찰되었지만, 결국 완전 약물 방출이 관찰되었다. 전반적으로, 두 제형은 용출 안정성을 나타내는 재현 가능한 용출 프로파일을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
마찬가지로, 만니톨과 전분-락토스 기반 제형 둘 다에 대한 2㎎ BIC 제형에 대한 용출 방출 프로파일은 또한 모든 시험 조건에서 재현 가능한 것으로 밝혀졌다(도 30).
(f) 만니톨 기반 배취에 대한 입자 크기 분포
체질 방법을 사용한 입자 크기 분포는 Rotap sifter를 이용하여 6개의 체를 위에서 아래로 스크린 개구부를 감소시키는 순서대로 적층(위가 더 거칠고 아래가 더 미세함)하여 수행하였다. 미분을 모으기 위해 바닥에 팬을 놓았다. 425㎛ 스크린, 250㎛ 스크린, 180㎛ 스크린, 125㎛ 스크린, 90㎛ 스크린 및 75㎛ 스크린을 사용하여 이중으로 실험을 수행하였다. 0.1㎎, 0.5㎎ 및 2㎎ 만니톨 기반 배취에 대한 모든 윤활된 블렌드의 D10, D50 및 D90을 결정하였고, 그 값은 다음 표에 제공된다.
Figure pct00024
(g) 만니톨 BIC과 전분-락토스 BIC 제형 간의 함량 균일성(CU)의 비교 평가
만니톨 기반 BIC(Cap-37, Cap-42 및 Cap-45) 및 전분 기반 BIC(Cap-41, Cap-43 및 Cap-46)에 대한 역가 분포, 평균 검정 회수율 및 평균 CU는 다음 표에 나타나 있다.
Figure pct00025
만니톨 기반 BIC 제형을 위한 블렌드의 접착 특성으로 인해, 저전단 또는 고전단 방법에 의해 제조된 상이한 제형 간에 역가 분포의 변화가 관찰되었다. 그러나, 배취 제조 전 표면을 전처리하면 표에 나타낸 바와 같이 좁은 역가 분포로 허용 가능한 데이터가 생성되었다.
표로부터, RSD %는 전분-락토스 기반 BIC에 대해 더 조밀할 뿐만 아니라, 허용 값도 더 낮았다. 마찬가지로, 0.5㎎ BIC 배취의 경우, 전분-락토스 기반 BIC(Cap-43)에 대한 평균 검정 회수율, 평균 CU 및 AV 값은 만니톨 기반 BIC(Cap-42)보다 우수한 것으로 밝혀진 반면, RSD %는 두 배취에 대해 유사하였다. 마지막으로, 평균 검정 회수율 및 평균 CU는 전분-락토스 기반 BIC(Cap-46)에 대해 더 높은 것으로 밝혀졌지만, RSD % 및 AV는 만니톨 기반 BIC(Cap-45)에 대해 더 나은 것으로 밝혀졌다. 평균 검정 회수율은 용량 강도가 증가함에 따라 더 좋아지는 반면, 허용 값은 용량 강도가 증가함에 따라 낮아지는 것으로 또한 나타났으며, 이는 낮은 용량 강도에 대한 CU에 대한 취약성을 나타낸다.
본 명세서에서 제공되는 실시형태는 제공되는 실시형태의 몇 가지 양태의 예시로서 의도되는 실시예에 제공된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되는 것은 아니며, 기능적으로 동등한 임의의 실시형태는 본 개시내용에 포함된다. 실제로, 본 명세서에서 제공되는 실시형태의 다양한 변형은 본 명세서에 도시되고 기재된 것에 추가하여 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
다수의 참고 문헌이 인용되어 있으며, 그 개시내용은 그 전문이 참조로 본 명세서에 원용된다.

Claims (71)

  1. 약제학적 조성물로서, 하기 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그(isotopolog) 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00026
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 담체 또는 희석제는 만니톨인, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 유동화제, 산성화제, 윤활제 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 1) 약 0.05% 내지 약 3% w/w의 양의 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 2) 약 80% 내지 약 98% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 0% 내지 약 10% w/w의 양의 유동화제; 4) 약 0% 내지 약 6% w/w의 양의 산성화제; 및 5) 약 0% 내지 약 8% w/w의 양의 윤활제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1의 유리 염기인, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물 1의 유리 염기는 화합물 1의 결정질 유리 염기인, 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물 1의 유리 염기는 대략 14.6, 18.2 및 18.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 0.1% 내지 약 1.5% w/w인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 0.13% 내지 약 1% w/w인, 약제학적 조성물.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 만니톨의 양은 약 85% 내지 약 95% w/w인, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 만니톨의 양은 약 90% 내지 약 93% w/w인, 약제학적 조성물.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동화제는 실리카 다이메틸 실레이트 또는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드인, 약제학적 조성물.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동화제의 양은 약 0.25% 내지 약 3% w/w인, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 유동화제의 양은 약 0.5% 내지 약 2% w/w인, 약제학적 조성물.
  15. 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산성화제는 퓨마르산인, 약제학적 조성물.
  16. 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산성화제의 양은 약 2% 내지 약 5% w/w인, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 산성화제의 양은 약 3% w/w인, 약제학적 조성물.
  18. 제4항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산인, 약제학적 조성물.
  19. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제의 양은 약 2% 내지 약 6% w/w인, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 윤활제의 양은 약 4% w/w인, 약제학적 조성물.
  21. 제4항에 있어서, 1) 약 0.13% w/w의 양의 화합물 1; 2) 약 92.37% w/w 양의 만니톨; 3) 약 0.5% w/w의 양의 실리카 다이메틸 실레이트; 4) 약 3% w/w의 양의 퓨마르산; 및 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산을 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 약 75㎎의 총 중량을 갖는, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 크기 4의 캡슐에 함유되어 있는, 약제학적 조성물.
  24. 제4항에 있어서, 1) 약 0.5% w/w의 양의 화합물 1; 2) 약 91.5% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 1% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 3% w/w의 양의 퓨마르산; 및 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산을 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 약 100㎎의 총 중량을 갖는, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 크기 3의 캡슐에 함유되어 있는, 약제학적 조성물.
  27. 제4항에 있어서, 1) 약 1% w/w의 양의 화합물 1; 2) 약 90% w/w의 양의 만니톨; 3) 약 2% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 3% w/w의 양의 퓨마르산; 및 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산을 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 약 200㎎의 총 중량을 갖는, 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 크기 2의 캡슐에 함유되어 있는, 약제학적 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 담체 또는 희석제는 전분과 락토스의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 유동화제, 산성화제, 윤활제, 붕해제 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 1) 약 0.05% 내지 약 3% w/w의 양의 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 2) 약 70% 내지 약 90% w/w의 양의 전분과 락토스의 혼합물; 3) 약 0% 내지 약 10% w/w의 양의 유동화제; 4) 약 0% 내지 약 8% w/w의 양의 산성화제; 5) 약 0% 내지 약 8% w/w의 양의 윤활제; 및 6) 약 0　to 약 20% w/w의 양의 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1의 유리 염기인, 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 화합물 1의 유리 염기는 화합물 1의 결정질 유리 염기인, 약제학적 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 상기 화합물 1의 유리 염기는 대략 14.6, 18.2 및 18.3° 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 0.1% 내지 약 1.5% w/w인, 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 0.13% 내지 약 1% w/w인, 약제학적 조성물.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전분은 부분적으로 페길화된 전분인, 약제학적 조성물.
  39. 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 락토스는 무수 락토스인, 약제학적 조성물.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전분의 양은 약 17% 내지 약 22% w/w이고, 상기 락토스의 양은 약 53% 내지 약 68% w/w인, 약제학적 조성물.
  41. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 75% 내지 약 85% w/w인, 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 전분의 양은 약 18% 내지 약 21% w/w이고, 상기 락토스의 양은 약 57% 내지 약 64% w/w인, 약제학적 조성물.
  43. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전분과 락토스의 혼합물의 양은 약 80% 내지 약 82% w/w인, 약제학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 전분의 양은 약 19% 내지 약 20% w/w이고, 상기 락토스의 양은 약 61% 내지 약 62% w/w인, 약제학적 조성물.
  45. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전분 대 락토스의 중량비는 약 1:2 내지 약 1:4인, 약제학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 전분 대 락토스의 중량비는 약 1:3 내지 약 1:3.3, 약제학적 조성물.
  47. 제32항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동화제는 실리카 다이메틸 실레이트 또는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드인, 약제학적 조성물.
  48. 제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동화제의 양은 약 0.25% 내지 약 3% w/w인, 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 유동화제의 양은 약 0.5% 내지 약 1% w/w인, 약제학적 조성물.
  50. 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산성화제는 퓨마르산인, 약제학적 조성물.
  51. 제32항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산성화제의 양은 약 2% 내지 약 6% w/w인, 약제학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 산성화제의 양은 약 4% w/w인, 약제학적 조성물.
  53. 제32항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산인, 약제학적 조성물.
  54. 제32항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제의 양은 약 2% 내지 약 6% w/w인, 약제학적 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 윤활제의 양은 약 4% w/w인, 약제학적 조성물.
  56. 제32항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트인, 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 붕해제의 양은 약 5% 내지 약 15% w/w인, 약제학적 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 붕해제의 양은 약 10% w/w인, 약제학적 조성물.
  59. 제32항에 있어서, 1) 약 0.13% w/w의 양의 화합물 1; 2) 약 20% w/w의 양의 부분적으로 페길화된 전분과 약 61.4% w/w의 양의 무수 락토스; 3) 약 0.5% w/w의 양의 실리카 다이메틸 실레이트; 4) 약 4% w/w의 양의 퓨마르산; 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산; 및 6) 약 10% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 약 75㎎의 총 중량을 갖는, 약제학적 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 크기 4의 캡슐에 함유되어 있는, 약제학적 조성물.
  62. 제32항에 있어서, 1) 약 0.5% w/w의 양의 화합물 1; 2) 약 19.5% w/w의 양의 부분적으로 페길화된 전분과 약 61% w/w의 양의 무수 락토스; 3) 약 1% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 4% w/w의 양의 퓨마르산; 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산; 및 6) 약 10% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 약 100㎎의 총 중량을 갖는, 약제학적 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 크기 3의 캡슐에 함유되어 있는, 약제학적 조성물.
  65. 제32항에 있어서, 1) 약 1% w/w의 양의 화합물 1; 2) 약 19% w/w의 양의 부분적으로 페길화된 전분과 약 61% w/w의 양의 무수 락토스; 3) 약 1% w/w의 양의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 4) 약 4% w/w의 양의 퓨마르산; 5) 약 4% w/w의 양의 스테아르산; 및 6) 약 10% w/w의 양의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 약 200㎎의 총 중량을 갖는, 약제학적 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 크기 2의 캡슐에 함유되어 있는, 약제학적 조성물.
  68. 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종을 치료하는 방법.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 소수성 실리카로 코팅하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 코팅은 이성분 블렌드를 형성하기 위해 추가적인 부형제와 블렌딩하기 전 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 아이소토포로그 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 소수성 실리카를 블렌딩함으로써 수행되는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 소수성 실리카는 실리카 다이메틸 실레이트인, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
KR1020217024896A 2019-01-09 2020-01-08 (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조나이트릴을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법 KR20210113290A (ko)

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