CN104069076A

CN104069076A - 一种无定型的舒尼替尼与pvp的组合物

Info

Publication number: CN104069076A
Application number: CN201310109583.7A
Authority: CN
Inventors: 徐建康; 蒋志强; 马骥; 杜小华
Original assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-03-29
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2014-10-01

Abstract

本发明属于药物制剂领域。特别涉及一种无定型舒尼替尼和PVP组合物的制备方法，以及应用这种无定型组合物制备其片剂和胶囊剂。本发明制得的无定型舒尼替尼与PVP组合物的片剂和胶囊剂溶解性大，生物利用度高，可以达到其上市制剂舒尼替尼苹果酸盐胶囊剂的溶出效果。

Description

一种无定型的舒尼替尼与PVP的组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及无定型的舒尼替尼单体与PVP组合物的制备方法。

背景技术

舒尼替尼，英文名为sunitinib，化学名为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-5-氟-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基亚甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，2006年以苹果酸盐的形式在美国上市，2008年在中国上市，是目前已知的作用靶点最多的抗肿瘤药物，用于治疗转移性肾细胞癌和不能耐受或伊马替尼治疗失败的转移性胃肠道间质瘤。

舒尼替尼具有多晶型现象，专利申请CN102197034中公开了舒尼替尼的结晶形式Ⅱ和Ⅲ，以及由这两种结晶形式制备其盐、溶剂化物和组合物的用途。

美国专利申请US20100310668公开了以无定型或部分无定型舒尼替尼单体或其盐作为活性成分的药用组合物。并具体公开了舒尼替尼苹果酸盐在辅料PVP中呈现无定型状态的无定型X射线衍射谱图。

专利申请WO2010039798公开了无定型舒尼替尼苹果酸盐和辅料的组合物的制备方法。其中辅料可以为PVP、环糊精、纤维素、麦芽糖、海藻糖、硬脂酸、半乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、果糖、已六醇、聚乙烯、羟丙甲纤维素等。

由于无定型药物一般较晶体形式的药物具有更好的溶解度和生物利用度，而美国专利申请US20100310668仅提供了制备无定型或部分无定型舒尼替尼盐与PVP组合物的方法，并未具体说明如何制得无定型舒尼替尼单体和PVP组合物的方法。因此，有必要开发无定型舒尼替尼单体和PVP的组合物用于制剂的生产。

发明内容

本发明提供了一种无定型的舒尼替尼单体与PVP组合物的制备方法，并进一步将无定型的舒尼替尼单体与PVP组合物制成了片剂和胶囊剂，使得药物便于服用，提高了药物的生物利用度，能更有效的发挥治疗作用。

PVP为聚乙烯吡咯烷酮，本发明中PVP为PVPK30，PVPK30（医药级）是药用合成新辅料之一，可用作片剂、颗粒的粘结剂、注射剂的助溶剂和稳定剂、胶囊剂的助流剂、液体制剂及着色剂的分散剂、酶及热敏药物的稳定剂、难溶药物的共沉淀剂、眼药的去毒剂及润滑剂和包衣成膜剂等，采用PVP为辅料的药物已有上百种。医药级PVPK30已获得中华人民共和国国家医药管理部门的批准。

本发明提供了一种制备无定型的舒尼替尼单体与PVP组合物的方法。

所述PVP与舒尼替尼单体的质量比为0.01~10:1。

优选舒尼替尼单体与PVP的质量比为1:1~2。

本发明提供的方法一方面是使舒尼替尼单体与PVP溶于氯代烃类溶剂和醇类溶剂。

所述氯代烃类溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，1,2二氯乙烯。

所述醇类溶剂为C₁-C₆的烷醇。

氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。

醇类溶剂优选甲醇，乙醇。

所述氯代烃类溶剂与舒尼替尼单体的体积比为5~100:1

氯代烃类溶剂与舒尼替尼单体的体积比优选20~40：1。

所述醇类溶剂与舒尼替尼单体的体积比为0.1~50：1.

醇类溶剂与舒尼替尼单体的体积比优选2~4：1。

另一方面是需加热使其溶解至溶清。

优选加热至溶清的温度为38℃~42℃。

再一方面是需除去溶剂以使舒尼替尼在PVP中呈现无定型状态。

优选除去溶剂的方法为喷雾干燥。

本发明将无定型的舒尼替尼与PVP组合物制备成片剂和胶囊剂。片剂和胶囊剂中的辅料为交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、淀粉、乳糖组成，操作中可根据不同规格调整辅料用量。

对于本发明所提供的无定型组合物所制得的胶囊剂，按照中国药典2010版溶出度试验规定，采用篮法，得到体外溶出测定结果，结果表明符合溶出率标准的胶囊剂规格与含药量对应关系为：胶囊重158mg-含药0.025g、胶囊重207mg-含药0.15g、胶囊重97mg-含药0.05g、胶囊重80mg-含药0.025g、胶囊重129mg-含药0.075g、胶囊重146mg-含药0.075g。

对于本发明所提供的无定型组合物所制得的片剂，按照中国药典2010版溶出度试验规定，采用浆法，得到体外溶出测定结果，结果表明符合溶出率标准的片剂规格与含药量对应关系为：片重0.1g-含药50mg、片重0.15g-含药50mg、片重0.05g-含药25mg、片重0.025g-含药12.5mg、片重0.075g-含药25mg。

本发明采用氯代烃类溶剂和醇类溶剂溶清舒尼替尼单体和PVP，喷雾干燥制备无定型舒尼替尼单体和PVP的组合物，并将其进一步制得片剂和胶囊剂，溶解度大，生物利用度高。

附图说明

图1为舒尼替尼单体与PVP质量比为1:2的无定型舒尼替尼单体和PVP组合物的XRD衍射图谱。

图2为胶囊重158mg-含药0.025g、胶囊重207mg-含药0.15g、胶囊重97mg-含药0.05g、胶囊重80mg-含药0.025g、胶囊重129mg-含药0.075g、胶囊重146mg-含药0.075g的体外溶出曲线图。

图3为片重0.1g-含药50mg、片重0.15g-含药50mg、片重0.05g-含药25mg、片重0.025g-含药12.5mg、片重0.075g-含药25mg的体外溶出曲线图。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的制备无定型舒尼替尼单体和PVP组合物的方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。

实施例1：

向500ml四口瓶中投入舒尼替尼单体5.0g、PVP10g、氯仿200ml、丙醇20ml，搅拌升温至回流，保温半小时固体被溶清，稍降温过滤，滤液进行喷雾干燥，得舒尼替尼无定型。其XRD衍射图谱见图1。

实施例2：

向250ml四口瓶中投入舒尼替尼单体5.0g、PVP7.5g、二氯乙烷150ml、乙醇20ml，搅拌升温至回流，保温半小时固体被溶清，稍降温过滤，滤液进行喷雾干燥，得舒尼替尼无定型。

实施例3：

向250ml四口瓶中投入舒尼替尼单体5.0g、PVP5.0g、二氯甲烷100ml、甲醇20ml，搅拌升温至回流，保温半小时固体被溶清，稍降温过滤，滤液进行喷雾干燥，得舒尼替尼无定型。

实施例4：

向500ml四口瓶中投入舒尼替尼单体5.0g、PVP10g、1,2-二氯乙烯200ml、丙醇20ml，搅拌升温至回流，保温半小时固体被溶清，稍降温过滤，滤液进行喷雾干燥，得舒尼替尼无定型。

实施例5：

向250ml四口瓶中投入舒尼替尼单体5.0g、PVP5.0g、二氯甲烷100ml、甲醇10ml，搅拌升温至回流，保温半小时固体被溶清，稍降温过滤，滤液进行喷雾干燥，得舒尼替尼无定型。

实施例6：

向1000ml四口瓶中投入舒尼替尼单体5.0g、PVP5.0g、二氯甲烷500ml、甲醇250ml，搅拌升温至回流，保温半小时固体被溶清，稍降温过滤，滤液进行喷雾干燥，得舒尼替尼无定型。

实施例7：

舒尼替尼PVP组合物胶囊的制备，具体包括：（1）称取处方量的舒尼替尼PVP组合物与胶囊辅料；（2）将舒尼替尼PVP组合物与胶囊辅料混合均匀；或者将舒尼替尼PVP组合物与胶囊辅料混合均匀，再加入粘合剂制备颗粒，再加入润滑剂、助流剂混合均匀（3）选择合适的胶囊壳大小；（4）灌胶囊，重量差异符合中国药典2010年版附录要求。不同胶囊规格中，各组分的详细选取比例如下，配制比例不仅限于下面所述。

1.1 胶囊重约158mg，舒尼替尼PVP组合物0.1g,其中舒尼替尼单体含量为50mg,甘露醇30mg,硬脂酸镁1.3 mg，交联羧甲基纤维素钠2.7mg，PVP 20mg, 十二烷基硫酸钠4 mg，灌3号胶囊。

1.2 胶囊重约207mg，舒尼替尼PVP组合物0.15g,其中舒尼替尼单体含量为50mg,微晶纤维素50mg, 十二烷基硫酸钠6mg，硬脂酸镁1.3 mg,灌1号胶囊。

1.3 胶囊重97mg，舒尼替尼PVP组合物0.05g,其中舒尼替尼单体含量为25mg,甘露醇30mg, 微晶纤维素15 mg, 十二烷基硫酸钠2.0 mg,硬脂酸镁0.1 mg，二氧化硅0.05mg，灌4号胶囊。

1.4 胶囊重量约80mg，舒尼替尼PVP组合物0.025g,其中舒尼替尼单体含量为12.5mg,微晶纤维素50mg, 十二烷基硫酸钠2mg，硬脂酸镁1.0 mg，二氧化硅0.5 mg，灌5号胶囊。

1.5 胶囊重 129mg，舒尼替尼PVP组合物0.075g,其中舒尼替尼单体含量为25mg,甘露醇 20mg,微晶纤维素30mg, 泊洛沙姆3mg硬脂酸镁1.0mg，灌4号胶囊。

1.6 胶囊重量146mg，舒尼替尼PVP组合物0.075g,其中舒尼替尼单体含量为25mg,淀粉30mg,乳糖30mg, 泊洛沙姆6mg,硬脂酸镁1mg，灌4号胶囊。

实施例8：

舒尼替尼PVP组合物片剂的制备，具体包括：（1）称取处方量的舒尼替尼PVP组合物与片剂辅料；（2）将舒尼替尼PVP组合物与片剂辅料混合均匀；或者将舒尼替尼PVP组合物与片剂辅料混合均匀加入粘合剂制备颗粒，干燥整粒后再加入润滑剂、助流剂混合均匀；（3）选择合适的冲头大小；（4）压片，压力控制在5-11KG，重量差异符合中国药典2010年版附录要求；（5）也可进行胃溶型包衣粉进行包衣，包衣增重2-4%之间，不同片剂规格中，各组分的详细选取比例如下，配制比例不仅限于下面所述。

1.7 舒尼替尼PVP组合物0.1g,其中舒尼替尼单体含量为50mg,甘露醇30mg,微晶纤维素20，交联羧甲基纤维素钠3mg，PVP 20mg, 十二烷基硫酸钠5 mg，硬脂酸镁1.3 mg，压片，片重约180mg，压力控制在5-11kg,后用欧巴代水溶液进行包衣，包衣增重2-4%。

1.8 舒尼替尼PVP组合物0.15g,其中舒尼替尼单体含量为50mg,微晶纤维素60mg, 预胶化淀粉20 十二烷基硫酸钠10mg，硬脂酸镁2.6 mg,二氧化硅1.3 mg，压片，片重约244mg，压力控制在6-10kg,后用欧巴代乙醇溶液进行包衣，包衣增重2-4%。

1.9舒尼替尼PVP组合物0.05g,其中舒尼替尼单体含量为25mg,甘露醇30mg, 微晶纤维素15 mg, 十二烷基硫酸钠2.0 mg,硬脂酸镁0.1 mg，二氧化硅0.05mg，压片，片重97mg，压力控制在5-11kg,后用欧巴代水溶液进行包衣，包衣增重2-4%。

1.10舒尼替尼PVP组合物0.025g,其中舒尼替尼单体含量为12.5mg,微晶纤维素50mg, pvp5 mg, 十二烷基硫酸钠5mg，硬脂酸镁1.0 mg，二氧化硅0.5 mg，压片，片重约86.5mg，压力控制在5-11kg,后用欧巴代水溶液进行包衣，包衣增重2-4%。

1.11 舒尼替尼PVP组合物0.075g,其中舒尼替尼单体含量为25mg,甘露醇 10mg,微晶纤维素50mg, 泊洛沙姆12mg硬脂酸镁1.0mg，二氧化硅0.5mg,压片，片重 128.5mg，压力控制在5-11kg,后用欧巴代乙醇溶液进行包衣，包衣增重2-4%。

实施例9：

体外溶出度实验，体外溶出度实验按照中国药典2010版溶出度试验规定，采用篮法，溶出介质：pH值为3.2的磷酸盐缓冲液，转速：50转，温度：37±5℃，取样时间10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟，取样，紫外分光光度计测定，外标法计算累计释放。通过同上市产品，剂型：胶囊剂，商品名: 索坦 ,批号：55907022生产厂家：Pfizer Italia s.r.l.，规格12.5mg,进行溶出曲线对比，各胶囊及参比胶囊溶出曲线见图2。通过图2结果可以看出，采用本发明所得的舒尼替尼单体PVP组合物所制得的胶囊可以达到同上市制剂其苹果酸盐相似的体外溶出效果。

实施例10：

对实施例8各片剂进行体外溶出度实验，体外溶出度实验按照中国药典2010版溶出度试验规定，采用浆法，溶出介质：pH值为3.2的磷酸盐缓冲液，转速：50转，温度：37±5℃，取样时间10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟，取样，紫外分光光度计测定，外标法计算累计释放。通过同上市产品，剂型：胶囊剂，商品名: 索坦 ,批号：55907022生产厂家：Pfizer Italia s.r.l.，规格12.5mg,进行溶出曲线对比，各片剂及参比胶囊溶出曲线见图3。通过图3结果可以看出，采用本发明所得的舒尼替尼单体PVP组合物所制得的片剂可以达到同上市制剂其苹果酸盐相似的体外溶出效果。

Claims

1.一种无定型舒尼替尼PVP组合物，其特征在于，舒尼替尼为单体。

2.一种无定型舒尼替尼PVP组合物的制备方法，其特征在于，舒尼替尼单体和PVP溶解于氯代烃类溶剂和醇类溶剂中。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，需加热至回流以使舒尼替尼单体和PVP在氯代烃类溶剂和醇类溶剂中被溶清。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，加热至回流的温度为38℃~42℃。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氯代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或1,2-二氯乙烯。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氯代烃类溶剂为二氯甲烷。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为C1-C6的烷醇。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。