CN102639522A - 3-(4-氨基-1-氧代-1, 3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2, 6-二酮的固体形式及制备它们的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体和无定形形式，及制备它们的方法。

Description

3-(4-氨基-1-氧代-1, 3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2, 6-二酮的固体形式及制备它们的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年9月17日提交的美国临时专利申请No.61/243,204的权益和优先权，其内容通过引用在此并入。
发明领域
本发明涉及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的新颖的晶体形式或无定形形式，及其制备方法，包括该新颖形式的药物组合物。
背景
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或来那度胺(lenalidomide)已知用于治疗和预防多种疾病，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌症。形式A是美国专利7,465,800中公开的无水形式。
发明概述
我们已经获得显示出独特性质的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体和无定形形式。
晶体形式I的合成
附图简述
在附图中：
图1a-b是形式I的特征X射线粉末衍射图。
图2是形式的差示扫描热量图。
图3是形式I的热重量分析图。
图4a-b是形式I的红外漫反射图。
图5是无定形形式的特征X射线粉末衍射图。
图6a-c是无定形形式的红外漫反射图。
发明详述
一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式，其具有2θ在约12.1±0.2、13.4±0.2、18.9±0.2、23.9±0.2和25.8±0.2度的X射线粉末衍射图。
该晶体形式可具有基本上根据图1a-b所示的X射线粉末衍射图。
该晶体形式可具有峰在约1698、1662、1493、1350和1203波数的红外漫反射图。
该晶体形式可具有基本上根据图4a-b所示的红外漫反射图。
一种用于制备本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的方法，包括：
(a)在水溶液中加热3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，
(b)从所述水溶液中分离3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式，及
(c)干燥所分离的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式。
一种用于制备本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的方法，包括：
(a)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮溶解在甲醇中以产生第一溶液，
(b)从所述第一溶液除去一部分甲醇；
(c)加入水以产生第二混合物；
(d)从所述第二混合物中除去一部分水和甲醇，然后分离所述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式，及
(e)干燥所分离的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式。
一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式。
无定形形式可具有基本上根据图5所示的X射线粉末衍射图。
无定形形式可具有峰在约1708、1609、1493、1348和1206波数的红外漫反射图。
无定形形式可具有基本上根据图6a-b所示的红外漫反射图。
一种用于制备本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式的方法，包括：
(a)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮溶解于甲醇，及
(b)除去溶剂以得到所述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式。
包含治疗有效量的晶体形式I的药物组合物可包括药学上可接受的载体。
包含治疗有效量的无定形形式的药物组合物可包括药学上可接受的载体。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮形式I的制备
形式I通常可通过在甲醇/水溶剂系统中蒸发来获得。形式I还可在热水浆液系统中从形式A获得。形式A是美国专利7,465,800中公开的无水形式。两种方法的具体实施例在下文中示出。
实施例1：
将形式A 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(300mg)和水溶液(30ml)的混合物在60℃下加热3小时。过滤混合物，并将潮湿的滤饼在40℃和减压下干燥约28小时。固体通过XRD和IR分析，并鉴别为形式I。
实施例2
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(约1.3g)和甲醇(约260ml)的溶液装入500ml夹套反应器。将溶液加热至60℃。浓缩溶液以除去约2/3的甲醇，并将水(约300ml)装入浆状溶液。进一步浓缩混合物以除去甲醇。过滤所得浆液，并将潮湿的滤饼在40℃和减压下干燥约35小时。使干燥样品经受XRPD、TGA、DSC和红外漫反射分析。分析的结果如图1-4所示。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式的制备
实施例3：
在60℃下，将晶体3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(约300mg)溶解在甲醇(50ml)中以得到澄清溶液。将溶液在减压下浓缩以除去甲醇，并获得固体。固体物质通过XRD和红外漫反射分析来分析，并鉴别为无定形形式。参见图5-6a-c。
本领域技术人员将理解，本文描述的本发明易于具体描述的那些之外的改变和修改。本发明包括所有这种改变和修改。本发明还包括单独地或共同地包括说明书中提及的或指出的所有步骤、特征、制剂和化合物，以及步骤或特征的任何两个或更多个的任何和所有的组合。
本文中引用的每个文件、参考文献、专利申请或专利通过引用以其整体清楚地并入本文，这意味着，读者应将其作为本文的一部分来阅读和思考。本文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利没有在本文中重复仅因为简明的原因。
本文提及的或通过引用并入本文的任何文件中的任何产品的任何制造商说明、说明书、产品说明书和产品手册通过引用在此并入本文，且可用于本发明的实践。
本发明的范围不由本文描述的具体实施方案中的任何一种限制。这些实施方案预期仅为示例性目的。功能等同的产品、制剂和方法明显地在本文描述的本发明的范围内。
本文描述的发明可包括一个或多个值的范围(例如尺寸、浓度等)。值的范围将理解为包括范围中的所有值，包括限定该范围的值，和邻近该范围的值，所述邻近该范围的值产生与限定该范围的边界的值极其邻近的值相同或基本相同的结果。
在整篇说明书中，除非上下文另外需要，否则单词“包含(comprise)”或变体诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将被理解为暗示包括所陈述的整数或整数组，但是不排除任何其他整数或整数组。还应注意，在本公开内容中，且特别是在权利要求和/或段落中，术语诸如“包含(comprises)”、“包含(comprised)”或“包含(comprising)”等等可具有其在美国专利法中所给予的含义；例如，它们可意指“包括(includes)”、“包括(included)”或“包括(including)”等等且术语诸如“基本上由…组成(consisting essentially of)”和“基本上由…组成(consists essentially of)”具有其在美国专利法中所给予的含义；例如它们允许未具体陈述的组成，但是排除在现有技术中发现的组成或影响本发明的基本特征或新颖特征的组成。
本文使用的所选术语的其他定义可参见本发明的详细说明，并在全文中应用。除非另外说明，否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
虽然已经参照具体方法和实施方式描述了本发明，但应理解，可在不脱离本发明下进行许多修改和改变。

Claims (13)

1.一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式，其具有2θ在约12.1±0.2、13.4±0.2、18.9±0.2、23.9±0.2和25.8±0.2度的X射线粉末衍射图。
2.根据权利要求1所述的晶体形式，其中所述X射线粉末衍射图基本上根据图1a-b所示。
3.根据权利要求1所述的晶体形式，其具有峰在约1698、1662、1493、1350和1203波数的红外漫反射图。
4.根据权利要求1所述的晶体形式，其具有基本上如图4a-b所示的红外漫反射图。
5.一种用于制备权利要求1的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的方法，包括：
(a)在水溶液中加热3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，
(b)从所述水溶液中分离3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式，及
(c)干燥所分离的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式。
6.一种用于制备权利要求1所述的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的方法，包括：
(a)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮溶解在甲醇中以产生第一溶液，
(b)从所述第一溶液除去一部分甲醇；
(c)加入水以产生第二混合物；
(d)从所述第二混合物中除去一部分水和甲醇，然后分离所述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式，及
(e)干燥所分离的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶体形式。
7.一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式。
8.根据权利要求7所述的无定形形式，其中所述X射线粉末衍射图基本上根据图5所示。
9.根据权利要求7所述的无定形形式，其具有峰在约1708、1609、1493、1348和1206波数的红外漫反射图。
10.根据权利要求7所述的无定形形式，其具有基本上根据图6a-b所示的红外漫反射图。
11.一种用于制备权利要求7所述的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式的方法，包括：
(a)将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮溶解于甲醇，及
(b)除去溶剂以得到所述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无定形形式。
12.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的晶体形式I和药学上可接受的载体。
13.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求7所述的无定形形式和药学上可接受的载体。
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