CN104725463A - 一种多肽合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多肽合成方法，其包括以下步骤：将氨基酸衍生物置于N，N-二甲基甲酰胺中缩合，将反应溶液加入水中，析出固体后，经过滤、洗涤、干燥，得到中间体，脱除所述中间体的氨基保护基后加入水中，并调节溶液酸碱性，将脱除氨基保护基的中间体析出，干燥；将所述脱除氨基保护基的中间体与待缩合的氨基酸衍生物置于N，N-二甲基甲酰胺中缩合，然后重复上述过程，直至得到全保护多肽，再脱除所述全保护多肽的保护基，得到目标多肽。本发明避免大量使用有机溶剂进行反应后的处理，改用水作为析出保护多肽中间体的溶剂，能够大幅度降低多肽的生产成本，而且能够减少因大量使用有机溶剂而对环境造成的污染。

Description

一种多肽合成方法
技术领域
本发明涉及多肽的合成，特别是涉及一种多肽液相合成方法，属于生物技术领域。
背景技术
随着人们对多肽药物的需求逐渐增加，对化学家，特别是药物化学家而言，如何高效合成廉价的多肽药物，是一个亟待解决的技术问题。
随着科技水平的提高和人类对多肽的重视与研发，越来越多的多肽药物被开发应用于临床，为提高人类健康水平和治疗、预防疾病，提供高效安全的新型药物和疫苗。多肽的化学合成已经成为获得多肽药物的最重要途径。
目前，液相合成多肽是合成短肽及片段肽的非常高效廉价的制备手段，而结合固相合成和液相合成优点的片段缩合工艺，与液相合成多肽的方法相比，则更是廉价且高效。但是，采用传统的液相合成方法合成多肽时，除了必须使用保护氨基酸、缩合剂和反应溶剂(一般为有机溶剂)之外，还需要使用大量有机溶剂用于反应后的处理，常用的有机溶剂包括石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等，易污染环境。
由于必须使用大量有机溶剂，不仅提高了多肽的生产成本，而且造成非常严重的环境污染，因此，如何降低液相合成多肽的成本和减少对环境的污染，是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
为了克服上述背景技术的不足，本发明的目的在于提供一种多肽合成方法，其能够大幅度降低多肽的生产成本，并减少因大量使用有机溶剂而对环境造成的污染。
为了实现上述发明目的，本发明采取的技术方案为:
一种多肽合成方法，其包括以下步骤：将氨基酸衍生物置于N，N-二甲基甲酰胺中缩合，将反应溶液加入水中，析出固体后，经过滤、洗涤、干燥，得到中间体，脱除所述中间体的氨基保护基后加入水中，并调节溶液酸碱性，将脱除氨基保护基的中间体析出，干燥；将所述脱除氨基保护基的中间体与待缩合的氨基酸衍生物置于N，N-二甲基甲酰胺中缩合，然后重复上述过程，直至得到全保护多肽，再脱除所述全保护多肽的保护基，得到目标多肽。
作为优选实施方案之一，所述中间体的氨基保护基包括叔丁氧羰基和9-芴甲氧羰基，采用三氟乙酸脱除叔丁氧羰基，采用哌啶和DMF的混合溶液脱除9-芴甲氧羰基。
优选的，将脱除叔丁氧羰基后的反应溶液加入水中，再通过弱碱来调节溶液酸碱性，使脱除叔丁氧羰基的中间体析出，然后过滤、洗涤、干燥。
优选的，将脱除9-芴甲氧羰基后的反应溶液加入水中，再通过弱酸来调节溶液酸碱性，使脱除9-芴甲氧羰基的中间体析出，然后过滤、洗涤、干燥。
与现有技术相比，本发明的优点如下：
本发明避免大量使用有机溶剂进行反应后的处理，改用水作为析出保护多肽中间体的溶剂。本发明适用于规模化生产小分子多肽，不需大规模改变原有工艺，只需在合成环节中采用易溶于水的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂，在脱除氨基保护基的过程中，选用易溶于水的三氟乙酸(TFA)来脱除叔丁氧羰基(Boc)，选用哌啶和DMF的混合溶液来脱除9-芴甲氧羰基(Fmoc)。因此，本发明不仅能够大幅度降低多肽的生产成本，而且能够减少因大量使用有机溶剂而对环境造成的污染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本发明实施例提供的多肽液相合成方法，包括以下步骤：将氨基酸衍生物置于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中缩合，将反应溶液加入水中，析出固体后，经过滤、洗涤、干燥，得到中间体，脱除所述中间体的氨基保护基后加入水中，并调节溶液酸碱性，将脱除氨基保护基的中间体析出，干燥；将所述脱除氨基保护基的中间体与待缩合的氨基酸衍生物置于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中缩合，然后重复上述过程，直至得到全保护多肽，再脱除所述全保护多肽的保护基，得到目标多肽。
其中，所述中间体的氨基保护基包括叔丁氧羰基(Boc)和9-芴甲氧羰(Fmoc)，采用三氟乙酸(TFA)脱除叔丁氧羰基(Boc)，采用哌啶和DMF的混合溶液脱除9-芴甲氧羰基(Fmoc)。将脱除叔丁氧羰基(Boc)后的反应溶液加入水中，再通过弱碱来调节溶液酸碱性，使脱除叔丁氧羰基(Boc)的中间体析出，然后过滤、洗涤、干燥。将脱除9-芴甲氧羰基(Fmoc)后的反应溶液加入水中，再通过弱酸来调节溶液酸碱性，使脱除9-芴甲氧羰基(Fmoc)的中间体析出，然后过滤、洗涤、干燥。
反应过程的具体实施通式如下：
1号保护氨基酸+2号保护氨基酸→在二甲基甲酰胺(DMF)中缩合→全保护二肽溶液→加入纯水中析出全保护二肽(固体)→过滤洗涤得到全保护二肽(纯化的保护二肽)→干燥，脱除全保护二肽的氨基保护基→脱除氨基保护基的侧链保护二肽溶液→加入纯水中并用弱酸(或弱碱)调节溶液酸碱性使侧链保护二肽析出完全→过滤洗涤得侧链保护二肽→干燥，与3号保护氨基酸缩合→过程循环→得全保护多肽→脱除保护基→多肽。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种多肽合成方法，其特征在于,该方法包括以下步骤：将氨基酸衍生物置于N，N-二甲基甲酰胺中缩合，将反应溶液加入水中，析出固体后，经过滤、洗涤、干燥，得到中间体，脱除所述中间体的氨基保护基后加入水中，并调节溶液酸碱性，将脱除氨基保护基的中间体析出，干燥；将所述脱除氨基保护基的中间体与待缩合的氨基酸衍生物置于N，N-二甲基甲酰胺中缩合，然后重复上述过程，直至得到全保护多肽，再脱除所述全保护多肽的保护基，得到目标多肽。
2.如权利要求1所述的多肽液相合成方法，其特征在于，所述中间体的氨基保护基包括叔丁氧羰基和9-芴甲氧羰基，采用三氟乙酸脱除叔丁氧羰基，采用哌啶和DMF的混合溶液脱除9-芴甲氧羰基。
3.如权利要求2所述的多肽液相合成方法，其特征在于，将脱除叔丁氧羰基后的反应溶液加入水中，再通过弱碱来调节溶液酸碱性，使脱除叔丁氧羰基的中间体析出，然后过滤、洗涤、干燥。
4.如权利要求2所述的多肽液相合成方法，其特征在于，将脱除9-芴甲氧羰基后的反应溶液加入水中，再通过弱酸来调节溶液酸碱性，使脱除9-芴甲氧羰基的中间体析出，然后过滤、洗涤、干燥。
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