CN117551095A - 一种玫瑰树碱衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种玫瑰树碱衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN117551095A
CN117551095A CN202311485243.4A CN202311485243A CN117551095A CN 117551095 A CN117551095 A CN 117551095A CN 202311485243 A CN202311485243 A CN 202311485243A CN 117551095 A CN117551095 A CN 117551095A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
ellipticine derivative
ellipticine
derivative according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311485243.4A
Other languages
English (en)
Inventor
余文颖
王进
关洁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202311485243.4A priority Critical patent/CN117551095A/zh
Publication of CN117551095A publication Critical patent/CN117551095A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种结构通式为(1)椭圆玫瑰树碱衍生物，其制备方法为：以椭圆玫瑰树碱及其衍生物为原料，通过不断变换R1，A，获得一系列化合物，合成的新的化合物对结直肠肿瘤细胞具有明显的抑制作用，作用于结直肠癌细胞系HT29，其中IC50最小为1.204μM。

Description

一种玫瑰树碱衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种药物及其制备方法与应用，特别涉及玫瑰树碱衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，它通常起源于结肠或者直肠的肠粘膜上。随着生活方式和遗传因素的改变，结直肠癌的发病率在全球范围内逐渐上升，据世界卫生组织的数据，结直肠癌是全世界第二大常见癌症，约占所有癌症死亡人数的15％。结直肠癌的发生主要由于一些基因突变导致，如FGFR2、HRAS、BRAF和PIK3CA，此外，高脂高糖低纤维的饮食风格、运动缺乏和肥胖也与结直肠癌的发生密不可分。目前，结直肠癌的主要治疗方法包括手术、药物治疗和放射治疗，其中单手术治疗适用于原位癌和早期癌症患者。对于晚期癌症患者，手术效果不尽人意，需术后药物和/或放化疗辅助治疗。药物治疗通常采用贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗等抗体，但缺陷是使用这些抗血管生成的单抗会在一定程度上导致出血、动脉和静脉血栓栓塞的发生；使用西妥昔单抗和帕尼单抗等抗EGFR的抗体常常导致皮肤反应和低镁血症。
玫瑰树碱是一种含有苯并噻吩骨架的天然产物，主要是由玫瑰树属植物中提取而得，是一种无色至浅黄色的晶体或粉末。玫瑰树碱在临床医学和药物研究中具有广泛的应用前景，已有研究表明其具有优良的抗肿瘤活性。但是同样具有明显的缺陷：①作为结构类似物插入DNA互补双螺旋结构,抑制DNA复制转录过程；②抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性；③抑制细胞色素P450酶的氧化作用。研究表明玫瑰树碱衍生物在体内外均具有抑制结直肠癌增殖、迁移和侵袭的用途，并筛选出了活性较优的先导衍生物I1，对HT29细胞系的IC50在1.204μM左右，对正常细胞LO2的IC50在8.763μM，Beas 2B的IC50在13.622μM。
发明内容
发明目的：本发明第一目的为提供一种提高结直肠肿瘤作用效果的玫瑰树碱的衍生物；第二目的为提供所述玫瑰树碱衍生物的制备方法；第三目的是提高所述玫瑰树碱衍生物的应用。
技术方案：本发明的玫瑰树碱衍生物，其具有如式(1)所示的化学结构：
其中，R1选自硝基，醛基，苄基，羟基，巯基，氨基，氰基，甲氧基，卤素；
A基团为五、六、七元饱和或者不饱和杂环，C3-C5的氮杂烃基；
此外，A基团与芳环之间可由若干个烷基或烷氧基连接，n＝1-3；
优选的，卤素选自：氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。
优选的，所述的R1为硝基，苄基，羟基，甲氧基，卤素原子。
优选的，所述的A基团选自以下任意基团：
优选的，所述的玫瑰树碱衍生物具有如下任一结构：
本发明所述的玫瑰树碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)对羟基苯甲醇在氢氧化钠作用下脱去质子，进攻氯代烷烃，在相转移催化剂的作用下得到化合物Ⅱ。
(2)化合物Ⅱ在0℃下以四氢呋喃为溶剂，由二氯亚砜氯代，得到化合物Ⅲ。(3)由5`取代的吲哚在乙醇中以对甲苯磺酸催化，与2，5-己二酮反应得到化合物Ⅳ。
(4)N-甲酰基苯胺与三氯氧磷在临二氯苯中活化为亚胺中间体，进一步与化合物Ⅳ反应，得到化合物Ⅴ。
(5)氨基乙醛缩二乙醇与化合物Ⅴ在高温下无溶剂反应得到化合物Ⅵ。
(6)化合物Ⅵ在甲醇中通过硼氢化钠还原得到化合物Ⅶ。
(7)化合物Ⅶ与苯磺酰氯在二氯甲烷中反应得到化合物Ⅷ。
(8)化合物Ⅷ在在盐酸二氧六环中环化得到化合物Ⅸ。
(9)化合物Ⅸ在DMF中与NaH作用，进一步与化合物Ⅲ反应得到化合物Ⅰ。
其中，R1选自硝基，醛基，苄基，羟基，巯基，氨基，氰基，甲氧基，卤素(如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)等。
A基团为五、六、七元饱和或者不饱和杂环，C3-C5的氮杂烃基。
此外，A基团与芳环之间可由若干个烷基或烷氧基连接，n＝1-3；
优选的，步骤(1)中，反应溶剂选自乙腈、丙酮、水、四氢呋喃、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种；催化剂酸选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；溴化剂选择四丁基溴化铵；反应温度45～80℃。反应过程TLC监测反应进程，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1。
优选地，步骤(2)中，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氯亚砜中的一种或多种；反应温度为0℃至60℃；反应时间8～15h；反应过程TLC监测反应进程，展开剂为二氯甲烷：甲醇＝30:1。
优选地，步骤(3)中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、乙酸、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多种，催化剂酸选自对甲苯磺酸，盐酸，硫酸，苯磺酸中的一种或多种。回流反应。反应过程TLC监测反应进程，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1。
优选的，步骤(4)中，反应溶剂选自苯、氯苯、甲苯，临二氯苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；反应温度80℃至110℃。反应过程TLC监测反应进程，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1。
优选的，步骤(5)中，反应溶剂选自苯、氯苯、甲苯，临二氯苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种，或采用无溶剂反应；催化剂选自甲酸、乙酸、对甲苯磺酸盐酸，反应温度为100℃至150℃。反应过程TLC监测反应进程，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1。
优选的，步骤(6)中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度0℃至35℃。反应过程TLC监测反应进程，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1。
优选的，步骤(7)中，反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种或多种；碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶；反应温度0℃至35℃。反应过程TLC监测反应进程，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1。
优选的，步骤(8)中，反应溶剂选自二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或水中的一种或多种；酸选自三氟乙酸、盐酸；反应温度80℃至110℃。反应过程TLC监测反应进程，展开剂为二氯甲烷：甲醇＝15:1。
优选的，步骤(9)中，反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、叔丁醇中的一种或多种，碱选自叔丁醇钾，氢化钠，叔丁基锂；反应温度为0℃到室温。
本发明的玫瑰树碱衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为结直肠肿瘤。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)该玫瑰树碱衍生物，通过对R1进行改变，合成了一系列新的化合物，对结直肠肿瘤细胞的抑制作用显著增强，作用于结直肠癌细胞系HT29，其IC50最小为1.204μM；制备方法设计合成了新的玫瑰树碱衍生物，通过CCK-8法检测细胞活力发现化合物可显著抑制结直肠癌细胞的发生发展。
附图说明
图1为化合物NS2a对HT29细胞的Clonning Foramation Assay测试结果，其中(A)为实验测试图；(B)为数据计算的直方图。
图2为化合物NS2a对HT29细胞的Cell Apoptosis Assay测试结果，其中(A)为实验测试图；(B)为数据计算的直方图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
本发明的玫瑰树碱衍生物，其化学名称为5，11-二甲基-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑，合成路线如下所示：
(1)中间体Ⅱ1的合成
向氢氧化钠(88.61mmol)水溶液(45ml)中加入对羟基苯甲醇40.28(mmol)，搅拌20分钟。依次加入甲苯(30ml)、化合物1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(48.33mmol)和四丁基溴化铵(2.42mmol)。然后将溶液加热回流(85-90℃)，大力搅拌2h，分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取两次并与有机层合并，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化残渣，得到白色固体Ⅱ1收率75％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.27-7.15(m,2H),6.92-6.72(m,2H),4.55(s,2H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,1H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(ddt,J＝6.8,4.4,2.4Hz,4H),1.78(p,J＝3.1Hz,4H)。
(2)中间体Ⅲ1的合成
将中间体Ⅱ(27.11mmol)的四氢呋喃溶液冷却至0℃，缓慢滴加氯化亚砜(30.35mmol)后，在室温下搅拌过夜。当TLC显示反应完成后，析出的产物过滤，用环己烷：四氢呋喃＝1：1洗涤滤饼，80℃烘箱烘干后可得到白色固体Ⅲ1。收率为67％,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.44-7.36(m,2H),7.06-6.97(m,2H),4.74(s,2H),4.37(t,J＝5.1Hz,2H),3.56(q,J＝5.0Hz,4H),3.10(d,J＝9.0Hz,2H),2.04-1.82(m,4H)。
(3)中间体Ⅳ的合成
等摩尔量的5-取代吲哚8-12(10.61g，90.57mmol)，2,5-己二酮(10.34g,90.57mmol)和对甲苯磺酸(3.45g，18.11mmol)加入80ml乙醇回流(93℃)4小时。采用薄层色谱法对反应过程进行了监测。反应混合物在真空泵中蒸发，加水调为碱性，用乙酸乙酯萃取，旋干，用PE:EA＝20:1柱层析进一步纯化，得到白色纯产物，产率56.66％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),2.85(s,3H),2.54(s,3H)。
(4)中间体Ⅴ的合成
N-甲酰基苯胺(9.54ml，76.97mmol)和POCl3(6.66ml，56.45mmol')溶于150ml临二氯苯中，室温搅拌40min，加入中间体Ⅳ(10.02g，51.31mmol)化合物，80℃加热1-3.5h。在溶剂体系(PE:EA＝10:1)中用薄层色谱(TLC)对反应进行了监测。反应完成后，将反应混合物在乙酸钠(15g,50ml蒸馏水)中碱化,充分水解(过量的乙酸钠溶液水解20-30min，至反应液由绿色变为黄色粘稠状。过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，旋干与滤饼合并。用适量甲苯进行重结晶(105℃回流10min)，即得淡黄色中间体Ⅴ，产率64.96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),10.36(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),3.10(s,3H),2.56(s,3H)。
(5)中间体Ⅵ的合成
在圆底烧瓶中加入中间体Ⅴ(7.01g，31.40mmol)和13.3g(4.46ml，31.40mmol)氨基乙醛缩二乙醇，油浴130℃下反应3小时。以TLC监测反应(展开剂石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，反应结束后生成黄色凝胶状产物即为中间体Ⅵ，冷却过程中逐渐凝固，可直接进行下一步反应。
(6)中间体Ⅶ的合成
于上述中间体Ⅵ中加入无水乙醇200ml，冰浴下搅拌至溶解，加入硼氢化钠(3.55g，93.96mmol)，反应液放出大量气泡且逐渐由黄色透明溶液变成米黄色乳状液，反应1小时后加冰淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到的浅黄色固体即为中间体Ⅶ，无需进一步纯化，可直接进行下一步反应。
(7)中间体Ⅷ的合成
将上一步中间体Ⅶ溶解在二氯甲烷中，加入苯磺酰氯(11.86ml，93.93mmol)，反应8至10小时后点板监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，反应完成后，产物用二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸钠溶液调至碱性，纯化水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。浓缩，产物用甲醇重结晶得到中间体Ⅷ，产率为67.32％。
(8)中间体Ⅸ的合成
在中间体Ⅸ(10g,20.81mmol)中加入120ml二氧六环，再加入稀释的盐酸(1:1,10ml)。将混合物在氮气下106℃回流20分钟。冷却至室温后加入碳酸氢钠将体系调至碱性，出现黄色椭圆椭圆玫瑰树碱4.47g，产率为87.22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.71(s,1H),8.40(dd,J＝19.3,7.0Hz,2H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.27(ddd,J＝8.1,6.9,1.4Hz,1H),3.25(s,3H),2.78(s,3H)。
(9)目标产物I1的合成
在氩气保护的无水N,N-二甲基甲酰胺中搅拌得到化合物5，11-二甲基吡啶并[4，3-b]咔唑(100mg，405.99μmol)的溶液，加入氢化钠(43.84mg，1.83mmol)。溶液在0℃搅拌1h后，加入化合物Ⅲ1(154.54mg，608.98μmol)，室温搅拌4h。当TLC显示反应完成时，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化残渣，得到目标化合物白色固体Ⅰ1，收率为83％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.73(s,1H),8.59-8.47(m,1H),8.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝6.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,2H),5.65(s,2H),4.15(t,J＝5.8Hz,2H),3.28(s,3H),3.04(t,J＝5.8Hz,2H),2.82(s,7H),1.87(d,J＝5.5Hz,4H)。13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ157.86,149.65,144.89,141.57,140.90,130.37,128.99,127.38,126.82,124.02,120.17,116.15,115.05,108.98,108.76,66.16,54.58,54.39,49.11,23.38,14.82,13.42。
实施例2
本发明的玫瑰树碱衍生物，其化学名称为5，11-二甲基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄基)-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑，其合成路线如下所示：
(1)中间体Ⅱ2的合成
向氢氧化钠(53.17mmol)水溶液(45ml)中加入对羟基苯甲醇(24.17mmol)，搅拌20分钟。依次加入甲苯(30ml)、化合物1-(2-氯乙基)哌啶烷盐酸盐(29mmol)和四丁基溴化铵(14.5mmol)。然后将溶液加热回流(85-90℃)，大力搅拌2h，分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取两次并与有机层合并，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化残渣，得到白色固体Ⅱ2。收率70％,1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝6.6Hz,2H),6.91-6.85(m,2H),4.61(s,2H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),2.77(t,J＝6.1Hz,2H),2.51(t,J＝5.5Hz,4H),1.62(p,J＝5.6Hz,4H),1.45(q,J＝6.2Hz,2H)。
(2)中间Ⅲ2的合成
将中间体Ⅱ2(23.16mmol)的四氢呋喃溶液冷却至0℃，缓慢滴加氯化亚砜(46.32mmol)后，在室温下搅拌过夜。当TLC显示反应完成后，析出的产物过滤，用环己烷：四氢呋喃＝1：1洗涤滤饼，80℃烘箱烘干后可得到白色固体Ⅲ2。收率67％,1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ12.49(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,2H),4.57(d,J＝8.2Hz,4H),3.64(d,J＝12.0Hz,2H),3.48-3.33(m,2H),2.83(q,J＝11.4Hz,2H),2.28(q,J＝13.9Hz,2H),1.88(d,J＝13.8Hz,2H)。
(3)目标产物Ⅰ2的合成
在氩气保护的无水N,N-二甲基甲酰胺中搅拌得到化合物5，11-二甲基吡啶并[4，3-b]咔唑(100mg，405.99μmol)的溶液，加入氢化钠(38.97mg，1.62mmol)。溶液在0℃搅拌1h后，加入化合物Ⅲ2(134.56mg，487.19μmol)，室温搅拌4h。当TLC显示反应完成时，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化残渣，得到目标化合物白色固体Ⅰ2收率为81％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.70(s,1H),8.48(d,J＝6.2Hz,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝6.2Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.3,7.3,1.2Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.11-7.00(m,2H),6.88-6.79(m,2H),5.62(s,2H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),2.78(d,J＝6.1Hz,5H),2.52(t,J＝5.5Hz,4H),1.61(p,J＝5.5Hz,4H),1.43(d,J＝3.1Hz,2H)。13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ157.79,149.67,144.88,140.94,134.53,130.40,128.98,127.38,126.83,124.91,124.02,123.74,122.84,120.18,116.13,115.06,108.97,108.74,65.18,57.52,54.81,49.09,25.12,23.59,14.80,13.40。
实施例3
本发明的玫瑰树碱衍生物，其化学名称为6-(4-(2-(氮杂卓-1-基)乙氧基)苄基)-5，11-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑，其合成路线如下所示：
(1)中间体Ⅱ3的合成
向氢氧化钠(53.17mmol)水溶液(45ml)中加入对羟基苯甲醇(24.17mmol)，搅拌20分钟。依次加入甲苯(30ml)、1-(2-氯乙基)氮杂环己烷盐酸盐(29mmol)和四丁基溴化铵(14.5mmol)。然后将溶液加热回流(85-90℃)，大力搅拌2h，分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取两次并与有机层合并，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化残渣，得到白色固体Ⅱ3。收率为67％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27(d,J＝8.6Hz,2H),6.91-6.83(m,2H),4.60(s,2H),4.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),2.81-
2.74(m,4H),2.32(s,1H),1.71-1.56(m,8H)。
(2)中间Ⅲ3的合成
将中间体Ⅱ3(18.16mmol)的四氢呋喃溶液冷却至0℃，缓慢滴加氯化亚砜(36.32mmol)后，在室温下搅拌过夜。当TLC显示反应完成后，析出的产物过滤，用环己烷：四氢呋喃＝1：1洗涤滤饼，80℃烘箱烘干后可得到白色固体Ⅲ3。收吕61％,1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ12.52(s,1H),7.39-7.29(m,2H),6.96-6.81(m,2H),4.56(s,4H),3.63(q,J＝9.5,8.6Hz,2H),3.48(s,2H),3.23-
3.04(m,2H),2.19(q,J＝9.7Hz,2H),1.95-1.82(m,4H),1.66(dq,J＝16.5,8.8,7.2Hz,2H)。
(3)目标产物Ⅰ3的合成
在氩气保护的无水N,N-二甲基甲酰胺中搅拌得到化合物5，11-二甲基吡啶并[4，3-b]咔唑(100mg，405.99μmol)的溶液，加入氢化钠(38.97mg，1.62mmol)。溶液在0℃搅拌1h后，加入化合物Ⅲ3(148.23，487.19μmol)，室温搅拌4h。当TLC显示反应完成时，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化残渣，得到目标化合物黄色固体Ⅰ3，收率为83％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.69(s,1H),8.47(d,J＝6.2Hz,1H),8.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝6.2Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(d,J＝3.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.86-6.79(m,2H),5.63(s,2H),4.23(t,J＝5.4Hz,2H),3.25(s,3H),3.19(t,J＝5.4Hz,2H),3.12-2.99(m,4H),2.79(s,3H),1.81(p,J＝5.4Hz,4H),1.69-1.60(m,J＝5.2,4.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.07,149.76,144.96,141.60,141.10,134.57,130.24,128.96,127.35,126.81,124.95,124.02,123.80,122.91,120.15,116.09,115.10,109.00,108.77,66.04,56.29,55.77,49.17,27.25,27.01,14.83,13.43。
实施例4
本发明的玫瑰树碱衍生物，其化学名称为2-(4-(5，11-二甲基吡啶并[4，3-b]氨基唑-6-基)甲基)苯氧基)-N，N-二乙基-1-胺，其合成路线如下所示：
(1)中间体Ⅱ4的合成
向氢氧化钠(53.17mmol)水溶液(45ml)中加入对羟基苯甲醇(24.17mmol)，搅拌20分钟。依次加入甲苯(30ml)、2-氯-N，N-二乙基乙烷-1-胺(29mmol)和四丁基溴化铵(14.5mmol)。然后将溶液加热回流(85-90℃)，大力搅拌2h，分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取两次并与有机层合并，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化残渣，得到白色固体Ⅱ3。收率为55％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.88-7.78(m,2H),7.05-6.96(m,2H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),2.91(t,J＝6.3Hz,2H),2.66(q,J＝7.2Hz,4H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H)。
(2)中间Ⅲ4的合成
将中间体Ⅱ4(18.16mmol)的四氢呋喃溶液冷却至0℃，缓慢滴加氯化亚砜(36.32mmol)后，在室温下搅拌过夜。当TLC显示反应完成后，析出的产物过滤，用环己烷：四氢呋喃＝1：1洗涤滤饼，80℃烘箱烘干后可得到白色固体Ⅲ3。收吕53％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.26(s,2H),6.92-6.83(m,2H),4.61(s,2H),4.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H),2.66(q,J＝7.2Hz,4H),1.08(t,J＝7.4Hz,6H)。
(3)目标产物Ⅰ4的合成
在氩气保护的无水N,N-二甲基甲酰胺中搅拌得到化合物5，11-二甲基吡啶并[4，3-b]咔唑(100mg，405.99μmol)的溶液，加入氢化钠(38.97mg，1.62mmol)。溶液在0℃搅拌1h后，加入化合物Ⅲ3(148.23，487.19μmol)，室温搅拌4h。当TLC显示反应完成时，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化残渣，得到目标化合物黄色固体Ⅰ4，收率为87％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ12.60(s,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),4.55(t,J＝3.5Hz,4H),3.46(s,2H),3.38-3.12(m,4H),1.47(t,J＝7.0Hz,6H)。
实施例5
本发明的玫瑰树碱衍生物，其化学名称为9-溴-5,11-二甲基-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑，其合成路线如下所示：
在氩气保护的无水N,N-二甲基甲酰胺中搅拌得到化合物9-溴-5,11-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑(100mg，307.49μmol)的溶液，加入氢化钠(33.21mg，1.38mmol)。溶液在0℃搅拌1h后，加入化合物Ⅲ1(148.23，487.19μmol)，室温搅拌4h。当TLC显示反应完成时，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化残渣，得到目标化合物黄色固体Ⅰ4，收率为83％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(d,J＝6.2Hz,1H),8.39(t,J＝2.5Hz,1H),7.81(d,J＝6.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.87-6.80(m,2H),5.54(d,J＝3.9Hz,2H),4.06(t,J＝5.9Hz,2H),3.14(d,J＝4.2Hz,3H),2.88(t,J＝5.9Hz,2H),2.76(d,J＝2.4Hz,3H),2.62(q,J＝5.9,4.5Hz,4H),1.85-1.74(m,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.26,149.85,143.44,141.42,141.35,134.73,129.88,129.57,129.45,126.65,126.45,125.42,123.67,122.81,116.05,115.12,112.79,110.28,109.13,66.90,54.98,54.69,49.11,23.45,14.74,13.29。
实施例6
本发明的玫瑰树碱衍生物，其化学名称为9-甲氧基-5,11-二甲基-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑，其合成路线如下所示：
在氩气保护的无水N,N-二甲基甲酰胺中搅拌得到化合物9-溴-5,11-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑(100mg，361.87μmol)的溶液，加入氢化钠(39.08mg，1.63mmol)。溶液在0℃搅拌1h后，加入化合物Ⅲ1(119.94，434.25μmol)，室温搅拌4h。当TLC显示反应完成时，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化残渣，得到目标化合物黄色固体Ⅰ6，收率为87％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.67(s,1H),8.45(d,J＝6.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝6.2Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),7.06(dd,J＝9.0,2.4Hz,2H),6.89-6.80(m,2H),5.62(s,2H),4.22(t,J＝5.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.25(s,3H),3.14(t,J＝5.4Hz,2H),2.97(d,J＝6.5Hz,4H),2.80(s,3H),1.94(q,J＝3.4Hz,4H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.49,154.18,149.58,142.22,140.71,139.72,134.55,130.86,129.19,126.89,116.14,115.07,114.59,109.39,109.02,108.74,65.49,56.29,54.63,54.59,49.27,23.32,14.75,13.40,1.05。
实施例7
本发明的玫瑰树碱衍生物，其化学名称为9-苄氧基-5,11-二甲基-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑，其合成路线如下所示：
在氩气保护的无水N,N-二甲基甲酰胺中搅拌得到化合物9-苄氧基-5,11-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑(300mg，851.22μmol)的溶液，加入氢化钠(102.14mg，4.26mmol)。溶液在0℃搅拌1h后，加入化合物Ⅲ1(282.13，1.02mmol)，室温搅拌4h。当TLC显示反应完成时，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化残渣，得到目标化合物黄色固体Ⅰ7，收率为34％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.66(s,1H),8.46(d,J＝6.2Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(d,J＝6.2Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.44-7.32(m,3H),7.19-7.10(m,2H),7.07-6.99(m,2H),6.89-6.78(m,2H),5.55(s,2H),5.18(s,2H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.17(s,3H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.61(ddt,J＝6.8,4.2,2.6Hz,4H),1.79(p,J＝3.1Hz,4H)。13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.19,153.26,149.78,141.10,139.91,137.39,130.26,129.03,128.67,128.04,127.65,126.75,124.76,124.28,122.63,116.01,115.52,115.05,110.43,109.30,108.68,71.39,67.00,55.03,54.70,49.25,23.48,14.67,13.33。
实施例8
本发明的玫瑰树碱衍生物，其化学名称为9-硝基-5,11-二甲基-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基)-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑，其合成路线如下所示：
在氩气保护的无水N,N-二甲基甲酰胺中搅拌得到化合物9-硝基-5,11-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑(194mg，665.96μmol)的溶液，加入氢化钠(79.91mg，3.33mmol)。溶液在0℃搅拌1h后，加入化合物Ⅲ1(200.73，799.15μmol)，室温搅拌4h。当TLC显示反应完成时，加入冰水，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶柱层析法纯化残渣，得到目标化合物黄色固体Ⅰ7，收率为47％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.73(s,1H),9.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(d,J＝6.2Hz,1H),8.38(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.87(d,J＝6.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.5Hz,2H),5.74(s,2H),4.10(t,J＝5.8Hz,2H),3.28(s,3H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.85(s,3H),2.68(d,J＝5.9Hz,4H),1.82(p,J＝3.2Hz,4H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.47,149.98,148.28,142.13,141.73,141.25,135.27,130.20,128.60,126.63,123.47,123.34,120.02,116.20,115.35,110.62,108.41,66.84,54.93,54.69,49.45,23.45,13.28。
应用
1.cck-8法检测化合物I对结直肠癌细胞系的抑制作用
以巴多昔芬为阳性对照，将巴多昔芬和化合物I的浓度梯度为0.94、1.88、3.75、7.50、15.00、30.00μM进行给药。作用于结直肠癌细胞系HT29，初始细胞数为每孔4000个，直接测定第48h的细胞存活率，最终确定化合物的IC50。
细胞存活率＝[(实验组读数-空白组读数)/(对照组读数-空白组读数)]×100％。
表1化合物I对HT29抑制作用
2.化合物I1对HT29细胞的生长抑制作用
将HT29细胞每孔1000个接种到六孔板中，给予1μM、2μM、4μM、8μM和12μM的不同浓度的I1给药组及0.1％的DMSO对照组，作用48h后用预冷的PBS清洗，继续培养10-14天，使其形成集落后用4％多聚甲醛固定细胞，1％结晶紫染液染色，Image J计数，结果如图1.
3.化合物I1对HT29细胞的凋亡作用
将HT29细胞每孔30w个接种到12孔板中，给予2μM和8μM的不同浓度的I1给药组及0.1％的DMSO对照组，作用48h后用预冷的PBS清洗，用PI和FITC染料染色，流式细胞仪检测，结果如图2。
综上所述，基于巴多昔芬对gp130的作用，我们设计并合成了系列化合物I。经体外实验测试化合物I对结直肠癌细胞HT29有显著的抑制其活力和生长作用，并能促进HT29细胞凋亡；为结直肠癌的小分子抗肿瘤药的成药提供了可能，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.一种玫瑰树碱衍生物，其具有如式(1)所示的化合物结构：
其中，R1选自硝基，醛基，苄基，羟基，巯基，氨基，氰基，甲氧基或卤素；
A基团为五、六、七元饱和或者不饱和杂环，或C3-C5的氮杂烃基；
此外，n＝1-3。
2.根据权利要求1所述的玫瑰树碱衍生物，其特征在于，所述的R1为-OH，-NO2，-OCH3，-Br，-OBn或-CN；所述的A基团选自以下任意基团：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的玫瑰树碱衍生物具有如下任意结构：
4.一种根据权利要求1-4中任一所述的玫瑰树碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)对羟基苯甲醇在氢氧化钠作用下脱去质子，进攻氯代烷烃，在相转移催化剂的作用下得到化合物Ⅱ；
(2)以四氢呋喃为溶剂，化合物Ⅱ由二氯亚砜氯代，得到化合物Ⅲ；
(3)由5`取代的吲哚在乙醇中以对甲苯磺酸催化，与2，5-己二酮反应得到化合物Ⅳ；
(4)N-甲酰基苯胺与三氯氧磷在临二氯苯中活化为亚胺中间体，进一步与化合物Ⅳ反应，得到化合物Ⅴ；
(5)氨基乙醛缩二乙醇与化合物Ⅴ在高温下无溶剂反应得到化合物Ⅵ；
(6)化合物Ⅵ在甲醇中通过硼氢化钠还原得到化合物Ⅶ；
(7)化合物Ⅶ与苯磺酰氯在二氯甲烷中反应得到化合物Ⅷ；
(8)化合物Ⅷ在在盐酸二氧六环中环化得到化合物Ⅸ；
(9)化合物Ⅸ在DMF中与NaH作用，进一步与化合物Ⅲ反应得到化合物Ⅰ；
5.根据权利要求4所述的玫瑰树碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢呋喃和二甲亚砜中的一种或多种；反应温度为0～50℃。
6.根据权利要求4所述的玫瑰树碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇和丙二醇中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的玫瑰树碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，反应溶剂选自氯苯、临二氯苯、甲苯、邻二甲苯、苯中的一种或多种；反应温度为80℃至100℃。
8.根据权利要求4所述的玫瑰树碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，反应溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢呋喃和二甲亚砜中的一种或多种；所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，N，N-二甲氨基吡啶；反应温度为-10℃至25℃。
9.根据权利要求4所述的玫瑰树碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(9)中，反应溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、叔丁醇、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮。
10.一种权利要求1～3中任一所述的玫瑰树碱衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用。
CN202311485243.4A 2023-11-09 2023-11-09 一种玫瑰树碱衍生物及其制备方法与应用 Pending CN117551095A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311485243.4A CN117551095A (zh) 2023-11-09 2023-11-09 一种玫瑰树碱衍生物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311485243.4A CN117551095A (zh) 2023-11-09 2023-11-09 一种玫瑰树碱衍生物及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117551095A true CN117551095A (zh) 2024-02-13

Family

ID=89822501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311485243.4A Pending CN117551095A (zh) 2023-11-09 2023-11-09 一种玫瑰树碱衍生物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117551095A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5933746B2 (ja) イミダゾリジンジオン系化合物およびその用途
CN105254615B (zh) 苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
EA029497B1 (ru) Производные бензимидазолона в качестве ингибиторов бромодомена
CN113698399B (zh) 一种异喹啉类化合物及其制备方法和应用
WO2019123007A1 (zh) 芳香烃受体调节剂
CN110483485A (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN107235902A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢吡唑类衍生物及其合成方法
CN110627801A (zh) 一类hdac抑制剂及其用途
CN112300082B (zh) 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
CN101407467A (zh) N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用
CN112898280B (zh) 一种脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法及用途
CN104311566A (zh) 水溶性阳离子型酞菁锌光敏剂的制备和应用
CN110437156B (zh) 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN108329274A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN117551095A (zh) 一种玫瑰树碱衍生物及其制备方法与应用
CN111233843B (zh) 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用
CN114437113B (zh) 一种噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
CN109384784B (zh) 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US20070112061A1 (en) Heat- or singlet oxygen-generating agents and cancer treatment compositions comprising organic peroxide or chemiluminescent compound
CN108947904B (zh) 一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用
CN106986854A (zh) 一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用
CN107987004B (zh) 芳基吲哚基硒醚类化合物
CN115057850B (zh) 一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用
CN104402886A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的7-氮杂靛红类双螺环化合物及其合成方法
CN114213396B (zh) 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination