CN107434806A - 一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质及其制备方法，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0%，使用粉末X射线衍射分析采用Cu‑Kα辐射实验条件时,其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰，制备时，向粉碎后的阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入混合溶剂，加热回流，溶解后加入活性炭，搅拌后抽滤，收集滤液，滤液浓缩后放入冰箱中静置析晶，抽滤干燥得到阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及了稳定的γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物，并公开了制备该γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物的方法。
背景技术
阿哌沙班羧酸衍生物，结构式如式1所示，为白色至微黄色结晶性粉末。阿哌沙班羧酸衍生物为抗血栓药物阿哌沙班酰胺键水解酸化的产物，与阿哌沙班具有相似的药理活性，化学名为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酸。阿哌沙班是一种新型口服抗凝药物，商品名为Eliquis，是一款由辉瑞与百时美施贵宝联合开发口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，临床用于接受过臀部或膝部置换手术患者的静脉血栓栓塞(VTE)事件，且出血的不良反应低于华法林。2007年，百时美施贵宝与辉瑞正式执行全球战略性合作协议，联合开发并销售抗凝血产品阿哌沙班；2011年，在欧盟27国及冰岛、挪威，阿哌沙班率先被批准用于髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)，并于2013年4月正式在中国上市。
晶型(crystalline forms,polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。同一药物由于药物晶型的不同，其物理、化学(溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面)性质可能会有显著不同，直接影响药物的质量与药效，因此药物晶型研究也是新药研究中的重要内容之一。发明人想通过研究找到化学性质稳定，易于制备不同剂型或具有更高活性的阿哌沙班羧酸衍生物新晶型。
发明内容
本发明为了实现一种阿哌沙班羧酸衍生物新的γ晶型及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是:
一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时,其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。
所述的当阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，10.31±0.2°，12.5±0.2°，15.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，20.0±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°，31.3±0.2°处有特征峰。
所述的阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质的红外光谱进行分析时在3406、3103、3082、3060、3025、3000、2923、2849、1942、1869、1601、1583、1542、1493、1452、1373、1328、1312、1180、1154、1069、1029、907、841、757、699、547cm-1处有吸收峰存在，其中3406、3103、3025、3000、2923、2849、1942、1583、1542、1373、1029、841、757、699、547cm-1峰为阿哌沙班羧酸衍生物呈现γ晶型特征的吸收峰位置。
一种γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物的制备方法，向粉碎后的阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入混合溶剂，加热回流，溶解后加入活性炭，搅拌后抽滤，收集滤液，滤液浓缩后放入冰箱中冷却静置，然后在环境温度4℃～8℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下结晶获得阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质。
本发明中，在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰中，“±0.2°”表示特征峰位置所允许的合理测量误差范围。
本发明的有益效果是：
本发明提供的阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质经初步抗血栓药效测试，对血栓素模拟物诱导血小板聚集的体外模型有明显的抗凝效果。
说明书附图
图1为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的粉末X射线衍射图谱。
图2为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的红外吸收光谱图。
图3为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的高分辨质谱。
图4为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的核磁共振氢谱图。
图5为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的核磁共振碳谱图。
图6为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进一步叙述，但本发明不局限与以下实施例，本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法都为本领域的常规试剂和常规的操作方法。在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然尽可能详细描述。
一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.5％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。
所述的阿哌沙班羧酸衍生物样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.5％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，10.31±0.2°，12.5±0.2°，15.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，20.0±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°，31.3±0.2°处有特征峰。
在一个具体实施例中，所述的阿哌沙班羧酸衍生物晶型γ，其特征在于，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.5％，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如附图1所示的图谱。
更进一步地，所述阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于红外光谱进行分析时在3406、3103、3082、3060、3025、3000、2923、2849、1942、1869、1601、1583、1542、1493、1452、1373、1328、1312、1180、1154、1069、1029、907、841、757、699、547cm-1处有吸收峰存在，其中3406、3103、3025、3000、2923、2849、1942、1583、1542、1373、1029、841、757、699、547cm-1峰为阿哌沙班羧酸衍生物固体物质呈现γ晶型特征的吸收峰位置，具有如附图2所示的图谱。
所述的阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质在一个实施例中，具有如附图3所示的高分辨质谱图谱，图4所述的核磁共振氢谱图，图5所述的核磁共振碳谱图。
一种阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质的制备方法，该方法包括以下步骤：向粉碎后的阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入乙醇:乙腈＝1:1的混合溶剂，加热回流，溶解后加入活性炭，搅拌后抽滤，收集滤液，滤液浓缩后放入冰箱中冷却静置，然后在环境温度4℃～8℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下结晶获得阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质。
本发明提供的阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质具有较高的纯度和较好的收率，其纯度在99.7％以上，单个杂质含量在0.1％以下，其中一个实施例获得的高纯度γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物纯率高达99.99％(见附图6)，该方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此适合规模化生产高纯度阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质。
本发明所用的测试仪器：
X-射线粉末衍射仪
仪器型号：Thermo X’TRA型X射线粉末衍射分析仪
测试方法：根据中国药典2010版二部(附录IX F X射线粉末衍射法)将研细后的样品(l00mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于ThermoX’TRA型X射线粉末衍射分析仪中，使用40kV 40mA的铜X-射线源，扫描范围为2～45°(2θ)，扫描速度8°/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为土0.2°(2θ)。
实施例1
制备阿哌沙班羧酸衍生物粗品
向250ml三口烧瓶中加入1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酯2.5g(5.12mmol)，40ml甲醇，逐渐升温至40℃，同时不断搅拌。切取1.12g金属钠，投入到40ml甲醇中，待其完全反应后，将甲醇钠溶液缓慢滴加至反应液中。保温搅拌20～22h后，加入稀盐酸20ml(0.1mol/L)，同时在滴加过程中不断测试反应液pH，待pH至2～3后抽滤。所得滤饼用适量水冲洗一下，置于真空干燥箱中干燥，得阿哌沙班羧酸衍生物粗品1.89g。
实施例2
阿哌沙班羧酸衍生物粗品γ晶型样品的制备
将4.3g阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入250mL圆底烧瓶中，加入80mL 95％乙醇与80mL乙腈，加热回流15min，趁热抽滤(布氏漏斗已加热)。将滤液浓缩至150mL放入冰箱中静置待其结晶，静置4d后，观察有白色晶体析出，抽滤，然后用五氧化二磷作为干燥剂，在干燥器中干燥除水,得阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品3.2g收率约82％，HLPC纯度99.995％,如附图4所示；经测定，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示；其IR图谱如图2所示。
实施例3
核磁共振法鉴定阿哌沙班羧酸衍生物结构
(结晶后的阿哌沙班羧酸衍生物晶体10mg，可根据需要称取适量，加氘代DMSO试剂溶解，将配好的溶液置于核磁管中，测试阿哌沙班羧酸衍生物13C谱、1H谱，对图谱进行解析并与标准图谱比对，所测阿哌沙班羧酸衍生物13C谱、1H谱与标准图谱完全吻合，判断化合物是即为阿哌沙班羧酸衍生物。
实施例4
高效液相色谱法测定阿哌沙班羧酸衍生物纯度
实施例2所制备的阿哌沙班羧酸衍生物粗品γ晶型样品经高效液相色谱法测试纯度为99.99％。色谱条件如下，色谱柱：C18柱；流动相为甲醇：水(32:68)；流量1.0mL/min；柱温为30℃；检测波长为275nm；对照品溶液制备：精密称取经五氧化二磷减压干燥12h的阿哌沙班羧酸衍生物对照品11.90mg，加甲醇制成19.04μg/mL对照品溶液；供试品溶液制备：取样品细粉约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25mL，称定质量，超声处理30min，放冷，再称定质量，用甲醇补充减失的质量，摇匀，滤过，取续滤液，既得；进样：样品及对照品的进样量均为5μL。
实施例5
阿哌沙班羧酸衍生物粗品γ晶型样品抗血栓活性测试
本发明提供的阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质经初步抗血栓药效测试，对血栓素模拟物诱导血小板聚集的体外模型有明显的抗凝效果。
以上实验结果表明，本发明的阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型具有良好的抗血栓活性，被认为是最有研究价值的。值得进一步的研究与开发。因此本发明可以用于制备抗血栓药物。
Claims (5)
1.一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于，当阿哌沙班羧酸衍生物样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，10.31±0.2°，12.5±0.2°，15.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，20.0±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°，31.3±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于，红外光谱进行分析时在3406、3103、3082、3060、3025、3000、2923、2849、1942、1869、1601、1583、1542、1493、1452、1373、1328、1312、1180、1154、1069、1029、907、841、757、699、547cm-1处有吸收峰存在，其中3406、3103、3025、3000、2923、2849、1942、1583、1542、1373、1029、841、757、699、547cm-1峰为阿哌沙班羧酸衍生物呈现γ晶型特征的吸收峰位置。
4.一种γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，向粉碎后的阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入混合溶剂，加热回流，溶解后加入活性炭，搅拌后抽滤，收集滤液，滤液浓缩后放入冰箱中冷却静置，然后在环境温度4℃～8℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下结晶获得阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质。
5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于，在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰中，“±0.2°”表示特征峰位置所允许的合理测量误差范围。
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