JP2008518910A5 - - Google Patents

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ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式５；
Figure 2008518910
 （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
の化合物を形成させること、
次いで、式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルで処理し、続いて加水分解し、式５の化合物を形成させる。適するハロゲン化ホスホリルには、ＰＯＣｌ３およびＰＯＢｒ３が含まれ、ＰＯＣｌ３が好ましい。適する加水分解法には、調節したｐＨでの水性還流が含まれる。所望の範囲へのｐＨの調節に利用する典型的な塩基には、アルカリ炭酸塩、アルカリリン酸塩、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムが含まれる。例示的実施態様では、ＰＯＣｌ３／アセトニトリル中で、それが完全に溶解する温度に加熱した式４の化合物を、還流に用いる。油状生成物を回収し、アセトニトリルに再溶解し、ｐＨを４−５に調節し、還流させる。式５は、結晶性固体として産生される。

Claims (52)

  1. オピエート中間体の合成方法であって、
    ａ）式１
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌである）
    の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり；そして、Ｙは、ハロゲン化スルホニルが使用されるときＳＯであり、ハロゲン化リンが使用されるときＰである）
    の化合物を形成させること、
    ｂ）式２の化合物を、式３
    Figure 2008518910
     （式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物を形成させること、
    ｃ）式４の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式５；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物を形成させること、
    ｄ）式５の化合物を遊離イミンまたはイミン塩として少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物を形成させること、
    ｅ）式６の化合物を選択的に還元し、式７；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物を形成させること、
    ｆ）式７の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    の化合物を形成させること、
    ｇ）式８の化合物を加水分解し、式９；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    の化合物を形成させること、および、
    ｈ）式９の化合物を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の強酸中で変換し、式１０
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり、そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    のオピエート中間体化合物を形成させること、
    を含む方法。
  2. オピエート中間体の合成方法であって、
    ａ）式１
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌである）
    の化合物を、ハロゲン化スルホニルおよびハロゲン化リンからなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物と反応させ、式２；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｘ１はＣｌまたはＢｒであり、そして、Ｙは、ハロゲン化物がハロゲン化スルホニルであるときＳＯであり、ハロゲン化物がハロゲン化リンであるときＦである）
    の化合物を形成させること、
    ｂ）式２の化合物を、式３
    Figure 2008518910
     （式中、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式４；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  3. ハロゲン化物が、ＳＯＣｌ２、ＳＯＢｒ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. オピエート中間体の合成方法であって、
    式４
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式５；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  5. ハロゲン化ホスホリルが、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 式４をＰＯＣｌ３と反応させる、請求項５に記載の方法。
  7. 反応温度を５０℃に維持する、請求項６に記載の方法。
  8. オピエート中間体の合成方法であって、
    式５；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物を、少なくとも１種の還元剤と反応させ、式６；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  9. 還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 還元剤が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸塩、ギ酸、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にある、請求項８に記載の方法。
  11. オピエート中間体の合成方法であって、
    式７；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルである）
    の化合物を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式８；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  12. ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎ-Ｂｕ、ＨＣＯ２Ｍｅ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. オピエート中間体の合成方法であって、
    式８；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシルであり；Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    を加水分解し、式９；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  14. 式８が、ギ酸またはギ酸塩からなる群から選択される物質で加水分解される、請求項１３に記載の方法。
  15. オピエート中間体の合成方法であって、
    式９；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    を、Grewe 環化により変換し、式１０
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アシル、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈであり；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    のオピエート中間体化合物を形成させること、
    を含む方法。
  16. Grewe 環化が、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、ルイス酸およびこれらの混合物からなる群から選択される酸を含む酸媒体中で達成される、請求項１５に記載の方法。
  17. 式４；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物。
  18. 式５；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物。
  19. 式６；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物。
  20. 式７；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物。
  21. 式８；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基であり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物。
  22. 式９；
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアシル基である）
    の化合物。
  23. オピエート中間体の合成方法であって、
    ａ）式１５
    Figure 2008518910
     の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルフィニルと反応させ、式１６；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、
    ｂ）式１６の化合物を、式１７；
    Figure 2008518910
     の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、
    ｃ）式１８の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、
    ｄ）式１９の化合物を、遊離イミンとして、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、
    ｅ）式２０の化合物を選択的に還元し、式２１；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、
    ｆ）式２１を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２；
    Figure 2008518910
     を形成させること、
    ｇ）式２２を加水分解し、式２３；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、および、
    ｈ）式２３を、Grewe 環化条件下、強酸中で変換し、式２４
    Figure 2008518910
     のオピエート中間体化合物を形成させること、
    を含む方法。
  24. オピエート中間体の合成方法であって、
    ａ）式１５
    Figure 2008518910
     の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化スルホニルと反応させ、式１６；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、および、
    ｂ）式１６の化合物を、式１７；
    Figure 2008518910
     の化合物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させ、式１８；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  25. ハロゲン化スルホニルがＳＯＣｌ２である、請求項２４に記載の方法。
  26. オピエート中間体の合成方法であって、
    式１８；
    Figure 2008518910
     の化合物を、少なくとも１種のハロゲン化ホスホリルと反応させ、次いで加水分解し、式１９；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  27. ハロゲン化ホスホリルがＰＯＣｌ３である、請求項２６に記載の方法。
  28. 式１８を、ＰＯＣｌ３と、アセトニトリル中、５０℃で反応させる、請求項２６に記載の方法。
  29. オピエート中間体の合成方法であって、
    式１９；
    Figure 2008518910
     の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式２０；
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  30. 還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、および非対称還元剤からなる群から選択され；そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. オピエート中間体の合成方法であって、
    式２１
    Figure 2008518910
     を、少なくとも１種のギ酸エステルと反応させ、式２２
    Figure 2008518910
     を形成させること、
    を含む方法。
  32. ギ酸エステルが、ＨＣＯ２Ｐｒ、ＨＣＯ２ｎＢｕ、ＨＣＯ２Ｐｈ、ＨＣＯ２Ｂｎおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. オピエート中間体の合成方法であって、
    式２２
    Figure 2008518910
    を加水分解し、式２３
    Figure 2008518910
     の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  34. オピエート中間体の合成方法であって、
    式２３
    Figure 2008518910
     を、Grewe 環化条件下、少なくとも１種の酸の中で変換し、式２４
    Figure 2008518910
     のオピエート中間体化合物を形成させること、
    を含む方法。
  35. 式１８
    Figure 2008518910
     の化合物。
  36. 式１９
    Figure 2008518910
     の化合物。
  37. 式２０
    Figure 2008518910
     の化合物。
  38. 式２１
    Figure 2008518910
     の化合物。
  39. 式２２
    Figure 2008518910
     の化合物。
  40. 式２３
    Figure 2008518910
     の化合物。
  41. 式２４
    Figure 2008518910
     の化合物。
  42. 式２７
    Figure 2008518910
     の化合物。
  43. 式２８
    Figure 2008518910
     の化合物。
  44. 式２９
    Figure 2008518910
     の化合物。
  45. 式３０
    Figure 2008518910
     の化合物。
  46. 式３１
    Figure 2008518910
     の化合物。
  47. 式３２
    Figure 2008518910
     の化合物。
  48. 式３３
    Figure 2008518910
     の化合物。
  49. オピエート中間体の合成方法であって、
    式８
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり；Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシルもしくはアリールであるか、または、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され、Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む少なくとも１種の溶媒中で反応させ、式１１
    Figure 2008518910
     （式中、ＸはＦまたはＣｌであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシルもしくはアリールであるか、または、Ｒは、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）およびスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈからなる群から選択され、Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）
    の化合物を形成させること、
    を含む方法。
  50. 還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 式１２の化合物を、少なくとも１種の還元剤と、少なくとも１種のアルコールを含む溶媒中で反応させ、式１３の化合物を形成させ、式１３の化合物をハロゲン化し、式１１の化合物を形成させることを含む、方法；
    Figure 2008518910
     （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ'は、アルキル、アリールまたはアシルであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、ホルミル、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、Ｂｎ（ベンジル）、アルキル（メチル）またはスルホンアミドＳＯ２ＣＨ２ＣＯＰｈであり；Ｒ”は、アルキルおよびアリールからなる群から選択される）。
  52. 還元剤が、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｈ２、および炭素上のＰｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、ＲｕまたはＲｈから選択され、そして、溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ギ酸、ギ酸塩、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項５１に記載の方法。
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