JPS6136507B2

JPS6136507B2 -

Info

Publication number: JPS6136507B2
Application number: JP494078A
Authority: JP
Inventors: Sadakatsu Shimada; Jusuke Yukimoto
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-01-20
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1986-08-19
Also published as: JPS54100360A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は優れた抗プラスミン作用を有する化合
物として有用な４−アミノメチルビシクロ〔２・
２・２〕オクタン−１−カルボン酸の新規製造法
に関するものである。

更に詳細には、４−シアノシクロヘキサ−１・
３−ジエン−１−カルボン酸低級アルキルエステ
ルを出発原料として、４−シアノビシクロ〔２・
２・２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸低級
アルキルエステルを中間体とし、４−アミノメチ
ルビシクロ〔２・２・２〕オクタン−１−カルボ
ン酸及びその塩類を製造する方法に関する。

従来、４−アミノメチルビシクロ〔２・２・
２〕オクタン−１−カルボン酸の製法としてはビ
シクロ〔２・２・２〕オクタ−２・５−ジオン−
１・４−ジカルボン酸エステルのビスエチレンチ
オケタールを脱硫して得られるビシクロ〔２・
２・２〕オクタン−１・４−ジカルボン酸エステ
ルを中間体とし、更にこの中間体を部分加水分
解、アミド化、脱水、加水分解して得られる４−
シアノビシクロ〔２・２・２〕オクタン−１−カ
ルボン酸を還元して製造する方法が知られている
（特公昭46−33952号）。

しかしながら、この方法は全体として工程数が
多く、操作が煩雑であることに加えて通算収率も
悪く、工業的製造法として有利なものとは言えな
い。例えば、特公昭46−33952号に開示されてい
る技術において、中間体ビシクロ〔２・２・２〕
オクタン−１・４−ジカルボン酸エステルを得る
ためには有害なエタン−１・２−ジチオール、多
量のラネーニツケル、高価なクロル炭酸エステル
等種々の副原料を必要とすると共に多工程を要
し、更に該中間体を得てからも最終目的物に至る
まで５工程も要する次第である。

そこで、本発明者らは上述のような欠点を有す
る中間体を経由しないで目的化合物を得る方法に
ついて鋭意研究を重ねた結果、下記反応式で示さ
れるように４−シアノシクロヘキサ−１・３−ジ
エン−１−カルボン酸アルキルエステル（式）
を原料とし、これにエチレンを反応させて得られ
る４−シアノビシクロ〔２・２・２〕オクタ−２
−エン−１−カルボン酸アルキルエステル（式
）を中間体とし、これを接触還元後加水分解す
ることにより極めて簡単に目的化合物（式）が
得られることを発見し、本発明を完成した。

（式中Ｒは低級アルキル基を示す。）以下、各反応工程について詳細に説明する。

本発明の第１工程であるビシクロ〔２・２・
２〕オクテン環形成反応に類似する代表的反応例
としては米国特許第3688005号明細書の実施例４
とJ.Org.Chem.、30、1431（1965）がある。即
ち、前者は複雑な装置を必要としているため正確
な反応圧は不明であるが、４−シアノシクロヘキ
サ−１・３−ジエン−１−カルボン酸メチルに塩
化ビニルを（発明者らの推定では100〜120気圧
で）反応させて１−シアノ−４−カルボメトキシ
−５−（および−６−）−クロロ−ビシクロ〔２・
２・２〕オクタ−２−エンを合成し、後者は１・
３−シクロヘキサジエン−１・４−ジカルボン酸
ジメチルエステルにエチレンを1000気圧もの加圧
下で反応させてビシクロ〔２・２・２〕オクタ−
２−エン−１・４−ジカルボン酸ジメチルエステ
ルを合成している。これらはいずれもジエン反応
に属するものであるが、両技術において必要とさ
れる反応圧の差は著るしい。この必要とされる反
応圧の差はジエノフイルとしての化合物の反応性
の差、即ち、塩化ビニルとエチレンの反応性の差
によるものと推定され、エチレンを使用する本発
明第１工程も米国特許第3688005号記載の反応例
よりも高圧が必要とされると考えられたが、意外
にも30Kg/cm²程度の圧力でも反応が進み、好まし
くは100Kg/cm²程度で100〜250℃に加熱することに
より高収率で化合物（）が得られること、即
ち、常用の耐圧容器での反応が可能であることを
発見し、本発明の一部を完成した。尚、本反応は
無溶媒、無触媒でも進行するが、溶媒を加えても
よく、また反応速度を増す目的でルイス酸等の触
媒を加えても良い。溶媒としては、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、
クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭
化水素、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素等が使
用できる。また、重合を防止する目的でハイドロ
キノン、ｔ−ブチルカテコール等を加えてもよ
い。このようにして得られた化合物（）は反応
後精製すれば結晶または油状物として単離するこ
ともできるが、そのまま第２工程に供することも
できる。

本発明第２工程は接触還元工程であり、化合物
（）を例えばメタノール、エタノール、ブタノ
ール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンもしくは若干の水を含むこれらの有機溶媒中に
溶解し、水素気流中金属触媒、例えば白金、酸化
白金、ルテニウム、ラネーニツケル、ラネーコバ
ルト等の存在下接触還元することによりシアノ基
の還元とビシクロ〔２・２・２〕オクテンからビ
シクロ〔２・２・２〕オクタンへの還元が一挙に
進行し、化合物（）を得ることができる。この
際、触媒として白金、酸化白金を使用する場合は
塩酸、酢酸等の酸性物質、ルテニウム、ラネーニ
ツケル、ラネーコバルトを使用する場合はアンモ
ニア、炭酸ソーダ等のアルカリ性物質の存在下に
還元を行うことが好ましい場合もある。また、触
媒の種類によつては加圧及び加温下に還元するの
が有利である。

本発明第３工程は第２工程で得られた化合物
（）を単離精製した後あるいは粗製のまま、酸
またはアルカリで加水分解することにより構成さ
れ、容易に目的化合物（）の塩が得られる。こ
れを常法により、例えば、イオン交換樹脂で中和
すれば化合物（）が遊離型で得られる。

以上、本発明は従来多工程を要し、製造法とし
ては不利であつた目的化合物（）を、短工程で
且つ、特殊な装置、例えば1000気圧程度の高圧反
応に耐えられる装置等も必要とせず、極めて有利
に製造し得る方法を提供するものである。

尚、本発明の原料化合物（）は次の方法によ
つて容易に得ることができる。

４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸ク
ロライドを臭素化し、１・４−ジブロモ−４−シ
アノシクロヘキサン−１−カルボン酸クロライド
となし、次いでメタノールでエステル化した後ピ
リジンで脱臭化水素すれば４−シアノシクロヘキ
サン−１・３−ジエン−１−カルボン酸メチル
（沸点101〜103℃／１mmHg）を得る。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１４−シアノシクロヘキサ−１・３−ジエン−１
−カルボン酸メチル40.9ｇ（0.25モル）をベンゼ
ン40mlに溶解し、200mlのオートクレーブ中エチ
レンを60Kg/cm²で圧入しながら190〜210℃、15時
間反応させる。反応液から溶媒を留去した後残渣
をメタノールより再結晶し、融点81〜83℃の４−
シアノビシクロ〔２・２・２〕オクタ−２−エン
−１−カルボン酸メチル33.5ｇ（収率70％）を収
得する。

次いでここに得られた４−シアノビシクロ
〔２・２・２〕オクタ−２−エン−１−カルボン
酸メチル28.7ｇ（0.15モル）を２％HCl−エタノ
ール300mlに溶解し、これに酸化白金0.75ｇを加
え、室温にて水素を通じながら接触還元して理論
量の水素を吸収させる。反応後触媒を濾別、濾液
を減圧濃縮し、残留結晶をエタノール−エチルエ
ーテルより再結晶することにより融点214〜217℃
の４−アミノメチルビシクロ〔２・２・２〕オク
タン−１−カルボン酸メチル塩酸塩32.3ｇ（収率
92％）を収得する。

次いで４−アミノメチルビシクロ〔２・２・
２〕オクタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩23.4
ｇ（0.1モル）を3N−HCl 100mlに溶解し４時間
加熱還流し加水分解する。溶媒を減圧留去後含水
エタノールより再結晶すれば、融点314〜316℃
（分解、封管中）の４−アミノメチルビシクロ
〔２・２・２〕オクタン−１−カルボン酸塩酸塩
21.3ｇ（収率97％）が得られる。

次いで４−アミノメチルビシクロ〔２・２・
２〕オクタン−１−カルボン酸塩酸塩17.6ｇ
（0.08モル）を水150mlに溶解し、弱塩基性イオン
交換樹脂アンバーライトIR45（OH型）にて処理
し、流出液を減圧濃縮した後残留結晶を含水エタ
ノールで再結晶し、融点271〜274℃の４−アミノ
メチルビシクロ〔２・２・２〕オクタン−１−カ
ルボン酸14.4ｇ（収率98％）を収得する。

実施例２４−シアノシクロヘキサ−１・３−ジエン−１
−カルボン酸メチル32.6ｇ（0.2モル）を100mlの
オートクレーブ中エチレンを300Kg/cm²で圧入しな
がら180〜200℃、15時間反応させることにより４
−シアノビシクロ〔２・２・２〕オクタ−２−エ
ン−１−カルボン酸メチル30.6ｇ（80％）を得
る。

次いで４−シアノビシクロ〔２・２・２〕オク
タ−２−エン−１−カルボン酸メチル28.7ｇ
（0.15モル）、メタノール150ml、濃アンモニア水
27mlの溶液にラネーニツケル８mlを加え、オート
クレーブ中水素圧50〜60Kg/cm³、50〜60℃にて圧
が低下しなくなるまで接触還元する。触媒を濾別
し、溶媒を留去したのち残渣を4H−HCl 150ml
に溶解し、４時間加熱、還流、加水分解する。溶
媒を減圧留去したのち含水エタノールより再結晶
すれば４−アミノメチルビシクロ〔２・２・２〕
オクタン−１−カルボン酸塩酸塩29.4ｇ（89.2
％）が得られる。

実施例３４−シアノシクロヘキサ−１・３−ジエン−１
−カルボン酸エチル35.4ｇ（0.2モル）をベンゼ
ン30mlに溶解し、オートクレーブ中エチレンを
100Kg/cm²で圧入しながら190〜210℃、15時間反応
させる。反応後溶媒を留去し、残渣にエタノール
200ml、濃アンモニア水36ml及びラネーニツケル
10mlを加えオートクレーブ中水素圧50〜60Kg/
cm²、50〜60℃にて接触還元する。反応後反応液よ
り触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し、残渣に4N
−HCl 200mlを加え４時間加熱還流する。ついで
溶媒を減圧留去し、残留結晶をアンバーライト
IR−45（OH型）にて処理。留出液を減圧濃縮、
残渣を含水エタノールから再結晶４−アミノメチ
ルビシクロ〔２・２・２〕オクタン−１−カルボ
ン酸23.8ｇ（65％）を収得する。

実施例４実施例１の第一工程により得た４−シアノビシ
クロ〔２・２・２〕オクタ−２−エン−１−カル
ボン酸メチル32.6ｇ（0.2モル）を実施例２と同
様の条件下ラネーニツケルを触媒として接触還元
する。ついで反応液から触媒を除いた濾液に2N
−NaOH130mlを加え一夜室温に放置後溶媒を減
圧で除き残留物を水200mlに溶解、この水溶液を
強塩基性イオン交換樹脂ダイヤイオンSK＃１
（Ｈ型）に吸着させ、充分水洗した後５％アンモ
ニア水で留出せしめ、アミノ酸部分を合し減圧濃
縮する。得られた粗アミノ酸を含水エタノールよ
り再結晶すれば４−アミノメチルビシクロ〔２・
２・２〕オクタン−１−カルボン酸29.3ｇ（80
％）が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされる
化合物を接触還元せしめ、次いで加水分解するこ
とを特徴とする４−アミノメチルビシクロ〔２・
２・２〕オクタン−１−カルボン酸及びその塩類
の製法。２式（式中Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされる
化合物をエチレンと環化付加反応せしめ、得られ
る付加体を接触還元せしめた後加水分解すること
を特徴とする４−アミノメチルビシクロ〔２・
２・２〕オクタン−１−カルボン酸及びその塩類
の製法。