NO790169L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-aminomethyl-bicyclo-(2.2.2)-octan-1-carboxylsyre - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-aminomethyl-bicyclo-(2.2.2)-octan-1-carboxylsyreInfo
- Publication number
- NO790169L NO790169L NO790169A NO790169A NO790169L NO 790169 L NO790169 L NO 790169L NO 790169 A NO790169 A NO 790169A NO 790169 A NO790169 A NO 790169A NO 790169 L NO790169 L NO 790169L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bicyclo
- carboxylic acid
- octane
- cyano
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- PKWPJBDFDHJNER-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)bicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(CN)CC2 PKWPJBDFDHJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- VIQRCOQXIHFJND-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]oct-2-ene Chemical compound C1CC2CCC1C=C2 VIQRCOQXIHFJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJWOZFOBONETJJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyanobicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C#N)CCC1(C(=O)O)C=C2 KJWOZFOBONETJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- -1 bicyclo-[2.2.2]-octane-1,4-dicarboxylic acid ester Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- FIMYTAMJFMGJAD-UHFFFAOYSA-N 4-cyanocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)CC1 FIMYTAMJFMGJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LFRZVNUPBUQDNC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-cyanobicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylate Chemical compound C1CC2(C#N)CCC1(C(=O)OC)C=C2 LFRZVNUPBUQDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMKZFMIGKFIUFO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyanocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)CC1 MMKZFMIGKFIUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical group C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFBVGMPFYDHKQW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-4-cyanocyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(Br)CCC(Br)(C#N)CC1 NFBVGMPFYDHKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUVHVMMJPCTDSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)bicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2(C(O)=O)CCC1(CN)CC2 BUVHVMMJPCTDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUICYYOYEXFS-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylbenzene-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1O JIGUICYYOYEXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- BQYOGZXCESFTRX-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)CC1 BQYOGZXCESFTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PEIGUJREUAYKRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyanocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C#N)CC1 PEIGUJREUAYKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical group 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical group O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NUPROTAKRQAPKK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(aminomethyl)bicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2(CN)CCC1(C(=O)OC)CC2 NUPROTAKRQAPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling au 4-aminoethyl-bicyclo-Q2.2.2]-octan-l-carboxylsyre
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 4-aminomethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyre som er en kjent, nyttig forbindelse med høy antiplasminaktivitet. Mer spesifikt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstilling av 4-aminomethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyre eller et farma-søytisk godtagbart salt derav fra mellomproduktet, 4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-l-carboxylsyre eller en lavere alkylester derav som fremstilles fra et utgangsmateriale, 4-cyano-cyclohexa-l,3-dien-l-carboxylsyre eller en lavere alkylester derav.
Den konvensjonelle fremgangsmåte ved fremstilling av 4-amino-methyl-bicyclo [ 2 . 2.2]-octan-l-carboxylsyre omfatter avsvovling av bisethylenthioketalet av en ester av bicyclo-[2.2.2]-octa-2,5-dion-1, 4-dicarboxylsyre for å danne en bicyclo-[ 2 . 2 . 2 ]-octan:"l, 4-di-carboxylsyreester av mellomproduktet, delvis hydrolysere mellomproduktet, danne det tilsvarende amid, dehydratisering av amidet og hydrolyse for å danne 4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxyl-syre , og redusere denne syre (se US patent 3634499 for ytterligere detaljer om denne prosess).
Denne fremgangsmåte er imidlertid ikke industrielt fordelaktig fordi den består av mange trinn, krever kompliserte opera-sjoner og totalutbyttet av sluttproduktet er dårlig. Eksempelvis krever i henhold til fremgangsmåten angitt i det nevnte US patent 3634499 fremstillingen av mellomproduktet, bicyclo-[2.2.2]-octan-1,4-dicarboxylsyreesteren, mange trinn så vel som anvendelsen av forskjellige hjelpematerialer som ethan-1,2-dithiol som er giftig, Raney-nikkel som anvendes i stor mengde og klorcarbonsyreester som er dyr. Dessuten kreves fem ytterligere trinn for å fremstille sluttproduktet fra mellomproduktet.
Som følge av intensive undersøkelser av fremgangsmåter for å fremstille 4-aminomethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyre uten
å anvende det ovenfor beskrevne ugunstige mellomprodukt, har det vist seg at ved å anvende 4-cyano-cyclohexa-l,3-dien-l-carboxyl-syre eller en lavere alkylester derav (formel I) som utgangsmateriale, omsette dette med ethylen for å danne 4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-l-carboxylsyre eller en lavere alkylester derav (formel II) som utgangsmateriale, og katalytisk å redusere og hydrolysere (når esteren anvendes) det nevnte utgangsmateriale, kan sluttforbindelsen representert ved formel IV temmelig lett fåes som vist nedenfor .
(i hver formel er R hydrogen eller lavere alkyl).
Det nye mellomprodukt, 4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-l-carboxylsyre og lavere alkylestere derav har vært fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i J. Org. Chem., 3_0, 14 31
(1965) og J. Org. Chem., 3_2, 3344 (1967), men disse metoder er i virkeligheten ikke tilfredsstillende.
Det første trinn i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen invol-verer reaksjonen for å danne bicyclo-[2.2.2]-octanringen.
Mekanismen ved denne fremgangsmåte er den såkalte Diels-Alders-reaksjon (dienreaksjon). Et lignende eksempel på reaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i eksempel 4
av US patent 3688005, hvor methyl-4-cyano-cyclohexa-l,3-dien-l-carboxylat omsettes med vinylklorid for å danne l-cyano-4-carbo-methoxy-5-(eller -6-)klor-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en. Den industri-elle fordel ved den nevnte fremgangsmåte er ikke klar fordi det nøyaktige reaksjonstrykk er vanskelig å vite på grunn av anvend-
eisen av komplisert utstyr og publikasjonene nevner intet om ut-byttet av sluttprodukt.
Særlig er detønskelig som dienofiler i dienreaksjonen at atmosfæren av elektroner rundt de to carbonatomer ved dobbel-bindingområdetforbundet med addisjonsreaksjonen er ustabil, eller disse carbonatomer er lett foranderlige enten positivt eller negativt ved elektro-tiltrekkende eller -frastøtende funksjonell substituent bundet til disse carbonatomer. Ønskelige dienofiler er dem som har slike substituenter som et halogenatom eller en cyanogruppe. Det mest berømte eksempel på et dienofil er malein-syre-anhydrid. Et symmetrisk molekyl av usubstituert ethylen er derfor temmelig uegnet for dienofilet fordi dets aktivitet som dienofilet ventes å være lavere enn vinylklorid eller lignende. Følgelig er tilfredsstillende resultater under anvendelse av ethylen som dienofilet på ingen måte nærliggende fra den tidligere kjente reaksjon under anvendelse av vinylklorid. Eksempelvis angir den før nevnte publikasjon, J. Org. Chem., 3_0 , 1431 (1965) en fremgangsmåte for å fremstille 1,4-disubstituert-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en ved å anvende ethylen som dienofilet.
Denne metode krever imidlertid anvendelsen av en spesiell høytrykksreaktor for å utføre omsetningen av 1,3-cyclohexadien-1,4-dicarboxylat med ethylen ved et trykk så høyt som 1000 kg/cm<2>for å få dimethyl-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-l,4-dicarboxylat.
Under overveielse av slik konvensjonell teknikk har man
hatt mistanke om at reaksjonen av ethylen med 4-cyano-cyclohexa-1,3-dien-l-carboxylsyrer ikke ville forløpe i det hele tatt, eller ville kreve et betraktelig høyt trykk, eller ikke ville gi sluttproduktet i høyt utbytte. Forbausende nok har det imidlertid vist seg at 4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-l-carboxylsyrene kunne fås i høyt utbytte under et trykk som var langt lavere enn det som kunne ventes.
For å kunne være mer spesifikk er minimumstrykket som kreves for reaksjonen involvert i foreliggende fremgangsmåte, 30 kg/cm 2. Det foretrukne område er fra ca. 60 til 300 kg/cm 2. Reaksjonen forløper ved en temperatur på ca. 100 til 250°C under et trykk
i det ovenfor angitte område, og gir et høyt utbytte av sluttprodukt. Et spesielt apparat er derfor ikke nødvendig, men vanlige
trykkar kan anvendes. Reaksjonen ifølge oppfinnelsen kan forløpe med eller uten et oppløsningsmiddel eller katalysator. Hensikten med eventuell tilsetning av katalysator er å påskynde reaksjons-hastigheten, og et eksempel på den egnede katalysator er Lewis-syrer. Eksempler på passende oppløsningsmidler, hvis de anvendes, er aromatiske hydrocarboner som benzen, toluen og xylen, halogenerte hydrocarboner som kloroform og diklorethan, og hydrocarboner som hexan og pentan. Hydrokinon eller t-butylcatechol kan også anvendes for å forhindre inntredelse av polymerisasjon.
Det annet trinn i foreliggende fremgangsmåte er katalytisk reduksjon, hvor forbindelsen med formel II oppløst i organiske o<p>pløsningsmidler som kan inneholde en liten mengde vann eller ikke, som methanol, ethanol, butanol, ether, dioxan og tetrahydrofuran, reduseres katalytisk i en hydrogenatmosfære i nærvær av en metall-katalysator som platina, platinaoxyd, ruthenium, Raney-nikkel eller Raney-kobolt for å bevirke samtidig.reduksjon av cyanogruppen og reduksjon av bicyclo-[2.2.2]-octen til bicyclo-[2.2.2]-octan, med den følge at forbindelsen med formel III fåes. Det er alltid fordelaktig å anvende platina eller platinaoxyd i nærvær av sure materialer som saltsyre eller eddiksyre, og også å anvende ruthenium, Raney-nikkel eller Raney-kobolt i nærvær av alkaliske materialer som ammoniakk og natriumcarbonat. Dessuten kan i tilfelle av anvendelsen av en viss type katalysator, reduksjonen med fordel utføres under trykk eller ved forhøyede temperaturer.
Det tredje trinn i foreliggende fremgangsmåte omfatter å hydrolysere forbindelsen (III), når estergruppen er tilstede, i nærvær av en syre eller alkali for å danne et salt av sluttforbindelsen (IV). Når saltet nøytraliseres ved den konvensjonelle metode, for eksempel under anvendelse av en ionebytteharpiks , fåes forbindelsen (IV) i sin frie form.
Derfor kan ved foreliggende fremgangsmåte, sluttforbindelsen (IV) som det konvensjonelt har vært krevet mange trinn for å fremstille, fremstilles ved færre trinn uten anvendelse av en spesiell reaktor av typen som motstår et trykk så høyt som 1000 atm.
I denne forbindelse kan forbindelsen (I) anvendt som utgangsmateriale ved foreliggende fremgangsmåte, lett fremstilles ved følgende metode.
4-cyano-cyclohexyl-l-carboxylsyreklorid bromeres for å
danne 1,4-dibrom-4-cyano-cyclohexan-l-carboxylsyreklorid, som forestres med methanol, behandles med pyridin for å fjerne hydrogenbromidet slik at der fåes methyl-4-cyano-cyclohexa-l,3-dien-l-carboxylat med kokepunkt 101-103°C/1 mmHg).
oppfinnelsen vil bli beskrevet mer detaljert ved de følgende, eksempler.
Eksempel 1
40,9 g (0,25 mol) methyl-4-cyano-cyclohexa-l,3-dien-l-carboxylat ble oppløst i 40 ml benzen og omsatt med ethylen ved 190-210°C i 15 timer i en 200 ml autoklav hvor ethylenet ble innmatet ved 60 kg/cm 2. Efter omsetningen ble oppløsningsmidlet avdestillert fra reaksjonsblandingen., og residuet ble omkrystallisert fra methanol hvorved man fikk 33,5 g (utbytte: 70%) methyl-4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-l-carboxylat med smeltepunkt 81-83°C.
Eksempel 2
En oppløsning av 28,7 g (0,15 mol) methyl-4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-l-carboxylat fra eksempel 1 i 300 ml 2% saltsyre i ethanol ble hydrogenert katalytisk i nærvær av 0,75 g platinaoxyd -ved værelsetemperatur inntil den teoretiske mengde hydrogen var absorbert. Efter reaksjonen ble katalysatoren frafiltrert, filtratet ble inndampet under nedsatt trykk og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra ethanol/ethy1-ether hvorved man fikk 32,3 g (utbytte: 92%) methyl-4-amino-methyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylat-hydroklorid med et smeltepunkt 214-217°C.
En oppløsning av 23,4 g (0,1 mol) av methyl-4-aminomethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylat-hydrokloridet i 100 ml 3 N HC1 ble hydrolysert ved oppvarming i 4 timer under tilbake-løp. Efter reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdestillert under nedsatt trykk, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra vandig ethanol hvorved man fikk 21,3 g (utbytte: 97%) av 4-aminomethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyre-hydroklorid med et smeltepunkt 314-316°C (målt som et spaltningspunkt i et
kapillar).
En oppløsning av 17,6 g (0,08 mol) av 4-aminomethyl-bicyclo- [ 2 . 2 . 2 ] -octan-l-carboxylsyre-hydrokloridet i 150 ml vann ble ført gjennom en svak basisk ionebytteharpiks "Amberlite IR-45"
(hydroxylformen), elueringsmidlet ble inndampet under nedsatt trykk, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra vandig ethanol hvorved man fikk 14,4 g (utbytte: 98%) av 4-aminomethyl-bicyclo- [ 2 . 2 . 2 ] -octan-l-carboxylsyre med et smeltepunkt på 271-274°C.
Eksempel 3
En oppløsning av 35,4 g (0,2 mol) ethyl-4-cyano-cyclohexa-1,3-dien-l-carboxylat i 30 mi benzen ble omsatt med ethylen ved 190-210°C i 15 timer i en autoklav hvor ethylen ble innmatet ved 100 kg/cm 2. Oppløsningsmidlet ble avdestillert fra reaksjonsblandingen, residuet ble oppløst i 200 ml ethanol og 36 ml konsentrert ammoniakkvann, og oppløsningen ble hydrogenert katalytisk i en autoklav i nærvær av 10 ml Raney-nikkel, ved 50-60 kg/cm 2. Efter reaksjonen ble katalysatoren frafiltrert fra reaksjonsblandingen, filtratet ble inndampet under nedsatt trykk, residuet ble oppløst i 200 ml 4N HC1 og oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under ned-
satt trykk, og det gjenværende faste stoff ble ført gjennom "Amberlite IR-45" (hydroxylformen). Eluatet ble inndampet under nedsatt trykk, residuet ble omkrystallisert fra vandig ethanol hvorved man fikk 23,8 g (utbytte: 65%) av 4-aminomethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyre.
Eksempel 4
En oppløsning av 29,8 g (0,2 mol) 4-cyano-cyclohexa-l,3-dien-l-carboxylsyre i 300 ml benzen ble omsatt med ethylen ved 200-210°C i 20 timer i en autoklav hvor ethylen ble innmatet ved 100 kg/cm". Efter reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdestillert under nedsatt trykk, og residuet ble omkrystallisert fra ethanol hvorved man fikk 23,0 g (utbytte: 65%) 4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-l-carboxylsyre med et smeltepunkt 202-204°C.
Eksempel 5
32,6 g (0,2 mol) methyl-4-cyano-cyclohexa-l,. 3-dien-l-carboxylat ble omsatt med ethylen ved 180-200°C i 15 timer i en 100 ml autoklav hvor ethylen ble innmatet ved 300 kg/cm 2, hvorved man fikk 30,6 g (utbytte: 80%) av methyl-4-cyano-bicyclo-[2 . 2.2]-oct-2-en-l-carboxylat.
En oppløsning omfattende 28,7 g (0,15 mol) methyl-4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-l-carboxylat, 150 ml methanol og 27 ml konsentrert ammoniakkvann ble hydrogenert katalytisk i en autoklav i nærvær av 8 ml Raney-nikkel ved 50-60°C under et hydrogen-trykk på 50-60 kg/cm 2 inntil trykkfallet stanset. Efter reaksjonen ble katalysatoren frafiltrert, oppløsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble op<p>løst i 150 ml 4N HC1 og hydrolysert ved oppvarming i 4 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under nedsatt trykk og residuet ble omkrystallisert fra vandig ethanol hvorved man fikk 29,4 g (utbytte: 89,2%) 4-aminomethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyre-hydroklorid.
Eksempel 6
32,6 g (0,2 mol) methylen-4-cyano-bicyclo-[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxylat ble hydrogenert katalytisk i nærvær av Raney-nikkel som katalysator under de samme betingelser som anvendt i eksempel 5. Efter reaksjonen ble katalysatoren skilt fra reaksjonsblandingen, filtratet ble oppløst i 130 ml 2N natriumhydroxyd, hensatt over natten ved værelsetemperatur, oppløsningsmidlet ble fjernet under nedsatt trykk, residuet ble oppløst i 200 ml vann, den vandige oppløsning ble gjennom en kolonne pakket med en sterkt basisk ionebytteharpiks "Diaion SK No. 1" (hydrogenformen), kolonnen ble vasket omhyggelig med vann og eluert med 5%-ig ammoniakkvann, og fraksjonene av aminosyre ble inndampet under nedsatt trykk.
Den erholdte urene aminosyre ble omkrystallisert fra vandig
ethanol hvorved man fikk 29,3 g 4-aminomethyl-bicyclo-[2.2.2]-octan-l-carboxylsyre i et utbytte på 80%.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-aminomethyl-bicyclo-[2.2.2 ]-octan-l-carboxylsyre og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved trinnene:(a) en forbindelse med formelen:
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, omsettes med ethylen for å danne et bicyclo-[2*2.2]-octen med formelen:
og
(b) det erholdte bicyclo-[2.2.2]-octen reduseres katalytisk, og reduksjonsproduktet hydrolyseres.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-aminomethyl-bicyclo-f2.2.2]-octan-l-carboxylsyre eller et farmasøytisk godta derav, karakterisert ved at en forbindelst med formelen:
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, reduseres katalytisk, og reduksjonsproduktet hydrolyseres.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-cyano-bicyclo-[2-2-2]-oct-2-en-l-carboxylsyrer med formelen:
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor R er som ovenfor angitt, omsettes med ethylen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP494078A JPS54100360A (en) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Production of 4-aminomethylbicyclo2,2,2octane-1- carboxylic acid |
| JP493978A JPS54100359A (en) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Production of 4-cyanobicyclo(2,2,2)octa-2-ene-1-carboxylic acid derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO790169L true NO790169L (no) | 1979-07-23 |
Family
ID=26338803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790169A NO790169L (no) | 1978-01-20 | 1979-01-18 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-aminomethyl-bicyclo-(2.2.2)-octan-1-carboxylsyre |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003409B1 (no) |
| DE (1) | DE2961375D1 (no) |
| DK (1) | DK24479A (no) |
| IE (1) | IE47589B1 (no) |
| NO (1) | NO790169L (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL31192A (en) * | 1967-12-14 | 1972-03-28 | Merck & Co Inc | Bicycloheptane, Bicyclooctane and Bicyclononan Compounds |
-
1978
- 1978-11-21 IE IE2285/78A patent/IE47589B1/en unknown
-
1979
- 1979-01-17 EP EP79300082A patent/EP0003409B1/en not_active Expired
- 1979-01-17 DE DE7979300082T patent/DE2961375D1/de not_active Expired
- 1979-01-18 NO NO790169A patent/NO790169L/no unknown
- 1979-01-19 DK DK24479A patent/DK24479A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2961375D1 (en) | 1982-01-28 |
| DK24479A (da) | 1979-07-21 |
| EP0003409B1 (en) | 1981-11-25 |
| IE47589B1 (en) | 1984-05-02 |
| IE782285L (en) | 1979-07-20 |
| EP0003409A1 (en) | 1979-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5569760A (en) | Process for preparing nevirapine | |
| NO177531B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten | |
| SU1436868A3 (ru) | Способ получени тетроновой кислоты | |
| US5276164A (en) | Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide | |
| CN109796457A (zh) | 一种2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基-1-醇的制备方法及其应用 | |
| US4503252A (en) | Process for the preparation of serinol and of serinol derivatives, and products obtained therefrom | |
| CN114605308A (zh) | 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体 | |
| US3896149A (en) | Novel pyrrolidone derivatives and manufacturing the same | |
| US4480107A (en) | Pyranic derivatives useful as intermediates in making muscone | |
| NO790169L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-aminomethyl-bicyclo-(2.2.2)-octan-1-carboxylsyre | |
| NO125272B (no) | ||
| DK152672B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte heraf | |
| US3116324A (en) | Preparation of ortho-phenethylbenzoic acids by hydrogenation of 3-benzalphthalides | |
| NO309600B1 (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-2- pyrrolidon | |
| HU186528B (en) | Process for producing tetronnoic acid | |
| KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0101004B2 (en) | Process for preparing 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindole derivative | |
| NO752191L (no) | ||
| CN112939849A (zh) | 一种(s，s)-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷中间体及其制备方法和应用 | |
| CA2867936C (en) | Industrial method for manufacturing high-purity methiozolin | |
| CN112174966B (zh) | 一种制备盐酸吡西卡尼的新方法 | |
| KR20000038041A (ko) | 1-부틸-4-피페리디닐메틸아민의 제법 | |
| KR930006289B1 (ko) | 디히드로후라논 유도체의 제조방법 | |
| US4029700A (en) | Process for the production of even series ω-amino acids | |
| US3178437A (en) | Process for simultaneously producing prolinols and 3-hydroxy-piperidines |