JP2007119490A - エリスロマイシン誘導体の製造方法 - Google Patents

エリスロマイシン誘導体の製造方法 Download PDF

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Hitoshi Shimizu
清水　　仁
Kaname Tsuzaki
要 津▲崎▼
Mitsuhiro Kurita
光博 栗田
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Abstract

【課題】エリスロマイシン誘導体の効率的な製造方法を提供すること。
【解決手段】
一般式（Ｉ）
Figure 2007119490

（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を環状エーテル類またはカルボン酸エステル類の存在下でカルバメート化することを特徴とし、この化合物のカルバメート基を除去し、得られた化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490

（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化して、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩を製造する。この製造方法によれば、高品質なエリスロマイシン誘導体を効率的に製造することができる。
【選択図】なし

Description

本発明はエリスロマイシン誘導体の製造方法に関する。
一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物は、特開平６−５６８７３号公報、特開平９−１００２９１号公報などに記載されており、消化管運動促進作用を有することが知られている。
これらの化合物の製造方法は、特開平６−５６８７３号公報、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年、特開平９−１００２９１号公報などに記載されている。
前記の特開平６−５６８７３号公報、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年に記載されている製造方法は、工程数が多いこと、精製にカラムクロマトグラフィーを多用するなど、工業的な製造方法としては実用化しにくいものである。特開平９−１００２９１号公報には、前記の特開平６−５６８７３号公報、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年に記載されている製造方法の前記問題点を克服した製法として、本発明の一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物の製造方法が記載されている。該公報には、本発明の化合物５に相当する化合物をトルエン存在下でカルバメート化し本発明の化合物６に相当する化合物を製造する方法が開示されている。また、本発明の化合物６に相当する化合物を水素雰囲気下、パラジウム−炭素触媒を用いて接触水素化し、本発明の化合物７に相当する化合物を製造する方法が開示されている。また、本発明の化合物８に相当する化合物をフマル酸塩と共にメタノールに溶解した後、イソプロパノールを加えて晶析し、本発明の化合物８のフマル酸塩の結晶を製造する方法が開示されている。また、本発明の化合物８のフマル酸塩の結晶をメタノールに溶解した後、イソプロパノールを添加し、本発明の化合物８のフマル酸塩の精製された結晶を製造する方法が開示されている。
本発明の化合物５で表される化合物を出発原料として、前記特開平９−１００２９１号公報に記載の溶媒中でカルバメート化する場合、反応速度が遅く反応を完結させるには長時間を要するという問題点があり、また、反応生成物である本発明の化合物６で表される化合物を抽出するためには酢酸エチルなどの水に不溶な溶媒に置換する必要があり操作が煩雑で作業効率が悪いという問題点があった。また、本発明の化合物６で表される化合物を水素雰囲気下、パラジウム−炭素触媒を用いて接触水素化する場合、反応中に反応液が酸性になるため反応生成物が分解する可能性があるという問題点があった。また、本発明の化合物８で表される化合物をフマル酸塩と共にメタノールに溶解した後、イソプロパノールを加えて晶析する場合、得られた結晶が乾燥しにくいという問題点があり、また、不純物が多いという問題点があった。また、本発明の化合物８で表される化合物のフマル酸塩の結晶をメタノールに溶解した後、イソプロパノールを添加し、本発明の化合物８で表される化合物のフマル酸塩の結晶を製造した場合、得られた結晶が乾燥しにくいという問題点があり、また、不純物が多いという問題点があった。
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、エリスロマイシン誘導体の効率的な製造方法を提供することを目的とする。また、高品質なエリスロマイシン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、エリスロマイシン誘導体の効率的な製造方法を見いだし、本発明を完成させた。また、高品質なエリスロマイシン誘導体の製造方法を見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物をカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、この化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化する、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩を製造する方法において、
一般式（Ｉ）で表される化合物を、環状エーテル類またはカルボン酸エステル類の存在下でカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることを特徴とする製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物をカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、この化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化する、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の製造方法において、
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルバメート基を、炭酸水素ナトリウム存在下で除去し、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得ることを特徴とする製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2007119490
(式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物かをカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、この化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化して、該化合物のフマル酸塩を得、このフマル酸塩をアルコール類を含む溶媒で晶析する、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法において、
結晶をイソプロパノールで晶析して得ることを特徴とする製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物をカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、この化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化して、該化合物のフマル酸塩を得、このフマル酸塩をアルコール類を含む溶媒で晶析して結晶を得、さらにこの結晶をアルコール類を含む溶媒で再結晶する、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法において、
イソプロパノールで再結晶することを特徴とする製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物をカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、この化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化して、該化合物のフマル酸塩を得、このフマル酸塩をアルコール類を含む溶媒で晶析して結晶を得、さらにこの結晶をアルコール類を含む溶媒で再結晶する、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法において、
イソプロパノールで再結晶した後、さらにメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することを特徴とする製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を、環状エーテル類またはカルボン酸エステル類の存在下でカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、
炭酸水素ナトリウム存在下で一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、
一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩をイソプロパノールで晶析して該化合物のフマル酸塩の結晶を得、その結晶をイソプロパノールで再結晶した後、さらにメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶し、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶を得ることを特徴とする製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を、環状エーテル類またはカルボン酸エステル類の存在下でこの化合物をカルバメート化することを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物の製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物のカルバメート基を、炭酸水素ナトリウム存在下で除去することを特徴とする、一般式（ＩＶ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物の製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩をイソプロパノールで晶析することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の結晶をイソプロパノールで再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の結晶をイソプロパノールで再結晶した後、さらにメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（ＩＩ）
Figure 2007119490
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩をイソプロパノールで晶析して該化合物のフマル酸塩の結晶を得、その結晶をイソプロパノールで再結晶した後、さらにメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法に関する。
本発明における以下の用語には、特に示さない限り、以下に示す意味が含まれる。
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあげられる。
Ｒ１における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
Ｒ２における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
クロロホルメート類とは、クロロ炭酸アルキル類を意味し、たとえば、メチルオキシカルボニルクロリド、エチルオキシカルボニルクロリド、２−フェニルエチルオキシカルボニルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルクロリド、ビニルオキシカルボニルクロリド、アリルオキシカルボニルクロリド、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルクロリド、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、などがあげられる。
カルバメート基とは、炭酸アルキル基を意味し、たとえば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。Ｒ３およびＲ４におけるカルバメート基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基が好ましく、特に、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールなどがあげられる。
アルコール類を含む溶媒とは、アルコール類を１種あるいは２種以上含有している溶媒を意味し、たとえば、イソプロパノール、メタノールとイソプロパノールとの混合溶媒、などがあげられる。
ワンポットで製造するとは、複数の反応を行う場合において、各反応の反応生成物を単離または精製することなく反応を行うことを意味する。ここでいうワンポット反応には、一つの反応槽で行う場合だけでなく、反応槽を移し替えるなど、単離精製することなく複数の反応槽を用いる場合なども含まれ、一つの反応槽で行うことが好ましい。
本発明において、物質に対する倍量とは、物質１重量に対する重量比をいう。たとえば、物質に対して２倍量とは、物質１重量に対して２重量であることを意味する。ただし、比較の対象となる物質が溶媒のような液体である場合、物質に対する倍量とは、物質１重量に対する液体の容量の比をいう。例えば、物質に対して溶媒が２倍量とは、物質１重量（例えば、物質１ｋｇ）に対して溶媒が２容量（例えば、溶媒２リットル）であることを意味する。
次に、本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物をカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る第１のステップと、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る第２のステップと、一般式（ＩＶ）で表される化合物の３’位の窒素原子をアルキル化して一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る第３のステップと、一般式（ＩＩ）で表される化合物をフマル酸塩化して一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩を得る第４のステップと、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩を再結晶し、精製された一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶を得る第５のステップとを含むものである。また、本発明の製造方法は、前記第１のステップと前記第２のステップと前記第３のステップと前記第４のステップとを含むものである。また、本発明の製造方法は、前記第１のステップと前記第２のステップと前記第３のステップとを含むものである。また、本発明の製造方法は、前記第１のステップを含むものである。また、本発明の製造方法は、前記第２のステップを含むものである。また、本発明の製造方法は、前記第４のステップを含むものである。また、本発明の製造方法は、前記第５のステップを含むものである。
本発明の製造方法において、前記第１のステップと前記第２のステップとを含む場合には、前記第１のステップと前記第２のステップとはワンポットで行うのが好ましい。また、前記第２のステップと前記第３のステップとを含む場合には、前記第２のステップと前記第３のステップとはワンポットで行うのが好ましい。また、前記第３のステップと前記第４のステップとを含む場合には、前記第３のステップと前記第４のステップとはワンポットで行うのが好ましい。また、前記第４のステップと前記第５のステップとを含む場合には、前記第４のステップと前記第５のステップとはワンポットで行うのが好ましい。
本発明の製造方法の一例を以下に図示する。
Figure 2007119490
以下、反応経路１に沿って各工程ごとに説明する。
まず、上記一般式（Ｉ）で表される化合物としての化合物１を、塩基性条件下、クロロホルメート類と反応させることにより一般式（ＩＩＩ）で表される化合物としての化合物２を得る（第１工程）。カルバメート化反応において用いられるクロロホルメート類としては、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルクロリド、アリルオキシカルボニルクロリドが好ましく、特に、ベンジルオキシカルボニルクロリドが好ましい。
用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンなどがあげられ、無機塩基が好ましく、さらに炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムが好ましく、特に、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
用いられる溶媒は、反応に影響を及ぼさない溶媒であればよく、たとえば、芳香族炭化水素系溶媒、カルボン酸エステル類、エーテル類などがあげられ、カルボン酸エステル類およびエーテル類が好ましく、さらにカルボン酸エステル類が好ましい。芳香族炭化水素系溶媒としてはトルエンが好ましい。カルボン酸エステル類としては、例えば、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチルなどがあげられ、酢酸エステル類が好ましく、さらに酢酸エチルが好ましい。エーテル類としては環状エーテル類が好ましい。環状エーテル類としては、例えば、オキシラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなどがあげられ、テトラヒドロフランが好ましい。カルバメート化反応に用いられる溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルが好ましく、さらにテトラヒドロフラン、酢酸エチルが好ましく、特に酢酸エチルが好ましい。
反応温度は通常０℃から１２０℃程度であり、２０℃から１１０℃が好ましく、さらに４０℃から８０℃が好ましく、特に４５℃から７０℃が好ましい。
反応時間は通常０．５時間から１２時間程度であり、０．５時間から１０時間が好ましく、さらに、０．５時間から３時間が好ましい。ここで用いられるクロロホルメート類は、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して通常５当量から１５当量であり、７当量から１３当量が好ましく、さらに８当量から１２当量が好ましく、特に１０当量から１２当量が好ましい。
ここで用いられる塩基は、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して通常５当量から１８当量であり、７当量から１５当量が好ましく、さらに９当量から１２当量が好ましい。
上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物としての化合物２のカルバメート基を除去し、上記一般式（ＩＶ）で表される化合物としての化合物３を得る（第２工程）。カルバメート基の除去反応は、通常の脱保護反応により行われる。脱保護反応としては例えば、接触水素化および酸を用いる方法などが挙げられ、パラジウム−炭素触媒を用いる接触水素化、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、フマル酸等の有機酸を用いる方法、および塩酸、リン酸等の無機酸を用いる方法が好ましく、特に、パラジウム−炭素触媒を用いる接触水素化が好ましい。脱保護反応にパラジウム−炭素触媒を用いる場合には、パラジウム−炭素触媒は第１工程で用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物に対して通常０．０１倍量から１．０倍量であり、０．１倍量から０．５倍量が好ましく、さらに０．１３倍量から０．３９倍量が好ましい。接触水素化は塩基存在下で行うことが好ましい。ここで用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンなどがあげられ、無機塩基が好ましく、さらに炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムが好ましく、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。
水素源としては、水素、ギ酸アンモニウムなどを用いることができる。水素源として水素を用いる場合には、接触水素化は加圧下で行ってもよく、加圧下の場合の圧力としては、好ましくは０．０１ＭＰａから１．０ＭＰａ程度であり、さらに好ましくは０．０５ＭＰａから０．５ＭＰａである。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればよく、アルコール系溶媒、エステル系溶媒などが好ましく、さらにメタノール、エタノール、酢酸エチルが好ましく、特にメタノールが好ましい。反応温度は通常０℃から６０℃程度であり、１０℃から５０℃が好ましく、さらに２０℃から４０℃が好ましい。反応時間は、通常０．５時間から３時間程度であり、１時間から２時間が好ましい。
上記一般式（ＩＶ）で表される化合物としての化合物３のデソサミン３’位の窒素原子をアルキル化し、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物としての化合物４を得る（第３工程）。第３工程のアルキル化反応に用いるアルキル化剤としては、例えば、ハロゲン化アルキル、アルキルトシレート、アルキルメシレートなどが挙げられ、ハロゲン化アルキルが好ましい。ここで、ハロゲン化アルキルのアルキル部分としてはイソプロピル基が好ましい。イソプロピル化剤としては、例えば、ヨウ化イソプロピル、メタンスルホン酸イソプロピルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸イソプロピルエステルなどがあげられ、ヨウ化イソプロピルが好ましい。ここで用いられる塩基としては、例えば、アミンなどの有機塩基、無機塩基などが挙げられ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジンが好ましく、さらにトリエチルアミンが好ましい。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればよく、非プロトン性極性溶媒、アルコール系溶媒が好ましく、さらにジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが好ましい。用いられるアルキル化剤の量は、第１工程で用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、通常６当量から１５当量であり、７当量から１３当量が好ましく、さらに８当量から１２当量が好ましく、特に８当量から１０当量が好ましい。用いられる塩基の量は、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して通常５当量から１５当量であり、７当量から１３当量が好ましく、さらに８当量から１２当量が好ましい。用いられる溶媒量は、第１工程で用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、通常２倍量から１２倍量であり、３倍量から１０倍量が好ましく、さらに３倍量から８倍量が好ましく、特に３倍量から６倍量が好ましい。反応温度は通常０℃から１３０℃程度であり、５０℃から１００℃が好ましく、さらに６０℃から９０℃が好ましい。反応時間は、通常３時間から１０日程度であり、好ましくは、５時間から１０時間である。
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としての化合物４をフマル酸塩化し、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩としての化合物４のフマル酸塩を得る（第４工程）。
フマル酸塩への変換反応は通常の塩を形成する方法により行われる。用いられる溶媒としては、例えばアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アセトン、酢酸エチルなどがあげられ、アルコール系溶媒が好ましい。なかでもメタノール、エタノール、イソプロパノールが好ましく、さらにメタノール、イソプロパノールが好ましく、特にイソプロパノールが好ましい。また、これらの溶媒は１種あるいは２種以上を混合して用いてもよい。フマル酸塩への変換反応にフマル酸を用いる場合には、用いられるフマル酸の量は、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して、通常０．３当量から２当量であり、０．３当量から１当量が好ましく、さらに０．４当量から０．８当量が好ましく、特に０．４当量から０．６当量が好ましい。反応温度は、通常２０℃から１００℃程度であり、０℃から９０℃が好ましく、更に２０℃から８０℃が好ましい。反応時間は、通常１時間から６時間程度であり、好ましくは３時間から４時間である。
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩としての化合物４のフマル酸塩を精製し、精製された化合物４のフマル酸塩を得る（第５工程）。
一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩は必要に応じて精製される。精製法としては再結晶が好ましい。再結晶溶媒としては、例えば、水を含有していてもよいエステル系溶媒、水を含有していてもよいアルコール系溶媒、水を含有していてもよいエーテル系溶媒およびそれらの混合溶媒等があげられ、イソプロパノール、メタノールとイソプロパノールとの混合溶媒、酢酸エチルと水の混合溶媒が好ましく、さらにイソプロパノール、メタノールとイソプロパノールとの混合溶媒が好ましい。ここでメタノールとイソプロパノールとの混合比は、１０：９０から５０：５０が好ましく、さらに２０：８０から３０：７０が好ましい。酢酸エチルと水の混合溶媒比は、９９．５：０．５から９５：５が好ましく、さらに９９：１から９６：４が好ましく、特に９８．５：１．５から９７：３が好ましい。
上記再結晶は温度を低下させながら行うのが好ましい。温度を低下させる前の温度は通常１０℃から１００℃であり、１０℃から９０℃が好ましく、さらに２０℃から８０℃が好ましく、特に７０℃から８０℃が好ましい。温度を低下させる速度は通常５℃／時から１３０℃／時であり、１０℃／時から１２０℃／時が好ましく、さらに１０℃／時から５０℃／時が好ましく、特に１０℃／時から３０℃／時が好ましい。温度を低下させた後の到達温度は、通常−１０℃から０℃である。
精製法として再結晶を行う場合には、再結晶は２回以上行うことが好ましい。再結晶を２回以上行う場合、イソプロパノールを用いて再結晶した後、メタノールとイソプロパノールとの混合溶媒を用いて再結晶するのが好ましい。
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこの実施例によりなんら制限されるものではない。なお１Ｈ―ＮＭＲについては、特徴的なピークのみを示す。以下の実施例において、反応率および純度は高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により求めた。
実施例１：Ｚ体（化合物６）の合成
ジヒドロキシ体（化合物５）（１４ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム（１１．３ｋｇ）に酢酸エチル（６３．１ｋｇ）を加えた。この混合液を５５℃に加温後、ベンジルオキシカルボニルクロリド（６．６ｋｇ）を加え１時間撹拌した。更にベンジルオキシカルボニルクロリド（２９．５ｋｇ）を加え１時間撹拌した後冷却したところ、原料のジヒドロキシ体（化合物５）及び反応中間体（化合物５にベンジルオキシカルボニル基が一つ導入された化合物）が完全に消失し、標記化合物に変換された。
この液にピリジン（０．０１５ｋｇ）を加え０．５時間撹拌した。ピリジン（０．０１５ｋｇ）を加え０．５時間攪拌する操作をさらに３回繰り返した後、更にピリジン（５．３ｋｇ）を加えた。
この液に水（７０．０ｋｇ）を加え、撹拌後、分液して水相を除去し、更に飽和食塩水（７０．０ｋｇ）を用い有機相を洗浄後、この有機相全体を減圧濃縮しオイル状の標記化合物を得た。
Figure 2007119490
Figure 2007119490
実施例２：モノメチル体（化合物７）の合成
実施例１で得た化合物を単離精製することなしに、メタノール（８８．５ｋｇ）、１０％パラジウム−炭素（３．６ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム（１６．２ｋｇ）を加え、水素雰囲気下（０．１ＭＰａ〜０．４ＭＰａ）１時間、２５℃から５０℃で撹拌したところ、原料のＺ体（化合物６）及び反応中間体（化合物６からベンジルオキシカルボニル基が一つ脱保護された化合物）が完全に消失し、標記化合物に変換された。パラジウム−炭素を濾過して除去した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（８８．４ｋｇ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４９．０ｋｇ）を加え、撹拌後、分液し水相を除去した。次いで飽和食塩水（４９．０ｋｇ）にて有機相を洗浄した後、この有機相を減圧濃縮し、オイル状の標記化合物を得た。
Figure 2007119490
実施例３：イソプロピル体（化合物８）の合成
実施例２で得た化合物を単離精製することなしに、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５８．９ｋｇ）に溶解し、トリエチルアミン（１９．５ｋｇ）、ヨウ化イソプロピル（２９．４ｋｇ）を加えて７５℃にて、６時間加熱撹拌したところ、原料のモノメチル体（化合物７）の９８％が標記化合物に変換された。３０℃以下に冷却後、酢酸エチル（８２．０ｋｇ）、２５％アンモニア水（３．６ｋｇ）を加え、さらに水（７０．０ｋｇ）を加え、攪拌後、分液して水相を除去した。水を加え、攪拌後、分液して水相を除去する操作をさらに２回実施した。この有機相を減圧濃縮することにより、標記化合物を得た。
Figure 2007119490
実施例４：アモ体（化合物８のフマル酸塩）の合成
実施例３で得た化合物を単離精製することなしに、フマル酸（１．１ｋｇ）、イソプロパノール（１０９．９ｋｇ）を加え、７１℃まで加温し、２０℃/時間で１０℃以下まで冷却した。析出した結晶を濾取し、標記化合物の結晶（湿性末；乾燥換算収率８６．２％、純度９２．２１％）を取得した。この湿性末にイソプロパノール（１０６．０ｋｇ）を加え、７１℃まで加温し、２０℃／時間で１０℃以下まで冷却した。析出した結晶を濾取し、標記化合物の結晶（湿性末；純度９８．７４％）を取得した。


実施例５：アモ体（化合物８のフマル酸塩）の精製
実施例４で得た結晶を乾燥することなしに、メタノール（実施例４で得た化合物の乾燥換算重量の２．５ｖ／ｗ）、イソプロパノール（実施例４で得た化合物の乾燥換算重量の７．５ｖ／ｗ）を加え、６０℃まで加温し、２０℃/時間で０℃以下まで冷却した。析出した結晶を濾取し、標記化合物の結晶（湿性末）を取得した。得られた結晶を乾燥することなしに、上記の操作をもう１度繰り返し、標記化合物の結晶（湿性末；純度９９．４４％）を取得した。


実施例６：Ｚ体（化合物１０）の合成
ジヒドロキシ体（化合物９）（４５．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３７．１ｇ、４４１．６ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（２２５ｍＬ）を加えた。この混合液を５５℃に加温後、ベンジルオキシカルボニルクロリド（２１．５ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌したところ、原料のジヒドロキシ体（化合物９）及び反応中間体（化合物９にベンジルオキシカルボニル基が一つ導入された化合物）が完全に消失し、標記化合物に変換された。更にベンジルオキシカルボニルクロリド（９６．９ｇ、５６７．７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した後冷却した。
この反応溶液に水（３００ｍＬ）を加え、撹拌後、分液し水相を除去した。この液に水（３００ｍＬ）を加え、攪拌後、分液し水相を除去する操作を、さらに２回繰り返し、更に飽和食塩水（２００ｍＬ）を用い有機相を洗浄後、この有機相全体を減圧濃縮しオイル状の標記化合物（１４０．３ｇ）を得た。
Figure 2007119490
Figure 2007119490
実施例７：モノメチル体（化合物１１）の合成
実施例６で得た化合物（２０．４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を単離精製することなしに、メタノール（１０２ｍＬ）、１０％パラジウム−炭素（５．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２４．０ｇ、２８５，７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（０．１Ｍｐａ〜０．４ＭＰａ）１時間、２５℃から５０℃で撹拌したところ、原料のＺ体（化合物１０）及び反応中間体（化合物１０からベンジルオキシカルボニル基が一つ脱保護された化合物）が完全に消失し、標記化合物に変換された。パラジウム−炭素を濾過して除去した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）を加え、撹拌後、分液し水相を除去した。さらに、この液に水（２００ｍＬ）を加え、攪拌後、分液し水相を除去した。次いで同様に飽和食塩水（２００ｍＬ）にて有機相を洗浄した後、この有機相を減圧濃縮し、オイル状の標記化合物（２６．３ｇ）を得た。
Figure 2007119490
実施例８：イソプロピル体（化合物１２）の合成
実施例７で得た化合物（２１．６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を単離精製することなしに、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（８６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３１．１ｇ、３０７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（４７．０ｇ、２７６．８ｍｍｏｌ）を加えて７５℃にて、６時間加熱撹拌したところ、原料のモノメチル体（化合物１１）の９８％が標記化合物に変換された。３０℃以下に冷却後、酢酸エチル（５００ｍＬ）、２５％アンモニア水（５．４ｍＬ）を加え、この液に水（３００ｍＬ）を加え、攪拌後、分液し水相を除去した。を３回実施する。有機相を減圧濃縮することにより、標記化合物（２２．１ｇ）を得た。
Figure 2007119490
実施例９：アモ体（化合物１２のフマル酸塩）の合成
実施例８で得た化合物（１７．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を単離精製することなしに、フマル酸（１．３ｇ）、イソプロパノール（１７０ｍＬ）を加え、７１℃まで加温し、２０℃/時間で１０℃以下まで冷却した。析出した結晶を濾取し、アモ体（化合物１２のフマル酸塩）の結晶（６．８ｇ）を取得した。



実施例１０：アモ体（化合物１２のフマル酸塩）の精製
実施例９で得た結晶（６．５９ｇ）を乾燥することなしに、メタノール（８．２ｍＬ）、イソプロパノール（２４．８ｍＬ）を加え、６０℃まで加温し、２０℃／時間で０℃以下まで冷却した。析出した結晶を濾取し、アモ体（化合物１２のフマル酸塩）の結晶（４．８３ｇ、純度９８．７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）
４．９〜５．０（１Ｈ，ｄｄ）、４．８（１Ｈ，ｄ）、４．４（１Ｈ，ｄｄ）、３．９〜４．１（２Ｈ，ｍ）、３．８〜３．９（２Ｈ，ｍ）、３．５（１Ｈ，ｍ）、３．３（３Ｈ，ｓ）、３．１〜３．２（１Ｈ，ｍ）、２．９〜３．１（２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．８（６Ｈ，ｍ）、２．２（３Ｈ，ｓ）、１．５〜２．１（８Ｈ，ｍ）、１．０〜１．５（３４Ｈ，ｍ）、０．９（３Ｈ，ｔ）
本発明の製造方法は、（１）反応効率が向上し、反応時間を短縮することができること、（２）溶媒置換などの操作が不要となりプロセスが大幅に簡略化され、作業時間と作業量が低減されること、（３）反応中に生成物が分解する可能性を低減できること、（４）反応生成物が乾燥しやすく、残留溶媒量を低減させることができること、（５）高品質、高純度の化合物を得ることができること、など工業的製造方法としてすぐれた効果を有し、製造方法として有用である。

Claims (22)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物をカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、この化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化する、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の製造方法において、
    一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルバメート基を、炭酸水素ナトリウム存在下で除去し、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得ることを特徴とする製造方法。
  2. 一般式（Ｉ）
    Figure 2007119490
     (式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物をカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、この化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化して、該化合物のフマル酸塩を得、このフマル酸塩をアルコール類を含む溶媒で晶析する、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法において、
    結晶をイソプロパノールで晶析して得ることを特徴とする製造方法。
  3. 一般式（Ｉ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物をカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、この化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化して、該化合物のフマル酸塩を得、このフマル酸塩をアルコール類を含む溶媒で晶析して結晶を得、さらにこの結晶をアルコール類を含む溶媒で再結晶する、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法において、
    イソプロパノールで再結晶することを特徴とする製造方法。
  4. 一般式（Ｉ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物をカルバメート化し、一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物を得、この化合物のカルバメート基を除去し、一般式（ＩＶ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物のデソサミンの３’位の窒素原子をアルキル化して、一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物をフマル酸塩化して、該化合物のフマル酸塩を得、このフマル酸塩をアルコール類を含む溶媒で晶析して結晶を得、さらにこの結晶をアルコール類を含む溶媒で再結晶する、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法において、
    イソプロパノールで再結晶した後、さらにメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することを特徴とする製造方法。
  5. 一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルバメート基を示し、Ｒ４は水素原子又はカルバメート基を示す）で表される化合物のカルバメート基を、炭酸水素ナトリウム存在下で除去することを特徴とする、一般式（ＩＶ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される化合物の製造方法。
  6. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩をイソプロパノールで晶析することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法。
  7. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の結晶をイソプロパノールで再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法。
  8. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の結晶をイソプロパノールで再結晶した後、さらにメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法。
  9. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩をイソプロパノールで晶析して該化合物のフマル酸塩の結晶を得、その結晶をイソプロパノールで再結晶した後、さらにメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶の製造方法。
  10. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を晶析する操作を、温度を低下させながら行うことを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載の製造方法。
  11. 温度を低下させる速度が１０℃／時間から１２０℃／時間であることを特徴とする請求項１０記載の製造方法。
  12. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の結晶を再結晶する操作を、温度を低下させながら行うことを特徴とする請求項１〜４、１０〜１１のいずれか１項記載の製造方法。
  13. 温度を低下させる速度が１０℃／時間から１２０℃／時間であることを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
  14. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を晶析する操作を、温度を低下させながら行うことを特徴とする請求項６記載の製造方法。
  15. 温度を低下させる速度が１０℃／時間から１２０℃／時間であることを特徴とする請求項１４記載の製造方法。
  16. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を晶析する操作を、温度を低下させながら行うことを特徴とする請求項９記載の製造方法。
  17. 温度を低下させる速度が１０℃／時間から１２０℃／時間であることを特徴とする請求項１６記載の製造方法。
  18. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2007119490
     （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の結晶を再結晶する操作を、温度を低下させながら行うことを特徴とする請求項７〜９、１６〜１７のいずれか１項記載の製造方法。
  19. 温度を低下させる速度が１０℃／時間から１２０℃／時間であることを特徴とする請求項１８記載の製造方法。
  20. Ｒ３及び／又はＲ４がベンジルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１〜４、１０〜１３のいずれか１項記載の製造方法。
  21. Ｒ１がメチル基であることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか１項記載の製造方法。
  22. Ｒ１がメチル基、Ｒ２がイソプロピル基であることを特徴とする、請求項１〜４、６〜２０のいずれか１項記載の製造方法。
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