JP2014514298A - N−アルキル−n−トリアルキルシリルアミド類の工業的調製方法 - Google Patents
N−アルキル−n−トリアルキルシリルアミド類の工業的調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014514298A JP2014514298A JP2014503103A JP2014503103A JP2014514298A JP 2014514298 A JP2014514298 A JP 2014514298A JP 2014503103 A JP2014503103 A JP 2014503103A JP 2014503103 A JP2014503103 A JP 2014503103A JP 2014514298 A JP2014514298 A JP 2014514298A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- peptide
- organic base
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- -1 trialkylsilyl halides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 98
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical class C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethanamine Chemical compound C1CCCCC1C(N)C1CCCCC1 QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical class CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0801—General processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2011年4月5日発行の欧州特許出願番号11161122.4号明細書の優先権を主張し、この出願の全内容は全ての目的のために本明細書に参照として組み入れられる。
(式中、R1からR5はお互いに独立してC1〜C6アルキル基を表す)
のN−アルキル−N−トリアルキルシリルアミドを、効率的で経済的な工業的規模の合成方法が見出された。生産性及び純度の観点から良好な結果を可能にするものは、式II
のN−アルキルアミドを、式III
(式中、Xは本明細書において[OB]で示される有機塩基の存在下ではハロゲンを表す)
の化合物と反応させるときに実施できる。本発明の方法は、N−アルキル−N−トリアルキルシリルアミドの合成用によく知られ高価でない式IIIのトリアルキルシリルハライドを使用し、少しの溶媒も必要としない。従ってN−アルキル−N−トリアルキルシリルアミドの合成は、少なくとも90%の反応媒体が式IIの化合物、式IIIの化合物、有機塩基[OB]及び反応中に形成された反応生成物からなる反応媒体中で実施される。好ましくは、少なくとも95%、より好ましくは少なくとも98%の反応媒体が式IIの化合物、式IIの化合物、有機塩基[OB]及び反応中に形成された反応生成物からなる。最も好ましくは、反応媒体は全面的に上記の構成成分(及びこれら化合物の通常の不純物及び副生物)からなる。先行技術の方法とは違って、本発明の方法では溶媒は使用されない。
(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、互いに独立してC1〜C6のアルキル基を表わす)
の化合物を調製する方法であって、式II
(式中、R1及びR2は上記のように定義される)
の化合物を、式III
(式中、Xはハロゲンを表し、かつR3、R4及びR5は上記のように定義される)
の化合物と、有機塩基[OB]の存在下で反応させて、式Iの化合物及びプロトン付加した有機塩基塩[OB]H+X−(式中、Xは上記のように定義される)を形成することを含む方法であり、かつ式Iの化合物をプロトン付加した有機塩基塩[OB]H+X−から分離することを含む。ここでこの方法は、式IIの化合物、式IIIの化合物、有機塩基[OB]及び反応中に形成された反応生成物、から本質的に(少なくとも90%が)なる反応媒体中で実施され、かつ式IIのモル当たり0.8〜4モルの有機塩基[OB]が使用される。
の化合物の脱プロトン化を促進し、次いで式IIIの化合物からのX−アニオンと塩を形成する。従って(有機塩基[OB]が反応構成成分に対する溶媒として使用されるそれら従来技術の方法のような)大過剰の有機塩基[OB]を使用する必要がない。それとは反対に、過剰の塩基を反応の後で除去する必要があり、このためその方法はより経済的でなくかつ環境に優しくなくなるので、塩基を大過剰で使用しないことが好適である。実用上の見地から、式IIの化合物のモル当たり4モル以下の有機塩基[OB]が使用される。好適には式IIの化合物のモル当たり0.8〜2モルの有機塩基[OB]が使用され、更に好適には式IIの化合物のモル当たり0.9〜1.5モル、かつ最も好適には約1モルの有機塩基[OB]が使用される。
(式中、R6〜R8のそれぞれは、通常10個未満の炭素原子の炭化水素基を表し、直鎖、分岐鎖、又は環式のアルキルなどであり、同一であるか又は異なっている)
の化合物である。当然、R6〜R8の残基のうち2つが共に結合して好ましくは3〜10個の、もっと好ましくは4〜8個の炭素原子の環状構造を、炭素原子が結合した窒素原子を有して形成することが可能である。
の化合物が上記のように生成され、かつその後の工程において、ペルシリル化されたアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を得るために、この化合物をアミノ酸、ペプチド、又はペプチド類似体と更に反応させ、次いでそれらを、式IV
Y−A−COOH IV
(式中、Yはアミノ保護基であり、Aはアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体の残基であり、COOHは場合により活性化されたカルボキシル基を表す)
の化合物と更に反応させる。
Y−A−COOH IV
(式中、Yはアミノ保護基であり、Aはアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体の残基であり、COOHは場合によって活性化されたカルボキシル基を表す)
と反応させる方法は、先行技術において知られている。これに関連して、例えば欧州特許第2060580A1号明細書又は米国特許第2010/0298537A1号明細書が参照することができ、それらは上記プロセスを明確に開示している。プロセス内容、例えばプロセス条件、溶媒などに関するこれらの文献の開示が以下のように明確に言及されている。文献では、上記のように式Iの化合物はペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体の調製に使用され、かつそのようなペリシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を式IVの化合物と反応させる。欧州特許第2060580A1号明細書及び米国特許第2010/0298537A1号明細書の開示は参照によって本明細書に組み入れられる。
Y−A−COOH IV
(式中、Yはアミノ酸保護基であり、Aはアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体であり、COOHは場合により活性化されたカルボキシル基を表す)
の化合物と反応させることを含む。
反応器内に1900kgのトリエチルアミン及び1510kgのN−メチルアセトアミドを投入し、混ぜ合わせた。温度を約30℃に維持し、トリエチルアミンとN−メチルアセトアミドとの混合物に2040kgのトリメチルシリルクロリドを150〜250L/hの速度で添加した。次いで反応をトリメチルシリルクロリドの添加終了後1時間進行させた。次に反応媒体を0〜5℃に冷却し、反応媒体に3308Lのヘキサンを添加した。混合物をろ過し塩酸トリエチルアミンの沈殿物を除去した。得られたろ過ケークを3138Lのヘキサンで1回洗浄し、1569Lのヘキサンで再度洗浄した。ろ液及び洗浄液を組み合わせ、低沸点ヘキサンを揮散除去した。ヘキサンを揮散除去した後の混合物は約75%のN−メチル−N−トリメチルシリルアセトアミド、約20%のN−メチルアセトアミド、及び約3%のトリエチルアミンを含んだ。トリメチルシリルクロリドの加水分解によって形成された若干のヘキサメチルジシロキサンも存在した。純粋の最終生成物を得るために次に粗残渣を減圧下の分別蒸留にかけて、収率70%で純度99%の最終生成物を得た。
Claims (13)
- 式
の化合物を調製する方法であって、式
の化合物を、式
の化合物と有機塩基[OB]の存在下で反応させて、式Iの前記化合物とプロトン付加した有機塩基の塩[OB]H+X−(式中、Xは上記のように定義される)とを形成し、かつ式Iの前記化合物をプロトン付加した有機塩基の前記塩[OB]H+X−から分離することを含み、前記方法が式IIの前記化合物、式IIIの前記化合物、前記有機塩基[OB]及び前記反応中に形成された反応生成物から本質的(少なくとも90%)になる反応媒体中で実施され、かつ式IIの前記化合物のモル当たり0.8〜4モルの前記有機塩基[OB]が使用される、方法。 - 式IIの前記化合物のモル当たり0.8〜2モルの前記有機塩基[OB]が使用される、より好ましくは式IIの前記化合物のモル当たり約1モルの前記有機塩基[OB]が使用される、請求項1に記載の方法。
- R1、R2、R3、R4及びR5が、互いに独立して、同一であるか又は異なっていてもよいC1〜C4アルキルを表す、請求項1又は2に記載の方法。
- R1、R2、R3、R4及びR5が、互いに独立して、同一であるか又は異なっていてもよいC1又はC2アルキルを表す、請求項3に記載の方法。
- R1、R2、R3、R4及びR5が、同一である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- R1、R2、R3、R4及びR5が、メチルを表す、請求項5に記載の方法。
- Xが塩素を表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機塩基[OB]が、窒素を含有する有機塩基、好ましくはトリエチルアミンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 式Iの前記化合物が、前記有機塩基の前記塩[OB]H+X−を沈殿させてろ過によって除去できるように、前記反応媒体へ[OB]H+X−に対する反溶媒を添加することによって、前記有機塩基の前記塩[OB]H+X−から分離される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反溶媒が35〜80℃の範囲の沸点を有するアルカンである、請求項9に記載の方法。
- 式IIの前記化合物を、式IIの化合物/式IIIの化合物のモル比が1/5〜5/1、好ましくは1.5/1〜1/1であるようにして、式IIIの前記化合物と反応させる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 式IIの前記化合物と式IIIの前記化合物との前記反応を20〜50℃の範囲の温度で実施する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- ペプチド又はペプチド類似体を製造する方法であって、
請求項1〜12のいずれか一項による式Iの化合物を調製することと、
式Iの前記化合物をアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体と反応させてペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を得ることと、
前記ペルシリル化したアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体を式
Y−A−COOH IV
(式中、Yがアミノ保護基であり、Aがアミノ酸、ペプチド又はペプチド類似体の残基であり、かつCOOHが場合により活性化したカルボキシル基を表す)
の化合物と反応させることと
を含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11161122 | 2011-04-05 | ||
EP11161122.4 | 2011-04-05 | ||
PCT/EP2012/055947 WO2012136617A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-04-02 | Industrial process for the preparation of n-alkyl-n-trialkylsilylamides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014514298A true JP2014514298A (ja) | 2014-06-19 |
Family
ID=44064922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014503103A Pending JP2014514298A (ja) | 2011-04-05 | 2012-04-02 | N−アルキル−n−トリアルキルシリルアミド類の工業的調製方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9175019B2 (ja) |
EP (1) | EP2694522B1 (ja) |
JP (1) | JP2014514298A (ja) |
KR (1) | KR20140042801A (ja) |
CN (1) | CN103732598B (ja) |
WO (1) | WO2012136617A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110964050B (zh) * | 2019-12-19 | 2022-04-29 | 仙桃市蓝化有机硅有限公司 | 一种甲基乙烯基二(n-乙基乙酰氨基)硅烷的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4467037A (en) * | 1982-03-01 | 1984-08-21 | The Curators Of The University Of Missouri | Silylation of amino acids |
JPH0791306B2 (ja) * | 1987-09-22 | 1995-10-04 | 塩野義製薬株式会社 | アルケニルシリルアゼチジノン中間体 |
JP2000143603A (ja) * | 1998-11-03 | 2000-05-26 | Basf Ag | シアノ酢酸エステルの製造方法 |
WO2005095490A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Mitsui Chemicals, Inc. | 重合性化合物およびその用途 |
JP2011503223A (ja) * | 2007-11-19 | 2011-01-27 | ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) | ペルシリル化ペプチドを製造する方法 |
JP2011504175A (ja) * | 2007-11-21 | 2011-02-03 | ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) | ペプチドの製造方法および精製方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2876234A (en) | 1955-06-01 | 1959-03-03 | Rohm & Haas | Organic silicon compounds and methods for making them |
US2876209A (en) | 1955-06-01 | 1959-03-03 | Rohm & Haas | Organic silicon compounds and methods for making them |
US3903046A (en) | 1972-02-24 | 1975-09-02 | Ciba Geigy Corp | Process for the production of shapeable polymers containing N-silyl groups |
DE2923604A1 (de) | 1979-06-11 | 1980-12-18 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von silicium enthaltenden derivaten des acetamids |
JPH04187673A (ja) | 1990-11-22 | 1992-07-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | イミド化合物の製造方法 |
-
2012
- 2012-04-02 WO PCT/EP2012/055947 patent/WO2012136617A1/en active Application Filing
- 2012-04-02 JP JP2014503103A patent/JP2014514298A/ja active Pending
- 2012-04-02 EP EP12713130.8A patent/EP2694522B1/en not_active Not-in-force
- 2012-04-02 CN CN201280027499.4A patent/CN103732598B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-02 KR KR1020137029193A patent/KR20140042801A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-04-02 US US14/009,831 patent/US9175019B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4467037A (en) * | 1982-03-01 | 1984-08-21 | The Curators Of The University Of Missouri | Silylation of amino acids |
JPH0791306B2 (ja) * | 1987-09-22 | 1995-10-04 | 塩野義製薬株式会社 | アルケニルシリルアゼチジノン中間体 |
JP2000143603A (ja) * | 1998-11-03 | 2000-05-26 | Basf Ag | シアノ酢酸エステルの製造方法 |
WO2005095490A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Mitsui Chemicals, Inc. | 重合性化合物およびその用途 |
JP2011503223A (ja) * | 2007-11-19 | 2011-01-27 | ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) | ペルシリル化ペプチドを製造する方法 |
JP2011504175A (ja) * | 2007-11-21 | 2011-02-03 | ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) | ペプチドの製造方法および精製方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012136617A1 (en) | 2012-10-11 |
CN103732598B (zh) | 2017-02-22 |
US9175019B2 (en) | 2015-11-03 |
KR20140042801A (ko) | 2014-04-07 |
CN103732598A (zh) | 2014-04-16 |
EP2694522A1 (en) | 2014-02-12 |
EP2694522B1 (en) | 2018-11-07 |
US20140024805A1 (en) | 2014-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6647268B2 (ja) | ハロゲン化環式化合物の合成方法 | |
EP3275886B1 (en) | Method for producing dialkylaminosilane | |
TWI646100B (zh) | 合成雷帕黴素衍生物的方法 | |
KR101320746B1 (ko) | 비닐렌 카르보네이트의 제조 방법 | |
EP3392238B1 (en) | Production method for isocyanate compound | |
JPWO2014103811A1 (ja) | 精製されたアミン化合物の製造方法 | |
EP1887010B1 (en) | Method for producing isocyanate group-containing siloxane compound | |
JP2014514298A (ja) | N−アルキル−n−トリアルキルシリルアミド類の工業的調製方法 | |
JP5394467B2 (ja) | カルバマトオルガノシランの製造方法 | |
JP2002534527A (ja) | アルキル(アミノ)ジアルコキシシラン類の調製 | |
JP3046258B2 (ja) | 1−クロロカルボニル−4−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法 | |
JPWO2013011999A1 (ja) | 光学活性2−メチルプロリン誘導体の製造法 | |
JP4497572B2 (ja) | 13c含有尿素の製造法 | |
WO2003101921A1 (fr) | Procede de synthetisation de cf3-chf-cf2-nr2 | |
JP2001114767A (ja) | ピリミジン化合物の製造方法、およびその中間体の製造方法 | |
JPS58159483A (ja) | 2−クロルベンズオキサゾ−ルの製造法 | |
JP2002053546A (ja) | チオベンズアミド類の製造方法 | |
JP4717203B2 (ja) | 2−フルオロ−3−オキソアルキルカルボン酸エステルの精製方法 | |
JP5708023B2 (ja) | α,β,β−トリフルオロスチレン類の工業的な製造方法 | |
JPH09183755A (ja) | 2−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法 | |
JP2007039443A (ja) | 1,3−ジアルキル−2−イミダゾリジノンおよび1,5−ジアルキル−[1,3,5]トリアゼパン−2,4−ジオンの製造方法 | |
JPH1121281A (ja) | 2,4−オキサゾリジンジオンの製造方法 | |
KR20040026070A (ko) | 고순도 알콕시실란의 제조방법 | |
JP2002255902A (ja) | 光学活性カルボン酸クロリドの精製方法 | |
JP2001226364A (ja) | 3−ハロメチルオキセタン化合物の合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150331 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150916 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151020 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160119 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160614 |