JP5816704B2

JP5816704B2 - テトラヒドロ−β−カルボリンから誘導される化合物を得る方法

Info

Publication number: JP5816704B2
Application number: JP2013552966A
Authority: JP
Inventors: ロドリゲス、ザヴィエルベルゾサ; オロンドリス、フランシスコマルキーヤス
Original assignee: インテルキム、ソシエダッドアノニマ
Priority date: 2011-02-10
Filing date: 2012-02-10
Publication date: 2015-11-18
Anticipated expiration: 2032-02-10
Also published as: JP2014505090A; EP2673275B1; US20130324730A1; US8829023B2; WO2012107549A1; EP2673275A1; ES2541421T3

Description

本発明は、テトラヒドロ−β−カルボリンから誘導される化合物、具体的にはタダラフィル（７）、及びその合成由来の中間生成物を得る方法に関する。タダラフィル（７）は、化学的に（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ−［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンに相当し、勃起機能不全の治療に使用する、環式グアノシン一リン酸のホスホジエステラーゼ−５の選択的阻害剤である。その構造式は次の通りである。

Ｄ−トリプトファン（１）（又は、その塩化水素、１ＨＣｌ）のメチルエステル、及びピペロナール（２）から７を得る方法を記載している多くの特許が存在しており、この２つの化合物の間の反応は、７を得る方法における重要な工程である。

生成物特許であるＥＰ０７４０６６８Ｂ１は、第１工程として、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、１と２との間の反応について記載している。最良の結果は、４℃、５日間の反応によって得られ、６９．８％の収率で３が生成する。次に、所望の異性体（３ｃｉｓ）は、結晶化により４２．２％の収率で単離されている。上記特許は、塩酸又はメタノール性ＨＣｌ中で加熱することにより、３ｔｒａｎｓから３ｃｉｓへと変換するエピメリ化方法も記載している。最良の場合、塩酸中、６０℃で３６時間加熱することにより得られる収率は７２％である。タダラフィルを得る方法を図１に示す。

その後の特許ＥＰ１５４６１４９Ｂ１には、７を得るための工業的方法が記載されており、イソプロパノール（ＩＰＡ）中、１８時間の還流下、１ＨＣｌを２と反応させて、析出により９２％の収率で３ｃｉｓＨＣｌが生成している。

特許出願ＷＯ２００５０６８４６４Ａ２は、ＴＦＡ／ＤＣＭ中、モレキュラーシーブの存在下、１を２と３０時間反応させて、９９％（３ｃｉｓが６０．４％、３ｔｒａｎｓが２６．９％、及び不純物からなる混合物）の収率で３が生成する、同様の方法を特許請求している。

特許出願ＷＯ２００６１１０８９３Ａ２は、１ＨＣｌと２との間の反応を、ＴＦＡ／ＥｔＯＡｃ中、室温で７日間行うと、反応粗製物のろ過により、収率７５％で３ｃｉｓＨＣｌが生成する方法について記載している。

特許文献ＷＯ２００７０５２２８３Ａ１及びＵＳ７２２３８６３Ｂ２は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中、脱水剤の存在下、１ＨＣｌを２と７０℃で３５時間反応させて、その後に、６０℃で１０時間、塩酸により処理して、結晶化により６５％の収率で３ｃｉｓが生成する方法を特許請求している。

特許出願ＩＮ００３０７ＣＨ２００３は、トルエン中、１と２とを還流下で２４時間反応させ、次に塩酸で処理して、収率８０％で３ｃｉｓＨＣｌを生成する方法を開示している。

特許出願ＥＰ２１７０８８０Ａ２は、スルホラン中、１ＨＣｌと２とを、８５℃で１４時間反応させて、結晶化により収率８９％で３ｃｉｓＨＣｌが生成する方法を特許請求している。

特許出願ＷＯ２００９０４７６１３Ａ２は、トルエン中、ＰＥＧ４００の存在下、１ＨＣｌと２とを１１０℃で反応させて、結晶化により６５％の収率で３ｃｉｓが生成する方法を特許請求している。

特許出願ＷＯ２００９１４４７３４Ａ１は、ＴＦＡ／ＤＣＭ中、還流下、１を２と９時間反応させた後、１ＮのＨＣｌ中でエピメリ化（６５℃で１０時間）する方法を特許請求している。この合成の第２工程は、中間生成物３を単離することなく実施される。両段階の全収率は５３％である。

上記方法によれば、タダラフィル（７）の製造には、重要な問題が存在しており、その問題とは、Ｄ−トリプトファンエステル（１）（又は、その塩化水素、１ＨＣｌ）とピペロナール（２）との間の反応にかなりの時間を必要とすることである。この反応は、全工程の鍵となるものであり、より安価でより効果的な工業的方法を実現するために、改善が必要である。

本発明は、図２の図による、テトラヒドロ−β−カルボリンから誘導される化合物、具体的にはタダラフィル（７）、及びその合成中間生成物を製造するための、新規で工業的に有利な方法を提供する。

本発明の主な特徴は、ピペロナール（２）と、ＨＸ水素酸（１’ＨＸ）との塩としてのＤ−トリプトファンアルキルエステルとの間の反応が、他の成分（溶媒、酸、触媒、乾燥剤など）を何ら添加する必要がなく実施することができ、式３’ｃｉｓＨＸの化合物が生成することができる点にある。前記化合物は、単にピペロナールと１’ＨＸから良好な収率で生成し、ピペロナールの融点（３５℃）より高い温度で反応が行われる。反応温度は、７５〜１５０℃の間、好ましくは１１０〜１３０℃の間に調節することができる。この反応は、任意の比率の試薬間で反応を行うことができるが、本出願者らは、この操作を１’ＨＸ：２のモル比が１：１〜１：６、より好ましくは１：２〜１：５の間で行うのが都合がよく、より大きな比率を使用することに対する先入観なく、この系の流動性が改善されるということを発見した。当技術分野に記載されている反応時間に関して、反応時間の大幅な低減が観察されることが際立っている。

反応はまた、低温（４０〜７５℃）で行われ、次に３’ＨＸ化合物のジアステレオ異性体である、３’ｃｉｓＨＸと３’ｔｒａｎｓＨＸの混合物によって形成される反応粗製物も生成することができる（図３）。

この反応粗製物を、短時間（１５〜３０分）、１１０〜１３０℃に加熱すると、所期の異性体（３’ｃｉｓＨＸ）だけが生成する。本発明者らは、上記のエピメリ化方法には、最低８時間の反応時間が必要であることを強調したい。したがって、反応を１１０〜１３０℃で直接行う場合、本質的に３’ｃｉｓＨＸが生成する。

３’ｃｉｓＨＸ化合物の製造工程において、他のどのような成分も反応に添加しないこと、及びその後の５’ｃｉｓＨＸ化合物を製造する合成工程において、ピペロナール（２）が存在しても妨げにならないという事実により、３’ｃｉｓＨＸを単離する必要がなく、且つ単離しなくともこの方法に影響を及ぼすことなく、この２つの工程を続けて行う（ｃｏｎｃａｔｅｎａｔｉｎｇ）ことができる。

本発明は、テトラヒドロ−β−カルボリンから誘導される化合物、具体的にはタダラフィル（７）

及び、その合成由来の中間生成物を得る方法であって、式３’ｃｉｓＨＸの化合物

（式中、Ｒは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基を表し、Ｘは、塩素又は臭素を表す）を製造する方法を含んでおり、式３’ｃｉｓＨＸの製造は、式１’ＨＸの水素酸ＨＸとの塩としてのＤ−トリプトファンアルキルエステル

（式中、Ｒ及びＸは、３’ｃｉｓＨＸにおけるものと同じ意味を有する）と式２のピペロナール

とを、いかなる追加の成分も非存在下、４０〜１５０℃の間に含まれる温度で反応させるステップを含む上記方法を提供することを目的としている。好ましくは１’ＨＸ：２のモル比は１：１〜１：６であり、より好ましくは１：２〜１：５である。

好ましい実施形態では、Ｒはメチル基であり、Ｘは塩素であり、１’ＨＸ：２の好ましいモル比は１：１〜１：６であり、より好ましくは１：２〜１：５である。

好ましい実施形態では、反応温度は７５〜１５０℃の間に含まれ、より好ましくは１１０〜１３０℃の間に含まれる。

本発明の目的は、式５’ｃｉｓのテトラヒドロ−β−カルボリン

（式中、Ｒは、１’ＨＸにおけるものと同じ意味を有し、Ｙは、塩素又は臭素を表す）から誘導される化合物の製造であって、
以下のステップ：
（ｉ）上記の方法により式３’ｃｉｓＨＸの化合物を製造し、この化合物は反応媒体から単離されてもよく、単離されなくともよいステップ、及び
（ｉｉ）式３’ｃｉｓＨＸの化合物とハロアセチルハライド（４’）

（式中、Ｙは、５’ｃｉｓにおけるものと同じ意味を有し、Ｚは、塩素又は臭素を表す）とを、塩基性剤の存在下で、有機媒体中又は有機媒体と水との混合物中で反応させるステップ、
を含む上記製造である。

好ましい実施形態では、Ｙ及びＺはどちらも塩素である。

別の好ましい実施形態では、本発明の本質を制限する意図はなく、Ｙ及びＺについて上記の意味に関わらず、塩基性剤は第三級アミン、或いは無機の炭酸塩又は無機の重炭酸塩である。

別の好ましい実施形態では、本発明の本質を制限する意図はなく、第三級アミンは、ブチルジメチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジエチルプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリメチルアミン及びトリプロピルアミンにあり、無機の炭酸塩は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであり、無機の重炭酸塩は重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムである。

別の好ましい実施形態では、Ｙ及びＺについて上記の意味に関わらず、且つ選択される第三級アミン、或いは無機の炭塩酸又は重炭酸塩に関わらず、本発明の本質を制限する意図はなく、有機媒体は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール又はｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、エチル−ｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランなどのエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル又はギ酸エチルなどのエステル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素、トルエン、１，２−キシレン、１，３−キシレン又は１，４−キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又は石油エーテルなどの飽和炭化水素、アセトニトリル又はプロピオニトリルなどのニトリル、及びジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。

好ましくは、有機媒体は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルからなる群から選択される。

本発明の目的はまた、テトラヒドロ−β−カルボリンから誘導される式７（タダラフィル）の化合物

の製造であって、
以下のステップ：
（ｉ）上記の方法による式５’ｃｉｓの化合物を製造するステップ、及び
（ｉｉ）有機媒体中又は有機媒体と水との混合物中、式５’ｃｉｓの化合物とメチルアミン（６）とを反応させるステップ、
を含む上記製造である。

好ましくは、有機媒体は、本発明の本質を制限する意図はなく、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール又はｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、エチル−ｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランなどのエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル又はギ酸エチルなどのエステル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素、トルエン、１，２−キシレン、１，３−キシレン又は１，４−キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又は石油エーテルなどの飽和炭化水素、アセトニトリル又はプロピオニトリルなどのニトリル、及びジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。

本発明は、以下の実施例と共に以下に例示され、本発明の範囲を限定するものとして理解してはならない。

（例１）メチル−（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−カルボキシラート（３ｃｉｓＨＣｌ）由来の塩化水素の製造

ピペロナール（２）５０ｇ（０．３ｍｏｌ）を、１１０℃に加熱した。Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１ＨＣｌ）２１．２ｇ（０．０８ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１１０℃で１５分（ｍｉｎ）間、撹拌した。ペーストが形成し、これを７０℃に冷却して、アセトニトリル（ＡＣＮ）２１０ｍｌを加えた。この液を２０〜２５℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、ＡＣＮ５０ｍｌで洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。これにより、２９．６ｇの３ｃｉｓＨＣｌ（９２％収率）が生成する。ＨＰＬＣ純度：９４％（３％のｔｒａｎｓ異性体）、融点２２０℃、

。
（例２）メチル−（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−クロロアセチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシラート（５ｃｉｓ）の製造
ａ）Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１ＨＣｌ）から開始。

ピペロナール（２）１００ｇ（０．６７ｍｏｌ）を、１２０℃に加熱した。Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１ＨＣｌ）４２．４ｇ（０．１７ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を１２０℃で３０分間、撹拌した。この液を２０〜２５℃に冷却した。ＤＣＭ３８０ｍｌを加えた。この液を０〜５℃に冷却し、Ｎ_２雰囲気下でトリエチルアミン５６．８ｍｌ（０．４ｍｏｌ）を滴下して加えた（１５ｍｉｎ）。この液を０〜５℃で１５分間、撹拌した。ＤＣＭ３８ｍｌ中のクロロアセチルクロリド１６ｍｌ（０．２ｍｏｌ）を滴下して加えた（３０ｍｉｎ）。この溶液を、０〜５℃で３０分間、撹拌した。この溶液を室温に置き、反応させた。ＤＣＭ１２７２ｍｌを加えた。最初に脱イオン水（７９４ｍｌ）、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（１２７２ｍｌ）溶液、最後に飽和ＮａＣｌ（１５９０ｍｌ）溶液で抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥してろ過し、溶媒を低圧下で蒸発させた。室温で２時間撹拌して、ＩＰＡ／水の４：１混合液（３８０ｍｌ）により再結晶した。得られた沈殿物をろ過してＩＰＡで洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。これにより、５５．８７ｇの５ｃｉｓ（７９％収率）が生成した。ＨＰＬＣ純度：９６．５％、融点２２５℃、

。
ｂ）Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１ＨＣｌ）から開始。

ピペロナール（２）５９ｇ（０．３９ｍｏｌ）及びＤ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１ＨＣｌ）２５ｇ（０．０９８ｍｏｌ）を反応器に加えた。この混合物を８５℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。この液を５５〜６０℃に冷却した。ＴＨＦ１６０ｍｌ、水４０ｍｌ、及びＴＥＡ４１ｍｌ（ｍｏｌ）を加えた。完全に溶解するまで、この溶液を５５〜６０℃で撹拌した。この液を０〜１０℃に冷却し、ＴＨＦ１５ｍｌに溶解したクロロアセチルクロリド１４ｍｌ（０．１７ｍｏｌ）を滴下して加えた。この液を０〜１０℃で１時間撹拌した。Ｔ_ｍａｘ４５℃でこの混合物１５０ｍｌを蒸留した。ＩＰＡ２４０ｍｌ及び水６０ｍｌを加えた。Ｔ_ｍａｘ４５℃でこの混合物５０ｍｌを蒸留した。この溶液を室温まで冷却し、この温度で２時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過してＩＰＡで洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。これにより、３６ｇの５ｃｉｓ（８６％収率）が生成した。ＨＰＬＣ純度：９７．４％。
ｃ）メチル−（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−カルボキシラート（３ｃｉｓＨＣｌ）から開始。

３ｃｉｓＨＣｌ５０ｇ（０．１３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水４：１の混合液２５０ｍｌ中で懸濁させた。この液を０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン４７ｍｌ（０．３４ｍｏｌ）を加えた。続いて、ＴＨＦ３０ｍｌ中に希釈したクロロアセチルクロリド（４）１４．５ｍｌ（０．１８ｍｏｌ）を、温度が１０℃を超えないように滴下して加えた。この液をＮ_２雰囲気下、０〜１０℃で２時間、撹拌した。７０％の溶媒を低圧下で蒸発させた。ＩＰＡ／水４：１の混合液２５０ｍｌを加え、２０％の溶媒を低圧下で除去した。この液を２０〜２５℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過してＩＰＡで洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。これにより、５１．３ｇの５ｃｉｓ（９３％収率）が生成した。ＨＰＬＣ純度：９８．７％。
（例３）（６Ｒ，１２Ｒ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ−［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（７）の製造

カルボリンクロロアセチル５ｃｉｓ０．５ｇを、ＴＨＦ２．５ｍｌに溶解した。４０％メチルアミン水溶液０．４５ｇを、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で滴下して加えた。この液を５５℃に加熱して１時間、撹拌した。この液を０〜５℃に冷却し、ＩＰＡ／水２：１の混合液３ｍｌを加えた。酸性ｐＨになるまで、濃ＨＣｌを加えた。ＴＨＦを蒸留し、０〜５℃に冷却して、ＩＰＡ１．５ｍｌ及び水０．５ｍｌを加えた。この液を０〜５℃で２時間、撹拌した。これをろ過して得られた固体を冷ＩＰＡ／水１：１の混合液で洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。これにより、０．３５ｇの７（７７％収率）が生成した。ＨＰＬＣ純度：９９．６％、融点２９３℃、

。

Claims

式３’ｃｉｓＨＸのテトラヒドロ−β−カルボリン

（式中、Ｒは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基を表し、Ｘは、塩素又は臭素を表す）から誘導される化合物を得る方法であって、
式１’ＨＸの水素酸ＨＸとの塩としてのＤ−トリプトファンアルキルエステル

（式中、Ｒ及びＸは、３’ｃｉｓＨＸにおけるものと同じ意味を有する）と式２のピペロナール

とを、いかなる追加の成分も非存在下、４０〜１５０℃の間に含まれる温度で反応させるステップを含む上記方法。
Ｒがメチル基であり、Ｘが塩素である、請求項１に記載の方法。
１’ＨＸ：２のモル比が、１：１〜１：６である、請求項１に記載の方法。
１’ＨＸ：２のモル比が、１：２〜１：５である、請求項３に記載の方法。
反応温度が７５〜１５０℃の間にある、請求項１に記載の方法。
反応温度が１１０〜１３０℃の間にある、請求項５に記載の方法。
式５’ｃｉｓのテトラヒドロ−β−カルボリン

（式中、Ｒは、１’ＨＸにおけるものと同じ意味を有し、Ｙは、塩素又は臭素を表す）から誘導される化合物を得る方法であって、
以下のステップ：
（ｉ）請求項１に記載の方法により式３’ｃｉｓＨＸの化合物を製造し、該化合物が場合により反応媒体から単離されるステップ、及び
（ｉｉ）式３’ｃｉｓＨＸの化合物とハロアセチルハライド（４’）

（式中、Ｙは、５’ｃｉｓにおけるものと同じ意味を有し、Ｚは、塩素又は臭素を表す）とを、塩基性剤の存在下で、有機媒体中又は有機媒体と水との混合物中で反応させるステップ、
を含む上記方法。
ＹとＺが共に塩素である、請求項７に記載の方法。
塩基性剤が、第三級アミン、又は無機の炭酸塩若しくは無機の重炭酸塩である、請求項７に記載の方法。
第三級アミンが、ブチルジメチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジエチルプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリメチルアミン及びトリプロピルアミンからなる群から選択され、無機の炭酸塩が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであり、無機の重炭酸塩が、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムである、請求項９に記載の方法。
有機媒体が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール又はｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、エチル−ｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランなどのエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル又はギ酸エチルなどのエステル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素、トルエン、１，２−キシレン、１，３−キシレン又は１，４−キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又は石油エーテルなどの飽和炭化水素、アセトニトリル又はプロピオニトリルなどのニトリル、及びジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
有機媒体が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
式７（タダラフィル）のテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体化合物

を製造する方法であって、
以下のステップ：
（ｉ）請求項７に記載の方法による式５’ｃｉｓの化合物を製造するステップ、及び
（ｉｉ）有機媒体又は有機媒体と水との混合物中、式５’ｃｉｓの化合物とメチルアミン（６）とを反応させるステップ、
を含む上記方法。
有機媒体が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール又はｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、エチル−ｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランなどのエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、又はギ酸エチルなどのエステル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素、トルエン、１，２−キシレン、１，３−キシレン又は１，４−キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン又は石油エーテルなどの飽和炭化水素、アセトニトリル又はプロピオニトリルなどのニトリル、及びジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。