BR112016027824B1

BR112016027824B1 - Processo de preparação de derivados de di-hidroisoxazole

Info

Publication number: BR112016027824B1
Application number: BR112016027824-0A
Authority: BR
Inventors: Günter Hömberger; Mark James Ford; Andreas HÜGEL; Tomoki Tsuchiya
Original assignee: Bayer Cropscience Aktiengesellschaft
Priority date: 2014-05-28
Filing date: 2015-05-27
Publication date: 2021-03-23
Also published as: JP2017517513A; EP3148976B1; IL248568B; CN106414417A; WO2015181189A1; TW201625567A; KR20170012331A; JP6533798B2; US20170247345A1; MX2016015623A; US9796690B2; EP3148976A1; ES2730048T3; CN106414417B; TWI665192B; IL248568A0; KR102337028B1; DK3148976T3

Abstract

processo de preparação de derivados de di-hidroisoxazole. a presente invenção está relacionada a um novo processo de preparação de derivados de di-hidroisoxazole.

Description

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE DI-HIDROISOXAZOLE

[01] A presente invenção está relacionada a um novo processo de preparação de derivados de di-hidroisoxazole.

[02] Os di-hidroisoxazoles são precursores valiosos de ingredientes ativos herbicidas (US 2011/0223257 A1, WO 1995/007897 A1) ou medicamentos, como inibidores HDAC anticâncer (WO 2008/006561 A1).

[03] Os derivados de di-hidroisoxazole são preparados pelo tratamento de uma cetona insaturada com derivado de ácido hidroxâmico e fechamento de anel subsequente (Esquema 1) . Exemplos podem ser encontrados em A.A.R. Mohamed and M.H.A. Eman, Monatsh. Chem., 140, 229 (2009), T. Shah and V. Desai, J. Serb. Chem. Soc., 72, 443 (2007), S.B. Lohiya and B.J. Ghiya, Indian J. Chem., 25B, 279 (1996), S.R. Mohane, V.G. Thakare
and B.N. Berad, Asian J. Chem., 21, 7422 (2009), V. Tiwari, P. Ali and J. Meshram, Ultrasonics Sonochem. , 18, 911 (2011) ou M. Kidwai, S. Kukreja and R. Thakur, Lett. Org. Chem., 3, 135 (2006). Esquema 1:

[04] A desvantagem desse processo é que os regioisômeros podem aparecer e que várias etapas são necessárias para produzir o produto final.

[05] Como alternativa, os derivados de di-hidroisoxazole podem ser preparados por adição de 1,3-dipole (Tetrahedron 2000, 56, 1057 - 1064; Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1976, 24, 1757 ou WO2011/085170) (Esquema 2):
Esquema 2:

[06] A desvantagem deste processo é que precisa ser usada uma base que - dependendo de as funcionalidades instáveis estarem presentes no material inicial - possa causar reações colaterais. Isso geralmente leva a rendimentos reduzidos se a reação for executada dessa maneira.

[07] A preparação de 3- (2-haloetanona) -5- (halofenil) isoxazolinas por 1,3-cicloadição a partir de cloretos de hidroxiimino e halitirenos na presença de bicarbonato de sódio é divulgada nos documentos WO 2009/094445, WO 2011/085170 e WO 2013 / 127808).

[08] Também é conhecida a preparação de isoxazolinas por adição intramolecular de um óxido de nitrila a um grupo alceno na presença de ácidos de Lewis (U. Hidemitsu et ai., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989, 289-295).

[09] Considerando a arte antecedente descrita acima, é objetivo da presente invenção fornecer um processo que não tenha as desvantagens citadas anteriormente e, consequentemente, fornecer uma rota para os derivados de di-hidroisoxazole em produções elevadas.

[10] O objeto descrito acima foi obtido por um processo de preparação de derivados de di-hidroisoxazoles da fórmula (I),

em que

[09] R1 é cetona (a)

[10] R2 é fenil que é opcionalmente substituído uma vez ou mais independentemente um do outro por halógeno e C1-C4-alquilsulfonilóxi;

[11] R3 é selecionado de cloro ou bromo; caracterizado pelos hidróxi-iminocloretos da fórmula (II),

em que

[12] R3 é conforme definido acima são alcançados via reação de eliminação para compostos da fórmula (III)

que são in situ transformados em compostos da fórmula (I) após a adição de (IV)

em que R2 é como definido acima na presença de uma base, um ácido e um solvente em pH acídico.

[13] Surpreendentemente, os pirazoles da fórmula (I) podem ser preparados sob condições inventivas com produções ideais e em alta pureza, o que significa que o processo, de acordo com a invenção, supera as desvantagens citadas anteriormente dos processos de preparação previamente descritos na arte antecedente.

[14] Essa reação pode ser considerada surpreendente pois a eliminação de HCl dos compostos da fórmula (II) não seria esperada sob condições em que o pH está abaixo de 7 (acídico). De modo contrário, essas condições normalmente são usadas para preparar o hidróxi-iminocloreto, por exemplo, descrito em J. Org. Chem. 45, 3916 (1980) ou US 5,064,844. Assim, foi extremamente surpreendente descobrir que em níveis de pH significativamente abaixo de 7, preferencialmente entre o pH 3 e o pH 5, o 1,3-dipole (Fórmula III) pode ser gerado de maneira eficiente e subsequentemente aprisionado com derivados de alqueno para formar os compostos da fórmula (I).

[15] É dada preferência a um processo, de acordo com a invenção, no qual as definições dos resíduos dos compostos das fórmulas (I), (II), (III) e (IV) são definidos como segue:

[16] R1 é cetona (a)

[17] R2 é fenil substituído por cloro e metilsulfonilóxi;

[18] R3 é cloro.

Definições gerais

[19] Os grupos opcionalmente substituídos podem ser mono ou polissubstituídos, onde os substituintes no caso das polissubstituições podem ser iguais ou diferentes.

[20] Nas definições dos símbolos fornecidas nas fórmulas anteriores, termos coletivos foram usados, os quais são, em geral, representantes dos seguintes substituintes:

[21] Halógeno: flúor, cloro, bromo e iodo e preferencialmente flúor, cloro, bromo e mais preferencialmente cloro.

[22] Alquil: radicais de hidrocarbil saturados, de cadeia reta ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, (mas não limitado a), C1-C4-alquil como metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil. Essa definição também se aplica ao alquil como parte de um substituinte composto, por exemplo, alquilsulfonil, alcóxi.

[23] Os compostos inventivos podem estar presentes como misturas de qualquer forma isomérica diferente possível, especialmente de estereoisômeros, por exemplo, isômeros E e Z, isômeros treo e eritro e isômeros óticos, mas se apropriado, também tautômeros. Os isômeros E e Z são divulgados e reivindicados, como são os isômeros treo e eritro e também os isômeros óticos, quaisquer misturas desses isômeros e também as formas tautoméricas possíveis.

Descrição do processo

[24] O processo é ilustrado no Esquema 3:
Esquema 3:

[25] Os hidróxi-iminocloretos da fórmula (II) reagem por meio de uma reação de eliminação aos compostos da fórmula (III), que são transformados no local nos compostos da fórmula (I) após a adição de (IV) na presença de uma base, um ácido e um solvente no pH acídico.

[26] Para a reação de acordo com a invenção é decisivo controlar o nível de pH. A reação é conduzida sob condições acídicas pela adição de um sistema de tampão ou pela adição de uma base fraca para capturar espontaneamente o HCl eliminado, assegurando, dessa forma, que não ocorra nenhuma desprotonação dos compostos da fórmula (IV), (III) ou (I). Preferencialmente, o nível de pH está entre o pH 3 e o pH 5, mais preferencialmente está entre o pH 3,5 e o pH 4,5.

[27] A base fraca pode ser, por exemplo, obtida do grupo de carbonatos de hidrogênio, como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio ou do grupo de hidrogenofosfatos, como (di)hidrogenofosfato de (di)sódio ou (di)hidrogenofosfato de (di)potássio ou do grupo de sais alcalinos de ácidos orgânicos, como acetato de sódio ou benzoato de sódio. É preferencial o hidrogenocarbonato de sódio.

[28] O sistema tampão consiste em um ácido fraco e em um sal do ácido fraco, ele pode ser, por exemplo, obtido de ácido acético / acetato de sódio ou ácido acético / acetato de amônio ou ácido fórmico / formiato de sódio ou di-hidrogenofosfato / mono-hidrogenofosfato. São preferenciais ácido acético / acetato de sódio.

[29] A reação pode ser realizada em um solvente, obtido do grupo de halogenoalcanos, como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano ou do grupo de compostos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno ou do grupo de solventes apróticos polares, como N,N-dialquilformamida, - acetamida, N-metilpirrolidona, dimetilpropileno ureia, tetrametil ureia ou em nitrilas, como acetonitrilas, propionitrila ou butironitrila, em alcoóis, como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol ou iso-butanol, em éteres, como dietil éter, tert.butilmetil éter, diisopropil éter, em cetonas, como acetona, metilisobutil cetona em ésteres carboxílicos, como acetato de etila, acetato de butila. A reação pode ser executada nas misturas desses solventes. Preferencialmente, a reação pode ser executada em acetonitrila, acetato de etila ou em uma de suas misturas. De maneira vantajosa, a reação pode ser executada na presença de água.

[30] A reação pode ser executada em uma variação de temperatura de -10°C ao ponto de ebulição do solvente que é usado preferencialmente na variação de 0°C a 50°C, mais preferencialmente na variação de 5°C a 40°C.

[31] Os compostos da fórmula (II) são conhecidos e podem ser preparados conforme descrito em J. Org. Chem. 45, 3916 (1980) ou US 5,064,844.

[32] Os compostos da fórmula (IV) são bem conhecidos. Eles são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos na literatura padrão, como "Síntese Orgânica”, por exemplo, em Organic Synthesis 1928, 8, 84 ; Organic Synthesis 1948, 28, 31; Organic Synthesis 1953, 33, 62; Organic Synthesis 1966, 46, 89; Organic Synthesis 2006, 83, 45. Exemplos
Preparação de 3-cloro-2-vinilfenil metanossulfonato

[33] 6g (0,038mol) de 3-cloro-2-vinilfenol, dissolvidos em 50ml de tolueno são resfriados a 0-5°C. 4,4g (0,043mol) de trietilamina são adicionados e depois uma solução de 4,9g (0,043mol) de cloreto de ácido metanossulfônico em 5ml de tolueno são adicionados a 0-5°C em 15 minutos. Após a agitação durante 1 hora, a mistura da reação é despejada em gelo. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com 25 ml de tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 25 ml de água. O solvente é destilado a 30°C sob vácuo, e o resíduo é cristalizado a partir de heptano/tert.butilmetil éter.

[34] 5g de 3-cloro-2-vinilfenil metanossulfonato com uma pureza de 95% são recebidos (rendimento: 56%).
Preparação de 3-cloro-2-[3-(cloroacetil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il] fenil metanossulfonato

[35] Uma mistura de 92g (0,55mol) etil-4-cloro acetoacetato e 542g de ácido clorídrico a 37% é agitada a 25°C durante 24 horas. A mistura é concentrada em 320g a 40°C sob vácuo e resfriada a 5°C. 215g de hidróxido de sódio a 20% são adicionados para que a temperatura interna não exceda 10°C. A mistura é resfriada a 0°C e 159g de uma solução de nitrito de sódio a 20% é adicionada durante 15 minutos. A evolução do gás é observada e, por fim, - 1- cloro-3-(hidróxi-imino)acetona é precipitado. Após 30 minutos de agitação a 0°C, a mistura é extraída uma vez com 360 ml de acetato de etila e duas vezes com 120 ml de acetato de etila cada. Às fases orgânicas combinadas são adicionados 51 g de hidrogenocarbonato de sódio e 29 g de água. 37,6g de gás de cloro são introduzidos durante 30 minutos a uma temperatura de 0-5°C. Após a agitação durante 30 minutos a 0-5°C, metade da mistura é separada e a ela são acrescentados 46,4 g de 3-cloro- 2- vinilfenil metanossulfonato (0,199mol). A mistura é aquecida a 35°C e agitada enquanto o pH da mistura é ajustado entre 4,3 a 4,5 pela adição de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de potássio a 25%. A segunda metade da solução de oxima de cloro é adicionada após 1 hora. A agitação a 35°C continuou por mais 4 horas, enquanto o pH foi mantido entre 4,3 e 4,5 com uma quantidade total de 129 g de hidrogenocarbonato de potássio a 25%. A mistura é resfriada a 20°C, e as fases são separadas. A fase orgânica é concentrada em 106g a 30°C sob vácuo. 160ml de etanol são adicionados ao óleo residual e a mistura é aquecida a 70°C. Em seguida, a mistura é resfriada lentamente a 20°C com disseminação do intermediário. O produto é precipitado e a agitação continua a 0°C durante 1 hora. O produto é filtrado, lavado com etanol frio e secado a 30°C em vácuo.

[36] 55,6g de 3-cloro-2-[3-(cloroacetil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il] fenil metanossulfonato com pureza de 97% foram recebidos (rendimento: 77%).

Claims

Processo para preparação de di-hidroisoxazoles da fórmula (I),
em que
R1 é cetona (a)
R2 é fenil que é substituído uma vez ou mais independentemente um do outro por halógeno e C1-C4- alquilsulfonilóxi;
R3 é selecionado de cloro ou bromo caracterizado pelos hidróxi-iminocloretos da fórmula (II),
em que
R3 é conforme definido acima são alcançados via reação de eliminação para compostos da fórmula (III)
que são in situ transformados em compostos da fórmula (I) após a adição de (IV)
em que R2 é como definido acima na presença de uma base, um ácido e um solvente em pH acídico.
Processo, de acordo com a reivindicação 1,
caracterizado por
R1 é cetona (a)
R2 é fenil substituído por cloro e metilsulfonilóxi; R3 é cloro.
Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizado pelo pH variar de 3,5 a 4,5.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por ser usada a solução tamponada compreendendo ácido acético e acetato de sódio.