BR112016027819B1

BR112016027819B1 - Processo de preparação de derivados de tiazole

Info

Publication number: BR112016027819B1
Application number: BR112016027819-4A
Authority: BR
Inventors: Günter Hömberger; Mark James Ford
Original assignee: Bayer Cropscience Aktiengesellschaft
Priority date: 2014-05-28
Filing date: 2015-05-22
Publication date: 2023-05-02
Also published as: KR20170012307A; TWI660955B; IL248565B; EP3148993A1; CN106414437A; TW201625604A; JP6546936B2; IL248565A0; WO2015181097A1; US20170240541A1; MX2016015624A; BR112016027819A8; EP3148993B1; JP2017516780A; CN106414437B; DK3148993T3; BR112016027819A2; US10336742B2; KR102445983B1; ES2725458T3

Abstract

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TIAZOLE. A presente invenção está relacionada a um novo processo de preparação de derivados de tiazole.

Description

[001] A presente invenção está relacionada a um novo processo de preparação de derivados de tiazole.

[002] Os tiazoles são precursores valiosos de, por ex., ingredientes ativos como fungicidas (J. Korean Soc. Appl. Biol. Chem.54(3), 395-402 (2011) ou WO 2013/098229) ou medicamentos, como inibidores HDAC anticâncer (WO 2008/006561).

[003] Um método bem conhecido para a síntese desses tiazoles é a chamada reação de Hantzsch na qual uma tioamida reage com uma alfa-halocetona.

[004] Entretanto, as halocetonas exigidas para essa síntese são espécies altamente reagentes que reagem também com qualquer outro nucleófilo. Por esse motivo, as tioamidas contendo uma amina primária ou secundária precisam ser usadas na forma protegida (por exemplo, como amida ou carbamato: o grupo de proteção Boc de WO 2007/56170, WO 2010/001220) para alcançar ótimos rendimentos. As etapas de proteção e desproteção adicionais exigidas para isso não são desejáveis para uma produção técnica.

[005] Está bem documentado que onde uma amina primária ou secundária não é protegida como uma amida ou carbamato e está, portanto, disponível para reagir, os rendimentos são reduzidos, por exemplo, em WO 2004/58760 (44%), WO 2010/93191 (21%), WO 2013/4551 (42%) ou WO 2004/102459 (12%). Esse também será o caso, se os materiais iniciais da reação descrita neste documento forem submetidos à síntese de Hantzsch "clássica".

[006] Além disso, é conhecido que uma amina primária ou secundária, como a piperidina, pode ser alquilada no átomo de nitrogênio pela reação com um composto da fórmula (III) (consulte a página 3), por exemplo, em WO 2004/41793, WO 2006/126171 ou US 2012/190689.

[007] Considerando a arte antecedente descrita acima, é objetivo da presente invenção fornecer um processo que, por um lado, não produza etapas de proteção/desproteção adicionais e, por outro lado, forneça o produto desejado em rendimento elevado.

[008] O objeto descrito acima foi obtido por um processo de preparação de derivados de tiazoles da formula (I),

em que

[009] R3 é hidrogênio ou C(O)CH2R4;

[010] R4 é halógeno, C1-C4-alquilsulfonilóxi ou heteroaril substituído;

[011] R6 é independentemente um do outro halógeno ou C1-C4- alquilsulfonilóxi;

[012] n é 0, 1, 2, 3 caracterizado pelos compostos da fórmula (II),

em que

[013] R3 é conforme definido acima reagem com os compostos da fórmula (III)

em que

[014] R6 é conforme definido acima;

[015] X é halógeno; na presença de um ácido para formar os compostos da fórmula (I).

[016] Preferencial é um processo de acordo com a invenção, em que os radicais na fórmula (I), (II) e (III) são definidos comosegue:

[017] R3 é hidrogênio ou C(O)CH2R4;

[018] R6 é independentemente um do outro cloro e metilsulfonilóxi;

[019] R4 é flúro, cloro, bromo, metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi, n-propilsulfonilóxi, iso-propisulfonilóxi, n- butilsulfonilóxi, tert-butilsulfonilóxi;

[020] n é 2;

[021] X é bromo ou cloro;

[022] Mais preferencial é um processo de acordo com a invenção, em que os radicais na fórmula (I), (II) e (III) são definidos como segue:

[023] R3 é hidrogênio ou C(O)CH2R4;

[024] R6 é independentemente um do outro cloro e metilsulfonilóxi;

[025] R4 é cloro, bromo, metilsulfonilóxi

[026] n é 2;

[027] X é cloro.

[028] Surpreendentemente, os tiazoles da fórmula (I) podem ser preparados sob condições inventivas com produções ideais e em alta pureza, o que significa que o processo, de acordo com a invenção, supera as desvantagens citadas anteriormente dos processos de preparação previamente descritos na arte antecedente.

[029] Um outro aspecto da presente invenção é o composto da fórmula (I) e seus sais nos quais R3 e R6 são como definido acima.

Definições gerais

[030] Os grupos opcionalmente substituídos podem ser mono ou polissubstituídos, onde os substituintes no caso das polissubstituições podem ser iguais ou diferentes.

[031] Nas definições dos símbolos fornecidas nas fórmulas anteriores, termos coletivos foram usados, os quais são, em geral, representantes dos seguintes substituintes:

[032] Halógeno: flúor, cloro, bromo e iodo e preferencialmente flúor, cloro, bromo e mais preferencialmente cloro.

[033] Alquil: radicais de hidrocarbil saturados, de cadeia reta ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, (mas não limitado a), C1-C4-alquil como metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil. Essa definição também se aplica ao alquil como parte de um substituinte composto, por exemplo, alquilsulfonil, alcóxi.

[034] Os grupos de heteroaril, no contexto da presente invenção, exceto se definido de maneira diferente, são grupos de hidrocarbonil aromático que têm um, dois ou mais heteroátomos selecionados de O, N, P e S. A definição C6-18-aril abrange a variação mais ampla definida aqui para qualquer grupo de aril que contém 5 a 18 átomos de esqueleto, no qual os átomos de carbono são trocados pelo menos uma vez por heteroátomos. Especificamente, esta definição abrange, por exemplo, os significados de 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2- pirrolil, 3-pirrolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 3-isotiazolil, 4-isotiazolil, 5-isotiazolil, 3-pirazolil, 4- pirazolil, 5-pirazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 2- tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3- il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,3,4-oxadiazol-2- il, 1,3,4-tiadiazol-2-il e 1,3,4-triazol-2-il; 1-pirrolil, 1- pirazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 1-imidazolil, 1,2,3-triazol-1-il, 1,3,4-triazol-1-il; 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 1,3,5-triazin-2-il e 1,2,4-triazin-3-il.

[035] Os compostos inventivos podem estar presentes como misturas de qualquer forma isomérica diferente possível, especialmente de estereoisômeros, por exemplo, isômeros E e Z, isômeros treo e eritro e isômeros óticos, mas se apropriado, também tautômeros. Os isômeros E e Z são divulgados e reivindicados, como são os isômeros treo e eritro e também os isômeros óticos, quaisquer misturas desses isômeros e também as formas tautoméricas possíveis. Descrição do processo O processo é ilustrado no Esquema 1: Esquema 1:

[036] Os compostos da fórmula (II) reagem, na presença de um ácido com compostos da fórmula (III) para produzir os compostos da fórmula (I). O composto da fórmula (II) também pode ser usado na forma de um sal, por ex., como hidrocloreto correspondente.

[037] Os exemplos de ácidos inorgânicos são os ácidos hidroálicos, como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio e iodeto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico, além de sais acídicos, como NaHSO4 e KHSO4. Os ácidos orgânicos úteis incluem, por exemplo, ácido carbônico e ácidos alcanoicos, como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético e ácido propiônico e também ácido glicólico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido oxálico, monoésteres alquilsulfúricos, ácidos alquilsulfônicos (ácidos sulfônicos com radicais de alquil de cadeia reta ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilsulfônicos ou ácidos arildissulfônicos (radicais aromáticos, como fenil e naftil, que carregam um ou dois grupos de ácido sulfônico), ácidos alquilfosfônicos (ácidos fosfônicos com radicais de alquil de cadeia reta ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono) ou ácidos arilfosfônicos. É preferencial o HCl, o HBr ou o ácido acético, o mais preferencial é o HCl.

[038] Além disso, o processo, de acordo com a invenção, pode ser executado na presença de um solvente. Exemplos de solventes são praticamente todos os solventes orgânicos inertes. Eles preferencialmente incluem hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, opcionalmente halogenados, como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metil ciclohexano, petróleo-éter, benzina, ligroína, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, dicloreto de etileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno e o-diclorobenzeno, éteres, como dietil éter, metil tert-butil éter e dibutil éter, glicol dimetil éter e diglicol dimetil éter, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano e dioxano, cetonas como acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona e metil isobutil cetona, ésteres, como metil acetato, etil acetato e butil acetato, nitrilas, por exemplo, acetonitrila e propionitrila e bitoronitrila, alcoóis, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, amidas, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida e N- metilpirrolidona e também dimetil sulfóxido, tetrametilenesulfona e hexametilfosforamida e DMPU. São preferenciais os alcoóis ou a acetonitrila, é mais preferencial etanol ou iso-propanol.

[039] A reação é efetuada em temperaturas de -20°C a +160°C, preferencialmente em temperaturas de -5°C a +150°C, mais preferencialmente em 20 a 100°C e sob pressão atmosférica.

[040] O tempo da reação não é crítico e pode, de acordo com o tamanho do lote e a temperatura, ser selecionado em um intervalo entre alguns minutos e várias horas.

[041] De acordo com a invenção, 1 a 5 moles do ácido reagiram com um mol do composto da fórmula (II).

[042] Para o processo, de acordo com a invenção, 1 a 2 moles, preferencialmente 1 a 1,5 mol, mais preferencialmente 1 a 1,2 mol do composto da fórmula (II) reagiu com 1 mol do composto da fórmula (III).

[043] Como alternativa, os compostos da fórmula (II), caso em que R3 é hidrogênio, podem ser tratados com um ácido para formar os sais correspondentes antes da reação com os compostos da fórmula (III).

[044] Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados conforme descrito no Esquema 2. Esquema 2

[045] Os hidróxi-iminocloretos da fórmula (IV) reagem por meio de uma reação de eliminação aos compostos da fórmula (V), quesão transformados no local nos compostos da fórmula (II) após a adição de (VI) na presença de uma base, um ácido e um solvente no pH acídico.

[046] Para a reação de acordo com a invenção é decisivo controlar o nível de pH. A reação é conduzida sob condições acídicas pela adição de um sistema de tampão ou pela adição de uma base fraca para capturar espontaneamente o HCl eliminado, assegurando, dessa forma, que não ocorra nenhuma desprotonação dos compostos da fórmula (VI), (V) ou (II). Preferencialmente, o nível de pH está entre o pH 3 e o pH 5, mais preferencialmente está entre o pH 3,5 e o pH 4,5.

[047] A base fraca pode ser, por exemplo, obtida do grupo de carbonatos de hidrogênio, como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio ou do grupo de hidrogenofosfatos, como (di)hidrogenofosfato de (di)sódio ou (di)hidrogenofosfato de (di)potássio ou do grupo de sais alcalinos de ácidos orgânicos, como acetato de sódio ou benzoato de sódio. É preferencial o hidrogenocarbonato de sódio

[048] O sistema tampão consiste em um ácido fraco e em um sal do ácido fraco, ele pode ser, por exemplo, obtido de ácido acético / acetato de sódio ou ácido acético / acetato de amônio ou ácido fórmico / formiato de sódio ou di-hidrogenofosfato / monohidrogenofosfato. São preferenciais ácido acético / acetato de sódio.

[049] A reação pode ser realizada em um solvente, obtido do grupo de halogenoalcanos, como cloreto de metileno ou 1,2- dicloroetano ou do grupo de compostos aromáticos, como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno ou do grupo de solventes apróticos polares, como N,N-dialquilformamida, - acetamida, N-metilpirrolidona, dimetilpropileno ureia, tetrametil ureia ou em nitrilas, como acetonitrilas, propionitrila ou butironitrila, em alcoóis, como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol ou iso-butanol, em éteres, como dietil éter, tert.butilmetil éter, diisopropil éter, em cetonas, como acetona, metilisobutil cetona em ésteres carboxílicos, como acetato de etila, acetato de butila. Preferencialmente, a reação pode ser executada em acetonitrila ou acetato de etila. A reação pode ser executada nas misturas desses solventes. De maneira vantajosa, a reação pode ser executada na presença de água.

[050] A reação pode ser executada em uma variação de temperatura de -10°C ao ponto de ebulição do solvente que é usado preferencialmente na variação de 0°C a 50°C, mais preferencialmente na variação de 5°C a 40°C.

[051] Os compostos da fórmula (IV) são conhecidos e podem ser preparados conforme descrito em J. Org. Chem. 45, 3916 (1980) ou US5064844.

[052] Os compostos da fórmula (VI) são bem conhecidos. Eles são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos na literatura padrão, como “Organic Synthesis” (“OS”), por exemplo, OS 1928, 8, 84; OS 1948, 28, 31; OS 1953, 33, 62; OS 1966, 46, 89; OS 2006, 83, 45.

Exemplo

[053] A invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir: Preparação de 4-[4-(5-{2-cloro-6-[(metilsulfonil)óxi]fenil}-4,5- di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]cloreto de piperidínio

[054] 93g (0,264mol) de 3-cloro-2-[3-(cloroacetil)-4,5-di-hidro- 1,2-oxazol-5-il]fenil metanosulfonato foram suspensos em 930ml de etanol. 26g de ácido clorídrico a 37% e 42g (0,291mol) de piperidina-4-carbotioamida são adicionados e a mistura é aquecida a 70°C e agitada durante 4 horas. Após a formação de uma solução clara de intermediário, o produto se precipita. 930g do solvente são destilados sob vácuo a 50 a 60°C, enquanto 930ml de tolueno são adicionados. A suspensão é resfriada a 5°C, o produto é filtrado, lavado com tolueno e secado a 45°C em vácuo

[055] 98,4g de 4-[4-(5-{2-cloro-6-[(metilsulfonil)óxi]fenil}- 4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]cloreto de piperidínio com uma pureza de 99% são recebidos (rendimento: 90%). Preparação de 3-cloro-2-(3-{2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]- 1,3-tiazol-4-il}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il)fenil metanosulfonato

[056] 40g (0,083mol) de 4-[4-(5-{2-cloro-6- [(metilsulfonil)óxi]fenil}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il)-1,3- tiazol-2-il]cloreto de piperidínio são suspensos em 300ml de THF. 55g (0,096mol) de tributilamina são adicionados e a mistura é aquecida a 45°C e agitada durante 15 minutos. Uma solução de 16,6g (0,147mol) de cloro acetilcloreto em 20ml de THF é adicionada em 2 horas. Durante esse tempo, a mistura forma uma solução escura. Após 30 minutos de agitação, a mistura é resfriada a 20°C e despejada em uma solução de 17,6g de ácido clorídrico a 20% em 320ml de água fria. Em seguida, 320ml de água são adicionados durante 1 hora à mistura a 25°C. Com a disseminação do intermediário, o produto é cristalizado. Ele é filtrado, lavado com água e secado a 45°C em vácuo.

[057] 38,3g de 3-cloro-2-(3-{2-[1-(cloroacetil)piperidin-4-il]- 1,3-tiazol-4-il}-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-5-il)fenil metanosulfonato com uma pureza de 97% são recebidos (rendimento: 85%). Preparação de 2-{3-[2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1- il]acetil}piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2- oxazol-5-il}-3-clorofenil metanosulfonato

[058] 16g (0,03mol) de 3-cloro-2-(3-{2-[1(cloroacetil)piperidin-4-il]-1,3-tiazol-4-il}-4,5-di-hidro-1,2- oxazol-5-il)fenil metanosulfonato, 5,7g (0,033mol) 3,5- bis(difluorometil)-1H-pirazole, 4,9g (0,046mol) de carbonato de sódio e 1,5g (0,005mol) de brometo de tetrabutilamônio são suspensos em 100 ml de acetonitrila. A mistura foi aquecida até 70°C e agitada durante 3,5 horas. A 40°C a maior parte do solvente é destilada em vácuo e substituída por 100ml de tolueno. A mistura é resfriada a 20°C, agitada durante 1 hora, semeada e depois é resfriada a 5°C e agitada durante 1 hora. Uma mistura de 20ml de água e 6ml de HCl a 20% é adicionada e agitada durante 30 minutos. O sólido é filtrado, lavado com tolueno e secado a 45°C em vácuo.

[059] 18 g de 2-{3-[2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1- il]acetil}piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2- oxazol-5-il}-3-clorofenil metanosulfonato com uma pureza de 94% são recebidos (rendimento: 84%).

Claims

1. Processo para preparação de um composto de fórmula (I),

em que R3 é hidrogênio ou C(O)CH2R4; R6 é independentemente um do outro halógeno ou C1-C4- alquilsulfonilóxi; e n é 0, 1, 2, 3 caracterizado por compreender a reação de um composto de fórmula (II) ou um sal do mesmo,

em que R3 é conforme definido para o composto de fórmula (I); com um composto de fórmula (III)

em que R6 e n são conforme definidos para o composto de fórmula (I); e X é halógeno; na presença de um ácido para formar o composto de fórmula (I).

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser hidrogênio; R6 ser independentemente um do outro cloro e metilsulfonilóxi; n ser 2; X ser bromo ou cloro;

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser hidrogênio; R6 ser independentemente um do outro cloro e metilsulfonilóxi; n ser 2; e X ser cloro;

4. Processo, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo composto da fórmula (II) ser usado na forma de um sal.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto da fórmula (II) ser usado na forma de um hidrocloreto.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo ácido ser HCl ou HBr.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo ácido ser HCl.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser realizado na presença de um solvente.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo solvente ser um álcool.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo solvente ser etanol ou iso-propanol.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela quantidade de ácido ser de 1 a 5 moles por um mol do composto de fórmula (II).