CN106414437A - 制备噻唑衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备噻唑衍生物的新方法。

Description

制备噻唑衍生物的方法
本发明涉及制备噻唑衍生物的新方法。
噻唑是例如杀真菌活性成分的有价值的前体(J.Korean Soc.Appl.Biol.Chem.54(3),395-402(2011)或WO 2013/098229)或例如抗癌HDAC-抑制剂等药物的有价值的前体(WO 2008/006561)。
合成所述噻唑的公知方法是使硫代酰胺与α-卤代酮进行反应的所谓Hantzsch反应。
然而，该合成所需的卤代酮是高反应活性组分，其也与任何其他的亲核试剂反应。为此，含有伯胺或仲胺的噻唑必须以保护的形式(例如以酰胺或氨基甲酸酯的形式：WO2007/56170、WO 2010/001220的Boc-保护基)使用才能获得良好的收率。对此所需的额外的保护和脱保护步骤在工业生产上是不可取的。
据文献明确记载，当伯胺或仲胺没有以酰胺或氨基甲酸酯的形式保护而可以反应时，收率就会降低，例如在WO 2004/58760(44％)、WO 2010/93191(21％)、WO 2013/4551(42％)或WO 2004/102459(12％)中。当将以下所述的反应起始物料用于“经典的”Hantzsch合成时，也是这种情况。
此外，已知像哌啶这样的伯胺或仲胺可通过与式(III)(参见第3页)的化合物反应而使氮原子烷基化，例如在WO 2004/41793、WO 2006/126171或US 2012/190689中。
鉴于上述现有技术，本发明的目的是提供一种方法，其一方面没有额外的保护/脱保护步骤，另一方面得到高收率的所需的产物。
上述目的通过一种制备式(I)的噻唑的方法实现，
其中，
R3为氢或C(O)CH2R4；
R4为卤素、C1-C4-烷基磺酰基氧基或取代的杂芳基；
R6互相独立地为卤素或C1-C4-烷基磺酰基氧基；
n为0、1、2、3，
其特征在于，在酸的存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应形成式(I)的化合物，
其中，
R3如上所定义，
其中，
R6如上所定义；
X为卤素。
本发明优选的方法中，式(I)、(II)和(III)中基团的定义如下：
R3为氢或C(O)CH2R4；
R6互相独立地为氯和甲基磺酰基氧基；
R4为氟、氯、溴、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、正丁基磺酰基氧基、叔丁基磺酰基氧基；
n为2；
X为溴或氯；
本发明更优选的方法中，式(I)、(II)和(III)中基团的定义如下：
R3为氢或C(O)CH2R4；
R6互相独立地为氯和甲基磺酰基氧基；
R4为氯、溴、甲基磺酰基氧基；
n为2；
X为氯。
出人意料地，式(I)的噻唑在本发明的条件下制备可具有良好的收率和高纯度，这意味着本发明的方法克服了现有技术先前所述的制备方法的上述缺点。
本发明的另一方面为式(I)的化合物及其盐，其中R3和R6如上所定义。
一般定义
任选取代的基团可为单取代的或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
在对以上式子给出的符号的定义中，使用的集合名词一般代表以下的取代基：
卤素：氟、氯、溴和碘，且优选氟、氯、溴，更优选氯。
烷基：具有1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃基，例如(但不限于)C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基。该定义也适用于烷基为复合取代基的一部分的情形，例如烷基磺酰基、烷氧基。
本发明上下文中的杂芳基，除非另有定义，为具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子的芳族烃基。本文中，定义C6-18-芳基涵括对具有5至18个骨架原子的芳基最宽范围的定义，其中碳原子至少与杂原子交换一个。具体地，该定义涵括例如以下含义：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
本发明的化合物可以以任何不同的可能存在的异构形式的混合物存在，尤其是以立体异构体(例如E和Z异构体、苏型和赤型异构体和旋光异构体)的形式存在，如果有的话，也可以互变异构体的形式存在。E和Z异构体、苏型和赤型异构体和旋光异构体及其混合物，以及可能存在的互变异构形式，都在此公开并请求保护。
方法说明
该方法如方案1所示：
方案1：
在酸的存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应生成式(I)的化合物。式(II)的化合物也可以以盐的形式使用，例如以相应的盐酸盐使用。
无机酸的实例有氢卤酸(例如氯化氢、溴化氢和碘化氢)、硫酸、磷酸和硝酸以及酸式盐(例如NaHSO4和KHSO4)。有用的有机酸包括，例如碳酸和链烷酸(例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸和丙酸)，以及羟基乙酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、草酸、烷基磺酸单酯、烷基磺酸(具有1至20个碳原子的直链或支链烷基的磺酸)、芳基磺酸或芳基二磺酸(带有一个或两个磺酸基的像苯基和萘基这样的芳基)、烷基膦酸(具有1至20个碳原子的直链或支链烷基的膦酸)或芳基膦酸。优选HCl、HBr或乙酸，最优选HCl。
此外，本发明的方法可在溶剂的存在下进行。溶剂的实例为几乎所有的惰性有机溶剂。优选的溶剂包括：任选卤代的脂族烃和芳族烃，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻汽油、轻石油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚类，例如二乙醚、甲基叔丁基醚和二丁基醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃和二噁烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；腈类，例如乙腈、丙腈和丁腈；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；以及二甲基亚砜、环丁砜和六甲基磷酰三胺和DMPU。优选醇类或乙腈，最优选乙醇或异丙醇。
该反应在温度–20℃至+160℃、优选–5℃至+150℃、更优选20至100℃和标准压力下进行。
反应时间是非关键的，可根据批量和温度在几分钟至几小时的范围内选择。
根据本发明，使1至5mol的酸与1mol的式(II)的化合物反应。
对于本发明的方法，使1至2mol、优选1至1.5mol、最优选1至1.2mol的式(II)的化合物与1mol的式(III)的化合物反应。
或者，在式(II)化合物中的R3为氢的情况下，其在与式(III)的化合物反应前，可先用酸处理形成相应的盐。
式(II)的化合物可按照方案2所述制备。
方案2
式(IV)的羟基亚氨基氯化物通过消除反应得到式(V)的化合物，式(V)的化合物在碱、酸和酸性pH溶剂的存在下与(VI)加成后，再原位转化得到式(II)的化合物。
对于本发明的反应，控制pH值是决定性的。该反应在酸性条件下进行，其通过加入缓冲体系或加入弱碱来吸收自发消除的HCl，以此确保式(VI)、(V)或(II)的化合物不会再发生去质子化。优选的pH值为pH 3至pH 5，更优选pH 3.5至pH 4.5。
弱碱可例如选自：碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；或磷酸氢盐，例如磷酸(二)氢(二)钠或磷酸(二)氢(二)钾；或有机酸的碱金属盐，例如乙酸钠或苯甲酸钠。优选碳酸氢钠。
缓冲体系由弱酸和弱酸的盐组成，例如可选自：乙酸/乙酸钠或乙酸/乙酸铵或甲酸/甲酸钠或磷酸二氢盐/磷酸一氢盐。优选乙酸/乙酸钠。
该反应可在选自以下的溶剂中进行：卤代烷，例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；或芳族化合物，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯；或极性非质子溶剂，例如N,N-二烷基甲酰胺、N,N-二烷基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚丙基脲、四甲基脲；或腈类，例如乙腈、丙腈或丁腈；或醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；醚类，例如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮类，例如丙酮、甲基异丁基酮；羧酸酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯。优选该反应可在乙腈或乙酸乙酯中进行。该反应可在这些溶剂的混合物中进行。有利地，该反应可在水的存在下进行。
该反应可在-10℃至使用的溶剂的沸点、优选0℃至50℃、更优选5℃至40℃的温度范围内进行。
式(IV)的化合物是已知的，且可按照J.Org.Chem.45,3916(1980)或US5064844所记载来制备。
式(VI)的化合物是公知的。其可商购获得或可按照标准文献例如“OrganicSynthesis”(“OS”)，例如OS 1928,8,84、OS 1948,28,31、OS 1953,33,62、OS 1966,46,89、OS 2006,83,45中所记载的步骤制备。
实施例
通过以下实施例对本发明进行阐述：
4-[4-(5-{2-氯-6-[(甲磺酰基)氧基]苯基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氯化哌啶的制备
将93g(0.264mol)甲磺酸3-氯-2-[3-(氯乙酰基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]苯酯悬浮于930ml乙醇中。加入26g 37％的盐酸和42g(0.291mol)哌啶-4-硫代酰胺，将该混合物加热至70℃并搅拌4小时。在形成中间体的澄清液后，产物沉淀。在50至60℃下真空蒸出930g溶剂，同时加入930ml甲苯。将该悬浮液冷却至5℃，过滤产物，用甲苯洗涤，然后在45℃下真空干燥。
得到98.4g纯度为99％的4-[4-(5-{2-氯-6-[(甲磺酰基)氧基]苯基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氯化哌啶(收率：90％)。
甲磺酸3-氯-2-(3-{2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)苯酯的制备
将40g(0.083mol)4-[4-(5-{2-氯-6-[(甲磺酰基)氧基]苯基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氯化哌啶悬浮于300ml THF中。加入55g(0.096mol)三丁胺，将该混合物加热至45℃并搅拌15分钟。在2小时内，加入于20ml THF中的16.6g(0.147mol)氯乙酰氯的溶液。在这个过程中，该混合物形成暗色溶液。在搅拌30分钟后，将该混合物冷却至20℃，并倒在于320ml冷水中的17.6g 20％盐酸的溶液上。然后在25℃下，向该混合物中在1小时内加入320ml水。随着中间体晶种的引入，产物结晶。将产物过滤，用水洗涤，然后在45℃下真空干燥。
得到38.3g纯度为97％的甲磺酸3-氯-2-(3-{2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)苯酯(收率：85％)。
甲磺酸2-{3-[2-(1-{[3,5-二(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基}-3-氯苯酯的制备
将16g(0.03mol)甲磺酸3-氯-2-(3-{2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)苯酯、5.7g(0.033mol)3,5-二(二氟甲基)-1H-吡唑、4.9g(0.046mol)碳酸钠和1.5g(0.005mol)四丁基溴化铵悬浮于100ml乙腈中。将该混合物加热至70℃并搅拌3.5小时。在40℃下，将大多数溶剂真空蒸发掉并替换为100ml的甲苯。将该混合物冷却至20℃，搅拌1小时，引入晶种，然后冷却至5℃并搅拌1小时。加入20ml水和6ml20％HCl的混合物，并搅拌30分钟。将固体过滤，用甲苯和水洗涤，然后在45℃下真空干燥。
得到18g纯度为94％的甲磺酸2-{3-[2-(1-{[3,5-二(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基}-3-氯苯酯(收率：84％)。

Claims (13)

1.制备式(I)的噻唑的方法，
其中，
R3为氢或C(O)CH2R4；
R4为卤素、C1-C4-烷基磺酰基氧基或取代的杂芳基；
R6互相独立地为卤素或C1-C4-烷基磺酰基氧基；
n为0、1、2、3，
其特征在于，在酸的存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应形成式(I)的化合物，
其中，
R3如上所定义，
其中，
R6如上所定义；
X为卤素。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，
R3为氢或C(O)CH2R4；
R6互相独立地为氯和甲基磺酰基氧基；
R4为氟、氯、溴、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、正丁基磺酰基氧基、叔丁基磺酰基氧基；
n为2；
X为溴或氯。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，
R3为氢；
R6互相独立地为氯和甲基磺酰基氧基；
n为2；
X为氯。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，
R3为C(O)CH2R4；
R6互相独立地为氯和甲基磺酰基氧基；
R4为氯、溴、甲基磺酰基氧基；
n为2；
X为氯。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中所述式(II)的化合物以盐的形式使用。
6.根据权利要求1至4任一项的方法，其中所述式(II)的化合物以盐酸盐的形式使用。
7.根据权利要求1至6任一项的方法，其中所述的酸为HCl或HBr。
8.根据权利要求1至6任一项的方法，其中所述的酸为HCl。
9.根据权利要求1至8任一项的方法，其中溶剂为醇。
10.根据权利要求1至8任一项的方法，其中溶剂为乙醇或异丙醇。
11.式(I)的化合物
其中，
R3为氢或C(O)CH2R4；
R4为卤素、C1-C4-烷基磺酰基氧基或取代的杂芳基；
R6互相独立地为卤素或C1-C4-烷基磺酰基氧基；
n为0、1、2、3。
12.根据权利要求11的式(I)的化合物，
其中，
R3为氢或C(O)CH2R4；
R6互相独立地为氯和甲基磺酰基氧基；
R4为氯、溴、甲基磺酰基氧基；
n为2。
13.根据权利要求11和12的式(I)的化合物用于制备杀真菌剂的用途。
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