TW201625604A - 製備噻唑衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於製備噻唑衍生物之新穎方法。

Description

製備噻唑衍生物之方法
本發明係關於製備噻唑衍生物之新穎方法。
噻唑為例如殺真菌活性組成份之有價值的先驅物(J.Korean Soc.Appl.Biol.Chem.54(3)，395-402(2011)或WO 2013/098229)或如抗癌症HDAC-抑制劑之藥物(WO 2008/006561)。
合成此等噻唑之熟知方法為所謂的Hantzsch反應，其中，硫醯胺係與α-鹵代酮進行反應。
然而，該於此合成法中需要的鹵代酮與任何其他親核試劑於反應時亦極具反應性。為此原因，含有一級或二級胺之硫醯胺必須以保護形式使用(例如作為一醯胺或胺基甲酸鹽：Boc-保護基WO 2007/56170，WO 2010/001220)以達到良好產量。為此所需的額外保護及去保護步驟是技術生產所不想要的。
有充分證據，當一級或二級胺未經保護而呈醯胺或胺基甲酸鹽，且因此可用於反應時，該產率下降，例如於WO 2004/58760(44%)，WO 2010/93191(21%)，WO 2013/4551(42%)或WO 2004/102459(12%)。倘若後文敘述之反應中的起始物質提交至“傳統”的Hantzsch合成法中時，也是這種情況。
再者，已知一級或二級胺，如哌啶，可藉由與式(III)化合物進行反應而於氮原子上烷基化(參見第3頁)，例如於WO 2004/41793，WO 2006/126171或US 2012/190689。
鑑於上述已知技藝，本發明之目的在於提供一方法，其一方面不用負擔額外的保護/去保護步驟且另一方面以高產率得到想要的產物。
上述目的可藉由製備式(I)噻唑之方法而達成， 其中，R3 為氫或C(O)CH2R4；R4 為鹵素，C1-C4-烷基磺醯氧基或經取代之雜芳基；R6 係各自獨立為鹵素或C1-C4-烷基磺醯氧基；n為0、1、2、3，其特徵在於將式(II)化合物， 其中，R3 係定義如前，於酸存在之下與式(III)化合物進行反應 其中，R6 係定義如前；X為鹵素；而形成式(I)化合物。
根據本發明之較佳方法為，其中，於式(I)，(II)及(III)中之基團係定義如下：R3 為氫或C(O)CH2R4；R6 係各自獨立為氯及甲基磺醯氧基；R4 為氟、氯、溴、甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、正丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基、正丁基磺醯氧基、第三丁基磺醯氧基；n為2；X為溴或氯。
根據本發明之更佳方法為，其中，於式(I)，(II)及(III)中之基團係定義如下：R3 為氫或C(O)CH2R4；R6 係各自獨立為氯及甲基磺醯氧基；R4 為氯、溴、甲基磺醯氧基；n為2；X為氯。
令人驚奇的，該式(I)噻唑可在本發明條件下以良好產率及高純度製得，此意味根據本發明之方法克服了先前於已知技藝中說明之製備方法中的上述缺點。
本發明之其他方面為式(I)化合物及其鹽類，其中，R3及R6係定義如前。
一般定義
任意經取代之基團可為單-或多取代，當為多取代之情況時，該取代基可相同或不同。
於上式符號之定義中，係使用集合式術語，其通常以下列取代基為代表：鹵素：氟、氯、溴及碘，且宜為氟、氯、溴，且更佳為氯。
烷基：飽和，直鏈或分支具有1至4個碳原子之烴基基團，例如(但非侷限於)C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基。此定義亦適用於作為一組合取代基之部份的烷基，例如烷基磺醯基，烷氧基。
於本發明內文中，雜芳基基團，除非有不同定義，為芳族烴基基團，其具有一，二或多個選自O，N，P及S之雜原子。C6-18-芳基之定義包含本文中對於具有5至18個骨架原子之芳基的最廣範圍，其中，該碳原子至少被雜原子交換一次。特別是，此定義包括，例如，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-異唑基，4-異唑基，5-異唑基，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-唑基，4-唑基，5-唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1,2,4-二唑-3-基，1,2,4-二唑-5-基，1,2,4-噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基，1,2,4-三唑-3-基，1,3,4-二唑-2-基，1,3,4-噻二唑-2-基及1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基，1-吡唑基，1,2,4-三唑-1-基，1-咪唑基，1,2,3-三唑-1-基，1,3,4-三唑-1-基；3-嗒基，4-嗒基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-吡基，1,3,5-三-2-基及1,2,4-三-3-基之意義。
本發明化合物可以任何可能之不同異構形式之混合物存在，尤其是立體異構物，例如E及Z異構物，蘇(threo)及赤(erythro)異構物，及光學異構物，但如果適當亦可為互變異構體。E及Z異構物兩者經揭示並請求專利，如蘇和赤異構物，以及光學異構物，這些 異構物之任何混合物，以及可能的互變異構形式。
方法說明 方法係闡明於程式1：
式(II)化合物係，在酸存在下，與式(III)化合物進行反應而生成式(I)化合物。該式(II)化合物亦可以鹽之形式使用，如對應之鹽酸鹽。
無機酸之實例為氫鹵酸，例如氫氯酸，氫溴酸及氫碘酸，硫酸，磷酸及硝酸，及酸式鹽，例如NaHSO4及KHSO4。有用之有機酸包括，例如，碳酸及鏈烷酸，如醋酸，三氟醋酸，三氯醋酸及丙酸，以及乙醇酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，草酸，烷基硫酸單酯，烷基磺酸(含有具1至20個碳原子之直鏈或分支烷基基團之磺酸)，芳基磺酸或芳基二磺酸(芳族基團，如苯基及萘基，其攜有一個或兩個磺酸基團)，烷基膦酸(含有具1至20個碳原子之直鏈或分支烷基基團之膦酸)或芳基膦酸。宜為HCl，HBr或醋酸，最佳為HCl。
再者，根據本發明之方法可在一溶劑存在之下進行。溶劑之實例實際上為所有惰性有機溶劑。這些宜包括脂族及芳族，任意經鹵化之烴類，例如，戊烷，己烷，庚烷，環己烷，甲基環己烷，石油醚，汽油，石油英，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，氯苯及o-二氯苯，醚類，例如二乙醚，甲基第三丁醚及二丁醚，乙二醇二甲醚及二乙二醇二甲醚，甲基四氫呋喃，四氫呋喃及二烷，酮類如丙酮，甲基乙基酮，甲基異丙基酮及甲基異丁 基酮，酯類，如醋酸甲酯，醋酸乙酯及醋酸丁酯，腈類，例如乙腈，丙腈及丁腈，醇類，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，第三丁醇，醯胺類，例如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯烷酮，以及二甲亞碸，四伸甲基碸及六甲基磷醯胺及DMPU。較佳為醇類或乙腈，最佳為乙醇或異丙醇。
該反應係在-20℃至+160℃之溫度時，宜在-5℃至+150℃之溫度時，更佳在20℃至100℃之溫度時，及於標準壓力下進行。
該反應時間並非關鍵且根據批次份量及溫度，可在數分鐘及數小時之範圍內選擇。
根據本發明，係將1至5莫耳的酸與1莫耳式(II)化合物進行反應。
於根據本發明之方法中，係將1至2莫耳，宜為1至1.5莫耳，最佳為1至1.2莫耳之式(II)化合物與1莫耳之式(III)化合物進行反應。
或者，式(II)化合物，其中，R3為氫之情況時，可於與式(III)化合物進行反應之前用酸處理而形成相關之鹽類。
式(II)化合物可如程式2所說明者製備。
式(IV)之羥基亞胺基氯化物之反應，係經由一脫離反應成為式(V)化合物，其係於鹼，酸及於酸性pH之溶劑存在之下添加(VI)後於原位轉形為式(II)化合物。
對於根據本發明之反應，其係決定性的控制pH值。該反應之進行係在藉由添加一緩衝系統之酸性條件下或藉由添加一弱鹼以捕捉自發性釋出之HCl，因而確保無式(VI)，(V)或(II)化合物進一步的去保護作用發生。較佳之pH值為介於pH 3及pH 5，更佳為介於pH 3.5及pH 4.5。
該弱鹼可例如取自下列者：碳酸氫鹽類，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或取自下列者：磷酸氫鹽類，如磷酸(二)氫(二)鈉或磷酸(二)氫(二)鉀，或取自下列者：有機酸之鹼性鹽，如醋酸鈉或苯甲酸鈉。宜為碳酸氫鈉。
該緩衝系統中含有弱酸及該弱酸之鹽，其可例如取自：醋酸/醋酸鈉或醋酸/醋酸銨或甲酸/甲酸鈉或磷酸二氫鹽/磷酸一氫鹽。宜為醋酸/醋酸鈉。
該反應可於溶劑中進行，其係取自包括下列者：鹵鏈烷類，如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，或取自包括下列者：芳族化合物，如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，或取自包括下列者：極性對質子為惰性之溶劑，如N,N-二烷基甲醯胺，-乙醯胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基伸丙基脲，四甲基脲或於腈類，如乙腈，丙腈或丁腈，於醇類，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或異丁醇，於醚類，如二乙醚，第三丁基甲基醚，二異丙基醚，於酮類，如丙酮，甲基異丁基酮，於羧酸酯，如醋酸丁酯，醋酸乙酯中。該反應宜在乙腈或醋酸乙酯中進行。該反應可在這些溶劑之混合物中進行。有利的是，該反應可在水存在之下進行。
該反應可在由-10℃至溶劑沸點之溫度範圍間進行，其宜在由0℃至50℃，更佳為在由5℃至40℃之溫度範圍間進行。
式(IV)化合物為已知且可如J.Org.Chem.45，3916(1980)或US 5064844中說明者來製備。
式(VI)化合物為熟知者。其等為市售可得者或可根據標準文獻如“Organic Synthesis”(“OS”)，例如於OS 1928,8,84；OS 1948,28,31；OS 1953,33,62；OS 1966,46,89；OS 2006,83,45中說明之過程來製備。
實例
本發明係藉由下列實例來闡明：4-[4-(5-{2-氯-6-[(甲基磺醯)氧基]苯基}-4,5-二氫-1,2-唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氯化哌啶之製備 將93g(0.264mol)3-氯-2-[3-(氯乙醯)-4,5-二氫-1,2-唑-5-基]苯基甲烷磺酸鹽懸浮於930ml乙醇中。將26g之37%氫氯酸及42g(0.291mol)哌啶-4-硫代羧醯胺加入並將混合物加熱至70℃並攪拌4小時。於形成中間體澄清溶液後，該產物沉澱出來。將930g溶劑於50至60℃真空中蒸餾出來，同時將930ml甲苯加入。將懸浮液冷卻至5℃，將產物過濾出來，用甲苯清洗並於45℃真空中予以乾燥。 得到98.4g 4-[4-(5-{2-氯-6-[(甲基磺醯)氧基]苯基}-4,5-二氫-1,2-唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氯化哌啶，純度99%(產率：90%)。
3-氯-2-(3-{2-[1-(氯乙醯)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-基}-4,5-二氫-1,2-唑-5-基)苯基甲烷磺酸鹽之製備 將40g(0.083mol)4-[4-(5-{2-氯-6-[(甲基磺醯)氧基]苯基}-4,5-二氫-1,2-唑-3-基)-1,3-噻唑-2-基]氯化哌啶懸浮於300ml之THF中。將55g(0.096mol)三丁胺加入並將該混合物回暖至45℃並攪拌15分鐘。將一含有16.6g(0.147mol)氯乙醯氯於20ml之THF的溶液於2小時期 間加入。於該時間內，該混合物形成一暗色溶液。攪拌30分鐘後，將該混合物冷卻至20℃並傾倒至一含有17.6g 20%氫氯酸於320ml冷水之溶液中。然後將320ml水於1小時期間25℃時加至混合物中。隨著以中間體種晶，該產物結晶出來。將其過濾出來，用水清洗並於45℃真空中乾燥。 得到38.3g 3-氯-2-(3-{2-[1-(氯乙醯)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-基}-4,5-二氫-1,2-唑-5-基)苯基甲烷磺酸鹽，純度97%(產率：85%)。
2-{3-[2-(1-{[3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯}哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-4,5-二氫-1,2-唑-5-基}-3-氯苯基甲烷磺酸鹽之製備 將16g(0.03mol)3-氯-2-(3-{2-[1-(氯乙醯)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-基}-4,5-二氫-1,2-唑-5-基)苯基甲烷磺酸鹽，5,7g(0.033mol)3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑，4.9g(0.046mol)碳酸鈉及1.5g(0.005mol)四丁基溴化銨懸浮於100ml乙腈中。將混合物加熱至70℃並攪拌3.5小時。於40℃，大部分的溶劑於真空中蒸餾出來並用100毫升甲苯代替。將混合物冷卻至20℃，攪拌1小時，予以種晶且然後冷卻至5℃並攪拌1小時。將一含有20ml水及6ml 20%HCl之混合物加入並攪拌30分鐘。將固體過濾出來，用甲苯及水清洗並於45℃真空中乾燥。得到18g 2-{3-[2-(1-{[3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯}哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-4,5-二氫-1,2-唑-5-基}-3-氯苯基甲烷磺酸鹽，純 度94%(產率：84%)。

Claims (13)

  1. 一種製備式(I)噻唑之方法， 其中，R3 為氫或C(O)CH2R4；R4 為鹵素，C1-C4-烷基磺醯氧基或經取代之雜芳基；R6 係各自獨立為鹵素或C1-C4-烷基磺醯氧基；n 為0、1、2、3；其特徵在於式(II)化合物， 其中，R3 係定義如前，於酸存在之下與式(III)化合物進行反應， 其中，R6 係定義如前；X 為鹵素；而形成式(I)化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於R3 為氫或C(O)CH2R4，R6 係各自獨立為氯及甲基磺醯氧基；R4 為氟、氯、溴、甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、正丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基、正丁基磺醯氧基、第三丁基磺醯氧基；n 為2，X 為溴或氯。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於R3 為氫；R6 係各自獨立為氯及甲基磺醯氧基；n 為2；X 為氯。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於R3 為C(O)CH2R4；R6 係各自獨立為氯及甲基磺醯氧基；R4 為氯、溴、甲基磺醯氧基；n 為2；X 為氯。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中式(II)化合物係以鹽之形式使用。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中式(II)化合物係以鹽酸鹽之形式使用。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中該酸為HCl或HBr。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中該酸為HCl。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該溶劑為醇。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中該溶劑為乙醇或異丙醇。
  11. 一種式(I)化合物 其中，R3 為氫或C(O)CH2R4；R4 為鹵素，C1-C4-烷基磺醯氧基或經取代之雜芳基；R6 係各自獨立為鹵素或C1-C4-烷基磺醯氧基；n 為0、1、2、3。
  12. 如申請專利範圍第11項之式(I)化合物，其中，R3 為氫或C(O)CH2R4；R6 係各自獨立為氯及甲基磺醯氧基；R4 為氯、溴、甲基磺醯氧基；n 為2。
  13. 一種如申請專利範圍第11及12項之式(I)化合物於製備殺真菌劑之用途。
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