KR20230043904A - 이속사졸린 화합물 및 이의 중간체의 제조 공정 - Google Patents

이속사졸린 화합물 및 이의 중간체의 제조 공정 Download PDF

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KR20230043904A
KR20230043904A KR1020237005836A KR20237005836A KR20230043904A KR 20230043904 A KR20230043904 A KR 20230043904A KR 1020237005836 A KR1020237005836 A KR 1020237005836A KR 20237005836 A KR20237005836 A KR 20237005836A KR 20230043904 A KR20230043904 A KR 20230043904A
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methyl
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진 마리 디포우
구안민 우
징단 후
징 천
신 장
핑 후앙
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엘랑코 유에스 인코포레이티드
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Abstract

본 개시내용은 화학식 (1)의 거울상이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물을 제조하는 공정을 제공한다. 본 개시내용은 또한 결정화에 의해 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)의 거울상이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물을 제조하는 공정을 제공한다.
화학식 (1)

Description

이속사졸린 화합물 및 이의 중간체의 제조 공정
(S)-5-[5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-3-메틸-티오펜-2-카르복실산 [(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드로도 알려진 로틸라너(lotilaner), 5-[(5S)-4,5-디하이드로-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-3-메틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-2-티오펜카르복사미드는 하기 제시된 화학식 (1a)의 화합물이며:
Figure pct00001
해충 방제, 특히 외부기생충 방제에 유용하다. 로틸라너는 곤충 및 진드기 감마-아미노부티르산(GABA)-게이트 염화 채널을 억제한다. 이 억제는 세포 막을 가로지르는 염화 이온의 전달을 차단하여, 곤충 및 진드기의 사멸을 초래한다. 특히, 로틸라너는 벼룩 체내 침입과 같은 외부기생충의 치료 및 인간을 포함하는 동물, 어류를 포함하는 농장 동물, 및 가축 동물, 특히 개에서 진드기 체내 침입의 치료 및 방제에 유용하다.
로틸라너는 살충 및 살비 활성을 갖는 잘 알려진 이속사졸린 유도체 부류에 속하고 농업, 임업, 잔디, 가정, 목재 제품, 묘목 보호, 및 수의학 분야에서 사용될 수 있다. 예를 들어 이러한 이속사졸린은 WO 2010/070068 및 WO2013/079407에 개시되어 있다.
순수한 거울상이성질체의 제조는 값이 비싸고 시간이 소모된다. 로틸라너의 제조 방법은 WO 2014/090918에 기재되어 있으며 여기서 (S)-거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 결정화 후 라세미화의 반복된 사이클 이어서 부분입체이성질체 염 형성에 의한 추가 분해에 의한 하기 카르복실산의 분해에 의해 제조된다:
Figure pct00002
.
분해 방법 및 라세미화와 분해의 사이클은 노동 집약적이고 비용이 든다. 원하는 (S)-거울상이성질체의 직접 형성이 유리하다. 특정 5-아릴-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸의 거울상이성질체의 직접 형성은 US2014/0206633, US 2014/0350261, WO 2013/116236, WO 2014/081800, Angew, Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5762-7566, 및 WO 2017/176948에 기재된 것들을 포함하여 당업계에 알려져 있다.
본 발명은 비용이 들고 노동 집약적인 분해 및 라세미화의 사이클 및 추가 분해를 피하는 신코나 알칼로이드 지시된 비대칭 하이드록실아민/에논 캐스케이트 반응을 사용하여 이속사졸린 화합물, 특히 로틸라너를 제조하는 방법을 제공한다.
일 측면에서 본 발명은 화학식 (1)의 거울상이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물의 제조 공정에 관한 것이며:
Figure pct00003
상기 식에서 R5는 임의적으로 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 C1-C4 지방족 쇄이고, 여기서 쇄는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환되며,
(i) 화학식 (2)의 화합물을 하이드록실아민 및 적절한 염기 및 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00004
상기 식에서 X는 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4는 C1-C4 알킬임
Figure pct00005
상기 식에서 Y-는 음이온이고,
R1은 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 에틸 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 니트로, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨,
Figure pct00006
(ii) 화학식 (4)의 화합물의 X를 카르복실산으로 전환하여 화학식 (5)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00007
(iii) 임의적으로 화학식 (5)의 화합물을 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, 및 C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 임의적으로 물 및 C5-8 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매(anti-solvent)로 결정화하는 단계,
및
(iv) 화학식 5의 화합물을 적절한 아민과 커플링시키는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 화학식 (1a)의 거울상이성질체적으로 순수한 로틸라너의 제조 공정에 관한 것이며:
Figure pct00008
(i) 화학식 (2)의 화합물을 하이드록실아민 및 적절한 염기 및 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00009
상기 식에서 X는 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4는 C1-C4 알킬임
Figure pct00010
상기 식에서 Y-는 음이온이고,
R1은 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 에틸 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 니트로, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨,
Figure pct00011
(ii) 화학식 (4)의 화합물의 X를 카르복실산으로 전환하여 화학식 (5)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00012
(iii) 임의적으로 화학식 (5)의 화합물을 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, 및 C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 임의적으로 물 및 C5-8 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매로 결정화하는 단계,
및
(iv) 화학식 5의 화합물을 2-아미노-2',2',2'-트리플루오로에틸-아세트아미드와 커플링시키거나 또는 임의적으로 카르복실 보호된 글리신의 순차적 반응, 이어서 필요한 경우 탈보호 및 2,2,2-트리플루오르에틸아민과의 커플링 단계를 포함한다.
일 측면에서 본 발명은 화학식 (1)의 거울상이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물의 제조 공정을 제공하며, 상기 식에서 R5는 임의적으로 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 C1-C4 지방족 쇄이고, 여기서 쇄는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환되며,
화학식 (4)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 제조를 특징으로 하고:
Figure pct00013
상기 식에서 X는 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4는 C1-C4 알킬임,
(i) 화학식 (2)의 화합물을 하이드록실아민 및 적절한 염기 및 화학식 (3)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00014
상기 식에서 X는 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4는 C1-C4 알킬임
Figure pct00015
상기 식에서 Y - 는 음이온이고
R1은 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 에틸 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 니트로, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명은 반응식 1에 의해 추가로 예시된다. 반응식 1에서 모든 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피, 및 재결정화와 같이 당업계에 잘 알려진 기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
Figure pct00016
반응식 1, 단계 1은 화학식 (2)의 화합물과 하이드록실 아민 및 적절한 염기를 화학식 (3)의 화합물의 존재 하에 사용하여 화학식 (4)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제공하는 신코나 알칼로이드 지시된 비대칭 하이드록실아민/에논 캐스케이트 반응을 도시하며, 상기 식에서 X는 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이다.
당업자는 화학식 (2)의 화합물이 기하학적 이성질체로서 존재함을 이해할 것이다. 화학식 (2)의 화합물에서 이중 결합으로부터 CF3 기에 결합은 E-이성질체, Z-이성질체 및 이의 혼합물을 포함한 이러한 기하학적 이성질체를 나타내고 본 발명은 임의의 비율로 E-이성질체, Z-이성질체 및 이의 혼합물의 사용을 포함한다. 특히 바람직한 화학식 (2)의 화합물은 X가 클로로 또는 브로모이고, 보다 더 바람직하게는 브로모인 화합물이다. 다른 특히 바람직한 화학식 (2)의 화합물은 X가 -C(O)OR4이고 R4가 메틸 및 에틸의 군으로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 메틸인 화합물이다. 특히 바람직한 화학식 (3)의 화합물은 R1이 메톡시인 화합물이다.
화학식 (3)의 화합물은 전형적으로, 화학식 (2)의 화합물을 참조하여, 0.001 내지 10, 보다 전형적으로 0.01 내지 1, 보다 더 전형적으로 0.05 내지 0.5의 몰비로 사용된다.
적절한 염기의 예는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드, 세슘 하이드록사이드, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 t-부톡사이드 등을 포함한다. 구현예에서, 적절한 염기는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드, 세슘 하이드록사이드, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적으로, 화학식 (2)의 화합물을 참조하여, 염기는 1 내지 10, 보다 전형적으로 1 내지 5, 보다 더 전형적으로 2 내지 4의 몰비로 사용된다. 물론, 당업자는 하이드록실아민이 염으로 사용되는 경우 추가의 염기가 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 1, 단계 1에 도시된 반응은 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올과 같은 용매, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 염소화 용매, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디이소프로필 에테르 및 메틸-t-부틸 에테르, t-아밀 메틸 에테르, 에틸-t-부틸 에테르와 같은 에테르 용매, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 벤조트리플루오라이드와 같은 방향족 용매, 또는 헥산, 헵탄, 메틸사이클로헥산, 및 사이클로헥산과 같은 알칸 용매; 및 이러한 용매의 혼합물에서 수행된다. 물이 반응에 첨가될 수 있다. 반응은 전형적으로 -50℃ 내지 50℃, 보다 전형적으로 -40℃ 내지 0℃, 보다 전형적으로 -40℃ 내지 -10℃, 보다 더 전형적으로 -30℃ 내지 -20℃의 온도에서 수행되고, 일반적으로 1 내지 48시간이 필요하다.
화학식 (3)의 전형적인 화합물은 (R)-[(2S)-1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드, (R)-[(2S)-1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 클로라이드, (R)-[(2S)-1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드, (R)-[(2S)-1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드, (R)-[(2S)-1-[(3,5-디-t-부틸페닐)메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드, 및 (R)-[(2S)-1-[(안트라센-9-일)메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드를 포함한다.
반응식 1, 단계 2는 화학식 (4)의 화합물의 X를 화학식 (5)의 화합물의 카르복실산으로 전환하는 것을 도시한다. X가 할로겐인 화학식 (4)의 화합물은 X-위치를 그리냐르(Grignard) 시약으로 금속화하거나 할로겐-금속을 알킬리튬으로 교환하고 금속화된 종을 이산화탄소 또는 카르복실산으로 정교화될 수 있는 시약과 반응시킴으로써 화학식 (5)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 용이하게 수행되고 잘 알려져 있다. WO 2014/090918을 참조한다. X가 -C(O)OR4인 화학식 (4)의 화합물은 가수분해에 의해 화학식 (5)의 화합물로 용이하게 전환된다. 이러한 반응은 용이하게 수행되고 잘 알려져 있다.
반응식 1, 단계 3은 화학식 (5)의 화합물을 적절한 아민과 커플링시켜 화학식 (1a)의 화합물인 로틸라너와 같은 화학식 (1)의 이속사졸린 화합물을 수득하는 것을 도시한다. 본 반응의 단계 (iv)에 따르면, 사용된 적절한 아민에 따라, 커플링 단계는 로틸라너 이외의 이속사졸린 화합물을 수득할 수 있다. 적절한 아민은 화학식 (6)의 화합물을 지칭하며:
Figure pct00017
상기 식에서 R5는 임의적으로 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 C1-C4 지방족 쇄이고, 여기서 쇄는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된다. 측면에서, R5는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬이다. 또 다른 측면에서, R5는 1 내지 3 개의 할로겐 치환기로 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬이다. 또 다른 측면에서, R5는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬이다. 또 다른 측면에서, R5는 1 내지 3 개의 할로겐 치환기로 임의적으로 치환된 에틸이다. 또 다른 측면에서, R5는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 임의적으로 치환된 에틸이다. 또 다른 측면에서, R5는 1 내지 3 개의 플루오로 치환기로 치환된 에틸이다. 또 다른 측면에서, R5는 3 개의 플루오로 치환기로 치환된 에틸이다.
예시적인 적절한 아민은 화학식 (7)의 화합물인 2-아미노-2',2',2'-트리플루오로에틸-아세트아미드이거나:
Figure pct00018
또는 임의적으로 카르복실 보호된 글리신의 순차적 반응, 이어서 2,2,2-트리플루오르에틸아민과의 커플링이다. 카르복실산 또는 산 할라이드와 같은 활성화된 카르복실산 유도체와 아민을 커플링시켜 아미드를 형성하는 이러한 반응은 당업계에 잘 알려져 있다. 카르복실 보호된 글리신의 사용, 탈보호, 및 2,2,2-트리플루오르에틸아민과의 아미드 커플링이 마찬가지로 용이하게 달성된다. WO 2010/070068 및 WO 2014/090918을 참조한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 화학식 (5)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 제조 공정에 관한 것이며:
Figure pct00019
(i) 화학식 (2)의 화합물을 하이드록실아민 및 적절한 염기 및 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00020
상기 식에서 X는 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4는 C1-C4 알킬임
Figure pct00021
상기 식에서 Y - 는 음이온이고,
R1은 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 에틸 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 니트로, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨,
Figure pct00022
(ii) 화학식 (4)의 화합물의 X를 카르복실산으로 전환하여 화학식 (5)의 화합물을 수득하는 단계, 및
(iii) 임의적으로 화학식 (5)의 화합물을 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, 및 C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 임의적으로 물 및 C5-8 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매로 결정화하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 (5)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 제조 공정에서 (iii) 결정화 단계가 발생한다. 또 다른 측면에서, (iii)에 반용매가 존재한다.
본 개시내용은 또한 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, 및 C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매(들), 및 임의적으로 물 및 C5-8 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매로 결정화하는 것을 포함하는, 화학식 (5)의 화합물, 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정을 제공한다.
3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 화합물의 거울상이성질체 순도는 용매 또는 용매의 혼합물로부터의 결정화에 의해 제어된 조건 하에 결정화로 개선될 수 있다. 실제로 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, C2-8 알킬 아세테이트, 및 바람직하게는 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, 및 C3-9 알킬 케톤이 이러한 정제에 유용한 용매임이 밝혀졌다.
따라서, 본 개시내용은 C2-5 알킬 시아나이드로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)의 거울상이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물의 제조 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C2-5 알킬 시아나이드는 아세토니트릴이다.
본 개시내용은 C1-5 알코올로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산(화학식 (5)의 화합물)의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C1-5 알코올은 이소프로판올이다.
본 발명은 C3-9 알킬 케톤으로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C3-9 알킬 케톤은 아세톤이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 90% 초과(즉, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉, 또는 e.e.)로 존재하는 (S)-거울상이성질체를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 92% 초과(즉, 84% 이상 e.e.)로 존재하는 (S)-거울상이성질체를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 94% 초과(즉, 88% 이상 e.e.)로 존재하는 (S)-거울상이성질체를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 95% 초과(즉, 90% 이상 e.e.)로 존재하는 (S)-거울상이성질체를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 96% 초과(즉, 92% 이상 e.e.)로 존재하는 (S)-거울상이성질체를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 97% 초과(즉, 94% 이상 e.e.)로 존재하는 (S)-거울상이성질체를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 98% 초과(즉, 96% 이상 e.e.)로 존재하는 (S)-거울상이성질체를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 99% 초과(즉, 98% 이상 e.e.)로 존재하는 (S)-거울상이성질체를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 99.8% 초과(즉, 99.6% 이상 e.e.)로 존재하는 (S)-거울상이성질체를 지칭한다.
반용매의 사용이 유리할 수 있다. 이 맥락에서 사용된 바와 같이 "반용매"는 화학식 (5)의 화합물이 선택된 용매(들)에 비해 상당히 덜 용해성인 용매를 지칭한다. 바람직하게는, 반용매가 사용되는 경우 선택된 용매와 섞일 수 있다.
또한 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, 및 C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매(들)로부터의 결정화를 포함하고, 반용매를 추가로 포함하는, 상기 화학식 (5)의 화합물의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정이 제공된다.
본 발명은 C1-5 알코올/물로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산(화학식 (5)의 화합물)의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C1-5 알코올 대 물의 비율은 약 9:1(v/v)이다. 바람직한 구현예에서 C1-5 알코올은 이소프로판올이다. 보다 더 바람직한 구현예에서 C1-5 알코올은 이소프로판올이고 이소프로판올 대 물의 비율은 9:1(v/v)이다.
따라서, 본 발명은 C1-5 알코올/물로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)의 거울상이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물의 제조 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C1-5 알코올 대 물의 비율은 약 9:1(v/v)이다. 바람직한 구현예에서 C1-5 알코올은 이소프로판올이다. 보다 더 바람직한 구현예에서 C1-5 알코올은 이소프로판올이고 이소프로판올 대 물의 비율은 9:1(v/v)이다.
본 발명은 C3-9 알킬 케톤/물로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C3-9 알킬 케톤 대 물이 비율은 약 9:1(v/v)이다. 바람직한 구현예에서 C3-9 알킬 케톤은 아세톤이다. 보다 더 바람직한 구현예에서 C3-9 알킬 케톤은 아세톤이고 아세톤 대 물의 비율은 9:1(v/v)이다.
따라서, 본 발명은 C3-9 알킬 케톤/물로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)의 거울상이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물의 제조 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C3-9 알킬 케톤 대 물의 비율은 약 9:1(v/v)이다. 바람직한 구현예에서 C3-9 알킬 케톤은 아세톤이다. 보다 더 바람직한 구현예에서 C3-9 알킬 케톤은 아세톤이고 아세톤 대 물의 비율은 9:1(v/v)이다.
바람직한 반용매는 C5-8 탄화수소 및 물이다. 특히, 바람직한 반용매는 물, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 및 메틸사이클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 반용매는 메틸사이클로헥산이다. 선택된 용매 및 반용매의 비율은 중요하지 않고 전형적으로 2:1 내지 1:6(v/v) 범위이다.
따라서, 본 발명은 C1-5 알코올 및 C5-8 탄화수소로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C1-5 알코올은 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 C2-8 알킬 에테르 및 C5-8 탄화수소로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C2-8 알킬 에테르는 테트라하이드로푸란 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 C2-8 알킬 아세테이트 및 C5-8 탄화수소로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C2-8 알킬 아세테이트는 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 C3-9 알킬 케톤 및 C5-8 탄화수소로부터의 결정화를 포함하는 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정을 제공한다. 바람직한 구현예에서 C3-9 알킬 케톤은 아세톤 및 메틸 에틸 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 원자를 지칭한다. 특히, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 및 브롬 원자를 지칭한다. 보다 더 특히, 용어 "할로겐"은 염소 및 브롬 원자를 지칭한다.
용어 "음이온"은 Y - 와 관련하여 음으로 하전된 유기 또는 무기 기를 지칭한다. 예를 들어, Y - 는 토실레이트, 브로실레이트, 메실레이트, 노실레이트, 트리플레이트, 아세테이트 등일 수 있거나 할라이드, 술페이트, 포스페이트, 하이드록사이드, 붕소 테트라플루오라이드 등일 수 있다. 일 구현예에서, Y - 는 할라이드이다. 일 구현예에서 Y - 는 클로라이드 또는 브로마이드이다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 지칭한다. 일 구현예에서 "아릴"은 페닐이다. 일 구현예에서 "아릴"은 안트라센-9-일이다.
용어 "헤테로아릴"은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 인돌리, 퀴놀리닐, 아크리디닐 등을 포함하는, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 완전히 불포화된 고리를 지칭한다.
용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.
용어 "C1-C4 알콕시"는 산소 원자를 통해 부착된 C1-C4 알킬 기를 지칭한다.
용어 "약"은 측정가능한 수치 변수와 관련하여 사용될 때, 변수의 지시된 값 및 지시된 값의 실험적 오차 이내 또는 지시된 값의 ±10 퍼센트 이내인 변수의 모든 값을 지칭하며, 어느 쪽이든 더 큰 값이다.
용어 "임의적으로 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 C1-C4 지방족 쇄"는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고 임의적으로 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 선형, 분지형, 또는 비-방향족 환형 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 부티닐 등을 지칭한다.
용어 "C1-5 알코올"은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 1-부탄올, 1,3-프로판디올 등을 지칭한다.
용어 "C2-5 알킬 시아나이드"는 총 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 시아나이드, 예를 들어 아세토니트릴, 프로프리오니트릴, 및 부티로니트릴을 지칭한다.
용어 "C3-9 알킬 케톤"은 옥소 기를 갖고 총 3 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬 기, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 사이클로헥사논을 지칭한다.
용어 "C2-8 알킬 에테르"는 총 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, t-아밀 메틸 에테르, 에틸-t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸 THF, 디옥산 등을 지칭한다.
용어 "C3-8 알킬 아세테이트"는 총 3 내지 8 개의 탄소를 갖는 아세트산의 선형 또는 분지형 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등을 지칭한다.
용어 "C5-8 탄화수소"는 선형, 분지형, 또는 환형 포화 알킬 탄화수소, 예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산 등을 지칭한다.
용어 "결정화하다," "결정화하는," 및 "결정화"는 완전한 용해 이어서 침전 및 완전한 용해를 수반하지 않는 슬러리 공정을 지칭함이 이해된다. 슬러리 공정은 완전한 용해 후 침전 후에 연속 교반을 포함하는 것들을 포함한다.
본 발명은 여전히 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것을 의도되지 않는다.
실시예 1
(5S)-3-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸
Figure pct00023
질소 하에 디클로로메탄(100 mL) 중 (Z/E)-1-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-엔-1-온(1.0 g, 2.1 mmol) 및 (R)-[(2S)-1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(135 mg, 0.2138 mmol, 0.1 eq.)를 합하였다. 용액을 -15℃ 내지 -10℃ 범위에서 냉각시키고 -10℃의 내부 온도를 유지하면서 물 중 하이드록실아민(386 μL, 6.25 mmol, 16.2 mol/L, 3.0 eq.) 및 나트륨 하이드록사이드(0.70 mL, 7.0 mmol, 10 M, 3.3 eq.)의 용액을 반응 혼합물 서서히 첨가하였다. -10℃에서 7시간 동안 교반한 후, 냉각 장치를 끄고 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서 방치하였다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 실온에서 감압 하에 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트(3 mL)에 용해하고 EtOAc:헥산(1:1)으로 용출시킴으로써 실리케 겔 상에서 자동화 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 40℃에서 감압 하에 생성물 함유 분획으로부터 제거하여 연황색 고체(0.833 g, 81%)로서 수득하였다.
실시예 2
(5S)-3-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸
Figure pct00024
질소 하에 디클로로메탄 (250 mL) 중 (Z/E) 1-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-엔-1-온(10.0 g, 20.9 mmol) 및 (R)-[(2S)-1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(2.14 mmol, 0.1 eq.)를 합하였다. 용액을 -10℃ 내지 -15℃ 범위로 냉각시킨 다음 -10℃ 내지 -15℃의 범위에서 내부 온도를 유지하면서 물 중 하이드록실아민(3.9 mL, 63.2 mmol, 16.2 mol/L, 3.0 eq.) 및 나트륨 하이드록사이드(7.0 mL, 70 mmol, 10 M, 3.3 eq.)의 용액을 서서히 첨가하였다. -15℃ 내지 -10℃에서 18시간 동안 교반한 후 이어서 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 실온에서 감압 하에 농축하여 고체를 수득하였다. 이어서 고체를 50℃에서 에탄올(90 mL)에 용해하고 50℃(수조)에서 30분 동안 교반한 다음, 교반하는 동안 물(300 mL)을 서서히 적가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고 상기 증발 및 재결정화를 3 회 반복하였다. 고체를 25 - 30℃의 오븐에서 4일 동안 건조시켜 10.34 g(97.4%)을 수득하였다. 합한 고체를 키랄 HPLC로 평가하여 91.34% S-이성질체 및 8.67% R-이성질체를 나타내었다.
실시예 3a
(5S)-3-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸
Figure pct00025
디클로로메탄(100 mL) 및 에틸 t-부틸 에테르(400 mL) 중 (Z/E) 1-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-엔-1-온(50.0 g, 104.5 mmol) 및 (R)-[(2S)-1-[[3,5-비스(tert-부틸)페닐]메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(0.11 eq.)를 합하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반한 다음 -20℃의 범위로 냉각시킨 후 -15℃ 내지 -20℃의 범위에서 내부 온도를 유지하면서 물 중 하이드록실아민(50%, 40 mL, 313 mmol, 3.0 eq.) 및 나트륨 하이드록사이드(34.5 mL, 345 mmol, 10 M, 3.3 eq.)의 용액을 서서히 첨가하였다. -15℃ 내지 -20℃에서 18시간 동안 교반한 후 수성 염산(1N, 500 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 15℃ 내지 20℃에서 교반한 다음 교반을 중단하고 30분 후에 상을 분리하였다. 유기 층을 수성 염산(1N, 75 mL)으로 추출하고, 층을 분리하고 유기 층을 다시 수성 염산(1N, 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 포화 수성 나트륨 비카르보네이트(75 mL)로 추출하고 층을 분리하고 다시 유기 층을 포화 수성 나트륨 비카르보네이트(100 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고 유기 층을 나트륨 술페이트(10 g) 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 케이크를 에틸 t-부틸 에테르(50 mL)로 세척한 다음 몬모릴로나이트 점토(50 g)를 첨가하고 혼합물을 10℃ 내지 20℃에서 교반하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 에틸 t-부틸 에테르(50 mL)로 헹구고 여과액을 약 100 mL로 농축하고, THF를 2 회 첨가하고 다시 약 100 mL로 농축한 다음, THF(150 mL)를 첨가하여 표제 화합물을 THF 중 용액으로서 수득하였다. 용액을 키랄 HPLC로 평가하여 96.5% S-이성질체 및 3.5% R-이성질체를 나타내었다.
실시예 3b
3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산
Figure pct00026
THF 중 (5S)-3-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸(185.0 g, 374.8 mmol)의 22% 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 THF 중 에틸 마그네슘 클로라이드(2 M, 300 mL, 1.6 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃ 내지 20℃에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 이어서 농축된 황산(50 mL)을 통해 통과시킨 후 이산화탄소 가스(58 g, 3.5 eq)를 0℃ 내지 5℃에서 표면 아래에 도입하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하고 8% 수성 나트륨 클로라이드 용액(601 g)을 10℃ 미만에서 적가한 후, 37% 수성 HCl 용액(92.5 g)을 0℃ 미만에서 첨가하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3c
3-메틸-N-[2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00027
디클로로메탄(DCM)(1000 mL) 중 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산(101.5 g, 221.3 mmol)의 용액을 40℃로 가열하였다. 티오닐 클로라이드(50 g, 1.9 eq)를 적가하고 반응 혼합물을 환류에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 내지 200 mL로 농축하고 DCM(500 mL)을 첨가하였다. 2 회 이상의 농축 사이클 후 DCM 첨가를 수행하였다. 별도의 용기에서, DCM(500 mL) 중 2-아미노-트리플루오로에틸-아세트아미드 HCl(50.26 g, 1.2 eq)의 현탁액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(70.15 g, 3.1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 DCM 중 산 클로라이드 용액을 2-아미노-트리플루오로에틸-아세트아미드를 함유하는 반응 혼합물로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 1 N HCl(500 mL)을 적가하고 반응 혼합물을 15 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고 30분 후 상을 분리하였다. 유기 층을 포화 나트륨 비카르보네이트 용액(1N, 1000 mL)으로 추출하고, 층을 분리하고 유기 층을 물(1000 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고 유기 층을 진공 하에 200 내지 300 mL로 농축하였다. 에틸 아세테이트(500 mL)를 2 회 첨가하고 배치를 200 mL로 농축하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 n-헵탄(700 mL)을 55℃에서 적가하였다. 1시간 후, n-헵탄(1000 mL)을 적가하고 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 배치를 3시간에 걸쳐 35℃로 점진적으로 냉각시킨 다음, 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 배치를 여과하고 케이크를 n-헵탄(200 mL)으로 세척하였다. 50℃에서 진공 하에 12시간 동안 건조시킨 후 표제 화합물 113 g을 수득하였다.
실시예 4a
(5S)-3-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸
Figure pct00028
대략 -30℃로 냉각시킨 부테논 브로모티오펜(658 g), (R)-[(2S)-1-[(3,5-디-t-부틸페닐)메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(57 g), 디클로로메탄(1120 g) 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)(2586 g)의 혼합물에 -30℃에서 물(333 g, 0℃로 사전 냉각됨) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(261 g)의 용액을 첨가한 후, 또한 -30℃에서 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(32%, 548 g)을 첨가하였다. 전환이 완료될 때까지 반응 혼합물을 -30℃에서 몇시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 가온시키고 염산(37%, 286 g), 에탄올(468 g) 및 물(600 g)로 이루어진 퀀칭 용액으로 옮겼다. 혼합물을 40℃로 가온시키고, pH = 5-6인지 pH를 확인하고 상을 분리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하고 증류물을 새로운 메틸 tert-부틸 에테르(2 회 사이클, 각각 1777 g)로 대체하였다. 후속적으로, 혼합물을 잠시 환류 가열한 다음 -10℃로 냉각시켜 촉매 침전을 촉발하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 임의적으로 염산(37%, 240 g), 나트륨 클로라이드(240 g) 및 물(1080 g)의 용액으로 추출하고, 임의적으로 표백토의 여과지로 여과하였다. 여과액을 포화 비카르보네이트 용액(1200 g)으로 세척하고 유기 층을 생성물, (S)-이속사졸브로모티오펜을 함유하는 MTBE 용액으로 저장하였다.
실시예 4b
3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산
Figure pct00029
실시예 4a로부터 생성된 반응 혼합물(MTBE 중 (5S)-3-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸)을 반응기에 충전하고 농축하였다. 증류물을 새로운 THF로 대체하였다(2 회 사이클, 각각 2136 g). 이를 -10℃로 냉각시킨 후 에틸마그네슘클로라이드(테트라하이드로푸란 중 ~25 %, 933 g)를 첨가하였다. 반응 완료 후(HPLC), 기체상 이산화탄소(236 g)를 내부 온도 -1℃에서 가능한 한 빨리 표면 아래에 첨가하였다. 반응 혼합물을 내부 온도 0℃에서 교반하였다. 반응 완료 후(HPLC), 반응 혼합물을 주위 온도에서 나트륨 클로라이드(110 g), 물(2235 g) 및 37 % 염산(283 g)을 함유하는 혼합물에 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합 및 침강 후, 상을 분리하였다. 유기 층을 농축하고 증류물을 새로운 아세토니트릴로 대체하였다(2 회 사이클, 각각 1915 g). 반응 혼합물을 잠시 가온시켜 투명한 용액을 수득한 후 이를 -10℃로 냉각시키고 생성물을 원심분리에 의해 단리하고 사전 냉각된 아세토니트릴(460 g)로 세척하였다. 습윤 (S)-이속사졸티오펜 카르복실산을 50℃, ≤100 mbar로 진공 건조기에서 건조시켰다. 건조 수율은 이론적 수율의 82 %였다. 순도: 100%, 키랄 순도, 99.8 a%.
실시예 4c
3-메틸-N-[2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00030
무수 S-이속사졸티오펜 카르복실산(실시예 4b로부터, 20 g) 및 톨루엔(250 g)을 반응기에 충전하고 혼합물을 110℃로 가열하였다. 티오닐 클로라이드(14.0 g)를 반응 혼합물에 서서히 투입하였다. 반응 완료 후 톨루엔을 NMT 50℃에서 진공에서 증류 제거하고 잔류물을 새로운 디클로로메탄(165 g)으로 희석하였다.
별도의 반응기에서, 2-아미노-트리플루오로에틸-아세트아미드 HCl(8.8 g)을 디클로로메탄(200 g)에 현탁하고 트리에틸아민(13.7 g)을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄 중 아실 클로라이드 반응 혼합물을 0℃에서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 1-8시간 동안 교반하고 전환을 IPC로 확인하였다.
충분한 전환 시(IPC), 혼합물을 1M 염산(37% HCl(9.6 g) 및 물(77.4 g)의 혼합물)으로 추출한 후 포화 나트륨 수소 카르보네이트 용액(물 96.1 g 중 나트륨 수소 카르보네이트 8.4 g)로 추출하고 마지막으로 물(105 g)로 추출하였다.
유기 층을 40℃에서 진공에서(≤300 mbar) 농축하고 에틸 아세테이트(46.9 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 헵탄(93.2 g)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1.0 w/w% 로틸라너(0.26 g)로 시딩하고 탁한 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 더 많은 헵탄(142.5 g)을 서서히 첨가하고 생성된 백색 현탁액을 4시간 동안 교반하였다. 걸쭉한 현탁액을 6시간 이내에 35℃로 서서히 냉각시킨 다음 1시간 이내에 20℃로 냉각시켰다. 2시간 교반 후, 생성물을 원심분리에 의해 단리하고 에틸 아세테이트(8.5 g) 및 헵탄(41.4 g)의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 50℃ 및 300 mbar 이하에서 건조시켰다. 건조 수율은 이론적 수율의 87.6 %였다. 순도: 99.9a%, ROD: 99.78%.
실시예 5
3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산
Figure pct00031
THF 중 (5S)-3-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸(185.0 g, 374.8 mmol)의 22% 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 THF 중 에틸 마그네슘 클로라이드(2 M, 300 mL, 1.6 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃ 내지 20℃에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 이어서 농축 황산(50 mL)을 통해 통과시킨 후 이산화탄소 가스(58 g, 3.5 eq)를 0℃ 내지 5℃에서 표면 아래에 도입하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하고 8% 수성 나트륨 클로라이드 용액(601 g)을 10℃ 미만에서 적가한 후, 37% 수성 HCl 용액(92.5 g)을 0℃ 미만에서 첨가하였다.
반응 혼합물을 10℃ 내지 15℃에서 30분 동안 교반한 다음 교반을 중단하고 30분 후 상을 분리하였다. 유기 층을 진공 하에 약 370 mL로 농축한 후, THF(1850 mL) 첨가 및 진공 하에 약 370 mL 내지 555 mL로 농축을 3 회 반복하였다. 반응 혼합물의 건조를 확인한 후, 아세토니트릴(925 mL) 첨가 후 약 555 mL 내지 740 mL로 진공 농축의 사이클을 3 회 수행하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고 1시간에 걸쳐 50℃로 점진적으로 냉각시켰다. 생성물 시드(1.85 g)를 50℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 배치를 3시간에 걸쳐 -10℃로 점진적으로 냉각시키고 -10℃에서 2시간 동안 유지하였다. 배치를 여과하고 케이크를 차가운 아세토니트릴(93 내지 185 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃에서 진공 하에 12시간 동안 건조시킨 후 표제 화합물 110 g을 수득하였다. 생성물을 키랄 HPLC로 평가하여 >99.9% S-이성질체를 나타내었다.
상기 언급된 생성물 시드는 다음과 같이 제조하였다. THF 300mL 중 (5S)-3-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸(48.93 g, 99.1 mmol)의 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 THF 중 에틸 마그네슘 클로라이드(2 M, 80 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃ 내지 20℃에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 이어서 농축 황산(50 mL)을 통해 통과시킨 후 이산화탄소 가스(25 g, 3.5 eq)를 0℃ 내지 5℃에서 표면 아래에 도입하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 6시간 동안 교반하고 5% 수성 나트륨 클로라이드 용액(157 g)을 10℃ 미만에서 적가한 후, 37% 수성 HCl 용액(25 g)을 0℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃ 내지 15℃에서 30분 동안 교반한 다음 교반을 중단하고 30분 후 상을 분리하였다. 유기 층을 농축하여 용매를 제거하였다. 헵탄 50ml를 혼합물에 첨가한 다음 용매를 제거하였다. 조질 생성물을 40℃에서 EA 50mL 및 헵탄 100mL에 용해하였다. 추가의 헵탄 1000mL를 혼합물에 서서히 적가하였다. 이어서 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 습윤 케이크를 수득하였다. 습윤 케이크를 20℃에서 아세톤으로 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고 습윤 케이크를 50℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조시켜 생성물 9.7g을 수득하였다. 생성물을 키랄 HPLC로 평가하여 >99.9% S-이성질체를 나타내었다.
실시예 6
3-메틸-N-[2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00032
DCM(1000 mL) 중 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산(101.5 g, 221.3 mmol)의 용액을 40℃로 가열하였다. 티오닐 클로라이드(50 g, 1.9 eq)를 적가하고 반응 혼합물을 환류에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 내지 200 mL로 농축하고 DCM(500 mL)을 첨가하였다. 농축 후 DCM 첨가의 사이클을 2 회 이상 수행하였다. 별도의 용기에서, DCM(500 mL) 중 2-아미노-트리플루오로에틸-아세트아미드 HCl(50.26 g, 1.2 eq)의 현탁액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(70.15 g, 3.1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 DCM 중 산 클로라이드 용액을 2-아미노-트리플루오로에틸-아세트아미드를 함유하는 반응 혼합물로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 1 N HCl(500 mL)을 적가하고 반응 혼합물을 15 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고 30분 후 상을 분리하였다. 유기 층을 포화 나트륨 비카르보네이트 용액(1N, 1000 mL)으로 추출하고, 층을 분리하고 유기 층을 물(1000 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고 유기 층을 진공 하에 200 내지 300 mL로 농축하였다. 에틸 아세테이트(500 mL)를 2 회 첨가하고 배치를 200 mL로 농축하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 n-헵탄(700 mL)을 55℃에서 적가하였다. 생성물 시드(1.0 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-헵탄(1000 mL)을 적가하고 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 배치를 3시간에 걸쳐 35℃로 점진적으로 냉각시킨 다음, 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 배치를 여과하고 케이크를 n-헵탄(200 mL)으로 세척하였다. 50℃에서 진공 하에 12시간 동안 건조시킨 후 표제 화합물 113 g을 수득하였다.
상기 언급된 생성물 시드는 다음과 같이 제조하였다. 조질 생성물을 큐멘 7.9 중량부(wt-part)에 용해하여 < 150℃에서 용액을 수득하였다. 이어서 약간의 탁함이 관찰될 때까지 헵탄 2.3 중량부를 뜨거운 용액에 첨가하였다. 가열을 멈추고 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고 밤새 교반하였다. 여과하고 진공 하에 건조시킨 후 원하는 다형체 G를 분말로서 수득하였으며, 이를 향후 배치에서 다형체 G의 결정화를 유도하는 시드로서 사용하였다.
실시예 7
3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산
Figure pct00033
톨루엔(120 mL) 중 2-브로모-3-메틸-5-아세틸티오펜(20 g), p-톨루엔술폰산 일수화물(2.3 g), 및 에틸렌 글리콜(11.3 g)을 합하고 물을 Dean-Stark 트랩으로 수집하면서 115℃에서 12시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 수성 나트륨 비카르보네이트 용액(40 mL)으로 퀀칭하였다. 유기 층을 분리하고 물(40 mL)로 2 회 세척하고 60℃에서 진공 하에 농축하여 2-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란을 수득하였다.
2-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란(25.2 g) 및 THF(50 mL)를 합하고 얼음/물 수조에서 냉각시켰다. 교반하면서 THF 중 에틸마그네슘 클로라이드(2.0 M, 75 mL)를 첨가하면서 온도를 얼음/물 수조로 10℃ 내지 30℃에서 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도에서 가온시켰다. 90분 후, 반응 혼합물을 얼음/물 수조로 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 기체상 이산화탄소를 5℃ 내지 14℃에서 30분 동안 반응물 표면 아래로 버블링하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 10℃로 냉각시키고 포화 수성 염수 용액 75 mL를 10℃ 내지 35℃에서 첨가하였다. 이어서 pH를 37% 수성 HCl로 약 pH 1로 조정하였다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(25 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 교반하였다. 수성 층을 분리하고 유기 층을 포화 수성 염수(3 X 50 mL)로 세척하였다. 세척한 유기 층을 40℃에서 진공 하에 농축하여 3-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-카르복실산(19.2 g)을 적색 유성 생성물로 수득하였으며 이는 주위 온도에서 저장 동안 응고하였다. MS: ESI+ 228.96; ESI-: 226.98.
3-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-카르복실산(19.2 g), 칼륨 카르보네이트(24.9 g) 및 디메틸포름아미드(DMF) 60 mL를 합하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 수조로 0-5℃로 냉각시킨 다음 온도를 0-5℃로 유지하면서 메틸 요오다이드(13.1 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 0℃ 내지 10℃로 냉각시키고 물(180 mL) 및 에틸 아세테이트(180 mL)로 퀀칭하였다. 수성 층을 분리하고 유기 층을 물(2 X 60 mL) 및 수성 염수(60 mL)로 세척하였다. 이어서 유기 층을 40℃에서 진공 하에 증발시켜 메틸 3-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트(21.3 g)를 적색 유성 생성물로서 수득하였다. MS: ESI+ 243.00.
p-톨루엔술폰산 일수화물(1.7 g), 메틸 3-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-카르복실레이트(21.3 g), 아세톤(140 mL) 및 물(14 mL)을 합하고 35℃에서 2시간 동안 교반한 다음 20℃로 냉각시켰다. 이어서 나트륨 비카르보네이트(1.5 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 40℃에서 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 mL로 용해하고 물(50 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물(2 X 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 40℃에서 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 n-헵탄(0-15% v/v) 중 MTBE의 혼합물과 함께 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-아세틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실레이트(4.9 g)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51 (d, J=5.87 Hz, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 7.43 (s, 1 H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 15.85 (s, 1 C) 26.80 (s, 1 C) 52.06 (s, 1 C) 76.74 (s, 1 C) 77.00 (s, 1 C) 77.26 (s, 1 C) 132.65 (s, 1 C) 135.25 (s, 1 C) 145.37 (s, 1 C) 146.02 (s, 1 C) 162.57 (s, 1 C) 190.78 (s, 1 C).
메틸 5-아세틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실레이트(4.1 g), 2,2,2-트리플루오로-1-(3,4,5-트리클로로페닐)에탄온(5.74 g), 트리에틸아민(8.4 mL) 및 MTBE(41 mL)를 합하고 반응 혼합물을 약 57℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 온도를 0-10℃에서 유지하면서 티오닐 클로라이드(2.3 mL)를 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 MTBE(45 mL)로 희석하고 0-5℃로 냉각시켰다. 포화 수성 나트륨 비카르보네이트(45 mL) 및 물(45 mL)의 혼합물을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)와 합하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(41 mL)로 추출하고 유기 층을 합하고 수성 염수(2 X 40 mL)로 세척하였다. 이어서 유기 층을 진공 하에 30℃ 내지 40℃에서 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에탄올(50 mL)에 현탁하고, 1시간 동안 교반한 다음 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 물(50 mL)을 0℃ 내지 5℃에서 적가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과로 수집하고, 사전 냉각된 1:3 에탄올/물 혼합물(2X 10 mL)로 세척하고 진공 하에 35℃ 내지 40℃로 건조시켜 메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트(8.43 g)를 갈색 고체로서 수득하였다. E/Z 비율: 77:23(1H NMR에 의해).
메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트(500 mg), (R)-[(2S)-1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(69 mg), 및 DCM(50 mL)을 합하고 -10 내지 -15℃로 냉각시켰다. 온도를 -10℃ 내지 -15℃에서 유지하면서 수성 나트륨 하이드록사이드(10 N, 0.33 mL) 및 수성 하이드록실 아민(50%, 0.223 mL)의 사전 냉각된 혼합물을 주사기를 통해 적가하였다. 5시간 후, 수성 염산(2 N, 25 mL)을 서서히 첨가한 다음 반응 혼합물을 10° 내지 15℃로 가온시켰다. 이어서 층을 분리하고 유기 층을 물(2X, 25 mL)로 세척하고 50℃에서 진공 하에 증발시켜 메틸 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실레이트(640 mg)를 수득하였으며 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
메틸 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실레이트(640 mg)를 THF(5 mL)와 순차적으로 2 회 합하고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 THF(4.2 mL), 물(1.6 mL), 및 수성 나트륨 하이드록사이드(10 N, 0.22 mL)와 합하였다. 이어서 반응 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 거의 건조 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트(50 mL)와 수성 염산(0.5 N HCl, 25 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물(2X 25 mL)로 세척하고 50℃에서 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 톨루엔(5 mL)과 합한 다음 60℃에서 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 포말 고체(450 mg) S/R 비율: 89:11로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 - 2.60 (m, 3 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 7.12 - 7.14 (m, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H).
실시예 8
메틸 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00034
3-메틸-2-티오펜카르복실산(2.5 g) 및 THF(5 mL)를 주위 온도에서 합한 다음 온도를 45℃ 미만에서 제어하면서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(THF 중 50 mL 0.94 M)를 주사기를 통해 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 온도를 40℃ 미만에서 제어하면서 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(5.0 mL)를 주사기를 통해 첨가하였다. 주위 온도에서 약 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 온도를 45℃ 미만에서 제어하면서 수성 염산(2M, 100 mL)을 첨가하였다. MTBE(100 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고 수성 층을 MTBE(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 염수(2 X 25 mL)로 세척한 다음 45℃에서 진공 하에 증발시켜 5-아세틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산(4.8 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
5-아세틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산(4.8 g)을 칼륨 카르보네이트(3.0 eq) 및 DMF(30 mL)와 합한 다음 메틸 요오다이드(2.5 eq)를 적가하였다. 45분 후, 물(90 mL) 및 MTBE(120 mL)를 혼합하면서 첨가한 다음 층을 분리하고 수성 층을 MTBE(60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 30 mL)로 세척한 다음 55℃에서 진공 하에 증발시켜 메틸 5-아세틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실레이트(4.5 g)를 수득하였다.
메틸 5-아세틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실레이트(4.5 g), 2,2,2-트리플루오로-1-(3,4,5-트리클로로페닐)에탄온(3.66 g), 트리에틸아민(2.9 mL) 및 MTBE(30 mL)를 합하고 반응 혼합물을 약 60℃에서 가열하였다. 6.5시간 후, 추가의 트리에틸아민(2.0 mL)을 첨가하고 60℃에서 3시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 온도를 12℃ 미만에서 유지하면서 티오닐 클로라이드(1.7 mL)를 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반한 후 MTBE(30 mL)로 희석한 다음 10℃로 냉각시킨 후 포화 수성 나트륨 비카르보네이트(30 mL) 및 물(30 mL)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 이어서 층을 분리하고 수성 층을 MTBE(30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 염수(2 X 30 mL)로 세척한 다음 진공 하에 30℃ 내지 40℃에서 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에탄올(30 mL)에 2 회 현탁하고 거의 건조 증발시켰다. 이어서 잔류물을 에탄올(30 mL)에 현탁하고 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과로 수집하고, 사전 냉각된 1:3 에탄올/물 혼합물(2X 10 mL)로 세척하고 진공 하에 40℃에서 건조시켜 메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트(2.54 g), 거의 순수한 E 이성질체(1H NMR에 의해)를 수득하였다.
메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트(500 mg), (R)-[(2S)-1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(69 mg), 및 DCM(50 mL)을 합하고 -10 내지 -15℃로 냉각시켰다. 온도를 -10℃ 내지 -15℃에서 유지하면서 나트륨 하이드록사이드(10 N, 0.33 mL) 및 수성 하이드록실 아민(50%, 0.223 mL)의 사전 냉각된 수성 혼합물을 교반하면서 주사기를 통해 적가하였다. -10℃ 내지 -15℃에서 5시간 후 혼합물을 분석하였다. S/R 비율: 89:11.
실시예 9
메틸 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실레이트
메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트(500 mg), (R)-[(2S)-1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(69 mg), 및 톨루엔/메틸 사이클로헥산(1:1(v/v) 50 mL)을 합하고 -10℃ 내지 -15℃로 냉각시켰다. 온도를 -10℃ 내지 -15℃에서 유지하면서 수성 나트륨 하이드록사이드(10 N, 0.33 mL) 및 수성 하이드록실 아민(50%, 0.223 mL)의 사전 냉각된 혼합물을 교반하면서 주사기를 통해 적가하였다. -10℃ 내지 -15℃에서 46시간 후 혼합물을 분석하였다. S/R 비율: 92:8.
실시예 10
메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트
Figure pct00035
메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트(500 mg), (R)-[(2S)-1-[[3,5-비스(t-부틸)페닐]메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(69 mg), 및 DCM(50 mL)을 합하고 -10 내지 -15℃로 냉각시켰다. 온도를 -10℃ 내지 -15℃에서 유지하면서 수성 나트륨 하이드록사이드(10 N, 0.33 mL) 및 수성 하이드록실 아민(50%, 0.223 mL)의 사전 냉각된 혼합물을 교반하면서 주사기를 통해 적가하였다. -10℃ 내지 -15℃에서 18시간 후 혼합물을 분석하였다. S/R 비율: 81:19.
실시예 11
메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트
메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트(500 mg), (R)-[(2S)-1-[[3,5-비스(t-부틸)페닐]메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(69 mg), 및 DIPE(50 mL)를 합하고 -10 내지 -15℃로 냉각시켰다. 온도를 -10℃ 내지 -15℃에서 유지하면서 수성 나트륨 하이드록사이드(10 N, 0.33 mL) 및 수성 하이드록실 아민(50%, 0.223 mL)의 사전 냉각된 혼합물을 교반하면서 주사기를 통해 적가하였다. -10℃ 내지 -15℃에서 18시간 후 혼합물을 분석하였다. S/R 비율: 88:12.
실시예 12
메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트
메틸 3-메틸-5-[(E/Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(3,4,5-트리클로로페닐)부트-2-에노일]티오펜-2-카르복실레이트(500 mg), (R)-[(2S)-1-[[3,5-비스(t-부틸)페닐]메틸]-5-비닐-퀴누클리딘-1-이움-2-일]-(6-메톡시-4-퀴놀릴)메탄올 브로마이드(69 mg), 및 디이소프로필 에테르(40 mL) 및 DCM(10 mL)을 합하고 -10 내지 -15℃로 냉각시켰다. 온도를 -10℃ 내지 -15℃에서 유지하면서 수성 나트륨 하이드록사이드(10 N, 0.33 mL) 및 수성 하이드록실 아민(50%, 0.223 mL)의 사전 냉각된 혼합물을 교반하면서 주사기를 통해 적가하였다. -10℃ 내지 -15℃에서 18시간 후 혼합물을 분석하였다. S/R 비율: 91:9.
완전성의 이유로, 본 개시내용의 다양한 측면은 하기 넘버링된 조항에 제시되어 있다.
조항 1. 화학식 (1)의 거울상이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물을 제조하는 공정으로서, 상기 식에서 R5는 임의적으로 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 C1-C4 지방족 쇄이고, 여기서 쇄는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환되며,
(i) X가 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4가 C1-C4 알킬인, 화학식 (2)의 화합물을 하이드록실아민 및 적절한 염기, 및 Y-가 음이온이고, R1이 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 에틸 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 니트로, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 화학식 (4)의 화합물의 X를 화학식 (5)의 화합물의 카르복실산으로 전환하는 단계;
(iii) 임의적으로 화학식 (5)의 화합물을 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 임의적으로 물 및 C5-8 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매로 결정화하는 단계,
및
(iv) 화학식 5의 화합물을 적절한 아민과 커플링시키는 단계를 포함하는, 공정.
조항 2. 조항 1에 있어서, 상기 적절한 아민이 화학식 (6)의 화합물이며, 상기 식에서 R5는 임의적으로 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 C1-C4 지방족 쇄이고, 여기서 쇄는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환되는 것인, 공정.
조항 3. 조항 2에 있어서, 상기 R5가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 C3 알킬인, 공정.
조항 4. 조항 2에 있어서, 상기 R5가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 에틸인, 공정.
조항 5. 조항 2에 있어서, 상기 R5가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 메틸인, 공정.
조항 6. 조항 2 또는 4에 있어서, 상기 R5가 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 치환된 에틸인, 공정.
조항 7. 조항 2, 4, 및 6 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R5가 1, 2, 또는 3 개의 할로겐 치환기로 치환된 에틸인, 공정.
조항 8. 조항 2, 4, 6, 및 7 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R5가 1 개의 할로겐 치환기로 치환된 에틸인, 공정.
조항 9. 조항 2, 4, 6, 및 7 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R5가 2 개의 할로겐 치환기로 치환된 에틸인, 공정.
조항 10. 조항 2, 4, 6, 및 7 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R5가 3 개의 할로겐 치환기로 치환된 에틸인, 공정.
조항 11. 조항 2, 4, 및 6 내지 8 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R5가 1 개의 플루오로 치환기로 치환된 에틸인, 공정.
조항 12. 조항 2, 4, 6, 7, 및 9 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R5가 2 개의 플루오로 치환기로 치환된 에틸인, 공정.
조항 13. 조항 2, 4, 6, 7, 및 10 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R5가 3 개의 플루오로 치환기로 치환된 에틸인, 공정.
조항 14. 조항 1, 2, 4, 6, 7, 10, 및 13 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 적절한 아민이 2-아미노-2',2',2'-트리플루오로에틸-아세트아미드인, 공정.
조항 15. 조항 1에 있어서, 상기 적절한 아민이 임의적으로 카르복실 보호된 글리신의 순차적 반응, 이어서 필요한 경우 탈보호 및 이어서 2,2,2-트리플루오르에틸아민과 커플링하는 것인, 공정.
조항 16. 화학식 (5)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하는 공정으로서,
(i) X가 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4가 C1-C4 알킬인, 화학식 (2)의 화합물을 하이드록실아민 및 적절한 염기, 및 Y-가 음이온이고, R1이 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 에틸 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 니트로, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 화학식 (4)의 화합물의 X를 화학식 (5)의 화합물의 카르복실산으로 전환하는 단계;
(iii) 임의적으로 화학식 (5)의 화합물을 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 임의적으로 물 및 C5-8 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매로 결정화하는 단계를 포함하는, 공정.
조항 17. 조항 1 내지 16 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 X가 할로겐인, 공정.
조항 18. 조항 17에 있어서, 상기 X가 브로모인, 공정.
조항 19. 조항 18에 있어서, 상기 X가 클로로인, 공정.
조항 20. 조항 1 내지 16 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 X가 -C(O)OR4이고 R4가 C1-C4 알킬인, 공정.
조항 21. 조항 20에 있어서, 상기 R4가 메틸인, 공정.
조항 22. 조항 20에 있어서, 상기 R4가 에틸인, 공정.
조항 23. 조항 1 내지 22 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 R1이 메톡시인, 공정.
조항 24. 조항 1 내지 23 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 단계 (i)이 -40℃ 내지 -10℃의 온도에서 수행되는, 공정.
조항 25. 조항 1 내지 23 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 단계 (i)이 -30℃ 내지 -20℃의 온도에서 수행되는, 공정.
조항 26. 조항 1 내지 23 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 단계 (i)이 약 -30℃의 온도에서 수행되는, 공정.
조항 27. 조항 1 내지 26 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (2)의 화합물과 하이드록실아민, 적절한 염기, 및 화학식 (3)의 화합물의 반응이 디클로로메탄 및 에테르를 포함하는 용매 시스템의 존재 하에 수행되는, 공정.
조항 28. 조항 27에 있어서, 상기 에테르가 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 또는 t-아밀 메틸 에테르인, 공정.
조항 29. 조항 27에 있어서, 상기 에테르가 메틸 t-부틸 에테르 또는 에틸 t-부틸 에테르인, 공정.
조항 30. 조항 1 내지 29 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (4)의 화합물의 거울상이성질체 과잉이 80% 이상인, 공정.
조항 31. 조항 1 내지 29 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (4)의 화합물의 거울상이성질체 과잉이 93% 이상인, 공정.
조항 32. 조항 1 내지 31 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 단계 (iii)을 수행하는, 공정.
조항 33. 조항 32에 있어서, 상기 (iii)에 반용매가 존재하는, 공정.
조항 34. 조항 32 또는 33에 있어서, 상기 (iii)에서의 용매가 C1-5 알코올인, 공정.
조항 35. 조항 32 또는 33에 있어서, 상기 (iii)에서의 용매가 C2-5 알킬 시아나이드인, 공정.
조항 36. 조항 32 또는 33에 있어서, 상기 (iii)에서의 용매가 C3-9 알킬 케톤인, 공정.
조항 37. 조항 32 또는 33에 있어서, 상기 (iii)에서의 용매가 C2-8 알킬 에테르인, 공정.
조항 38. 조항 32 또는 33에 있어서, 상기 (iii)에서의 용매가 C2-8 알킬 아세테이트인, 공정.
조항 39. 조항 34에 있어서, 상기 (iii)에서의 C1-5 알코올이 이소프로판올인, 공정.
조항 40. 조항 34에 있어서, 상기 (iii)에서의 C1-5 알코올이 에탄올인, 공정.
조항 41. 조항 35에 있어서, 상기 (iii)에서의 C2-5 알킬 시아나이드가 아세토니트릴인, 공정.
조항 42. 조항 36에 있어서, 상기 (iii)에서의 C3-9 알킬 케톤이 아세톤인, 공정.
조항 43. 조항 36에 있어서, 상기 (iii)에서의 C3-9 알킬 케톤이 메틸 에틸 케톤인, 공정.
조항 44. 조항 37에 있어서, 상기 (iii)에서의 C2-8 알킬 에테르가 테트라하이드로푸란인, 공정.
조항 45. 조항 37에 있어서, 상기 (iii)에서의 C2-8 알킬 에테르가 2-메틸테트라하이드로푸란인, 공정.
조항 46. 조항 38에 있어서, 상기 (iii)에서의 C2-8 알킬 아세테이트가 에틸 아세테이트인, 공정.
조항 47. 조항 38에 있어서, 상기 (iii)에서의 C2-8 알킬 아세테이트가 이소프로필 아세테이트인, 공정.
조항 48. 조항 32 내지 47 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 (iii)에서의 반용매가 물인, 공정.
조항 49. 조항 32 내지 47 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 (iii)에서의 반용매가 C5-8 탄화수소인, 공정.
조항 50. 조항 49에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 펜탄인, 공정.
조항 51. 조항 49에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 헥산인, 공정.
조항 52. 조항 49에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 헵탄인, 공정.
조항 53. 조항 49에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 사이클로헥산인, 공정.
조항 54. 조항 49에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 메틸사이클로헥산인, 공정.
조항 55. 조항 1 내지 54 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (5)의 화합물의 거울상이성질체 과잉이 90% 이상인, 공정.
조항 56. 조항 1 내지 54 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (5)의 화합물의 거울상이성질체 과잉이 96% 이상인, 공정.
조항 57. 조항 1 내지 54 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (5)의 화합물의 거울상이성질체 과잉이 98% 이상인, 공정.
조항 58. 조항 1 내지 54 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (5)의 화합물의 거울상이성질체 과잉이 99% 이상인, 공정.
조항 59. 조항 1 내지 54 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (5)의 화합물의 거울상이성질체 과잉이 99.6% 이상인, 공정.
조항 60. C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 임의적으로 물 및 C5-8 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매로의 결정화를 포함하는, 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정.
조항 61. 조항 60에 있어서, 상기 반용매가 존재하는, 공정.
조항 62. 조항 60 또는 61에 있어서, 상기 용매가 C1-5 알코올인, 공정.
조항 63. 조항 60 또는 61에 있어서, 상기 용매가 C2-5 알킬 시아나이드인, 공정.
조항 64. 조항 60 또는 61에 있어서, 상기 용매가 C3-9 알킬 케톤인, 공정.
조항 65. 조항 60 또는 61에 있어서, 상기 용매가 C2-8 알킬 에테르인, 공정.
조항 66. 조항 60 또는 61에 있어서, 상기 용매가 C2-8 알킬 아세테이트인, 공정.
조항 67. 조항 62에 있어서, 상기 C1-5 알코올이 이소프로판올인, 공정.
조항 68. 조항 62에 있어서, 상기 C1-5 알코올이 에탄올인, 공정.
조항 69. 조항 63에 있어서, 상기 C2-5 알킬 시아나이드가 아세토니트릴인, 공정.
조항 70. 조항 64에 있어서, 상기 C3-9 알킬 케톤이 아세톤인, 공정.
조항 71. 조항 64에 있어서, 상기 C3-9 알킬 케톤이 메틸 에틸 케톤인, 공정.
조항 72. 조항 65에 있어서, 상기 C2-8 알킬 에테르가 테트라하이드로푸란인, 공정.
조항 73. 조항 65에 있어서, 상기 C2-8 알킬 에테르가 2-메틸테트라하이드로푸란인, 공정.
조항 74. 조항 66에 있어서, 상기 C2-8 알킬 아세테이트가 에틸 아세테이트인, 공정.
조항 75. 조항 66에 있어서, 상기 C2-8 알킬 아세테이트가 이소프로필 아세테이트인, 공정.
조항 76. 조항 60 내지 75 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 반용매가 물인, 공정.
조항 77. 조항 60 내지 75 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 반용매가 C5-8 탄화수소인, 공정.
조항 78. 조항 77에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 펜탄인, 공정.
조항 79. 조항 77에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 헥산인, 공정.
조항 80. 조항 77에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 헵탄인, 공정.
조항 81. 조항 77에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 사이클로헥산인, 공정.
조항 82. 조항 77에 있어서, 상기 C5-8 탄화수소가 메틸사이클로헥산인, 공정.
조항 83. 조항 60 내지 82 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 결정화된 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도가 98% 이상인, 공정.
조항 88. 조항 60 내지 82 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 결정화된 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도가 99% 이상인, 공정.
조항 89. 조항 60 내지 82 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 결정화된 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도가 99.8% 이상인, 공정.
조항 90. 98% 이상의 거울상이성질체 순도로 화학식 (1)의 이속사졸린 화합물을 포함하는 조성물.
조항 91. 99% 이상의 거울상이성질체 순도로 화학식 (1)의 이속사졸린 화합물을 포함하는 조성물.
조항 92. 99.8% 이상의 거울상이성질체 순도로 화학식 (1)의 이속사졸린 화합물을 포함하는 조성물.
조항 93. 조항 90의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 벼룩 체내 침입을 치료 또는 예방하는 방법.
조항 94. 조항 91의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 벼룩 체내 침입을 치료 또는 예방하는 방법.
조항 95. 조항 92의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 벼룩 체내 침입을 치료 또는 예방하는 방법.
조항 96. 조항 93 내지 95 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 환자가 개인, 방법.
조항 97. 조항 93 내지 95 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 환자가 고양이인, 방법.
조항 98. 조항 90 내지 92 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 이속사졸린 화합물이 로틸라너인, 조성물.
조항 99. 조항 93 내지 97 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 이속사졸린 화합물이 로틸라너인, 방법.
조항 100. 조항 1 내지 59 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 적절한 염기가 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드, 세슘 하이드록사이드, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 공정.
조항 101. 조항 1 내지 59 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 Y-가 토실레이트, 브로실레이트, 메실레이트, 노실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 할라이드, 술페이트, 포스페이트, 하이드록사이드, 및 붕소 테트라플루오라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 공정.
조항 102. 조항 1 내지 59 및 101 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 Y-가 할라이드인, 공정.
조항 103. 조항 1 내지 59, 101, 및 102 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 Y-가 클로라이드인, 공정.
조항 104. 조항 1 내지 59, 101, 및 102 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 Y-가 브로마이드인, 공정.

Claims (15)

  1. 화학식 (1)의 거울상이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물을 제조하는 공정으로서,
    Figure pct00036

    상기 식에서 R5는 임의적으로 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 C1-C4 지방족 쇄이고, 상기 쇄는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환되며,
    (i) 화학식 (2)의 화합물을 하이드록실아민 및 적절한 염기 및 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00037

    상기 식에서 X는 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 C1-C4 알킬임
    Figure pct00038

    상기 식에서 Y - 는 음이온이고,
    R1은 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 에틸 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 니트로, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨,
    Figure pct00039

    (ii) 화학식 (4)의 화합물의 X를 화학식 (5)의 화합물의 카르복실산으로 전환하는 단계:
    Figure pct00040

    (iii) 임의적으로 화학식 (5)의 화합물을 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 임의적으로 물 및 C5-8 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매로 결정화하는 단계,
    및
    (iv) 화학식 5의 화합물을 적절한 아민과 커플링시키는 단계를 포함하는, 공정.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X가 브로모인, 공정.
  3. 제1항에 있어서, 상기 X가 -C(O)OR4이고, R4가 메틸인, 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 메톡시인, 공정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적절한 아민이 화학식 (6)의 화합물인, 공정:
    Figure pct00041

    상기 식에서 R5는 임의적으로 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 C1-C4 지방족 쇄이고, 상기 쇄는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C7 아미노카르보닐, -N(C1-C4 알킬)2, -SC1-C4 알킬, -S(O)C1-C4 알킬, 및 -SO2C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환됨.
  6. 제5항에 있어서, 상기 적절한 아민이 2-아미노-2',2',2'-트리플루오로에틸-아세트아미드인, 공정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (2)의 화합물의 하이드록실아민, 적절한 염기, 및 화학식 (3)의 화합물과의 반응이 디클로로메탄 및 에테르를 포함하는 용매 시스템의 존재 하에 수행되는, 공정.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (5)의 화합물의 거울상이성질체 과잉이 90% 이상인, 공정.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (iii) 결정화가 발생하는, 공정.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (iii) 결정화가 발생하고, 화학식 (5)의 화합물의 거울상이성질체 순도가 98% 이상인, 공정.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (iii) 결정화가 발생하고, 용매가 아세토니트릴이고, 화학식 (5)의 화합물의 거울상이성질체 순도가 98% 이상인, 공정.
  12. C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, 및 C3-9 알킬 케톤으로부터 선택된 용매로부터 결정화를 포함하는, 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도를 개선하는 공정.
  13. 제12항에 있어서, 상기 결정화된 3-메틸-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]티오펜-2-카르복실산의 거울상이성질체 순도가 98% 이상인, 공정.
  14. 화학식 (5)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하는 공정으로서,
    Figure pct00042

    (i) 화학식 (2)의 화합물을 하이드록실아민 및 적절한 염기 및 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00043

    상기 식에서 X는 할로겐 및 -C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 C1-C4 알킬임
    Figure pct00044

    상기 식에서 Y - 는 음이온이고,
    R1은 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 에틸 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 니트로, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴, 및 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨,
    Figure pct00045

    (ii) 화학식 (4)의 화합물의 X를 화학식 (5)의 화합물의 카르복실산으로 전환하는 단계:
    Figure pct00046

    (iii) 임의적으로 화학식 (5)의 화합물을 C1-5 알코올, C2-5 알킬 시아나이드, C3-9 알킬 케톤, C2-8 알킬 에테르, C2-8 알킬 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 임의적으로 물 및 C5-8 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매로 결정화하는 단계를 포함하는, 공정.
  15. 제14항에 있어서, 상기 (iii) 결정화가 발생하는, 공정.
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