JP4663629B2 - 不斉反応用触媒、及びそれを用いた光学活性化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
一方、本発明者らは、既にジルコニウムアルコキシドとビナフトール誘導体から調製される不斉触媒を開発し、不斉ディールス・アルダー反応(例えば、特許文献1参照)、アルドール反応(例えば、特許文献2および非特許文献1参照)、イミノアルドール反応(例えば、特許文献3参照)を高い収率と立体選択性で行えることを報告している。
又、ニオブは高いルイス酸性を有すると期待されており(例えば、非特許文献2参照)、ニオブを触媒に用いて不斉ディールス・アルダー反応を行った例が報告されている(例えば、非特許文献3参照)。
本発明は、上記の課題を解決するためになされたものであり、収率及び立体選択性に優れ、取扱いも容易な不斉反応用触媒、及びそれを用いた光学活性化合物の製造方法を提供することを目的とする。
前記求核剤が式VI
前記反応基質がエポキシドで、前記求核剤が窒素化合物であり、光学活性化合物が含窒素化合物であることが好ましい。
<ニオブ化合物>
本発明で用いる5価のニオブ化合物としては、特に制限されないが、例えばNbX5(式中、Xはアルコキシドまたはハロゲン原子を表す)で表されるものが挙げられる。このうち、取扱いの容易なことから、Nbアルコキシド(特にNbメトキシド又はNbエトキシド)が好ましい。
本発明で用いられるビナフトール構造を有するトリオールは、(R)−体または(S)−体の光学活性ビナフトール骨格を含む。このものを上記ニオブ化合物と混合することにより、中心金属であるニオブ原子に光学活性トリオールが酸素原子を介して結合した構造を有する不斉ニオブ触媒が形成される。ここで、ビナフトール環とフェノールとの距離およびフェノール上の置換基を微調整することにで、様々な求核付加反応に対する最適な触媒構造を構築できる。
本発明で用いられるビナフトール構造を有するテトラオールは、(R)−体または(S)−体の光学活性ビナフトール骨格を含む。このものを上記ニオブ化合物と混合することにより、中心金属であるニオブ原子に光学活性テトラオールが酸素原子を介して結合した構造を有する不斉触媒が形成される。ここで、ビナフトール環とフェノールとの距離およびフェノール上の置換基を微調整することにで、様々な求核付加反応に対する最適な触媒構造を構築できる。
ナフタレン環上の置換基の役割は主に電子的な効果と考えられるが、単に配位のし易さに対する影響だけではない。
上記ニオブ化合物とトリオール又はテトラオールとの混合割合は、(ニオブ化合物)/(トリオール又はテトラオール)の値で1/1〜1/2が好ましく、1/1〜1/1.3がより好ましい。
上記ニオブ化合物とトリオール又はテトラオールとの混合方法は特に限定されないが、通常、有機溶媒中で上記各成分を混合し、適宜攪拌すればよい。有機溶媒としては、炭化水素やハロゲン化炭化水素などを好適に用いることができ、特に、塩化メチレン、トルエン、又はそれらの混合溶媒が好適である。混合温度に特に制約はないが、室温付近で混合するのが簡便であり、その後、室温からトルエンの沸点の間の温度(好ましくは60℃付近)で熟成するのが好適である。触媒の熟成時間は、通常30分から24時間、好ましくは1〜3時間の範囲である。
上記ニオブ化合物とトリオール又はテトラオールからなる不斉触媒系に、さらに含窒素化合物を含有させると、触媒特性が良好となる。含窒素化合物としては、ピリジン類(例えばピリジン、2,6-Lutidine, 2,4,6-Collidine等)、キノリン類(例えば、キノリン、イソキノリン)、iPr2NEt,又はイミダゾール類(例えばN−メチルイミダゾール)が好ましい。これらの含窒素化合物の含有量は、上記ニオブ化合物と等モル程度とするのが好ましい。これらの含窒素化合物を反応系に加えるタイミングに特に制約はないが、通常、ニオブ化合物を添加する前にトリオール又はテトラオールと混合しておくか、トリオール又はテトラオールとニオブ化合物を混合してから求核剤を加えるまでの間に含窒素化合物を添加するのが好ましい。
又、上記ニオブ化合物とトリオール又はテトラオールからなる不斉触媒系に、さらにモレキュラーシーブ(Molecular Sieves)などの合成結晶性ゼオライトを添加すると触媒特性が向上する。通常、モレキュラーシーブとしては3Aまたは4Aが好適である。
以上のようにして調製された本発明の触媒は、種々の不斉反応に対しても触媒作用を有する。例えば、不斉マンニッヒ型反応、エポキシドの不斉開環反応、不斉アリル化反応、不斉マイケル反応、不斉シアノ化反応、不斉アルキル化反応を例示することができる。特に不斉マンニッヒ型反応、エポキシドの不斉開環反応に本発明の触媒を用いると、高収率、高立体選択的に目的物を得ることができる。
本発明の触媒は、イミンまたはアシルヒドラゾンを求電子剤(反応基質)とし、ケイ素エノラートを求核剤とするマンニッヒ型反応反応
反応基質としては、R5R6C=N−Z(R5、R6、Zは前記と同義であり、R5≠R6である)で表される化合物が挙げられる。これらの化合物は、イミン及びアシルヒドラゾンで総称される。
これらの化合物を用いる場合、上記式中の置換基R5、R6は、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及びアルコキシカルボニル基の群からそれぞれ選ばれる1種であり、これらの置換基には、付加反応を阻害することがないヘテロ原子や官能基を有していても良い。各種イミン化合物は、対応するカルボニル化合物とアミンから既知の方法に従って容易に合成することができる。同様に、各種アシルヒドラゾン化合物は、対応するカルボニル化合物とアシルヒドラジンから既知の方法に従って容易に合成することができる。
求核剤としては、ケイ素エノラートを好適に使用することができる。上記化合物(R5R6C=N−Z)を反応基質とした場合、ケイ素エノラートを求核剤に用いると、光学活性なβ―アミノカルボニル化合物や、光学活性なβ―アミノ酸誘導体が得られる。
ここで用いられるイミンは、アルデヒドまたはケトンと1級アミンとから脱水反応により得られるが、例えば式IV
ケイ素エノラートとしては、式VI
特に、R13として、それぞれ同じでも異なっていてもよいメチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、及び第3ブチル基の群から選ばれる1種以上を用いたケイ素エノラートが好ましい。
上記イミンの代わりに、式V
本発明の触媒は、エポキシドを求電子剤とした求核剤によるエポキシドの開環反応にも適用できる。エポキシドの構造に特に制限はなく、例えば、式VII
また、求核剤としては、アジド、1級アミン、2級アミン、チオール、シアン化合物、ハロゲン化物などが挙げられるが、中でも含窒素化合物が好ましく、特に1級又は2級のアミンが好ましい。
また本発明の不斉反応用触媒は、上記イミンや上記アシルヒドラゾンに対し、ケイ素エノラート以外の求核剤による不斉求核付加反応も可能である。例えば、アリルトリクロロシランなどのアリル化剤による不斉アリル化反応、トリアルキルスズシアニドなどによる不斉シアノ化反応が実施可能である。
上記触媒に反応基質を添加する方法は特に制限はないが、一般的には、溶媒に溶かしたイミン類等を上記触媒を含む溶液に滴下し、続いて求核剤を含む溶液を滴下すればよい。反応温度は反応基質の種類によって適宜選択できるが、通常は−78℃〜室温、好ましくは−40℃〜0℃とすることができる。反応時間は通常1〜72時間で終了する。上記した触媒や溶媒を含む反応系における反応基質の濃度は好ましくは0.05〜1.0mol/l、より好ましくは0.1〜0.5mol/l程度である。
例えば、上記触媒を含む溶液に対し、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素に溶解したイミン化合物等を滴下し、続いて求核剤を滴下すればよい。
NMRスペクトル(1H−NMR、13C−NMR)は、JEOL-LA300、JEOL-LA400またはJEOL-LA500(日本電子社製のNMR(核磁気共鳴)装置)で測定した。旋光度は、JASCO P-1010(日本分光社製の旋光度計)で測定した。IRスペクトルは、JASCO FT/IR-610(日本分光社製のフーリエ変換IR装置)で測定した。
1.実験例1
図1に示す反応式に従って、トリオールを調製した。
まず、水素化ナトリウム(275mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(120ml)に懸濁させ、そこにTHF(30ml)に溶解した2−イソプロピルフェノール(111mmol、図1の記号A1)を0℃で滴下した。30分後、この溶液にクロロメチルメチルエーテル(221mmol)を加え、室温まで加温した後、メタノールと水を続けて加え反応を停止した。水相をエーテルで抽出し、有機相を併せて水、飽和食塩水の順に続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−イソプロピル−2−メトキシメトキシベンゼン(17.5g、収率87%、図1の記号A2)を得た。
1H−NMR δ(ppm):1.25 (d, 6H, J = 7.1 Hz), 3.40 (sept, 1H, J = 7.1 Hz), 3.60 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.55 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 1.7, 7.6 Hz), 10.3 (s, 1H)
1H−NMR δ(ppm):1.20 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.25 (sept, 1H, J = 6.8 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 4.99 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.90 (ddd, 1H, J = 1.5, 7.5, 7.5 Hz), 7.08-7.11 (m, 3H), 7.22-7.39 (m, 6H), 7.82 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz)
13C NMR (CDCl3) δ(ppm): 22.5, 22.8, 27.1, 31.5, 108.9, 110.6, 111.5, 117.8, 120.6, 124.1, 124.2, 124.5, 124.9, 125.9, 127.1, 127.6, 128.0, 128.1, 128.5, 128.8, 129.5, 129.9, 131.2, 131.7, 132.2, 133.2, 135.8, 149.8, 151.1, 152.8.
Mp :205-206℃.
IR (KBr) :3505, 3425, 1592, 1463, 820, 751 cm-1
1.反応基質及び求核剤の調製
反応基質であるイミン(アルジミン)は、ジクロロメタンとDMF中、モレキュラーシーブの共存下で、対応するアルデヒドとフェノール誘導体から調製したものを再結晶して使用した。シリルエノラート(シリルエノールエーテル)は、文献(S. Kobayashi)ら、「シリルエノールエーテル・イン・サイエンス・オブ・シンセシス、ホーベンーウェイル・メソード・オブ・モレキュラー・トランスフォーメーションズ("Silyl Enol Ethers" , in Science of Synthesis, Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations)、ゲオルグ・シーメ・フェルラグ シュツッツガルト(George Thieme Verlag: Stuttgart)、2002年、4巻、p.317」記載の方法により合成した。反応に用いた他の試薬はすべて市販品を購入し、必要に応じて精製して使用した。反応はすべてアルゴン雰囲気下で実施した。
上記生成物A6(72μmol)をトルエン(0.3ml)に溶解し、この溶液にN−メチルイミダゾール(NMI)(60μmol)のトルエン(0.6ml)溶液を室温で加え、攪拌した。この混合溶液を10分攪拌後、Nb(OMe)5(60μmol)のトルエン(0.6ml)溶液を加え、全体を60℃に加温し3時間攪拌した後、室温に戻した。モレキュラーシーブ3A(100mg)入りのフラスコに、この混合溶液を移し、塩化メチレン(0.5ml)で洗浄後、30分間攪拌した。
上記溶液を−20℃に冷却し、式IV
名称: (S)-メチル 2,2'-ジメチル-3-(2-ヒドロキシフェニル)アミノ-3-フェニルプロピオネート
IR (KBr) :3401, 1709, 1611, 1514, 1453, 1391 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ(ppm): 1.21 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) 3.68 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 6.36-6.76 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 5H).
13C NMR (CDCl3): δ 19.9, 24.2, 47.3, 52.1, 64.3, 113.2, 114.1, 117.6, 120.8, 127.3, 127.9, 128.3, 135.6, 138.9, 144.0, 178.0.
HPLC(Daicel Chiralpak=AD, ヘキサン /iPrOH = 9/1,flow rate =1.0 ml/min, tR=9.3 min (3R), tR=16.0 min (3S). Anal. Calcd for C18H21NO3: C, 72.22; H, 7.07; N, 4.68. found: C, 72.28; H, 7.20; N, 4.62.
HRMS: Calcd for C18H21NO3 (M+) 299.1522, found 299.1497.
生成物の (S)- 体の絶対配置(Absolute configuration ) :対応する樟脳酸エステルのX線結晶構造解析によって決定
上記式IV,VIの各化合物において、R7〜R13=を表1に示すものに変えたものを用いたこと以外は、実施例1とまったく同様にして反応を行った。得られた反応物の化学収率及び不斉収率を表1に示す。
(S)-メチル 3-(4-クロロフェニル)-2,2'-ジメチル -(2-ヒドロキシフェニル)アミノプロピオネート
IR (KBr) 3359, 1709, 1610, 1513, 1490, 1450, 738 cm-1.
1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.19 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) 3.67 (s, 3H), 4.55 (s, 1H), 6.31-6.90 (m, 4H), 7.22 (s, 2H), 7.35 (s, 2H).
13C- NMR (CDCl3): δ(ppm) 20.2, 24.7, 47.3, 52.4, 64.0, 113.3, 114.3, 117.9, 121.1, 128.2, 128.3, 129.7, 133.2, 135.4, 137.7, 144.0, 177.5.
HPLC:測定条件は実施例1と同一、tR =8.3 min (3R), tR=16.7 min (3S). Anal. Calcd for C18H20NO3Cl: C, 64.77; H, 6.04; N, 4.20. found: C, 64.47; H, 6.18; N, 4.01.
HRMS: Calcd for C18H20NO3Cl (M+) 333.1133, found 333.1109.
メチル 2,2'-ジメチル -3-(2'-ヒドロキシフェニルアミノ)-3-(4'-メトキシフェニル)プロピオネート
IR (neat): 3420, 2979, 1715, 1612, 1510, 1252 cm-1.
1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.5 Hz).
13C- NMR (CDCl3): δ(ppm) 20.1, 24.4, 47.5, 52.2, 55.2, 64.2, 113.4, 114.3, 115.3, 117.2, 118.1, 119.7, 121.1, 129.4, 131.0, 135.6, 144.4, 158.8, 177.8.
HPLC:測定条件は実施例1と同一、tR = 11.1 min (3R), tR = 28.0 min (3S).
HRMS: Calcd for C19H23NO4 (M+) 329.1627, found 329.1638.
(S)-メチル 2,2'-ジメチル -3-(2-ヒドロキシフェニル) アミノ 3-(1'-ナフチル)- プロピオネート
1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.18 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) 3.66 (s, 3H), 5.62 (s, 3H), 6.28-6.62 (m, 4H), 7.22-8.00 (m, 7H).
13C- NMR (CDCl3): δ(ppm) 19.9, 25.1, 48.4, 52.4, 57.8, 113.4, 114.2, 117.9, 121.2, 122.1, 123.2, 125.2, 125.3, 125.4, 126.1, 128.1, 129.1, 133.6, 135.3, 144.1, 177.9.
HPLC: カラムにキラルセル(chiralcel)ADを用いた以外の測定条件は実施例1と同一、tR =14.6 min (3s), tR=10.6 min (3R.). Anal. Calcd for C22H23NO3: C, 75.62; H, 6.63; N, 4.01. found: C, 75.48; H, 6.49; N, 3.94.
HRMS: Calcd for C18H20NO3Cl (M+) 349.1678, found 349.1668.
メチル2,2'-ジメチル -3-(2'-ヒドロキシフェニル)アミノ-3-(2'-ナフチル) プロピオネート
IR (KBr) 3418, 1710, 1610, 1510, 1270, 736 cm-1.
1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.26 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.71 (s, 1H), 6.40-6.70 (m, 4H) 7.41-7.46 (m, 3H), 7.75-7.81 (m, 4H).
13C- NMR (CDCl3): δ(ppm) 20.2, 24.5, 47.6, 52.3, 64.8, 114.0, 114.3, 118.0, 121.1, 125.8, 126.2, 127.5, 127.6, 127.6, 127.9, 132.9, 133.0, 135.5, 136.7, 144.3, 177.7.
HPLC:フロー速度0.8 ml/minとした以外の測定条件は実施例1と同一、tR = 12.2 min (3R), tR = 26.0 min (3S).
HRMS: Calcd for C22H23NO3 (M+) 349.1678, found 349.1671.
(R)- メチル 3-(2-ヒドロキシフェニル) アミノ -2,2'-ジメチル-3-(3'-チエニル) プロピオネート
IR (neat) 3413, 2978, 1708, 1608, 1513, 1446, 1267, 1192, 1140, 741 cm-1.
1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.25(s, 3H), 1.28(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.66(s, 1H), 6.46-6.71 (m, 4H), 6.98(d, 1H J = 5.6 Hz), 7.06(s, 1H), 7.21(s, 1H).
13C- NMR (CDCl3): δ(ppm) 20.4, 24.1, 47.2, 52.2, 61.2, 114.5, 115.1, 118.9, 121.1, 122.9, 125.2, 127.3, 135.3, 140.7, 145.0, 177.7.
HPLC:測定条件は実施例1と同一、tR = 9.2 min (3S), tR = 14.3 min (3R).
(S)- メチル 3-(2-ヒドロキシ -5-トリフルオロメチルフェニル)アミノ-2,2'-ジメチル -3-フェニルプロピオネート
IR (neat) 1707, 1612, 1531, 1442, 1336, 1277, 1115 cm-1.
1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.22 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.75 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.23-7.32 (m, 5H).
13C- NMR (CDCl3): δ(ppm) 20.2, 24.7, 47.3, 52.4, 64.5, 109.9, 113.6, 115.0, 123.2, 123.5, 127.8, 128.2, 135.7, 138.3, 137.0, 146.6, 177.9.
HPLC:測定条件は実施例1と同一、tR = 5.4min (3R), tR = 7.3 min (3S).
Anal. Calcd for C19H20F3NO3: C, 62.12; H, 5.49; F, 15.11; N, 3.81; O, 13.07. found: C, H, N,
(S)-S-エチル 3-(2-ヒドロキシフェニル)アミノ-3-フェニルプロパンチオ酸
IR (KBr) 3396, 1647, 1608, 1520, 1449, 1362 cm-1.
1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.67 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.83 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 5.4, 14.9 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 8.1, 14.9 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 5.4, 8.1 Hz), 6.44-6.71 (m, 4H), 7.20-7.33 (m, 5H).
13C- NMR (CDCl3): δ(ppm) 14.4, 23.6, 51.4, 56.1, 114.4, 114.6, 118.8, 121.1, 126.3, 127.4, 128.6, 134.9, 141.7, 144.7, 198.4.
HPLC:カラムにキラルパックASを用い、ヘキサン/iPrOH = 19/1とした以外の測定条件は実施例1と同一、tR=26.6 min (3S), tR=38.2 min (3R). Anal. Calcd for C17H19NO2S: C, 67.74; H, 6.35; N, 4.65. found: C, 68.00; H, 6.54; N, 4.54.
HRMS: Calcd for C17H19NO2S (M+) 301.1138, found 301.1102.
(S)-S-エチル 3-(4'-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシフェニル) アミノ-フェニルプロパンチオ酸
IR (neat) 3412, 1665, 1516, 1447, 742 cm-1.
1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.21 (t, 2H J = 7.4 Hz), 2.83 (q, 2H J = 7.4 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 5.1, 14.9 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 8.3, 14.9 Hz), 4.78 (dd, 1H, J = 5.1, 8.3 Hz), 6.39-6.78 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 5H).
13C- NMR (CDCl3): δ(ppm) 14.5, 23.7, 51.2, 55.6, 114.5, 115.0, 119.3, 121.2, 127.8, 128.9, 133.2, 134.6, 140.3, 144.7, 197.8.
HPLC: 測定条件は実施例1と同一、tR=19.5 min (3S), tR=24.3 min (3R). Anal. Calcd for C17H18NO2ClS: C, 60.80; H, 5.40; N, 4.17. found: C, 60.85; H, 5.60; N, 3.99.
HRMS: Calcd for C17H18NO2ClS (M+) 335.0747, found 335.9758.
(S)-S-エチル 3-(2'-フリル)-3-(2-ヒドロキシフェニルl) アミノ-フェニルプロパンチオ酸
IR (neat) 3414, 1674, 1608, 1513, 1448, 1349, 740 cm-1.
1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.32 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.90 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 5.4, 15.6 Hz), 3.19 (dd, 1H J = 8.3, 15.6 Hz), 4.81 (dd, 1H J = 5.4, 8.3 Hz), 6.11 (d, 1H J = 3.2 Hz), 6.26 (dd, 1H J = 2.0, 3.2 Hz), 6.60-6.81 (m, 4H), 7.35 (d, 1H J = 2.0 Hz).
13C- NMR (CDCl3): δ(ppm) 14.5, 23.6, 48.0, 50.8, 106.8, 110.2, 115.0, 118.0, 120.7, 121.5, 133.8, 142.0, 147.1, 153.8, 198.2.
HPLC:測定条件は実施例4と同一、tR=15.4 min (3S), tR=8.9 min (3R).
Anal. Calcd for C15H17NO3S: C, 61.83; H, 5.88; N, 4.81. found: C, 61.86; H, 5.72; N, 4.80.
HRMS: Calcd for C15H17NO3S (M+) 291.0932, found 291.0931.
<ニオブアルコキシドと光学活性四座型ビナフトール構造を用いるエポキシドのアミノリシス反応>
アルゴン雰囲気下、四座配位型ビナフトール構造(光学活性テトラオール)(0.044 mmol) のトルエン (0.40 mL) 溶液に対し、ニオブメトキシド (0.040 mmol) のトルエン (0.60 mL) 溶液を室温下投入し、その後60℃にて3時間攪拌した後、室温に戻してキラルニオブ錯体のトルエン溶液とした。
四座配位型ビナフトールの合成スキームを図2に示す。
(R)-3,3'-bis(2-Hydroxy-3-isopropylbenzyl)-[1,1']binaphthalene-2,2'-diol (8a) :
(R)-2,2'-Bis(methoxy-methyloxy)-1,1'-binaphthalene (5.33 g, 14.23 mmol) のTHF溶液 (90 mL) を-78 ℃に冷却し、sec-ブチルリチウムヘキサン溶液 (0.99 M, 28.4 mL, 28.1 mmol) を滴下し30分攪拌した後に0 ℃に昇温し、さらに1時間半攪拌し後に-78 ℃に冷却する。ここに3-isopropyl-2-methoxymethoxybenzaldehyde (11.85 g, 56.9 mmol) のTHF溶液 (30 mL) を滴下し、室温に昇温し終夜攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を水、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
(R)-(2,2'-Dimethoxy-methoxy-[1,1']binaphthyl-3-yl)-(3-isopropyl-2-methoxymethoxyphenyl)methanol as ca. 1:1 diastereomer mixture を得る (11.28 g) 。このアルコール (11.28 g) を塩化メチレン溶液 (120 mL) とし0 ℃にて攪拌し、飽和塩化水素メタノール溶液 (45 mL) を加える。30分攪拌した後に飽和重曹水を用いて反応溶液を中和し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、減圧下溶媒を留去する。残渣は精製せずに塩化メチレンに (70 mL) 溶解させ、0 ℃に冷却した後にトリエチルシラン (8.62 g, 74.1 mmol) の塩化メチレン溶液 (35 mL) 、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(10.72 g, 75.5 mmol) の塩化メチレン溶液 (35 mL) を順次滴下し、0 ℃にて終夜攪拌する。飽和重曹水を用いて反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を水、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(R)-3,3'-bis(2-Hydroxy-3-isopropylbenzyl)
-[1,1']binaphthalene-2,2'-diol (5.76 g, 9.89 mmol, 69 % yield in 3 steps)を得た。
Anal. Calcd for C15H17NO3S: C, 61.83; H, 5.88; N, 4.81. found: C, 61.86; H, 5.72; N, 4.80.
図2に示した光学活性テトラオール8aを用いた。
別の反応容器に乾燥したモレキュラーシーブス 4A(100 mg) を量り取り、アルゴン雰囲気下にした後、上記調製したキラルニオブ錯体トルエン溶液をカニューレを用いてこの反応容器に移し、トルエン (0.50 mL) で洗い込んだ。これを室温下30分攪拌し、0℃に冷却した。ここにエポキシド(シクロヘキセンオキシド) (0.40 mmol) の塩化メチレン(0.50mL) 溶液と、アミン(アニリン )(0.48 mmol)の塩化メチレン(0.50mL) 溶液を順次加え、18時間攪拌した。
この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え反応を停止し、水相を塩化メチレンで抽出した (10 mL x 3)。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (Hexane : AcOEt = 4:1) で精製し、対応するα−アミノアルコール( (1R,2R)-2-(フェニルアミノ)シクロヘキサノール)を得た。この生成物の光学純度を、光学異性体分離カラム (Daicel Chiralpak AD)を用いたHPLCにより決定した。
<ビナフトール構造の種類によるエポキシドのアミノリシス反応>
アルゴン雰囲気下、以下のビナフトール構造1a〜1c (0.044 mmol) のトルエン (0.40 mL) 溶液に対し、以下のニオブアルコキシド (0.040 mmol) の塩化メチレン(0.60 mL) 溶液(ただし、ビナフトール構造1cの場合はトルエン溶液)を室温下投入し、その後60℃にて3時間攪拌した後、室温に戻してキラルニオブ錯体のトルエン溶液とした。
この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え反応を停止し、水相を塩化メチレンで抽出した (10 mL x 3)。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (Hexane : AcOEt = 4:1) で精製し、対応するα−アミノアルコール( (1R,2R)-2-(フェニルアミノ)シクロヘキサノール)を得た。この生成物の光学純度を、光学異性体分離カラム (Daicel Chiralpak AD)を用いたHPLCにより決定した。
Claims (13)
- 5価のニオブ化合物と、(R)−体又は(S)−体からなり光学活性なビナフトール構造を含むトリオール又はテトラオールとを混合してなる不斉反応用触媒であって、不斉マンニッヒ型反応、エポキシドの不斉開環反応、不斉アリル化反応、不斉シアノ化反応、又は不斉アルキル化反応に用いられる不斉反応用触媒。
- 前記ニオブ化合物が式
NbX5
(式中、Xはアルコキシドまたはハロゲン原子を表す)で表される請求項1記載の不斉反応用触媒。 - 前記トリオールは式I
- 前記トリオールは式II
- 前記テトラオールは式III
- 請求項1乃至5のいずれかに記載の不斉反応用触媒を用い、R5R6C=N−Z(R5、R6は水素原子、炭化水素基、アルコキシカルボニル基、及び官能基を有する炭化水素基の群から選ばれ、R5とR6は同一でなく、Zはアリール基又はアシルアミノ基を表す)で表される反応基質と求核剤とを求核付加反応させる光学活性化合物の製造方法。
- 前記反応基質が式IV
- 前記反応基質が式V
- 前記求核剤が式VI
- 反応系にイミダゾール誘導体を添加して行う、請求項6〜9のいずれかに記載の光学活性化合物の製造方法。
- 反応系に合成結晶性ゼオライトを添加して行う、請求項6〜10のいずれかに記載の光学活性化合物の製造方法。
- 請求項1乃至5のいずれかに記載の不斉反応用触媒を用い、反応基質と求核剤とを求核付加反応させる光学活性化合物の製造方法。
- 前記反応基質がエポキシドで、前記求核剤が窒素化合物であり、光学活性化合物が含窒素化合物である請求項12に記載の光学活性化合物の製造方法。
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