WO2005084803A1 - 不斉反応用触媒、及びそれを用いた光学活性化合物の製造方法 - Google Patents

不斉反応用触媒、及びそれを用いた光学活性化合物の製造方法 Download PDF

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Definitions

  • an effective catalyst system is required for the purpose of developing a more efficient reaction, that is, a reaction having a chemical yield close to 100% and a stereoselectivity close to 100%.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a perfluoroalkyl group having 4 or less carbon atoms, or an alkyl group or an alkoxy group having 4 or less carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or 11 carbon atoms.
  • reaction substrate is represented by the formula IV
  • R 1U and R 11 each represent one selected from the group consisting of a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an alkyloxy group, an aryloxy group, and a silyloxy group
  • R 12 represents Hydrogen atom, aliphatic hydrocarbon group, alkyloxy group, aryloxy group, arylthio group, and alkylthio group represent one selected member
  • R 13 is the same or different! / It is preferably a silicon enolate represented by a hydrogen group).
  • triol for example,
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a perfluoroalkyl group having 4 or less carbon atoms, or an alkyl group or an alkoxy group having 4 or less carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or 11 carbon atoms.
  • 10 represents a hydrocarbon group
  • n represents an integer of 0 to 2).
  • the role of the substituents on the naphthalene ring is thought to be mainly an electronic effect, but not merely an effect on coordination easiness.
  • the above-mentioned compound and triol or tetraol there is no particular limitation on the method of mixing the above-mentioned compound and triol or tetraol.
  • the above-mentioned components may be mixed in an organic solvent and stirred appropriately.
  • the organic solvent hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and the like can be suitably used, and particularly, methylene chloride, toluene, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the mixing temperature.1S Mixing is easy around room temperature, then the temperature between room temperature and the boiling point of toluene It is preferable to ripen at a temperature (preferably around 60 ° C.).
  • the aging time of the catalyst is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, preferably 113 hours.
  • the catalyst of the present invention is a Mannich type reaction in which imine or acylhydrazone is used as an electrophile (reaction substrate) and a silicon enolate is used as a nucleophile.
  • the substituents R 5 and R 6 in the above formula are each selected from the group consisting of a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group and an alkoxycarbonyl group. These are substituents, and these substituents may have a hetero atom or a functional group that does not inhibit the addition reaction.
  • Various imine conjugates can be easily synthesized from the corresponding carbonyl compound and amine carbonate according to a known method.
  • various acylhydrazone compounds can be easily synthesized with the corresponding carbohydrate compounds according to known methods.
  • R 10 and R 11 each represent one selected from the group consisting of a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an alkyloxy group, an aryloxy group, and a silyloxy group
  • R 12 represents hydrogen.
  • One of R 13 is the same or different! /, Or! /, (Representing a hydrocarbon group).
  • R 13 respectively a methyl group which may be the same or different, Echiru group, isopropoxy port propyl group, phenyl group, and the group power Kei-containing enolates using one or more selected third-butyl group.
  • R 15, R lb represents a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, and is selected from the group of hydrocarbon radicals that having a substituent, Nag in either a hydrogen atom R 15 and R And 16 may form a 5- or more-membered ring structure, or a compound represented by the formula:
  • the method for adding the reaction substrate to the catalyst is not particularly limited, but generally, imines or the like dissolved in a solvent are dropped into the solution containing the catalyst, and then the solution containing the nucleophile is dropped. do it.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of the reaction substrate, but is usually ⁇ 78 ° C. to room temperature, preferably 40 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction time usually ends in 117 hours.
  • the concentration of the reaction substrate in the reaction system containing the above-mentioned catalyst and solvent is preferably about 0.05 to 1 mol / l, more preferably about 0.1 to 0.5 mol / l.
  • an imine conjugate dissolved in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or the like may be dropped into a solution containing the above catalyst, and then a nucleophile may be dropped.
  • Triol was prepared according to the reaction formula shown in FIG.
  • the above compound A2 was added to a solution of 15.Og (83 mmol) and 15 ml (100 mmol) of tetramethylethylenediamine (TMEDA) in THF (200 ml) at 78 ° C. with n-butyllithium hexane.
  • the solution (100 mmol Z64 ml) was added dropwise. After 30 minutes, the solution was heated to 0 ° C, stirred for 1 hour, cooled again to 78 ° C, and dimethylformamide (DMF) (15.9 ml) was slowly dropped. After the temperature of the reaction solution was slowly raised to room temperature, it was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • ether containing (R) —2,2′bis (methoxymethoxy) — [1,1 ′] binaphthalene (37.9 mmol, symbol A4 in FIG. 1) and TMEDA (45. lmmol) A solution of n-butyllithium in hexane (45.4 mmol / 28.9 ml) was added dropwise to the solution (450 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 1.5 hours. After the mixed solution was cooled to 78 ° C, a solution of the above product A3 (22.9 mmol) in ether (50 ml) was added dropwise.
  • a toluene (0.60 mL) solution of niobium methoxide (0.040 mmol) was added at room temperature to a toluene (0.40 mL) solution of a tetradentate binaphthol structure (optically active tetraol) (0.044 mmol), Thereafter, the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours, and then returned to room temperature to obtain a toluene solution of the chiral niobium complex.
  • the optically active tetraol 8a shown in FIG. 2 was used.
  • a predetermined additive is charged into another reaction vessel, and the mixture is placed under an argon atmosphere, and then the above prepared chiral niobium complex methylene chloride (toluene) solution is transferred to this reaction vessel using force-Yule, and the methylene chloride is added thereto.
  • toluene was used for binaphthol structure lc (0.50 mL). This was stirred at room temperature for 30 minutes and cooled to 0 ° C.
  • R represents an alkyl group of niobium alkoxide.
  • FIG. 1 is a diagram showing a reaction for preparing a triol containing a binaphthol structure.

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Description

明 細 書
不斉反応用触媒、及びそれを用いた光学活性化合物の製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、不斉反応用触媒、及び光学活性化合物の製造方法に関し、より詳細に は求核付加に用いる不斉反応用触媒、及び光学活性ィ匕合物の製造方法に関する。 背景技術
[0002] ルイス酸触媒存在下、 C = 0結合や C =N結合 (例えば、ィミン (C=N)やヒドラゾン
(C =N - N)化合物）の不飽和炭素への不斉求核付加反応は、新たな炭素-炭素結 合を形成し、種々の光学活性ィ匕合物の合成に利用できることから、数多く検討されて いる。そして、上記触媒としては、選択性や安定性の観点から、種々の金属や配位子 が用いられている。
一方、本発明者らは、既にジルコニウムアルコキシドとビナフトール誘導体力 調製 される不斉触媒を開発し、不斉ディールス ·アルダー反応 (例えば、特許文献 1参照） 、アルドール反応 (例えば、特許文献 2および非特許文献 1参照）、イミノアルドール 反応 (例えば、特許文献 3参照）を高 、収率と立体選択性で行えることを報告して!/ヽ る。
又、ニオブは高いルイス酸性を有すると期待されており（例えば、非特許文献 2参照 )、ニオブを触媒に用いて不斉ディールス ·アルダー反応を行った例が報告されて ヽ る (例えば、非特許文献 3参照)。
[0003] 特許文献 1：特開 2002— 356454号公報
特許文献 2：特願 2000— 067833号公報
特許文献 3：特開平 11—33407号公報
非特許文献 1 :山下、他、 Am. Chem. Soc. , 2002年、第 124卷、 ρ3292 非特許文献 2 :シ一'アンドレード . Andrade)、「テトラへドロン'レターズ（
Tetrahedron Lett) J , 2001年、第 42卷、 p. 6473
非特許文献 3 :ジェ一'ホワース（J. Howarth)、ケ一'ギレスピー（K. Gillespie)、 「モレ キュールズ（Molecules)」、 2000年、第 5卷、 p. 993 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] し力しながら、より効率的な反応、即ち、 100%に近い化学収率、 100%に近い立 体選択性の反応の開発を目的として、有効な触媒系が求められている。
本発明は、上記の課題を解決するためになされたものであり、収率及び立体選択 性に優れ、取扱いも容易な不斉反応用触媒、及びそれを用いた光学活性化合物の 製造方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、ニオブィ匕合物と光学活性なビナフトール構造を含むトリオール又は テトラオールとを混合することで、ニオブを活性中心金属とする不斉触媒が得られる ことを見出した。そして、この触媒は、不斉求核付加反応に適することも見出した。
[0006] すなわち、本発明の不斉反応用触媒は、 5価のニオブ化合物と、（R)—体又は（S) 一体の光学活性なビナフトール構造を含むトリオール又はテトラオールとを混合して なる。前記-ォブイ匕合物が式 NbX (式中、 Xはアルコキシドまたはハロゲン原子を表
5
す)で表されることが好まし 、。
[0007] 前記トリオールは式 I
[化 1]
Figure imgf000004_0001
で表され (式中、 Yは 2価の炭化水素基を表し、 R1は水素原子、ハロゲン原子、炭素 数 4以下のパーフルォロアルキル基、又は炭素数 4以下のアルキル基若しくはアルコ キシ基を表す）、又は、式 II
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 4以下のパーフルォロアルキル基、又 は炭素数 4以下のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、 R2は水素原子または炭 素数 1一 10の炭化水素基を表し、 nは 0— 2の整数を表す)で表されることが好ましい
[0008] 前記テトラオールは式 III
[化 3]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R3は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 4以下のパーフルォロアルキル基、又 は炭素数 4以下のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、 R4は水素原子または炭 素数 1一 10の炭化水素基を表す)で表されることが好ましい。
[0009] 本発明の光学活性化合物の製造方法は，前記不斉反応用触媒を用い、 R¾6C = N - Z (R5、 R6は水素原子、炭化水素基、アルコキシカルボ-ル基、及び官能基を有 する炭化水素基の群から選ばれ、 R5と R6は同一でなぐ Zはァリール基又はァシルァ ミノ基を表す)で表される反応基質と求核剤とを求核付加反応させる。
[0010] 前記反応基質が式 IV
Figure imgf000006_0001
(式中、 R7、 R8は水素原子、炭化水素基、及び官能基を有する炭化水素基の群から 選ばれ、 R7と R8は同一でなぐ R9は水素原子またはトリフルォロメチル基を表す)で 表されるィミンであること、又は、前記反応基質が式 V
[化 5]
Figure imgf000006_0002
(式中、 R'、 R°は水素原子、炭化水素基、及び官能基を有する炭化水素基の群から 選ばれ、 R7と R8は同一でなぐ R14は水素原子又は電子吸引性の置換基である)で 表されるベンゾィルヒドラゾンであることが好ましい。
前記求核剤が式 VI
[化 6]
Figure imgf000006_0003
(VI)
10
(式中、 R1U、 R11はそれぞれ水素原子、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、ァ ルキルォキシ基、ァリールォキシ基、及びシリルォキシ基の群力 選ばれる 1種を表 し、 R12は水素原子、脂肪族炭化水素基、アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、ァリ 一ルチオ基及びアルキルチオ基の群力 選ばれる 1種を表し、 R13はそれぞれ同じで も異なって!/、てもよ 、炭化水素基を表す)で表されるケィ素エノラートであることが好 ましい。
[0011] 前記光学活性ィ匕合物の製造方法にぉ 、て、反応系にイミダゾール誘導体及び Z 又は合成結晶性ゼオライトを添加して行うことが好ましい。
[0012] 本発明の光学活性化合物の製造方法は、前記不斉反応用触媒を用い、反応基質 と求核剤とを求核付加反応させるものである。
前記反応基質がエポキシドで、前記求核剤が窒素化合物であり、光学活性化合物 が含窒素化合物であることが好まし 、。 発明の効果
[0013] 本発明によれば、収率及び立体選択性に優れ、取扱!/、も容易な不斉反応用触媒 が得られる。又、この触媒を用いると、不斉求核付加反応により光学活性化合物を効 率よく製造できる。また反応が温和であるため、副反応をおこさずに選択的な反応が 可會 になる。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下本発明の実施形態について説明する。
く-ォブイ匕合物〉
本発明で用いる 5価のニオブィ匕合物としては、特に制限されないが、例えば NbX (
5 式中、 Xはアルコキシドまたはハロゲン原子を表す）で表されるものが挙げられる。こ のうち、取扱いの容易なことから、 Nbアルコキシド（特に Nbメトキシド又は Nbエトキシ ド）が好ましい。
[0015] 〈ビナフトール構造を含むトリオール〉
本発明で用いられるビナフトール構造を有するトリオールは、（R)-体または (S)-体 の光学活性ビナフトール骨格を含む。このものを上記-ォブイ匕合物と混合することに より、中心金属であるニオブ原子に光学活性トリオールが酸素原子を介して結合した 構造を有する不斉ニオブ触媒が形成される。ここで、ビナフトール環とフエノールとの 距離およびフエノール上の置換基を微調整することにで、様々な求核付加反応に対 する最適な触媒構造を構築できる。
[0016] 前記トリオールとしては、例えば式 I
[化 1]
Figure imgf000008_0001
で表される（式中、 Yは 2価の炭化水素基を表し、 R1は水素原子、ハロゲン原子、炭 素数 4以下のパーフルォロアルキル基、又は炭素数 4以下のアルキル基若しくはァ ルコキシ基を表す)化合物や、式 Π
[化 2]
Figure imgf000008_0002
(式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 4以下のパーフルォロアルキル基、又 は炭素数 4以下のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、 R2は水素原子または炭 素数 1一 10の炭化水素基を表し、 nは 0— 2の整数を表す)で表される化合物を好適 に用いることができる。具体的には、 R2は水素、メチル基、 t-ブチル、イソプロピル基 の群力 選ばれる 1種、 n=0または 1のものが例示できる。
[0017] くビナフトール構造を含むテトラオール〉
本発明で用いられるビナフトール構造を有するテトラオールは、（R)—体または (S)— 体の光学活性ビナフトール骨格を含む。このものを上記-ォブイ匕合物と混合すること により、中心金属であるニオブ原子に光学活性テトラオールが酸素原子を介して結 合した構造を有する不斉触媒が形成される。ここで、ビナフトール環とフエノールとの 距離およびフエノール上の置換基を微調整することにで、様々な求核付加反応に対 する最適な触媒構造を構築できる。
[0018] 前記テトラオールとしては、例えば式 III
[化 3]
Figure imgf000009_0001
(式中、 R3は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 4以下のパーフルォロアルキル基、又 は炭素数 4以下のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、 R4は水素原子または炭 素数 1一 10の炭化水素基を表す)で表される化合物を好適に用いることができる。 R3 としては、例えば水素、メチル基、ヨウ素が挙げられ、 R4としては、例えば水素、メチ ル基、 t-ブチル、イソプロピル基が挙げられる。
[0019] 前記トリオール又はテトラオールにおけるナフタレン環が有する置換基 (上記した R1 及び R3)としては、水素原子、ハロゲン、アルキル基、パーフルォロアルキル基を例示 することができる。このような置換基を有するビナフトール構造としては、具体的には、 例えば 3, 3'—ジブ口モー、 6, 6'—ジブ口モー、 3, 3'—ジブ口モー 6, 6'—ジョードー、 3, 3'—メチル—、 6, 6'—ジメチル—、 3, 3', 6, 6'—テ卜ラョード—1, 1'—ビ— 2—ナフトール を挙げることができる。
ナフタレン環上の置換基の役割は主に電子的な効果と考えられるが、単に配位の し易さに対する影響だけではな 、。
[0020] く触媒の調製〉
上記-ォブイ匕合物とトリオール又はテトラオールとの混合割合は、（ニオブィ匕合物） Z (トリオール又はテトラオール）の値で 1Z1一 1Z2が好ましぐ 1/1-1/1. 3が より好まし 、。
上記-ォブイ匕合物とトリオール又はテトラオールとの混合方法は特に限定されない 力 通常、有機溶媒中で上記各成分を混合し、適宜攪拌すればよい。有機溶媒とし ては、炭化水素やハロゲンィ匕炭化水素などを好適に用いることができ、特に、塩化メ チレン、トルエン、又はそれらの混合溶媒が好適である。混合温度に特に制約はない 1S 室温付近で混合するのが簡便であり、その後、室温からトルエンの沸点の間の温 度 (好ましくは 60°C付近)で熟成するのが好適である。触媒の熟成時間は、通常 30 分から 24時間、好ましくは 1一 3時間の範囲である。
[0021] 〈その他の成分〉
上記-ォブイ匕合物とトリオール又はテトラオール力 なる不斉触媒系に、さらに含窒 素化合物を含有させると、触媒特性が良好となる。含窒素化合物としては、ピリジン 類（例えばピリジン、 2,6- Lutidine, 2,4,6- Collidine等）、キノリン類（例えば、キノリン、 イソキノリン）、 ipr2NEt,又はイミダゾール類（例えば N—メチルイミダゾール）が好まし い。これらの含窒素化合物の含有量は、上記ニオブ化合物と等モル程度とするのが 好ま 、。これらの含窒素化合物を反応系にカ卩えるタイミングに特に制約はな 、が、 通常、ニオブィ匕合物を添加する前にトリオール又はテトラオールと混合しておくか、ト リオール又はテトラオールと-ォブイ匕合物を混合してから求核剤をカ卩えるまでの間に 含窒素化合物を添加するのが好まし 、。
又、上記ニオブ化合物とトリオール又はテトラオール力 なる不斉触媒系に、さらに モレキュラーシーブ（Molecular Sieves)などの合成結晶性ゼオライトを添カ卩すると触 媒特性が向上する。通常、モレキュラーシーブとしては 3Aまたは 4Aが好適である。
[0022] く反応基質〉
以上のようにして調製された本発明の触媒は、種々の不斉反応に対しても触媒作 用を有する。例えば、不斉マンニッヒ型反応、エポキシドの不斉開環反応、不斉ァリ ル化反応、不斉マイケル反応、不斉シァノ化反応、不斉アルキル化反応を例示する ことができる。特に不斉マン-ッヒ型反応、エポキシドの不斉開環反応に本発明の触 媒を用いると、高収率、高立体選択的に目的物を得ることができる。
[0023] 〈マンニッヒ型反応〉
本発明の触媒は、ィミンまたはァシルヒドラゾンを求電子剤 (反応基質)とし、ケィ素 エノラートを求核剤とするマンニッヒ型反応反応
[化 7]
ィ 5^ こォプ撇杲
or + ケィ素エノラ+ ™ア カルボ ZJレ化^ ¾ ヒドラゾン
において特に有効である。この不斉反応によって、光学活性な含窒素化合物が生成 する。
[0024] (反応基質）
反応基質としては、 R 6C = N-Z (R5、 R6、 Zは前記と同義であり、 R5≠R6である） で表される化合物が挙げられる。これらの化合物は、ィミン及びァシルヒドラゾンで総 称される。
これらの化合物を用いる場合、上記式中の置換基 R5、 R6は、飽和又は不飽和の脂 肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及びアルコキシカルボニル基の群からそれぞ れ選ばれる 1種であり、これらの置換基には、付加反応を阻害することがないヘテロ 原子や官能基を有していても良い。各種イミンィ匕合物は、対応するカルボニル化合 物とアミンカも既知の方法に従って容易に合成することができる。同様に、各種ァシ ルヒドラゾン化合物は、対応するカルボ-ル化合物とァシルヒドラジン力 既知の方法 に従って容易に合成することができる。
[0025] (求核剤）
求核剤としては、ケィ素エノラートを好適に使用することができる。上記化合物 (R 6C=N— Z)を反応基質とした場合、ケィ素エノラートを求核剤に用いると、光学活性 な β—ァミノカルボニル化合物や、光学活性な β—アミノ酸誘導体が得られる。
[0026] (ィミン）
ここで用いられるイミンは、アルデヒドまたはケトンと 1級ァミンと力 脱水反応により 得られる力 例えば式 IV
[化 4]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R'、 R°は水素原子、炭化水素基、及び官能基を有する炭化水素基の群から 選ばれ、 R7と R8は同一でなぐ R9は水素原子またはトリフルォロメチル基を表す)で 表されるイミンを好適に用いることができる。 R7、 R8の何れか 1方が水素原子であるィ ミンが特に好適である。 [0027] (ケィ素エノラート)
ケィ素エノラートとしては、式 VI
[化 6]
Figure imgf000012_0001
(式中、 R10, R11はそれぞれ水素原子、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、ァ ルキルォキシ基、ァリールォキシ 、及びシリルォキシ基の群力 選ばれる 1種を表 し、 R12は水素原子、脂肪族炭化水素基、アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、ァリ 一ルチオ基及びアルキルチオ基の群力 選ばれる 1種を表し、 R13はそれぞれ同じで も異なって!/、てもよ!/、炭化水素基を表す)で表されるものが例示される。
特に、 R13として、それぞれ同じでも異なっていてもよいメチル基、ェチル基、イソプ 口ピル基、フエニル基、及び第 3ブチル基の群力 選ばれる 1種以上を用いたケィ素 エノラートが好ましい。
[0028] 上記イミン及びケィ素エノラートを用い、本発明の不斉ニオブ触媒を用いることによ り、例えば以下の構造
[化 9]
Figure imgf000012_0002
を有する j8—ァミノカルボ-ルイ匕合物が得られる。なお、この生成物は、 R が炭化水 素基の場合は j8—アミノエステルであり、 R12がチォアルコキシ基の場合は 13ーァミノ チォエステルとなる。また、生成物中の 2—ヒドロキシフエ-ルァミノ基は、 CAN (硝酸 セリウムアンモ-ゥム）を用いた定法によりァリール基を除去して 1級のアミノ基に変換 できる。 [0029] (ヒドラゾン)
上記ィミンの代わりに、式 V
Figure imgf000013_0001
(式中、 R7、 R8は水素原子、炭化水素基、及び官能基を有する炭化水素基の群から 選ばれ、 R7と R8は同一でなぐ R14は水素原子又は電子吸引性の置換基である)で 表されるベンゾィルヒドラゾンを反応基質に用いてもよい。この場合、 R7、 R8の何れか が水素原子であることが好ましい。また、 R14に用いる電子吸引性の置換基として、例 えばハロゲン、炭素数 4以下のパーフルォロアルキル基、ニトロ基が挙げられる。
[0030] 上記ベンゾィルヒドラゾン及びケィ素エノラートを用い、本発明の不斉ニオブ触媒を 用いることにより、例えば以下の構造
[化 11]
Figure imgf000013_0002
を有する j8—ヒドラジノカルボ二ルイ匕合物が得られる。この生成は、ヨウ化サマリウムや ラネーニッケルを用 、て N— N結合を切断すること〖こより 1級のアミノ基に変換できる。 く求核剤によるエポキシドの開環反応〉
本発明の触媒は、エポキシドを求電子剤とした求核剤によるエポキシドの開環反応 にも適用できる。エポキシドの構造に特に制限はなぐ例えば、式 VII
Figure imgf000014_0001
(R15、 Rlbは水素原子、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、及び置換基を有す る炭化水素基の群から選ばれ、何れか一方は水素原子ではなぐ R15と R16とが 5員 環以上の環状構造を形成して 、てもよ 、)で表される化合物が挙げられる。
また、求核剤としては、アジド、 1級ァミン、 2級ァミン、チオール、シアン化合物、ノヽ ロゲン化物などが挙げられるが、中でも含窒素化合物が好ましぐ特に 1級又は 2級 のァミンが好ましい。
[0032] 〈その他の求核付加反応〉
また本発明の不斉反応用触媒は、上記イミンゃ上記ァシルヒドラゾンに対し、ケィ素 エノラート以外の求核剤による不斉求核付加反応も可能である。例えば、ァリルトリク ロロシランなどのァリル化剤による不斉ァリルイ匕反応、トリアルキルスズシアニドなどに よる不斉シァノ化反応が実施可能である。
[0033] く反応方法〉
上記触媒に反応基質を添加する方法は特に制限はないが、一般的には、溶媒に 溶かしたイミン類等を上記触媒を含む溶液に滴下し、続ヽて求核剤を含む溶液を滴 下すればよい。反応温度は反応基質の種類によって適宜選択できるが、通常は- 78 °C一室温、好ましくは 40°C— 0°Cとすることができる。反応時間は通常 1一 72時間 で終了する。上記した触媒や溶媒を含む反応系における反応基質の濃度は好ましく は 0. 05-1. Omol/1、より好ましくは 0. 1-0. 5mol/l程度である。
例えば、上記触媒を含む溶液に対し、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素に 溶解したイミンィ匕合物等を滴下し、続 ヽて求核剤を滴下すればょ ヽ。
[0034] 上記反応基質に上記求核剤を求核付加させる不斉反応に本発明の触媒を用いる と、非常に高いェナンチォ選択性を示し、様々なアミンィ匕合物を高い光学純度で得 ることが可能である。例えばマンニッヒ型反応では、多くの場合、化学収率 70%以上 、光学収率 90%以上で |8—アミノケトン類 (上式の右式 VI)を得ることができる。なお、 上式の左辺の化合物 πι,νは、それぞれ既に化学式で示したィミン化合物及びケィ素 エノラートであり、 R3等の記号の示す内容も既に述べたとおりである。
[0035] 以下、本発明を実施例、比較例に基づいて具体的に説明するが、本発明はそれら によって限定されるものではな 、。
NMR ^ベクトル (^Η— NMR、 13C— NMR)は、 JEOL- LA300、 JEOL- LA400または JEOL-LA500 (日本電子社製の NMR (核磁気共鳴)装置)で測定した。旋光度は、 JASCO P-1010 (日本分光社製の旋光度計)で測定した。 IR ^ベクトルは、 JASCO FT/IR-610 (日本分光社製のフーリエ変換 IR装置)で測定した。
1.実験例 1
実施例 1
[0036] くビナフトール構造を含むトリオールの調製〉
図 1に示す反応式に従って、トリオールを調製した。
まず、水素化ナトリウム（275mmol)をテトラヒドロフラン (THF) (120ml)に懸濁さ せ、そこに THF (30ml)に溶解した 2 イソプロピルフエノール（11 lmmol、図 1の記 号 A1)を 0°Cで滴下した。 30分後、この溶液にクロロメチルメチルエーテル（221mm ol)を加え、室温まで加温した後、メタノールと水を続けてカ卩ぇ反応を停止した。水相 をエーテルで抽出し、有機相を併せて水、飽和食塩水の順に続けて洗浄し、無水硫 酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製することにより 1 イソプロピル 2—メトキシメトキシベンゼ ン（17. 5g、収率 87%、図 1の記号 A2)を得た。
[0037] 上記化合物 A2を 15. Og (83mmol)と、テトラメチルエチレンジァミン（TMEDA) 1 5ml (100mmol)とを含む THF (200ml)溶液に、 78°Cで n ブチルリチウムのへキ サン溶液（100mmolZ64ml)を滴下した。 30分後、溶液を 0°Cに昇温して 1時間攪 拌後、再び 78°Cに冷却し、ジメチルホルムアミド（DMF) (15. 9ml)をゆっくりと滴 下した。反応溶液をゆっくりと室温まで昇温した後、塩化アンモ-ゥムの飽和水溶液 に注いだ。水相をエーテルで抽出し、有機相を併せて水、飽和食塩水の順に続けて 洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル クロマトグラフィーで精製することにより、 3 イソプロピル 2ーメトキシメトキシベンズァ ルデヒド（12. 9g、収率 74%、図 1の記号 A3)を得た。
'H-NMR δ (ppm)： 1.25 (d, 6H, J = 7.1 Hz), 3.40 (sept, IH, J = 7.1 Hz), 3.60 (s, 3H), 5.06 (s, IH), 7.25 (dd, IH, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.55 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 1.7, 7.6 Hz), 10.3 (s, IH)
[0038] 次に、 （R)— 2, 2' ビス（メトキシメトキシ)— [1, 1']ビナフタレン（37. 9mmol、図 1 の記号 A4)と TMEDA(45. lmmol)とを含むエーテル（450ml)溶液に、室温下で n ブチルリチウムのへキサン溶液（45. 4mmol/28. 9ml)を滴下した後、 1. 5時 間攪拌した。混合溶液を 78°Cに冷却後、上記生成物 A3 (22. 9mmol)のエーテ ル（50ml)溶液を滴下した。反応溶液をゆっくりと室温まで昇温した後、塩ィ匕アンモ- ゥムの飽和水溶液に注いだ。水相をエーテルで抽出し、有機相を併せて水、飽和食 塩水の順に続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、ほぼ 1 : 1のジァステレオ マー比で、 (R)-(2, 2'—ジメトキシメトキシー [1, 1']ビナフチルー 3 ィル)—（3 イソプ 口ピル 2—メトキシメトキシフエ-ル)メタノール（12. 2g、収率 92%、図 1の記号 A5) を得た。
[0039] 上記生成物 A5 (21mmol)のジクロロメタン（35ml)溶液に、氷冷下にて塩化水素 飽和メタノール（35ml)を加え、 2時間攪拌した。この混合溶液に炭酸水素ナトリウム の飽和水溶液を加えて中和し、有機相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し、上 記有機相を併せて、水、飽和食塩水の順に続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で 乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた粗アルコール（図 1の A6 )の塩化メチレン（100ml)溶液に、トリェチルシラン（67. 2mmol)を 0°Cでカ卩え、続 いて、三フッ化ホウ素 エーテル錯体 (65. lmmol)を滴下した。反応溶液をー晚攪 拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて中和し、有機相を分離した。残 つた水相を塩化メチレンで抽出し、上記有機相を併せて、水、飽和食塩水の順に続 けて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、最終生成物である [ (R)— 3— (2—ヒドロキシー 3 イソプロピルベンジル)—[1, 1']ビナフタレン 2, 2'—ジオール] (6. 2g、収率 68%、 2段階、図 1の記号 A7)を得た。 Ή-NMR δ (ppm)： 1.20 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 3.25 (sept, IH, J = 6.8 Hz), 4.17 (d, IH, J = 14.9 Hz), 4.23 (d, IH, J = 14.9 Hz), 4.99 (s, IH), 5.63 (s, IH), 6.51 (s, IH), 6.90 (ddd, IH, J = 1.5, 7.5, 7.5 Hz), 7.08-7.11 (m, 3H), 7.22-7.39 (m, 6H), 7.82 (d, IH, J = 7.9 Hz), 7.88 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.93 (s, IH), 7.97 (d, IH, J = 9.0 Hz)
13C NMR (CDC1 ) δ (ppm)： 22.5, 22.8, 27.1 , 31.5, 108.9, 110.6, 111.5, 117.8,
3
120.6, 124.1 , 124.2, 124.5, 124.9, 125.9, 127.1 , 127.6, 128.0, 128.1 , 128.5, 128.8, 129.5, 129.9, 131.2, 131.7, 132.2, 133.2, 135.8, 149.8, 151.1 , 152.8.
[0040] [ a ] 30 : +63.6 (c 1.03, THF)
D
Mp : 205-206°C.
IR (KBr) : 3505, 3425, 1592, 1463, 820, 751 cm"1
[0041] く不斉反応触媒によるアルジミンへのケテンシリルァセタールの不斉求核付加反応〉 1.反応基質及び求核剤の調製
反応基質であるイミン（アルジミン）は、ジクロロメタンと DMF中、モレキュラーシーブ の共存下で、対応するアルデヒドとフエノール誘導体力 調製したものを再結晶して 使用した。シリルエノラート（シリルエノールエーテル）は、文献 . Kobayashi)ら、「シ リルエノールエーテル .イン .サイエンス .ォブ .シンセシス、ホーべンーゥエイル ·メソ ード 'ォブ 'モレキュラ^ ~ ·トランスフォーメーションズ（"Silyl Enol Ethers" , in Science of Synthesis, Houben- Weyl Methods of Molecular Transformations)、グォルグ'シ ~~ メ 'フェルラグ シュッッッガルト（George Thieme Verlag: Stuttgart)、 2002年、 4卷、 p. 317」記載の方法により合成した。反応に用いた他の試薬はすべて市販品を購入 し、必要に応じて精製して使用した。反応はすべてアルゴン雰囲気下で実施した。
[0042] 2.触媒の調製
上記生成物 A6 (72 μ mol)をトルエン（0. 3ml)に溶解し、この溶液に N—メチルイミ ダゾール（NMI) (60 mol)のトルエン（0. 6ml)溶液を室温でカ卩え、攪拌した。この 混合溶液を 10分攪拌後、 Nb(OMe) (60 mol)のトルエン（0. 6ml)溶液を加え、
5
全体を 60°Cに加温し 3時間攪拌した後、室温に戻した。モレキュラーシーブ 3A ( 100 mg)入りのフラスコに、この混合溶液を移し、塩化メチレン (0. 5ml)で洗浄後、 30分 間操拌した。
3.不斉反応
上記溶液を 20°Cに冷却し、式 IV
[化 4]
Figure imgf000018_0001
で表されるィミン（0. 6mmol、但し、 R' =Ph、R8=H、 R9=H)の塩化メチレン（0. 7 ml)溶液と、これに続けて式 VI
Figure imgf000018_0002
で表されるシリルエノールエーテル（0. 72mmol、但し、 R =R =R =Me、 R = OMe)の塩化メチレン (0. 3ml)溶液を加えた。 48時間攪拌後、反応溶液に炭酸 水素ナトリウム飽和水溶液を注 ヽで反応を停止し、水相を塩化メチレンで抽出した。 上記水相と有機相を併せて、水、飽和食塩水の順に続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた粗成生物は、調製 用薄層クロマトグラフィー（ベンゼン Z酢酸ェチル = 9Z1)を用いて精製し、
[化 9]
Figure imgf000018_0003
で表されるアミノケトン誘導体 (生成物）を得た (収率 86%、但し、 R7— R12=は上記 式 IV, VIにおけるのと同一、化 9においてベンゼン環に結合しているのはメトキシ基で なく水酸基)。生成物の不斉収率（99%ee)は、キラルカラムを用いた HPLC (高速液 体クロマトグラフィー）で決定した。
[0044] 生成物の各種物性
名称：（S)-メチル 2,2'-ジメチル -3-(2-ヒドロキシフエ-ル)ァミノ- 3-フエ-ルプロピ ォネート
IR (KBr) : 3401, 1709, 1611, 1514, 1453, 1391 cm"1.
JH NMR (CDCl ): δ (ppm) : 1.21 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) 3.68 (s, 3H), 4.57 (s, 1H),
3
6.36-6.76 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 5H).
13C NMR (CDCl ): δ 19.9, 24.2, 47.3, 52.1, 64.3, 113.2, 114.1, 117.6, 120.8,
3
127.3, 127.9, 128.3, 135.6, 138.9, 144.0, 178.0.
HPLC (Daicel Chiralpak=AD,へキサン /PrOH = 9/1, flow rate =1.0 ml/min, t
R
=9.3 min (3R), t =16.0 min (3S). Anal. Calcd for C H NO : C, 72.22; H, 7.07; N,
R 18 21 3
4.68. found: C, 72.28; H, 7.20; N, 4.62.
HRMS: Calcd for C H NO (M^ 299.1522, found 299.1497.
18 21 3
生成物の（S)-体の絶対配置（Absolute configuration ) ：対応する樟脳酸エステ ルの X線結晶構造解析によって決定
[0045] 〈実施例 2— 10〉
上記式 IV, VIの各化合物において、 R7— R13 =を表 1に示すものに変えたものを用 いたこと以外は、実施例 1とまったく同様にして反応を行った。得られた反応物の化 学収率及び不斉収率を表 1に示す。
[0046] [表 1] 式 IVのィミン 式 vrのケ亍ンシリルァセタール 反応物の収率（％)
R7 R8 R 9 R ° R" R ,z R'3 化学収率 不斉収率 実施例 1 H Ph H Me Me O e Me 86 99%ee 実施例 2 H (4-CI)C6H4 H Me Me OMe Me 82 98%ee 実施例 3 H (4 - OMe)C6H4 H Me Me OMe Me 79 96%ee 実施例 4 H 1-Naphthyl H Me Me OMe Me 40 95%ee 実施例 5 H 2-Naphthyl H Me Me OMe Me 77 98%ee 実施例 6 H 3 I'nienyl H Me Me OMe Me 85 93%ee 実施例 7 H Ph CF3 Me Me OMe Me 75 91 %ee 実施例 8 H Ph H H H SEt Me 69 84%ee 実施例 9 H (4-CDC6H4 H H H SEt Me 44 88%ee 実施例 1 0 H 2-Furyl H H H SEt Me 70 87%ee
[0047] 表 1から明らかなように、各実施例の場合、反応基質にイミンを用い、求核剤として シリルエノラートを用いた不斉求核付加反応により、 90%程度の高い不斉収率で、 対応する ι8—アミノケトン誘導体を得られた。これより、ィミンに対する高工ナンチォ選 択的な求核付加反応が可能であることがわ力 た。
[0048] なお、実施例 2— 10で得られた反応物（アミノケトン誘導体）の物性値を以下に示 す。
[0049] 〈実施例 2〉
(S)-メチル 3-(4-クロ口フエ-ル) -2，2しジメチル -(2-ヒドロキシフエニル)ァミノプロピ ォネート
IR (KBr) 3359, 1709, 1610, 1513, 1490, 1450, 738 cm"1.
NMR (CDCl ): δ (ppm) 1.19 (s, 3H), 1.24 (s， 3H) 3.67 (s, 3H)， 4.55 (s, 1H),
3
6.31-6.90 (m， 4H), 7.22 (s, 2H)， 7.35 (s, 2H).
13C- NMR (CDCl ): δ (ppm) 20.2, 24.7, 47.3, 52.4, 64.0, 113.3, 114.3, 117.9,
3
121.1, 128.2, 128.3, 129.7, 133.2, 135.4, 137.7, 144.0, 177.5.
HPLC :測定条件は実施例 1と同一、 t =8.3 min (3R)， t =16.7 min (3S). Anal.
R R
Calcd for C H NO CI: C, 64.77; H， 6.04; N, 4.20. found: C, 64.47; H, 6.18; N,
18 20 3
4.01.
HRMS: Calcd for C H NO CI (M") 333.1133, found 333.1109.
18 20 3
[0050] く実施例 3>
メチル 2,2'-ジメチノレ - 3- (2'-ヒドロキシフエ-ルァミノ) -3- (4しメトキシフエ-ル)プロ Hf 'ω) WL- L'L '(HS 'ω) WL-WL (Hf 'ω) 0 9- '(Ηΐ
<s) \V '(HS 's) Ο Τ '(HS 's) 62"ΐ '(HS 's) 92"ΐ (^dd) 9 1つ αつ） Η Ν -Ητ
39SZ '0Ζ2ΐ Όΐ3ΐ Όΐ9ΐ ΌΐΖΐ '8ΐ^ε HI
Figure imgf000021_0001
< \ Μ > KSOO] •8991 ·6 ε Ρ漏 J '8Ζ9Γ6^ε (^) 1 ON Η つ ュ PTO： S Η
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LLO OO/SOOZdT/lDd £08蘭 OAV 3.06 (dd, 1H, J = 5.4, 15.6 Hz), 3.19 (dd, 1H J = 8.3, 15.6 Hz), 4.81 (dd, 1H J = 5.4, 8.3 Hz), 6.11 (d, 1H J = 3.2 Hz), 6.26 (dd, 1H J = 2.0, 3.2 Hz), 6.60—6.81 (m, 4H), 7.35 (d, 1H J = 2.0 Hz).
13C- NMR (CDC1 ): δ (ppm) 14.5, 23.6, 48.0, 50.8, 106.8, 110.2, 115.0, 118.0,
3
120.7, 121.5, 133.8, 142.0, 147.1, 153.8, 198.2.
HPLC:測定条件は実施例 4と同一、 t =15.4 min (3S), t =8.9 min (3R).
R R
Anal. Calcd for C H NO S: C, 61.83; H, 5.88; N, 4.81. found: C, 61.86; H, 5.72;
15 17 3
N, 4.80.
HRMS: Calcd for C H NO S (M^ 291.0932, found 291.0931.
15 17 3
[0058] 2.実験例 2
くニオブアルコキシドと光学活性四座型ビナフトール構造を用いるエポキシドのァミノ リシス反応〉
アルゴン雰囲気下、四座配位型ビナフトール構造 (光学活性テトラオール) (0.044 mmol)のトルエン（0.40 mL)溶液に対し、ニオブメトキシド（0.040 mmol)のトルエン (0.60 mL)溶液を室温下投入し、その後 60°Cにて 3時間攪拌した後、室温に戻してキ ラルニオブ錯体のトルエン溶液とした。
[0059] (四座配位型ビナフトールの合成）
四座配位型ビナフトールの合成スキームを図 2に示す。
( )— «3,3—bis(2— Hydroxy— «3— isopropylbenzyl)— [1,1，]binaphthalene— 2,2'— diol (8a;： (R)-2,2'-Bis(methoxy-methyloxy)-l , 1 '-binaphthalene (5.33 g, 14.23 mmol)の THF 溶液（90 mL)を- 78 °Cに冷却し、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液 (0.99 M, 28.4 mL, 28.1 mmol)を滴下し 30分攪拌した後に 0 °Cに昇温し、さらに 1時間半攪拌し後に —78。しに冷却する。ここに 3— isopropy卜 2— methoxymethoxybenzaldehyde (11.85 g, 56.9 mmol) の THF溶液 (30 mL)を滴下し、室温に昇温し終夜攪拌する。飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液を用いて反応を停止し、ジェチルエーテルで抽出し、合わせた 有機相を水、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
(R)— (2,2'— Dimethoxy— methoxy— [1 , 1 jbmaphthyト《3— yl)— (3— isopropyト 2— methoxymeth oxyphenyl)methanol as ca. 1:1 diastereomer mixtureを得る (11.28 g)。このァノレコ ~~ ル（11.28 g)を塩化メチレン溶液 (120 mL)とし 0 °Cにて攪拌し、飽和塩化水素メタノ ール溶液 (45 mL)を加える。 30分攪拌した後に飽和重曹水を用いて反応溶液を中 和し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、減圧下溶媒を留去 する。残渣は精製せずに塩化メチレンに（70 mL)溶解させ、 0 °Cに冷却した後にトリ ェチルシラン（8.62 g, 74.1 mmol)の塩化メチレン溶液 (35 mL)、三フッ化ホウ素.ジ ェチルエーテル錯体 (10.72 g, 75.5 mmol)の塩化メチレン溶液 (35 mL)を順次滴下 し、 0 °Cにて終夜攪拌する。飽和重曹水を用いて反応を停止し、塩化メチレンで抽出 し、合わせた有機相を水、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥する 。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
(R)- 3,3 -bis(2- Hydroxy- 3- isopropylbenzyl)
-[1,1 ']binaphthalene-2 , 2 '-diol (5.76 g, 9.89 mmol, 69 % yield in 3 steps)を得た。
[0060] (R)— 3,3し bis(2— Hydroxy— 3— isopropylbenzyl)— [1,1，]binaphthalene— 2,2'— diol (8a): [？]
20 +38.9 (c 1.01, CHC1 ). Mp 115—117 ° C. IR (KBr) 3445, 2959, 1626, 1451,
D 3
1208, 1088, 753 cm"1. JH NMR (CDC1 ):？ 1.22 (d,12H, J = 8.0 Hz), 3.25 (sept, 2H,
3
J = 6.8 Hz), 4.19 (d, 4H, J = 15.1 Hz), 5.67(s, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.91 (dd, 2H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.23 (m, 6H), 7.35 (dd, 2H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.01 Hz), 7.93 (s, 2H). 13C NMR (CDC1 ):？ 22.6, 22.7, 27.1, 31.5,
3
111.4, 120.7, 124.0, 124.6, 124.9, 125.8, 127.2, 128.1, 128.1, 128.9, 129.9, 131.3, 132.0, 135.8, 149.9, 151.1. HPLC Daicel Chiralpak AD - H, hexane PrOH = 19/1, flow rate = 1.0 mL/min: t = 13.1 min (S), t = 15.8 min (R). MS: Calcd for C H O
R R 40 38 4
(M++ Na+) 605, found 605.
Anal. Calcd for C H NO S: C, 61.83; H, 5.88; N, 4.81. found: C, 61.86; H, 5.72;
15 17 3
N, 4.80.
[0061] (反応）
図 2に示した光学活性テトラオール 8aを用 、た。
別の反応容器に乾燥したモレキュラーシーブス 4A(100 mg)を量り取り、アルゴン雰 囲気下にした後、上記調製したキラルニオブ錯体トルエン溶液を力-ユーレを用いて この反応容器に移し、トルエン（0.50 mL)で洗い込んだ。これを室温下 30分攪拌し、 0°Cに冷却した。ここにエポキシド（シクロへキセンォキシド） (0.40 mmol)の塩化メチ レン (0.50mL)溶液と、ァミン（ァ-リン）（0.48 mmol)の塩化メチレン (0.50mL)溶液を 順次加え、 18時間攪拌した。
この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL)を加え反応を停止し、水相を塩 ィ匕メチレンで抽出した（10 mL X 3)。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（Hexane： AcOEt = 4: 1)で精製し、対応する α—ァミノアルコール（（1R,2R)- 2- (フエ-ルァミノ） シクロへキサノール)を得た。この生成物の光学純度を、光学異性体分離カラム (Daicel Chiralpak AD)を用いた HPLCにより決定した。
[化 13]
Figure imgf000026_0001
quant. 70 % ee
(1Λ,2Λ)-2 -(phenyl amino)cydo exanol
[0062] 生成物である a—ァミノアルコールの化学収率は定量的であり、不斉収率（以下 ee と記す）は 70%であった。
[0063] 3.実験例 3
くビナフトール構造の種類によるエポキシドのアミノリシス反応〉
アルゴン雰囲気下、以下のビナフトール構造 la— lc (0.044 mmol)のトルエン
(0.40 mL)溶液に対し、以下のニオブアルコキシド（0.040 mmol)の塩化メチレン
(0.60 mL)溶液 (ただし、ビナフトール構造 lcの場合はトルエン溶液)を室温下投入し
、その後 60°Cにて 3時間攪拌した後、室温に戻してキラルニオブ錯体のトルエン溶液 とした。
[化 14]
Figure imgf000027_0001
なお、上記化合物 lcと、 8aとは同一である。
[0064] 別の反応容器に所定の添加剤を投入し、アルゴン雰囲気下にした後、上記調製し たキラルニオブ錯体塩化メチレン（トルエン)溶液を力-ユーレを用いてこの反応容器 に移し、塩化メチレン (ただし、ビナフトール構造 lcの場合はトルエン) (0.50 mL)で洗 い込んだ。これを室温下 30分攪拌し、 0°Cに冷却した。ここにエポキシド (シクロへキ センォキシド） (0.40 mmol)の塩化メチレン (0.50mL)溶液と、ァミン（ァ-リン）（0.48 mmol)の塩化メチレン (0.50mL)溶液を順次加え、 18時間攪拌した。なお、ビナフトー ル構造 laの場合は添加剤を使用せず、ビナフトール構造 lcの場合は、添加剤として 乾燥したモレキュラーシーブス 4A(100 mg)を用いた。
この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL)を加え反応を停止し、水相を塩 ィ匕メチレンで抽出した（10 mL X 3)。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾 燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（Hexane： AcOEt = 4 : 1)で精製し、対応する α—ァミノアルコール（（1R,2R)- 2- (フエ-ルァミノ） シクロへキサノール)を得た。この生成物の光学純度を、光学異性体分離カラム (Daicel Chiralpak AD)を用いた HPLCにより決定した。
[化 15]
b(OR)5 (10 mol %)
ビナフトル誘導体 la
添加剤
0。C, IS h
Figure imgf000027_0002
(li?,2^)- -(phenylammo)cycl hes[atiol
[0065] 得られた結果を表 2に示す。表にお!、て、 Rはニオブアルコキシドのアルキル基を 示す。
[0066] [表 2] 誘導^ 1 R 添加剤 溶媒 収率 (％) la (22 mol %) -CH(CH3)2 none CH2C12 69 48
lh (H mol %) -CH(CH3)2 CH2C12 55 48
Figure imgf000028_0001
lc (11 mol %) -Me MS 4A CH3Cl2-toluene quant 70
~反応条件は各光学活性ビナフトル誘導体に対する最適条件
[0067] 表 2から明らかなように、ビナフトール構造としてテトラオールを用いた場合にェポキ シドの不斉開環の化学収率及び立体選択性が最も高くなつた。これより、エポキシド の不斉開環にテトラオールを用いるのが有効であることが判明した。
図面の簡単な説明
[0068] [図 1]ビナフトール構造を含むトリオールを調製するための反応を示す図である。
[図 2]ビナフトール構造を含むテトラオールを調製するための反応を示す図である

Claims

請求の範囲
[1] 5価のニオブ化合物と、（R)—体又は (S)—体力 なり光学活性なビナフトール構造を 含むトリオール又はテトラオールとを混合してなる不斉反応用触媒。
[2] 前記-ォブイ匕合物が式
NbX
5
(式中、 Xはアルコキシドまたはハロゲン原子を表す)で表される請求項 1記載の不斉 反応用触媒。
[3] 前記トリオールは式 I
[化 1]
Figure imgf000029_0001
で表される（式中、 Yは 2価の炭化水素基を表し、 R1は水素原子、ハロゲン原子、炭 素数 4以下のパーフルォロアルキル基、又は炭素数 4以下のアルキル基若しくはァ ルコキシ基を表す)請求項 1又は 2記載の不斉反応用触媒。
前記トリオールは式 II
[化 2]
Figure imgf000029_0002
(式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 4以下のパーフルォロアルキル基、又 は炭素数 4以下のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、 R2は水素原子または炭 素数 1一 10の炭化水素基を表し、 nは 0— 2の整数を表す)で表される請求項 1又は 2 記載の不斉反応用触媒。 前記テトラオールは式 III
[化 3]
Figure imgf000030_0001
(式中、 R3は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 4以下のパーフルォロアルキル基、又 は炭素数 4以下のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、 R4は水素原子または炭 素数 1一 10の炭化水素基を表す)で表される請求項 1又は 2記載の不斉反応用触媒
[6] 請求項 1乃至 5のいずれかに記載の不斉反応用触媒を用い、 R 6C = N— Z (R5、 R6 は水素原子、炭化水素基、アルコキシカルボニル基、及び官能基を有する炭化水素 基の群から選ばれ、 R5と R6は同一でなぐ Zはァリール基又はァシルアミノ基を表す） で表される反応基質と求核剤とを求核付加反応させる光学活性化合物の製造方法。
[7] 前記反応基質が式 IV
[化 4]
Figure imgf000030_0002
(式中、 R'、 R°は水素原子、炭化水素基、及び官能基を有する炭化水素基の群から 選ばれ、 R7と R8は同一でなぐ R9は水素原子またはトリフルォロメチル基を表す)で 表されるィミンである請求項 6記載の光学活性ィ匕合物の製造方法。
前記反応基質が式 V
[化 5]
Figure imgf000031_0001
(式中、 R7、 R8は水素原子、炭化水素基、及び官能基を有する炭化水素基の群から 選ばれ、 R7と R8は同一でなぐ R14は水素原子又は電子吸引性の置換基である)で 表されるベンゾィルヒドラゾンである請求項 6記載の光学活性ィ匕合物の製造方法。
[9] 前記求核剤が式 VI
[化 6]
Figure imgf000031_0002
(式中、 R10, R11はそれぞれ水素原子、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、了 ルキルォキシ基、ァリールォキシ基、及びシリルォキシ基の群力 選ばれる 1種を表 し、 R12は水素原子、脂肪族炭化水素基、アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、ァリ 一ルチオ基、及びアルキルチオ基の群力 選ばれる 1種を表し、 R13はそれぞれ同じ でも異なって 、てもよ 、炭化水素基を表す)で表されるケィ素エノラートである請求項 6乃至 8のいずれかに記載の光学活性ィ匕合物の製造方法。
[10] 反応系にイミダゾール誘導体を添加して行う、請求項 6— 9の ヽずれかに記載の光学 活性化合物の製造方法。
[11] 反応系に合成結晶性ゼオライトを添加して行う、請求項 6— 10のいずれかに記載の 光学活性化合物の製造方法。
[12] 請求項 1乃至 5のいずれかに記載の不斉反応用触媒を用い、反応基質と求核剤とを 求核付加反応させる光学活性化合物の製造方法。
[13] 前記反応基質がエポキシドで、前記求核剤が窒素化合物であり、光学活性化合物が 含窒素化合物である請求項 12に記載の光学活性ィ匕合物の製造方法。
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