WO2004096753A1 - キラルなブレンステッド酸による不斉合成用触媒および当該触媒を用いた不斉合成方法 - Google Patents

キラルなブレンステッド酸による不斉合成用触媒および当該触媒を用いた不斉合成方法 Download PDF

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Takahiko Akiyama
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Toagosei Co., Ltd.
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    • B01J2231/346—Mannich type reactions, i.e. nucleophilic addition of C-H acidic compounds, their R3Si- or metal complex analogues to aldimines or ketimines
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    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/44—Allylic alkylation, amination, alkoxylation or analogues

Definitions

  • the present invention relates to a catalyst used for asymmetric synthesis, and a method for asymmetric synthesis using the catalyst. Further, the chiral compound obtained by the method of the present invention is useful as a compound used for a medicament, a pesticide and the like, and a synthetic intermediate thereof.
  • a Diels-Alder ring reaction is known with a metal salt of a chiral binaphthol-phosphoric acid derivative (see, for example, JP-A-2000-336097).
  • the asymmetric synthesis method using chiral brenstead acid was not known.
  • chiral compounds have been synthesized by performing asymmetric Mannich-type reactions using chiral urea derivatives (see, for example, Ann a G. Wenze 1, et al., “Asymmetric Catalytic Mannich”).
  • asymmetric synthesis methods such as the asymmetric Mannich type reaction and the asymmetric aza-Diels-Alder reaction, give high optical purity to the products. It is indispensable to use the metal. Therefore, it can be used as an asymmetric synthesis catalyst that can be easily synthesized without using metals such as lanthanide series elements. It is an object of the present invention to provide a compound, provide an asymmetric synthesis method using the compound, and provide a chiral compound obtained by the asymmetric synthesis method.
  • asymmetric synthesis catalyst which can be used under practical reaction conditions and gives high optical purity.
  • a compound having high optical purity can be synthesized by using a chiral Prensted acid as a catalyst, and have completed the present invention.
  • This chiral Br ⁇ nsted acid is a chiral pinaphthol monophosphate derivative, for example, a chiral pinaphthol monophosphate derivative represented by the following formula (1) or (3).
  • it is an asymmetric synthesis method using a chiral Bronsted acid as a catalyst.
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently a hydrogen atom; a halogen atom; a nitro group; a monohalogenomethyl group; a dihalogenomethyl group; a trihalogenomethyl group; Tolyl group; formyl group; -COA x ( ⁇ represents an alkyl group which may have 1 to 6 carbon atoms);-COOA 2 (A 2 may have 1 to 6 carbon atoms) An alkyl group); an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms and optionally branched; an alkenyl group having 3 to 20 carbon atoms and optionally branched; alkoxy having 1 to 20 carbon atoms and optionally branched.
  • a 2 represents an alkyl group which may if there is a branch of one to 6 carbon atoms), an alkyl group even if the branch of one to 10 carbon atoms, branched having 1 to 10 carbon atoms
  • An aryl group substituted by 1 to 4 at least one selected from an alkenyl group which may have an alkyl group and an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms which may have a branch; a nitro group, a halogen atom, a monohalogeno A methyl group, a dihalogenomethyl group, a trihalogenomethyl group, a nitrile group, a formyl group, one COAi (also an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch), one CO ⁇ A 2 (A 2 Branches with 1 to 6 carbon atoms An alkyl group which may be present) and at least one selected from an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a branch,
  • a 3 , A 4 , and A 5 in the formula (2) each may be independently an alkyl group, a phenyl group, or a C 1 to C 6 branched chain which may have 1 to 6 carbon atoms. Represents a phenyl group substituted by 1 to 4 alkyl groups which may be present.
  • R 2 may be each independently a hydrogen atom; a halogen atom; a nitro group; a monohalogenomethyl group; a dihalogenomethyl group; a trihalogenomethyl group; a nitrile group; a formyl group; At represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch); — COOA 2 (A 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch); An optionally branched alkyl group; an alkenyl group having 3 to 20 carbon atoms which may be branched; an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms which may be branched; aryl group; ⁇ 2-substituted aryl group; nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, formyl group, one COAi (Ai has 1 to 6 carbon atoms also shows an alkyl group having
  • the present invention is an asymmetric synthesis method using the formula (1) or the formula (3) as a catalyst.
  • the present invention relates to a chiral brenstead acid, a chiral pinaphthol monophosphate derivative, or a chiral compound obtained by an asymmetric synthesis method using formula (1) or (3) as a catalyst.
  • the present invention relates to a method for producing a chiral amino compound from an imine derivative and an enol derivative using a chiral Brönsted acid, a chiral binaphthol monophosphate derivative, or a compound of the formula (1) or (3) as a catalyst. It is.
  • the present invention is a chiral amino compound obtained by the above production method.
  • the present invention is an asymmetric Mannich reaction using a compound of the formula (1) or (3) as a catalyst.
  • the present invention is an asymmetric hydrophosphorylation reaction using a compound of the formula (1) or (3) as a catalyst.
  • the present invention is an asymmetric aza Diels-Alder reaction using a compound of the formula (1) or (3) as a catalyst.
  • the present invention is an asymmetric aryl reaction using a compound of the formula (1) or (3) as a catalyst.
  • the present invention is an asymmetric Strecker type reaction using a compound of the formula (1) or (3) as a catalyst.
  • the present invention is an asymmetric aminoalkylidation reaction using a compound of the formula (1) or (3) as a catalyst.
  • the chiral brenstead acid derivative which can be applied to the asymmetric synthesis method of the present invention includes a chiral binaphtho-monophosphate derivative represented by the above formula (1), that is, an R-form binaphtho-monophosphate derivative or an S-form Can be exemplified. Therefore, equation (1) represents an R-form or an S-form.
  • This derivative can be synthesized from R-form or S-form 1,1,1-pinaphthyl-2,2′-diol.
  • the formula (1) can be synthesized with reference to the synthesis methods described in JP-A-47-30617, JP-A-2000-336097, and US Pat. No. 3,848,030.
  • the formula (3) can be synthesized with reference to these.
  • the synthesis of the formula is carried out, for example, by protecting the 1,1,1-pinaphthyl-2,2,1-diol hydroxyl group of the R-form or the S-form, followed by halogenation at the 3-, 3'-, 6- and / or 6'-positions.
  • a substituent is introduced by a cross-coupling reaction or the like, and the derivative is phosphorylated by reacting with a derivative of phosphorus or the like.
  • the halogen of the halogen derivative is preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and more preferably a bromine atom or an iodine atom.
  • the positions at which the halogen atoms are bonded in this halogen derivative are at positions 3, 3, 3 ', 6, 3, 6, 6, 6, 6', 3, 3, 6, 6, 3, 6, 6 'position or 3, 3', 6, 6, position, etc., and preferably 3, 3, position, 3, 6, position, 6, 6, position, 3, 3 ', 6 position, or 3 position , 3 ', 6, 6, position, etc., and more preferably 3, 3, position, 3, 3', 6 position or 3, 3 ', 6, 6' position.
  • the bonding position of the halogen atom can be applied to the bonding position of the substituent in the formula (1). Further, this bonding position is basically applicable to the bonding position of the substituent in the formula (3).
  • R 2 , R 3 , and R 4 in the formula (1) are each independently a hydrogen atom, and R 2 , R 3 , and R 4 are not all hydrogen atoms. And it is not preferred that Z or R 2 be a hydrogen atom. From this, R 1, R 2 , R 3 and R 4 in the formula (1) may be each independently a hydrogen atom (RR 2 , R 3 > and R 4 are all hydrogen atoms.
  • Halogen nitro group; monohalogenomethyl group; dihalogenomethyl group; trihalogenomethyl group; nitrile group; formyl group; one COAi; —CO—A 2 ;
  • aryl groups substituted aryl groups; nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dino, logenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, phor ', mill group, — COA —COOA 2 , and carbon number 1
  • An aryl group optionally substituted by at least one or more of the alkyl groups which may have up to 20 branches and substituted by an aryl group which may be substituted by 1 to 4 carbon atoms; Or a cycloalkyl group of 8 to 8; or a group represented by the following formula (2):
  • Examples of the halogen atom bonded to R 2 , R 3 , and Z or R 4 in the formula (1) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Of these, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable, and a chlorine atom or a bromine atom is more preferable.
  • the halogen atom of the monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl group or trihalogenomethyl group bonded to R 2 , R 3 , and Z or R 4 in the formula (1) is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or Examples thereof include an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom or a chlorine atom. Further, those having many halogen atoms bonded thereto are preferable. That is, it is a trifluoromethyl group or a trichloromethyl group.
  • R 1, R 2 , R 3 , and Z or R 4 bonded to R—COAi represents an alkyl group which may have a branching of carbon number:! To 6, and is preferably methyl. Or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • R have R 2, R 3, and Roh or eight 2 10 008 2 that bind to R 4 of formula (1) shows an alkyl group which may a branched having 1 to 6 carbon atoms Yes, a methyl group, an ethyl group, or a propyl group is preferred, and an ethyl group is more preferred.
  • R 1 R 2 , R 3 , and / or RJ have a branch having 1 to 20 carbon atoms.
  • the alkyl group which may be substituted preferably has 2 to 18 carbon atoms, and more preferably has 4 to 16 carbon atoms.
  • examples thereof include an octyl group, an i-octyl group, a nonyl group, a decyl group, a dodecyl group, a tetradecyl group, and a hexadecyl group.
  • it is a t-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, or an octyl group.
  • the optionally branched alkenyl group having 3 to 20 carbon atoms bonded to R 2 , R 3 , and Z or R 4 is preferably 3 to 18 carbon atoms, and more preferably. Has 4 to 16 carbon atoms.
  • Specific examples include a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group, a nonenyl group, a decenyl group, a dodecenyl group, a tetradecenyl group, and a hexadecenyl group.
  • it is a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, or an octenyl group.
  • it is a butoxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group, or an octyloxy group.
  • Examples of the aryl group bonded to R, R 2 , R 3 , Z or R 4 in the formula (1) include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a phenanthryl group, and an anthryl group. Preferably, it is a phenyl group, a 1-naphthyl group, or a 2-naphthyl group.
  • Examples of R 2 , R 3 , and R or R 4 in the formula (1) include an aryl group substituted by 1 to 2 with an aryl group.
  • the aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and an anthryl group.
  • the aryl group is a phenyl group or a naphthyl group
  • the aryl group bonded to the aryl group is a phenyl group, a naphthyl group.
  • Specific examples thereof include a biphenyl group, a naphthylphenyl group, a phenylnaphthyl group, and a naphthylnaphthyl group.
  • R 2 , R 3 , and / or R 4 are a nitro group, a halogen atom, a monohalogenomethyl group, a dihalogenomethyl group, a trihalogenomethyl group, a nitrile group, a formyl group.
  • An aryl group substituted by 1 to 4 with at least one or more selected from alkoxy groups can be exemplified.
  • the alkyl group bonded to the aryl group preferably has 1 to 10 carbon atoms, and more preferably has 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • the aryl group include a tolyl group, a xylyl group, a mesityl group, a methylnaphthyl group, a dimethylnaphthyl group, and a methylanthryl group. And preferably, it is a tolyl group, a xylyl group, a mesityl group or a methylnaphthyl group.
  • the alkenyl group bonded to the aryl group preferably has 3 to 18 carbon atoms, and more preferably has 4 to 16 carbon atoms.
  • Specific examples include a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group, a nonenyl group, a decenyl group, a dodecenyl group, a tetradecenyl group, and a hexadecenyl group.
  • it is a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, or an octenyl group.
  • the alkoxy group bonded to the aryl group preferably has 1 to 12 carbon atoms, and more preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, butoxy, i-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, i-pentyloxy, hexyloxy, i-hexyloxy, etc. Can be exemplified.
  • it is a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group.
  • Substituents bonded to this aryl group include nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, formyl group, -COA 1 ( represents an alkyl group even if the branch), and - C_ ⁇ _ ⁇ _A 2 (a 2 is more than at least one selected from the show) an alkyl group which may a branched having 1 to 6 carbon atoms 1 to 4 substituted with nitro group, halogen atom, monohalogeno 4005602 It is preferable that one to four substituted by at least one or more selected from a methyl group, a dihalogenomethyl group, a trihalogenomethyl group, and a nitrile group.
  • this aryl group include:-ditrophenyl group, m-nitrophenyl group, o-ditrophenyl group, 2,4-dinitrophenyl group, p-fluorophenyl group, m-fluorophenyl group, o-fluoro mouth Phenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, p-chlorophenyl, m-chlorophenyl , O-chlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, p-bromophenyl, m-bromophenyl o— Promophenyl, 3,5-dibromophenyl, p-trifluoromethylphenyl, m-trifluoromethylphenyl, o-trifluoromethylphenyl,
  • R 2 , R 3 , and / or R 4 represent a nitro group, a halogen atom, a monohalogenomethyl group, a dihalogenomethyl group, a trihalogenomethyl group, a nitrile group, a formyl group, -COAi (where A is One C ⁇ OA 2 (where A 2 represents an alkyl group which may have 1 to 6 carbon atoms), and 1 to 20 carbon atoms. And an aryl group which is substituted with one to four substituents, which may be substituted with one to four substituents, with at least one selected from alkyl groups which may have a branch.
  • aryl group which may be substituted by 1 to 4 groups an aryl group having a substituent described above can be used, and preferred ones are also the same.
  • the aryl group substituted with an aryl group having a substituent is preferably one substituted with one or two.
  • a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms in R 2 , R 3 and / or R 4 is preferably a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group, or the like. Preferably, it is a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • R 2 , R 3 , and Z or RJ can be expressed as Equation (2) as Triffee ⁇ ⁇
  • Examples thereof include a nilsilyl group, a trimethylsilyl group, a dimethylethylsilyl group, a triethylsilyl group, a trisopropylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, and a diphenylmethylsilyl group.
  • it is a triphenylsilyl group, a trimethylsilyl group, or a diphenylmethylsilyl group.
  • an electron-withdrawing group such as a nitro group or trifluoromethyl group is bonded to a chiral Brnsted acid.
  • an electron-withdrawing group such as a nitro group or trifluoromethyl group is bonded to a chiral Brnsted acid.
  • electron-withdrawing groups include a nitro group, a halogen atom, a monohalogenomethyl group, a dihalogenomethyl group, a trioctane genomethyl group, a nitrile group, a formyl group, and —C OA i (where A is the number of carbon atoms).
  • OA 1 represents an alkyl group even if branch 6
  • single CO OA 2 (a 2 is an alkyl group but it may also be a branched having 1 to 6 carbon atoms) and the like can be exemplified, further nitro Preferred examples thereof include a group, a halogen atom, a monohalogenomethyl group, a dihalogenomethyl group, a trihalogenomethyl group, a nitrile group, and a formyl group.
  • halogen atom of the monoperogenomethyl group dioctogenomethyl group, or trihalogenomethyl group
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom can be exemplified, and a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable.
  • —COAi represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch, and is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • —CO OA 2 may be an ester group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms bonded thereto, and is preferably an ethyl ester group.
  • R 2 , R 3 and R 4 in the formula (1) are preferably aryl groups to which an electron-withdrawing group is bonded, and furthermore, an electron-withdrawing group to which R 2 , R 3 and R 4 are bonded.
  • a phenyl group is preferable, and a phenyl group to which a nitro group, a halogen atom, a monohalogenomethyl group, a dihalogenomethyl group, a trihalogenomethyl group, a nitrile group, or a formyl group is bonded is particularly preferable.
  • a plurality of these electron withdrawing groups may be bonded.
  • an aryl group having an electron withdrawing property such as a nitro group or a trifluoromethyl group, is bonded to R 2 and R 2 .
  • the electron-withdrawing group bonded to the aryl group is preferably bonded to a position exhibiting electron-withdrawing property.
  • R 2 , R 3 and R 4 are bonded to the substituents, but R i and R 2 are preferred.
  • R i and R 2 are preferred.
  • R 2 in the formula (3) in the present invention those exemplified in the formula (1) can be used.
  • the compound represented by the formula (1) it is preferable to use the compound represented by the formula (1) as the asymmetric synthesis catalyst.
  • the chiral Bronsted acid represented by the formula (1) or (3) used in the asymmetric synthesis may be in the form of a salt as long as it can be used as an acid catalyst.
  • the chiral pinaphthol monophosphate derivative used in the present invention is exemplified below.
  • the compounds exemplified below are R-forms or S-forms, but are not shown. That is, (R) -1,3'-bis (4-1-2trophenyl) -1,1,1,1-pinaphthyl-2,2, diyl phosphoric acid, and (S) —3,3'-bis (4-1-2trophenyl)
  • the 1,1,1'-binaphthyl-2,2'-monodiphosphoric acid is shown as 3,3, -bis (4-nitrophenyl) 1,1,1,1-pinaphthyl 2,2'-di-diphosphoric acid.
  • Chiral binaphthol-phosphoric acid derivatives include 3,3'-dimethyl-1,1'-pinafluoro 2,2, -diylphosphoric acid, 3,3, -getyl-1,1,1 pinaphthyl-2,2 ' Diylphosphoric acid, 3,3,1-Jeep mouth pill-1-1,1,1-Pinaphthyl-2,2 'diylphosphoric acid, 3,3'-Diisopropyl-1-1,1, -Binaphthyl-2,2'-diylphosphoric acid, 3,3 '—Deeptyl-1, —Binaphthyl— 2,2 ′ Monodiylphosphoric acid, 3,3, —Di-t-butyl—1,1, —Pinaphthyl-2,2, Monodiylphosphoric acid, 3,3, —Di-pentylyl 1 , 1'-Pinaphthyl-2,2,1-diy
  • the present invention can be applied to a synthesis reaction using a Bronsted acid as a catalyst. That is, a reaction product of a chiral compound can be obtained by using a chiral Brensted acid as a catalyst.
  • the reaction to which the present invention can be applied include an asymmetric Mannich type reaction, an asymmetric aza Diels-Alder reaction, an asymmetric aryl reaction, an asymmetric hydrophosphorylation reaction, an asymmetric Strecker reaction, and an aromatic compound reaction.
  • Asymmetric aminoalkylation reaction and the like the reaction is not limited to these reaction examples as long as a chiral compound can be obtained using the chiral pinaphthol monophosphate derivative of formula (1) or formula (3) as a catalyst.
  • the absolute configuration of the product obtained by the reaction of the present invention depends on the absolute configuration of the chiral brenstead acid.
  • a product having a corresponding asymmetric carbon is obtained, and when an S-form of a Bronsted acid is used, a product having a corresponding asymmetric carbon is obtained.
  • the product having a corresponding asymmetric carbon is provided, and when the S-formula (1) is used, a product having a corresponding asymmetric carbon is provided.
  • the absolute configuration of the product the absolute configuration of the product differs depending on the raw material for synthesis, which does not mean that the R-form of the Bronsted acid gives the R-form. Note that the same applies to equation (3).
  • A-type zeolites represented by molecular sieves 3 A, 4 A, and 5 A are used as needed to dehydrate the reaction system.
  • Various zeolites such as X, Y and L types may be used.
  • the asymmetric Mannich type reaction performed by applying the present invention includes a reaction represented by the following formula (6) from an enol derivative represented by the following formula (4) and an imine derivative represented by the following formula (5).
  • a reaction represented by the following formula (6) from an enol derivative represented by the following formula (4) and an imine derivative represented by the following formula (5) One that can obtain an amino compound is exemplified. (Four)
  • R 5 in the formula (4) represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch, or an aryl which may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch
  • R 7 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch.
  • a group or an alkoxy group which may have 1 to 6 carbon atoms, and R 8 may be an alkyl group, a phenyl group, Or a phenyl group substituted by 1 to 4 with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch.
  • R 9 in the formula (5) is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch.
  • R 10 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch.
  • R 5 to R 7 in the formula (6) are the same as in the formula (4), and R 9 and R 10 are the same as in the formula (5).
  • the amount of formula (1) or (3) can be used in any ratio, but the use of a too large amount is economical. Not too much 4005602
  • the use ratio of the chiral Brönsted acid of the formula (1) or the formula (3) is limited to the imine derivative represented by the formula (5). On the other hand, it is 0.01 mol% or more and 90 mol% or less. From this, the use ratio of the formula (1) or the formula (3) is preferably 0.01 to 90 mol%, more preferably 0.1 to 60 mol%, and particularly:! Is preferably from 50 to 50 mol%, more preferably from 3 to 30 mol%.
  • the ratio of the chiral Brensted acid can be the ratio applied to the asymmetric Mannich reaction.
  • any imines can be applied, and specific examples include the formula (5).
  • R 9 in the formula (5) is a hydroxyl group, and 1 ⁇ . Is a hydrogen atom.
  • R 5 in the formula (4) is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch, or an aryl group which may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And is preferably an alkyl group or an aryl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 6 in the formula (4) is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a methyl group or ethyl. Group.
  • R 7 in the formula (4) is an alkoxy group which may have 1 to 6 carbon atoms or an alkyl group which may have 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 carbon atom. It is an alkoxy group which may have up to 6 branches, more preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.
  • R 8 in the formula (4) is an alkyl group or a phenyl group which may have 1 to 4 carbon atoms which may be different, and preferably has 1 to 4 carbon atoms which may be different. And more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a branch.
  • R 8 with R 7 is methoxyethanol radicals
  • R 5 and R 6 is a methyl group of the formula (4) is a methyl group
  • R 5 and R 6 is R 7 is methyl group methoxy
  • R 8 is t-butyl and methyl
  • R 5 and R 6 are methyl
  • R 7 is i-propoxy
  • R 8 is methyl
  • R 5 and R 6 are hydrogen
  • R 7 is a methoxy group and R 8 is a methyl group.
  • Formula (4) can be obtained from carboxylic acid esters, ketones, or aldehydes and silyl chloride exemplified by the following formula (7).
  • R 8 in the formula (7) are those similar to R 8 of formula (4).
  • the silyl enol of cyclohexanone 1-ter-form 1-cyclohexenyloxy [((1-naphthyl) phenyl) methyl] dimethylsilane can be used to convert cyclohexanone to lithium diisopropyl at low temperatures (eg, -78 ° C).
  • Treatment with an amide generates a lithium enolate, which can be captured with [((1-naphthyl) phenyl) methyl] dimethylsilyl chloride.
  • the corresponding silyl enol ether can be derived from ketones having active hydrogen such as acetone and benzophenone.
  • silyl ketene acetal form of benzyl acetate is obtained by treating benzyl acetate with lithium diisopropylamine at a low temperature (for example, at ⁇ 78 ° C.) to generate lithium enolate, which is then converted to [((1-naphthyl) phenyl ) Methyl] dimethylsilyl chloride.
  • the corresponding silyl ketene acetal can be derived from a carboxylic acid ester having active hydrogen.
  • ketones that can be used to obtain the formula (4) of the present invention, most ketones can be used, and acetophenones, (4-methylphenyl) acetophenone, (3-methylphenyl) acetophenone, and (2-methylphenyl) Acetophenone, (4-ethylphenyl) acetophenone, (3-ethylphenyl) acetophenone, (2-ethylphenyl) acetophenone, (4-i-propylphenyl) acetophenone, (3-i-propylphenyl) acetophenone ; ( 2- i-propylphenyl) acetophenone, 1-phenylpropane 1-1-one, 1- (4-methylphenyl) propane 1-1-one, 1- (3-methylphenyl) propane 1-1-one, 1-1 (2 —Methylphenyl) 1-one propane, 1-one butane 1-one, 1- (4-methyl Phenyl) Single butane one 1 one one
  • Aldehydes that can be used to obtain the formula (4) of the present invention include most aldehydes, such as ethyl formate, methoxycarbonylaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, butanal, isobutanal, pentanal, and acrolein.
  • Examples include trobenzaldehyde, naphthyl 2-aldehyde, 2-furfural, cinnamaldehyde, 3-phenylpropanal, 2-benzyloxyacetaldehyde, and the like.
  • Examples include phenylthioamide.
  • an imine represented by the formula (5) and a ketone or an enol represented by the formula (4) are equimolar.
  • the ketones or enols may be used in an amount of 0.1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 5 mol, per mol of the imine. ⁇ 4 mol.
  • any solvent can be used as long as it is a reaction inert solvent.
  • halogenated solvents such as carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, and 1,1,2-trichloroethane, and getyl Ether and And ethereal solvents such as tetrahydrofuran, and aromatic solvents such as toluene, xylene, ethylbenzene, isopropylbenzene, and mesitylene.
  • aromatic solvents Preferred are aromatic solvents.
  • the reaction temperature varies depending on the compound used in the reaction, but it can be generally carried out in the range of 100 to 50 ⁇ . Yes, it is preferably 180 to 180, and more preferably 180 to -40 ° C.
  • the concentrations of the formulas (4) and (5) used in the reaction are not particularly limited as long as they can be dissolved in a solvent. Even if the concentration is so high that it cannot be dissolved, the asymmetric synthesis method can be applied as long as the reaction is not hindered. Usually, it is in the range of 0.1% by mass to 50% by mass based on the solvent.
  • reaction time for applying the asymmetric synthesis method of the present invention to the asymmetric Mannich reaction varies depending on the type of the compound used for the reaction and the type of the chiral Brensted acid catalyst, but usually 1 to 96. Can be done in time.
  • a general purification method can be used.
  • a specific example is a method in which an appropriate amount of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate is added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, drying over anhydrous sodium sulfate, filtration, and concentration of the filtrate to obtain a product.
  • a general method such as preparative silica gel thin-layer chromatography, column chromatography, distillation, or recrystallization can be used.
  • the application of the present invention to the asymmetric Mannich type reaction has been described.
  • the asymmetric aza Diels-Alder reaction, the asymmetric arylation reaction, the asymmetric hydrophosphorylation reaction, and the asymmetric can also be applied to a trekker type reaction, an aminoalkylation reaction of an asymmetric aromatic compound, and the like.
  • reaction conditions described in the asymmetric Mannich reaction can be applied mutatis mutandis. That is, the conditions described in the asymmetric Mannich reaction may be applied in consideration of the amount of the acid catalyst in various asymmetric reactions.
  • the asymmetric aza Diels-Alder reaction performed by applying the present invention includes the following formula (5) and the following: (2) An example in which the following equation (9) is obtained from equation (8) can be given.
  • R 8 in the formula (8) can be similar to those in R 8 of formula (4), R "represents an optionally branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Preferably, it is a methyl group or an ethyl group.
  • Examples of the asymmetric aryl reaction performed by applying the present invention include those in which the following formula (12) is obtained from the following formulas (10) and (11).
  • R 12 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch or an aryl group having a substituent
  • R 13 has a substituent such as a hydroxyl group. Indicates an aryl group that may be used.
  • B1 in the formula (11) represents a trialkylstannyl group or a trialkylsilyl group, and the alkyl group may have a branch having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 12 and R 13 in equation (12) are the same as in equation (10).
  • R 12 in the formula (10) represents an alkyl group having 1 carbon atom which may have a branch or an aryl group having a substituent, preferably a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group.
  • R 13 represents an aryl group which may have a substituent such as a hydroxyl group, preferably a phenyl group ⁇ a phenyl group having a hydroxyl group, and particularly preferably a 2-hydroxyphenyl group. .
  • B 1 in the formula (11) represents a trialkylstannyl group or a trialkylsilyl group.
  • the alkyl group may have a branch having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably methyl. Or an ethyl group.
  • R 12 and R 13 in equation (12) are the same as in equation (10).
  • Examples of the asymmetric hydrophosphorylation reaction performed by applying the present invention include those in which the formula (14) is obtained from the formula (10) and the following formula (13).
  • R 14 in the formula (13) represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch.
  • R 12 and R 13 in the equation (14) are the same as in the equation (10), and R 14 is the same as the equation (13).
  • R 14 in the formula (13) represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch; JP2004 / 005602
  • R 12 and R 13 in the equation (14) are the same as in the equation (10), and R 14 is the same as the equation (13).
  • Examples of the asymmetric Stretz force-type reaction performed by applying the present invention include those in which the formula (16) is obtained from the formula (10) and the following formula (15).
  • B 2 in the formula (15) represents a hydrogen atom, a trialkylstannyl group, or a trialkylsilyl group, and the alkyl group may have 1 to 6 carbon atoms. is there.
  • R 12 and R 13 in equation (16) are the same as in equation (10).
  • B2 in the formula (15) represents a hydrogen atom, a trialkylstannyl group, or a trialkylsilyl group, and the alkyl group may have 1 to 6 carbon atoms. And preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 12 and R 13 in equation (16) are the same as in equation (10).
  • Examples of the asymmetric aminoalkylation reaction of an aromatic compound performed by applying the present invention include those in which the formula (18) is obtained from the formula (10) and the following formula (17).
  • R 15 in the formula (17) may have a plurality of bonds, and when it has a plurality of bonds, each may be different and has an acid group, a halogen atom, and a branch having 1 to 6 carbon atoms. And represents an alkyl group which may be branched or an alkoxy group which may have 1 to 6 carbon atoms and may have a branch.
  • R 12 and R 13 in equation (18) are the same as in equation (10), and R 15 is the same as in equation (17).
  • R 15 in the formula (17) may have a plurality of bonds, and when it has a plurality of bonds, they may be different from each other, having a hydroxyl group, a halogen atom, and a branch having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch. Preferred are a methoxy group and an ethoxy group.
  • R 12 and R 13 in equation (18) are the same as in equation (10), and R 15 is the same as in equation (17).
  • the present invention can be applied to a synthesis reaction using a Bronsted acid as a catalyst to obtain a chiral compound. At this time, since no metal salt or metal complex is used, the burden on the environment is small. Further, as for the conditions of the asymmetric synthesis to which the present invention is applied, the conditions of the synthesis reaction using brenstead acid as a catalyst can be used almost as it is.
  • the chiral compound obtained by applying the present invention is useful as a compound used for a fragrance, a medicine, a pesticide, or the like, and a synthetic intermediate thereof.
  • R 2 , R 3 , and R 4 may be each independently hydrogen Atom (R 1, R 2 , R 3 , and R 4 are not hydrogen atoms at the same time); Aryl group; Aryl group 4005602
  • 1 to 2 substituted aryl groups 1 to 2 substituted aryl groups; nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, formyl group, one COA or one CO ⁇ A 2 , one carbon atom At least one or more selected from an alkyl group having 10 branched groups, an alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms and optionally branched, and an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms and optionally branched.
  • Three It represents a or formula (2) 0; cycloalkyl group 8.
  • a 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch. Additionally, or Rukoto to a hydrogen atom bonded to R 2 is not preferable.
  • Ri and R 2 each represent a hydrogen atom (Ri and R 2 is not hydrogen at the same time 5); aryl group; aryl group substituted by 1 to 2 with 7-aryl group; nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl group , Trihalogenomethyl group, nitrile group, formyl group, —C ⁇ A —COOA 2 , alkyl group which may have 1 to 10 carbon atoms, alkenyl group which may have 1 to 10 carbon atoms And at least one selected from alkoxy groups having 1 to 20 carbon atoms which may be branched, and substituted with 1 to 4 aryl groups; nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl Group, trihalogenometi Group, nitrile group, a formyl group, one COA "
  • a 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be branched, or a hydrogen atom is not preferably bonded to R 2 .
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a mono group. Halogenomethyl group, dihalogenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, 2004/005602
  • An alkoxy group or an aryl group which may be present; Ri and R 2 may be each independently; an aryl group; an aryl group substituted by 1 to 2 with an aryl group; a nitro group, a halogen atom , Mono-octalogenomethyl group, dihalogenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, formyl group, — COA ⁇ — COOA 2 , carbon number:!
  • a 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch.
  • R i and R 2 may be each independently; aryl group; 1-2 substituted by aryl group Aryl group; nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, formyl group, — COA —COOA 2 ,-may have 1 to 10 carbon atoms It is substituted by 1 to 4 at least one selected from an alkyl group, an alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a branch, and an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms which may have a branch.
  • A represents an alkyl group which may if there is a branch of one to 6 carbon
  • a 2 represents a branched there connection also alkyl group having 1-6 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, Logen atom, Nito A mouth group, a monohalogenomethyl group, a dihalogenomethyl group, a trihalogenomethyl group, a nitrile group, a formyl group, —COA—COOA 2 , an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms which may have branching;
  • ⁇ And R 2 may be each independently; an aryl group substituted by 1 to 2 with an aryl group; a nitro group, a halogen atom, a monohalogenomethyl group, a dihalogenomethyl group, a trihalogenomethyl group, a nitrile group , A formyl group, — an aryl group substituted by 1-4 with at least one selected from COA or C COOA 2 and an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms which may have
  • R ⁇ and R 2 may be each independently; an aryl group substituted by 1 to 2 with an aryl group; Nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, formyl group, one COA — CO ⁇ A 2 , and C1-C20 optionally branched alkoxy
  • At least one kind of good Ariru group being 1-4 substituted with one branch is selected from an alkyl group, even having 1 to 20 carbon atoms Ri 1-2 substituted Ariru group;.
  • R 3 and R 4 may be each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • An atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms or an aryl group, and R 2 are each independently Aryl group substituted with an aryl group; nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, phoryl group JP2004 / 005602
  • Mill group one COA — C ⁇ A 2 , C 1-10 optionally branched alkyl group, C 1-10 optionally branched alkenyl group, and C 1-20 branched group Or an aryl group substituted with 1 to 4 at least one selected from an alkoxy group which may have; or a formula (2).
  • A represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch
  • a 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch.
  • R i and R 2 may be each independently; an aryl group; an aryl substituted by 1 to 2 with an aryl group.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the 1 ⁇ Oyobi 1 2 each may be independent; Ariru group; Ariru 1-2 substituted Ariru group by group; or a nitro group, a halogen atom, mono-halogeno-methyl group, dihalo Genomechiru group , trihalogenomethyl group, nitrile group, a formyl group, a 1-4 substituted one COA -COO a 2, and at least one or more of branched having 1 to 20 carbon atoms is selected from alkoxy groups even Represents an aryl group.
  • 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch
  • a 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch.
  • the scale and R 2 may be each independently; an aryl group; An aryl group substituted by 1 to 2 with a aryl group; or a nitro group, halogen atom, monohalogenomethyl group, dihalogenomethyl group, trihalogenomethyl group, nitrile group, formyl group, —COA-C ⁇ 2 represents an aryl group substituted by 1 to 4 with at least one selected from OA 2 and an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms which may have a branch. Note that has 1 to 6 carbon atoms And A 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branch.
  • M indicates the molar concentration (mo 1 / liter).
  • the inside of the reaction system was replaced with nitrogen gas, and reagents and solvents were used after dehydration.
  • the G AO 8 (1.89 mmo 1.) and DMF obtained in Synthesis Example 6 were placed in a two-necked eggplant flask, and I midazo 1 e (5.29 mmo 1.) and Tripheny 1 si 1 y 1 Ch 1 oride (5.79mmo 1.) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Five hours later, the disappearance of GA08 was confirmed at T. Then, the solution was cooled to 0 ° C., and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added dropwise to stop the reaction.
  • reaction solution was extracted three times with ethyl acetate, and the combined extracts were washed with 1M hydrochloric acid and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The solid obtained here was separated and purified by column chromatography to obtain GA09 (1.87 mmo 1, yield 99%).
  • reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, 6M hydrochloric acid (12 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours.
  • the reaction solution was cooled to 0 and filtered, and the filtrate was washed with water and dried.
  • reaction solution was extracted three times with getyl ether, and the combined extracts were washed twice with 1 M hydrochloric acid, once with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, filtration was performed, and the solid obtained by concentrating the filtrate was recrystallized twice with toluene to obtain GA16 (12. Ommo 1., 63% yield).
  • the solid content was obtained by operating GA 28 obtained in Synthesis Example 16 in the same manner as in Synthesis Example 12. The obtained solid was recrystallized from ethanol to obtain GA 29 (1.75 mmo 1., yield 72%).
  • the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After dewatering, the mixture is filtered, the solvent in the filtrate is distilled off under reduced pressure, and the residue is crystallized from water. GB 08 (7.57 mmo 1, yield 28%) was obtained.
  • 1,4-dioxane was distilled off under reduced pressure, dichloromethane was added, and the mixture was washed with 1 M hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • BB r 3 was added dropwise (18mmo l., Jikurorome Tan solution of 1 molar). After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 8.5 hours, cooled to 0 again, and the reaction was stopped by adding 120 ml of water.
  • tetrahydrofuran (20 ml) and diisopropylamine (3 Ommo 1.) were added and stirred at 0. Thereafter, n-BuLi (3 Ommo 1.) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred for 30 minutes. This was cooled to ⁇ 78 ° C., and Hexamethyl phos phoramide (HMPA; 5.0 ml) and isobutyric acid methyl ester (30. lmmo 1.) were added dropwise over 5 minutes.
  • HMPA Hexamethyl phos phoramide
  • TMS C1, 35.4 mmo 1. Trimethy1si1y1ch1 choride
  • the reaction solution was extracted three times with a jet filter, and the combined extracts were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, filtration and removal of the solvent from the filtrate, distillation under reduced pressure (1600 Pa, 69-71 ° C) gave silyl enolate MK01 represented by the following formula (20).
  • MK02 was obtained in the same manner as in Synthesis Example 40 except that t-Butyldimetlhylsylcyloride (TBSC 1) was used instead of TMS C1.
  • TBSC 1 t-Butyldimetlhylsylcyloride
  • the imine Ml 01 represented by the following formula (21) was synthesized with Benz a 1 dehyde and 2-Aminopeno1.
  • the combined dichloromethane extract was washed successively with 1N hydrochloric acid and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to remove the methoxy group from the concentrate.
  • the deprotected product was purified by column chromatography to obtain GC07 (the following formula (22), 1.4 g, 2.01 mM, 79%).
  • GAl5 was synthesized from GAl4 by the same procedure as that for obtaining GAl5.
  • the obtained crude product was recrystallized from dichloromethane-hexane, but contained impurities. From this, this was dissolved in ethanol and reprecipitated with 6N hydrochloric acid to obtain GC08 (the following formula (23), 0.9 g, 1.14 mM, 73%).
  • one B is (2, 4, 6-triis op r opy l pheny l)-2, 2, one hyd r oxy — 1, 1, -din aph t hy 1 (GC 10 Synthesis of
  • IR CHC 1 3) 2964, 2932, 2870, 1626, 1607, 1568, 1491, 1462, 1412, 1383, 1362, 1317, 1246, 1196, 1151, 1055, 959, 858, 847 cm- 1.
  • GDO 2 was synthesized from GDO 1 in the same manner as in the synthesis of GCO 2. After the synthesis, it was reprecipitated from methanol and water to obtain GD02 (Formula (26), 1.35 mM, yield 57%).
  • GD01 (3.48 mM) and dichloromethane (20 ml) were added in this order to a dried three-necked (100 ml) eggplant-shaped flask and stirred.
  • bromine (8.53 mM) was added dropwise at room temperature over 16 minutes.
  • the mixture was cooled to 0 ° C, and a saturated aqueous sodium sulfite solution was added to stop the reaction.
  • the reaction solution was extracted three times with dichloromethane, and the dichloromethane extracts were combined, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated to obtain GD03 (3.64 mM, quan t.).
  • the reaction solution was extracted three times with dichloromethane, and the dichloromethane extracts were combined, washed with 1N hydrochloric acid and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. Ethanol (50 ml) and concentrated hydrochloric acid (12 ml) were added to the solid, and the mixture was refluxed for 10 hours. After refluxing, ethanol was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, followed by extraction with dichloromethane three times. The dichloromethane extracts were combined, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. The obtained solid was separated and purified by column chromatography to obtain GD05 (2.23 mM, 55%).
  • GDO 6 was synthesized from GDO 5 by the same operation as the synthesis method of GC 02.
  • the obtained crude product was subjected to column chromatography to remove the raw material (solvent: dichloromethane) and then separated and purified using methanol to obtain GD06 (Formula (27), 1.18 mM, 75%). .
  • ⁇ (R) —3, 3 '-B is (4-nitro pheny l)-5, 5, 6, 6, 6, 7, 7, 7', 8, 8 '— oct ahyd ro— 1, 1' — din ap ht hy l
  • GD10 was synthesized from GDO9 in the same manner as in the synthesis of GCO2, and the raw material was removed using column chromatography. The obtained solid was dissolved in methanol and purified by reprecipitation in 6N hydrochloric acid to obtain GD10 (the following formula (29), 0.4 g, 0.71 mM, 53%).
  • —B is (4- trif 1 uor ome t hy 1 phe ny 1) -2, 2 '-di hyd roxy-5, 5 ,, 6, 6, 6', 7, 7 ', 8, 8'-oc t ahyd ro —Synthesis of 1,1'-di nap t hy 1 (GD11)
  • IR CHC 1 3 3522, 2937, 2862, 1618, 1464, 1439, 1396, 1325, 1292, 1236, 1169, 1132, 1111, 1069, 1020, 845 cm - 1.
  • ⁇ (R)-3, 3 '-B is (4- trifl uorome t hy l pheny l)-5, 5, 6, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 8' oc ta hyd ro — 1, 1, 1
  • GD12 was synthesized from GD11 in the same manner as in the method for synthesizing GCO2, and the raw materials were removed using column chromatography. The obtained solid was dissolved in methanol and purified by reprecipitation in 6N hydrochloric acid to obtain GD12 (the following formula (30), 0.5 g, 0.8 OmM, 66%).
  • the entry 4 in Table 1 uses GAO 4 of 0.015 mmol.
  • the entry 5 uses GAO 4 of 0.09 mmol.
  • Fowowate 0.5ml / in.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that GA11 was used instead of GA04. As a result are shown in Table 2.
  • Example 4 shows the results of:.
  • Entry Solvent dish is C time hr Yield %% ee
  • reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the temperature was raised to room temperature.
  • the reaction mixture was filtered using celite, and extracted three times with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with 1M hydrochloric acid and a saturated sodium chloride aqueous solution, and dehydrated with anhydrous sodium sulfate.
  • Example 9 The same operation as in Example 9 was performed except that the ratio between MI 01 and GC 02 was changed (Entry 1 is the same condition as Entry 1 in Example 9). The results are shown in Table 9.
  • Example 10 The same operation as in Example 9 was performed except that GC06 was used instead of GC02. Table 10 shows the solvent used, the reaction temperature and the reaction time, and the results (% e e).
  • the reaction solution was filtered through celite, and extracted three times with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate extract was combined, washed sequentially with 1 N hydrochloric acid and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated. Then, it was separated and purified by p-TLC to obtain a Mannich adduct (P 01).
  • the determination of the optical purity was determined using a high performance liquid chromatograph.
  • Asymmetric synthesis was performed in the same manner as in Example 12, except that GD02 was used instead of GC Q8. In addition, asymmetric synthesis was similarly performed using GD06, GD10 and GD12. Table 12 shows these results.
  • an imine compound represented by the following formula (40) (Ar group is described in Table 17; for example, N-2-nitrobenzene 0.118 mM, GC 11 (0.035 mM) as a chiral Bronsted acid catalyst, and toluene (1 ml) were stirred at room temperature for 10 minutes. Thereafter, diisopropyl phosphite (0.173 mM) was added dropwise, and the mixture was stirred for 24 hours. Thereafter, the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the asymmetric synthesis method using the catalyst for asymmetric synthesis of the present invention can be used as a synthesis method giving high optical purity.
  • the asymmetric synthesis method of the present invention to an asymmetric Mannich reaction or the like, compounds used as pharmaceuticals and agricultural chemicals and compounds useful as intermediates for their synthesis can be obtained.

Description

丄 明 細 書 キラルなブレンステツド酸による不斉合成用触媒および
当該触媒を用いた不斉合成方法
<技術分野 >
本発明は、 不斉合成に用いる触媒であり、 当該触媒を用いた不斉合成の方法である。 そ して、 本発明の方法により得られるキラルな化合物は、 医薬および農薬などに用いる化合 物並びにそれらの合成中間体として有用なものである。
<背景技術 >
キラルなビナフトール—リン酸誘導体の金属塩によりディ一ルス一アルダー環ィ匕反応が 知られている （例えば、 特開 2000— 336097参照） が、 金属塩でないキラルなピ ナフトール一リン酸誘導体による即ちキラルなブレンステツド酸を用いる不斉合成法は知 られていなかった。 また、 キラルな尿素誘導体を用いて不斉マンニッヒ型反応を行いキラ ルな化合物の合成を行っている （例えば、 Ann a G. Wen z e 1， 外 1名， 「A s y mm e t r i c C a t a l y t i c Mann i c h Re a c t i on s C a t a 1 y z e d by Ur e a De r i v a t i ve s : En an t i o s e l e c t i v e .Syn t h e s i s o f β— A r y I— β— Am i n o A c i d s」， J ou r n a l o f Th e Am e r i c an C em i c a l S o c i e t y, 124, 12964- 5 (2002) 参照）。
<発明の開示 >
従来の不斉マンニッヒ型反応および不斉ァザ ディ一ルス一アルダー反応などの不斉合 成方法は、 生成物に対し高い光学純度を与えるものもあるが、 これら反応において、 ラン タノイド系列元素などの金属を用いることが必須である。 このことから、 ランタノィド系 列元素などの金属を用いることなく且つ容易に合成できる不斉合成触媒として使用可能な 化合物を提供することおよび該化合物を用いた不斉合成方法を提供することおよび該不斉 合成方法により得られたキラルな化合物を提供することである。
本発明者は、 上記の課題を解決するため、 実用的な反応条件で使用でき且つ高い光学純 度を与える不斉合成触媒の開発につき鋭意検討した。 この結果、 キラルなプレンステッド 酸を触媒として用いることにより、 高い光学純度の化合物を合成できることを見出し本発 明を完成させた。 このキラルなブレンステッド酸は、 キラルなピナフトール一リン酸誘導 体であり、 例えば下記式 (1) または下記式 (3) で示されるキラルなピナフトール一リ ン酸誘導体である。 また、 キラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で ある。
Figure imgf000004_0001
上記式 （1) 中、 R2、 R3、 および R4は各々独立していてもよい水素原子；ハロ ゲン原子；ニトロ基；モノハロゲノメチル基；ジハロゲノメチル基； トリハロゲノメチル 基；二トリル基；ホルミル基； -COAx (Α は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアル キル基を示し）；ー COOA2 (A 2は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示 し）；炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基；炭素数 3〜 20の分岐があっても よいアルケニル基；炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルコキシ基；ァリール基；ァ リール基により 1〜2置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメ チル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 CO A1 (Α は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示し）、 -COOA2 (A2は 炭素数 1〜 6の分岐があっても良いアルキル基を示し）、炭素数 1〜 10の分岐があっても よいアルキル基、 炭素数 1〜10の分岐があってもよいアルケニル基、 および炭素数 1〜 20の分岐があってもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1~4 置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメ チル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COAi ( ま炭素数1〜 6の分岐があっても良いアルキル基を示し）、 一 CO〇A2 (A2は炭素数 1~6の分岐が あっても良いアルキル基を示し）、および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基 から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜4置換されていてもよいァリール基により 1〜 2置換されたァリール基；炭素数 3 ~ 8のシクロアルキル基；または下記式 （2) を 表す。
Figure imgf000005_0001
式 （2) 中の A3、 A4、 および A5は各々独立していてもよい炭素数 1~6の分岐があ つてもよいアルキル基、 フエニル基、 または炭素数 1〜 6の分岐があってもよいアルキル 基で 1〜 4置換されたフエ二ル基を表す。
Figure imgf000005_0002
式 （3) 中、 および R2は各々独立していてもよい水素原子；ハロゲン原子；ニトロ 基；モノハロゲノメチル基；ジハロゲノメチル基； トリハロゲノメチル基；ニトリル基； ホルミル基；— COAi (Atは炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示し）； — COOA2 (A2は炭素数 1~6の分岐があっても良いアルキル基を示し）；炭素数 1〜 20の分岐があってもよいアルキル基；炭素数 3〜20の分岐があってもよいアルケニル 基；炭素数 1~20の分岐があってもよいアルコキシ基；ァリール基；ァリ一ル基により 1~ 2置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロ ゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COAi (Aiは炭素 数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示し）、 -COOA2 (A2は炭素数 1〜6の 分岐があっても良いアルキル基を示し）、炭素数 1〜10の分岐があってもよいアルキル基、 炭素数 1~10の分岐があってもよいアルケニル基、 および炭素数 1〜 20の分岐があつ てもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜 4置換されたァリ一 ル基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロ ゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 — COAi (Aェは炭素数 1~ 6の分岐があって も良いアルキル基を示し）、 —C〇〇A2 (A2は炭素数 1〜 6の分岐があっても良いアル キル基を示し）、および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基から選ばれる少な くとも 1種以上のもので 1〜4置換されていてもよいァリール基により 1〜2置換された ァリール基；炭素数 3〜 8のシクロアルキル基；または式 （2) を表す。 本発明は、 式 （1) または式 (3) を触媒として用いる不斉合成方法である。
本発明は、 キラルなブレンステツド酸、 キラルなピナフトール一リン酸誘導体、 または 式 （1) 若しくは式 （3) を触媒として用いる不斉合成方法により得たキラルな化合物で ある。
本発明は、 キラルなブレンステッド酸、 キラルなビナフトール一リン酸誘導体、 または 式 （1) 若しくは式 （3) の化合物を触媒として用いてィミン誘導体とェノール誘導体と からキラルなアミノ化合物を得る製造方法である。
本発明は、 上記の製造方法により得たキラルなァミノ化合物である。
本発明は、 式 （1) または式 (3) の化合物を触媒として用いる不斉マンニッヒ型反応 である。
本発明は、 式 （1) または式 （3) の化合物を触媒として用いる不斉ヒドロホスホリル 化反応である。
本発明は、 式 （1) または式 （3) の化合物を触媒として用いる不斉ァザ ディールス 一アルダー反応である。
本発明は、 式（1) または式 （3) の化合物を触媒として用いる不斉ァリル反応である。 本発明は、 式 （1) または式 (3) の化合物を触媒として用いる不斉ストレッカー型反 応である。
本発明は、 式 （1) または式 (3) の化合物を触媒として用いる不斉アミノアルキルイ匕 反応である。
<発明を実施するための最良の形態 >
本発明を以下詳細に説明する。 なお、 i s o—を 「i一」 と、 t e r t—を 「t一」 な どと略し、 「n—」 は基本的に省略した。 〇キラルなブレンステツド酸誘導体
本発明の不斉合成方法に適用することが出来るキラルなブレンステツド酸誘導体として は、 上記式 （1) で示されるキラルなビナフト一ルーリン酸誘導体、 即ち R体のビナフ卜 一ルーリン酸誘導体または S体のピナフトール一リン酸誘導体が例示できる。 このことか ら、 式 （1) は、 R体または S体を表すものである。 この誘導体は、 R体または S体の 1， 1， 一ピナフチルー 2， 2' 一ジオールから合成することができる。 例えば、 特開昭 47 一 30617号、 特開 2000— 336097号、 および米国特許 3848030号など に記載の合成方法を参考にして、 式 (1) を合成することができる。 また、 これらを参考 にして式 (3) を合成することができる。
式 の合成は、 例えば R体または S体の 1, 1， 一ピナフチルー 2， 2， 一ジォー ルの水酸基を保護した後、 3位、 3' 位、 6位、 および/または 6' 位のハロゲン誘導体 を得た後、 クロスカップリング反応等により置換基を導入し、 ォキシ塩ィ匕リン等と反応さ せてリン酸化するものである。 このハロゲン誘導体のハロゲンとしては、 塩素原子、 臭素 原子、 またはヨウ素原子が好ましく、 更に臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。
このハロゲン誘導体におけるハロゲン原子が結合している位置は、 3位、 3， 3' 位、 6位、 3, 6， 位、 6， 6' 位、 3, 3，， 6位、 3， 6, 6 ' 位、 または 3, 3'， 6, 6， 位などが例示でき、 好ましくは 3, 3， 位、 3， 6， 位、 6， 6， 位、 3, 3', 6位、 または 3, 3', 6, 6， 位などであり、 更に 3, 3， 位、 3, 3'， 6位、 または 3, 3', 6, 6' 位などが好ましい。 このハロゲン原子の結合位置は、 式 （1) の置換基の結合位 置にも適用できるものである。 また、 この結合位置は、 式 （3) の置換基の結合位置にも 基本的に適用できるものである。
〇式 （1) の置換基について
式 （1) の R2、 R3、 および R4は、 各々独立していてもよい水素原子であり、 R い R2、 R3、 および R4が全て水素原子になることはなく、 更に および Zまたは R2 が水素原子になることは好ましくない。 このことから、 式 (1) の Rい R2、 R3、 およ び R4は各々独立していてもよい水素原子 （R R2、 R3> および R4が全て水素原子に なることはなく）；ハロゲン原子；ニトロ基；モノハロゲノメチル基；ジハロゲノメチル基； トリハロゲノメチル基；ニトリル基；ホルミル基；一 COAi；— CO〇A2；炭素数 1〜 20の分岐があってもよいアルキル基；炭素数 3〜20の分岐があってもよいアルケニル 基；炭素数 1~20の分岐があってもよいアルコキシ基；ァリール基；ァリール基により 1~ 2置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロ ゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COAい -COO A2、 炭素数 1〜 10の分岐があってもよいアルキル基、 炭素数 1〜： 10の分岐があって もよいアルケニル基、 および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルコキシ基から選ば れる少なくとも 1種以上のもので 1〜 4置換されたァリ一ル基；ニトロ基、ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジノ、ロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホル '、 ミル基、 — COAい —COOA2、 および炭素数 1~20の分岐があってもよいアルキル 基から Sばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜4置換されていてもよいァリール基によ り 1〜 2置換されたァリ一ル基；炭素数 3〜 8のシクロアルキル基；または下記式 ( 2 ) を表すものが好ましい。
式 （1) の R2、 R3、 および Zまたは R4に結合するハロゲン原子としては、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子が例示でき、 複数種が同時に結合してい てもよく、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子であり、 更に好ましくは塩 素原子または臭素原子である。
式 （1) の R2、 R3、 および Zまたは R4に結合するモノハロゲノメチル基、 ジハ ロゲノメチル基、 またはトリハロゲノメチル基のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子が例示でき、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 ま たは臭素原子であり、 更に好ましくはフッ素原子または塩素原子である。 また、 ハロゲン 原子が多く結合したものが好ましい。 即ち、 トリフルォロメチル基やトリクロロメチル基 である。
式 （1) の Rい R2、 R3、 および Zまたは R4に結合する— COAiの は、 炭素数 ：!〜 6の分岐があっても良いアルキル基を示すものであり、 好ましくはメチル基またはェ チル基であり、 更に好ましくはメチル基である。
式 (1) の Rい R2、 R3、 およびノまたは R4に結合する一〇0〇八2の八2は、 炭素 数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示すものであり、 メチル基、 ェチル基、 また はプロピル基がよく、 更にェチル基が好ましい。
式 （1) の R1 R2、 R3、 および または R Jこ結合する炭素数 1〜20の分岐があつ ^ てもよいアルキル基としては、 炭素数 2〜1 8が好ましく、 更に好ましくは炭素数 4 ~ 1 6である。 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 i一プロピル基、 ブチル基、 i一ブチル基、 t—プチル基、 ペンチル基、 i—ペンチル基、 へキシル基、 i—へキシル 基、 ォクチル基、 i—ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ドデシル基、 テトラデシル基、 およびへキサデシル基などが例示できる。 好ましくは、 t一ブチル基、 ペンチル基、 へキ シル基、 またはォクチル基である。
式 ( 1 ) の Rい R 2、 R 3、 および Zまたは R 4に結合する炭素数 3 ~ 2 0の分岐があつ てもよいアルケニル基としては、 炭素数 3〜1 8が好ましく、 更に好ましくは炭素数 4〜 1 6である。 具体的には、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基、 ォ クテニル基、 ノネニル基、 デセニル基、 ドデセニル基、 テトラデセニル基、 およびへキサ デセニル基などが例示できる。 好ましくは、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基、 またはォクテニル基である。
式 （1 ) の R 2、 R 3、 および Zまたは R 4に結合する炭素数 1〜2 0の分岐があつ てもよいアルコキシ基としては、 炭素数 1〜1 8のものが好ましく、 更に好ましくは炭素 数 4〜1 6のものである。 具体的には、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキ シ基、 ペンチルォキシ基、 i—ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 i—へキシルォキ シ基、 ォクチルォキシ基、 i一才クチルォキシ基、 ノニルォキシ基、 デシルォキシ基、 ド デシルォキシ基、テトラデシルォキシ基、およびへキサデシルォキシ基などが例示できる。 好ましくは、 ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 またはォクチルォキシ 基である。
式 （1 ) の R 、 R 2、 R 3、 および Zまたは R 4に結合するァリール基としては、 フエ二 ル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 フエナントリル基、 およびアントリル基などが 例示でき、 好ましくは、 フエニル基、 1一ナフチル基、 または 2—ナフチル基である。 式 （1 ) の R 2、 R 3、 およびノまたは R 4としてァリール基により 1〜2置換され たァリ一ル基が例示できる。 このァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 フエナ ントリル基、 およびアントリル基などが例示でき、 好ましくは、 フエニル基またはナフチ ル基であり、 ァリール基に結合するァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 フエ ナントリル基、 およびアントリル基などが例示でき、 好ましくは、 フエニル基またはナフ チル基である。 5602
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この具体例として、 ビフエ二ル基、 ナフチルフエニル基、 フエ二ルナフチル基、 および ナフチルナフチル基などが例示できる。
式 ( 1 ) の Rい R 2、 R 3、 および/または R 4としては、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 モ ノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミ 5 ル基、 - C O A 1 (A iは炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示す)、 一 C O O A 2 (A 2は炭素数 1〜 6の分岐があっても良いアルキル基を示す）、 炭素数 1〜1 0の 分岐があってもよいアルキル基、 炭素数 1〜1 0の分岐があってもよいアルケニル基、 お ょぴ炭素数 1 ~ 2 0の分岐があってもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上 '、 のもので 1 ~ 4置換されたァリール基が例示できる。
0 このァリール基に結合するアルキル基としては、 炭素数 1〜1 0が好ましく、 更に好ま しくは炭素数 1〜 6である。 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 およぴブチ ル基などが例示できる。 このァリール基としては、 トリル基、 キシリル基、 メシチル基、 メチルナフチル基、 ジメチルナフチル基、 およびメチルアントリル基などが例示できる。 そして好ましくは、 トリル基、 キシリル基、 メシチル基、 またはメチルナフチル基である。
5 このァリール基に結合するアルケニル基としては、 炭素数 3〜1 8が好ましく、 更に好 ましくは炭素数 4〜1 6である。具体的には、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基、 ォクテニル基、 ノネニル基、 デセニル基、 ドデセニル基、 テトラデセニル 基、 およびへキサデセニル基などが例示できる。好ましくは、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基、 またはォクテニル基である。
0 このァリール基に結合するアルコキシ基としては、 炭素数 1〜1 2が好ましく、 更に好 ましくは炭素数 1 ~ 6である。 具体的には、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、 ブトキシ基、 i一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 i 一ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 i一へキシルォキシ基などが例示できる。 好ま しくは、 メトキシ基、 エトキシ基、 またはプロポキシ基である。
5 このァリール基に結合する置換基としては、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメ チル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 - C O A 1 (Α は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示す）、および— C〇〇A 2 (A 2は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示す） から選ばれる少なくとも 1種 以上のもので 1 ~ 4置換されたものであり、 更にニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノ 4005602 メチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 および二トリル基から選ばれる 少なくとも 1種以上のもので 1~4置換されたものが好ましい。 このァリール基の具体例 として、 ： —二トロフエニル基、 m—ニトロフエニル基、 o—二トロフエニル基、 2, 4 ージニトロフエニル基、 p—フルオロフェニル基、 m—フルオロフェニル基、 o—フルォ 口フエニル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 3, 4, 5—トリフルオロフェニル基、 2, 4, 6—トリフルオロフェニル基、 p—クロ口フエ二ル基、 m—クロ口フエ二ル基、 o—クロ口フエニル基、 3， 5—ジクロロフェニル基、 3, 4, 5—トリクロ口フエニル 基、 2, 4， 6—トリクロ口フエニル基、 p—ブロモフエニル基、 m—プロモフエ二ル基 o—プロモフエ二ル基、 3, 5—ジブロモフエニル基、 p—トリフルォロメチルフエニル 基、 m—トリフルォロメチルフエニル基、 o—トリフルォロメチルフエニル基、 p—トリ クロロメチルフエニル基、 m—トリクロロメチルフエニル基、 o—トリクロロメチルフエ ニル基、 3， 5—ジ （トリフルォロメチル） フエニル基、 3， 5—ジ （トリクロロメチル） フエニル基、 p—シァノフエニレ基、 m—シァノフエニレ基、 0—シァノフエニリレ基、 な どがフエニル基に結合したものが誘導体として例示できる。 また、 1一ナフチル基および 2一ナフチル基についても同様の置換基を有するものが例示できる。
式 （1) の R2、 R3、 および/または R4としてニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハ ロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 -COAi (A は炭素数 1〜 6の分岐があっても良いアルキル基を示す)、一 C〇OA2 (A 2は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示す）、 および炭素数 1〜20の分岐 があってもよいアルキル基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜4置換されてい てもよぃァリール基により 1〜 2置換されたァリ一ル基が例示できる。
この 1~ 4置換されていてもよいァリール基としては、 上記記載の置換基を有するァリ —ル基を用いることができ、 好ましいものも同様である。 置換基を有するァリール基によ り 1〜2置換されたァリール基において好ましくは 1置換されたものである。
式 （1) 中、 R2、 R3、 および/または R4における炭素数 3〜8のシクロアルキ ル基として好ましくは、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 および シクロォクチル基などが例示できる。 好ましくは、 シクロペンチル基またはシクロへキシ ル基である。
式 （1) 中、 R2、 R3、 および Zまたは R Jこおける式 （2) としては、 トリフエ ^ ◦ ニルシリル基、 トリメチルシリル基、 ジメチルェチルシリル基、 トリェチルシリル基、 ト リィソプロビルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基、 t一プチルジフエニルシリル基、 およびジフエ二ルメチルシリル基などが例示できる。好ましくは、 トリフエニルシリル基、 トリメチルシリル基、 またはジフエニルメチルシリル基である。
式 ( 1 ) における Rい R 2、 R 3、 および R 4について例示してきたが、 キラルなブレン ステッド酸にニトロ基やトリフルォロメチル基などのような電子求引性を有する基が結合 していることが、 本発明の不斉合成方法のために好ましい。 このような電子求引性基とし ては、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリ八口 ゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 —C OA i (A は炭素数 1〜 6の分岐があって も良いアルキル基を示す）、 および一 C O OA 2 (A 2は炭素数 1〜6の分岐があっても良 いアルキル基を示す） などが例示でき、 更にニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチ ル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 またはホルミル基が好 ましく例示できる。 尚、 このモノ Λロゲノメチル基、 ジ八ロゲノメチル基、 またはトリハ ロゲノメチル基のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ 素原子が例示でき、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子であり、 更に好ま しくはフッ素原子または塩素原子である。 また、 — C OA iの は、 炭素数 1〜6の分岐 があっても良いアルキル基を示すものであり、好ましくはメチル基またはェチル基であり、 更に好ましくはメチル基である。 また、 — C O OA 2としては、 炭素数 1〜 6個のアルキ ル基が結合したエステル基でも良く、 好ましくはェチルエステル基である。
本発明における式 （1 ) の R 2、 R 3、 および R 4としては、 電子求引性を有する基 が結合しているァリール基が好ましく、 更に電子求引性を有する基が結合しているフエ二 ル基が好ましく、 特にニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチ ル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 またはホルミル基が結合したフエニル基が好 ましいものである。 これらの電子求引性基は複数結合していてもよい。 ニトロ基やトリフ ルォロメチル基などのような電子求引性を有するァリール基が および R 2に結合して いることが好ましい。 なお、 ァリール基に結合する電子求引性基は、 電子求引性を示す位 置に結合していることが好ましい。
式 （1 ) における置換基が結合するものは、 R 2、 R 3、 および R 4であるが、 R i および R 2が好ましい。 本発明における式 （3) の および R 2としては、 式 （1) で例示したものを用いるこ とができる。
本発明において不斉合成触媒としては式（1)で示される化合物を用いる方が好ましい。 不斉合成に用いる式 (1) または式 (3) に代表されるキラルなブレンステッド酸は、 酸触媒として用いることができるものであれば塩となっていてもよい。
本発明において用いられるキラルなピナフトール一リン酸誘導体を下記に例示した。 な お、下記に例示した化合物は R体または S体のものであるが、表示を省略した。即ち、 (R) 一 3, 3 ' —ビス (4一二トロフエニル) 一 1, 1， 一ピナフチルー 2, 2， ージィルリ ン酸、 および （S) — 3， 3 ' 一ビス （4一二トロフエニル） 一 1, 1' ービナフチルー 2, 2' 一ジィルリン酸を 3， 3， —ビス （4—ニトロフエニル） 一1, 1， 一ピナフチ ルー 2, 2' 一ジィルリン酸として表示した。
キラルなビナフトール—リン酸誘導体としては、 3, 3' —ジメチルー 1， 1' —ピナ フヂルー 2， 2， —ジィルリン酸、 3, 3， —ジェチル— 1， 1， 一ピナフチル—2， 2 ' 一ジィルリン酸、 3, 3， 一ジープ口ピル一 1， 1， 一ピナフチルー 2, 2 ' ージィルリ ン酸、 3， 3' —ジイソプロピル一 1, 1， —ビナフチルー 2， 2 ' 一ジィルリン酸、 3, 3 ' —ジープチルー 1, —ビナフチル— 2, 2' 一ジィルリン酸、 3, 3， —ジ— t 一ブチル— 1, 1， —ピナフチルー 2, 2， 一ジィルリン酸、 3, 3， —ジ—ペンチルー 1， 1 ' 一ピナフチルー 2, 2， 一ジィルリン酸、 3, 3， —ジ—へキシル—1， 1' ― ピナフチルー 2, 2， —ジィルリン酸、 3, 3' —ジシクロへキシルー 1， 1， —ピナフ チルー 2, 2， 一ジィルリン酸、 3， 3， ージ一へプチルー 1, 1， 一ピナフチルー 2, 2， 一ジィルリン酸、 3, 3' 一ジーォクチルー 1, 1' ービナフチルー 2， 2， ージィ ルリン酸、 3， 3' 一ジーノニル— 1, 1' —ビナフチルー 2， 2' —ジィルリン酸、 3, 3， —ジ—デシルー 1, —ピナフチルー 2, 2， 一ジィルリン酸、 3， 3， ージフエ 二ルー 1， 1， —ビナフチル— 2, 2' 一ジィルリン酸、 3， 3， 一ビス （4—メチルフ ェニル) 一 1， 1， 一ピナフヂルー 2， 2 ' 一ジィルリン酸、 3, 3， —ビス (2， 6— ジメチルフエニル） 一 1, 1 ' 一ピナフチルー 2， 2， 一ジィルリン酸、 3， 3， —ジェ チニルー 1, 1' ービナフチルー 2， 2， 一ジィルリン酸、 6, 6， 一ジェテ二ルー 1, 1 '、.一ピナフチルー 2, 2' ージィルリン酸、 3, 3， ージォクテニルー 1, 1， —ピナ フチルー 2, 2， 一ジィルリン酸、 6， 6， 一ジェチニル— 1， 1， 一ピナフチルー 2, 丄 ム
2， ージィルリン酸、 3, 3， ージェチニルー 1， 1， —ビナフチルー 2, 2， —ジィル リン酸、 6， 6， —ジェテニルー 1, 1' ービナフチル— 2, 2 ' 一ジィルリン酸、 3， 3， —ビス （トリフエニルシリル） 一 1， 1， ービナフチル— 2， 2 ' —ジィルリン酸、 3， 3， —ビス (メシチル) 一 1, 1， ービナフチルー 2， 2 ' 一ジィルリン酸、 3， 3 ' —ビス (4ーピフエニル) 一 1, 一ピナフヂルー 2， 2， 一ジィルリン酸、 3， 3， 一ビス (2—ナフチル） — 1， 1， ービナフチルー 2， 2， ージィルリン酸、 3， 3 ' - ビス (2，， 4', 6' 一トリメチルビフエ二ルー 4ーィル)) -1, 1 ' —ピナフヂルー 2，
2 ' 一ジィルリン酸、 3， 3， 一ビス (4—ナフ夕レン一 2—ィル一フエニル) 一 1, 1， ービナフチル— 2, 2 ' 一ジィルリン酸、 3, 3， 一ビス (4ーメトキシフエニル） — 1， 1， ナフチル一 2， 2' —ジィルリン酸、 3, 3 ' 一ビス （4—トリフルォロメチル フエニル） 一 1, 1， —ピナフチルー 2, 2， ージィルリン酸、 3， 3' —ビス [3， 5 ージ (トリフルォロメチル) フエニル] 一 1, 1 ' ービナフチルー 2, 2 ' —ジィルリン 酸、 3, 3， —ビス （4—トリクロロメチルフエニル） 一 1， 1' —ピナフヂルー 2, 2 ' —ジィルリン酸、 3, 3， —ビス [3, 5—ジ （トリクロロメチル） フエニル] 一 1， 1' ービナフチルー 2， 2， 一ジィルリン酸、 3， 3， 一ビス （4—ニトロフエニル） 一1, 1， 一ピナフチル一2， 2， 一ジィルリン酸、 3， 3， 一ビス （3, 5—ジニトロフエ二 ル） -1, 1 ' ービナフチルー 2, 2， 一ジィルリン酸、 3， 3， 一ビス （4ーシァノフ ェニル） —1, 1' ービナフチル— 2, 2 ' ージィルリン酸、 6, 6， 一ジブ口モー 3，
3 ' ージフエ二ルー 1, 1' ービナフチルー 2， 2 ' 一ジィルリン酸などが例示できる。 式 （1) で示される化合物の 3, 3' 位の置換基は、 式 （3) のものとして適用できる ものもある。 例えば、 3, 3 ' —ビス （4—トリフルォロメチルフエニル） —5, 5 6， 6 7, 7 8, 8 ' 一才クタヒドロー 1， 1 ' —ピナフヂルー 2， 2 ' —ジィルリン 酸、 3, 3， —ビス （4一トリクロロメチルフエニル） 一 5, 5'， 6, 6', 7, 7 8, 8' —才クタヒドロー 1, 1， 一ピナフチルー 2, 2 ' 一ジィルリン酸、 3, 3， 一ビス [3, 5—ジ (トリフルォロメチル) フエニル] —5， 5', 6, 6 ', 7, 7', 8, 8， —ォクタヒドロー 1, 1， 一ピナフチルー 2, 2， ージィルリン酸、 3, 3， —ビス [3, 5—ジ (トリクロロメチル) フエニル] 一 5， 5 ', 6, 6，， 7， 7', 8, 8， ーォクタ ヒドロー 1， 1' 一ピナフチル一2， 2， 一ジィルリン酸、 3， 3 ' —ビス （4一二トロ フエ二ル） 一 5, 5，， 6, 6'， 7, 7 8， 8，' 一ォクタヒドロー 1 , 1， ービナフチ 丄
ルー 2 , 2， 一ジィルリン酸、 3 , 3， —ビス （3， 5—ジニトロフエニル） 一 5， 5，， 6 , 6 '， 7， 7 ' , 8， 8， ー1 , 1， —ピナフチルー 2， 2， 一ジィルリン酸などが例 示できる。
〇不斉反応への適用例
本発明は、 プレンステッド酸を触媒として用いる合成反応に適用することができる。 即 ち、 キラルなブレンステツド酸を触媒として用いることによりキラルな化合物の反応生成 物を得ることができる。 本発明を適用できる反応としては、 不斉マンニッヒ型反応、 不斉 ァザ ディ一ルス一アルダー反応、 不斉ァリル反応、 不斉ヒドロホスホリル化反応、 不斉 ストレッカー型反応、 および芳香族化合物の不斉アミノアルキル化反応等が挙げられる。 しかし、 キラルなピナフトール一リン酸誘導体である式 （1 ) または式 ( 3 ) を触媒とし て用いてキラルな化合物が得られるものであれば、 これらの反応例に限られるものではな い。
本発明の反応により得られる生成物の絶対配置は、 キラルなブレンステツド酸の絶対配 置に依存する。 即ち、 R体の一ブレンステッド酸を用いた場合、 これに対応した不斉炭素 を有する生成物を与え、 そして S体の—ブレンステッド酸を用いた場合、 これに対応した 不斉炭素を有する生成物を与える。 R体の式 （1 ) を用いた場合、 これに対応した不斉炭 素を有する生成物を与え、 そして S体の式 （1 ) を用いた場合、 これに対応した不斉炭素 を有する生成物を与える。 なお、 生成物の絶対配置については、 R体の—プレンステッド 酸の場合が R体を与えるということではなぐ合成原料により生成物の絶対配置は異なる。 なお、 式 （3 ) についても同様である。
本発明の触媒を用いて不斉合成反応を実施するとき、 反応系内を脱水する目的で、 必要 に応じてモレキューラシーブ 3 A、 4 A、 5 Aに代表される A型ゼオライト、 モレキユラ シ一ブ 1 3 X、 Y型、 L型等様々なゼオライトを使用しても良い。
〇不斉マンニッヒ型反応
本発明を適用して行う不斉マンニッヒ型反応としては、 下記の式 （4 ) で表されるエノ ール誘導体と下記式 ( 5 ) で表されるィミン誘導体とから下記式 ( 6 ) で表されるァミノ 化合物を得るものが例示できる。
Figure imgf000016_0001
(4)
式 (4) 中の R5は、 水素原子、 炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルキル基、 ま たは炭素数 1〜6個のアルキル基を有していてもよいァリール基を示し、 R6は、 水素原 子または炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルキル基を示し、 R7は、 炭素数 1〜 6 個の分岐を有してもよいアルキル基または炭素数 1~ 6個の分岐を有してもよいアルコキ シ基を示し、 R8は、 それぞれ異なってもよい炭素数 1~6の分岐があってもよいアルキ ル基、 フエニル基、 または炭素数 1〜6の分岐があってもよいアルキル基で 1〜4置換さ れたフエ二ル基を表す。
Figure imgf000016_0002
式 （5) 中の R9は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1~ 6個の分岐を有して もよいアルキル基、 または炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルコキシ基を示し、 R 10は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1~ 6個の分岐を有してもよいアルキル基、 または 炭素数 1 ~ 6個の分岐を有してもよいアルコキシ基を示す。
Figure imgf000016_0003
式 (6) 中の R5〜R7は式 (4) と同様なものであり、 R9と R10は式 (5) と同様な ものである。
本発明を不斉マンニッヒ型反応に適用するときの式 （1) または式 (3) の使用量につ いては、 あらゆる量比で使用可能であるが、 余りにも過剰量の使用は経済的でなく、 余り 4005602
15 にも少量では不斉合成反応が進行しない場合があり好ましくない。 このことから、 本発明 を不斉マンニッヒ型反応に適用するときのキラルなブレンステッド酸である式 （1) また は式 （3) の使用割合は、 式 （5) で表されるィミン誘導体に対して 0. 01モル％以上 であり、 90モル％以下である。 このことから、 式 （1) または式 (3) の使用割合は、 0. 01〜90モル％が好ましく、 更に 0. 1〜60モル％が好ましく、 特に：！〜 50モ ル％が好ましく、 更に 3~30モル％が特に好ましい。
本発明を他の不斉合成に適用するときのキラルなブレンステツド酸の割合は、 この不斉 マンニッヒ型反応に適用した割合を適用することができる。
本発明における不斉マンニッヒ型反応に適用可能なイミン類としては、 あらゆるィミン 類が適用可能であり、 具体的には、 式 （5) が挙げられる。
具体的にイミン類ィヒ合物としては、 式 （5) の R 9が水酸基で、 そして 1^。が水素原子 である化合物などが挙げられる。
本発明における不斉マンニッヒ型反応に適用可能なェノール類としては、 あらゆるエノ —ル類が適用可能であり、 具体的には、 式 （4) が挙げられる。
式 （4) の R5は、 水素原子、 炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルキル基、 また は炭素数 1〜 6個のアルキル基を有していてもよいァリール基であり、 好ましくは炭素数 1 ~ 6個のアルキル基またはァリール基であり、 更に好ましくはメチル基またはェチル基 である。
式 （4) の R6は、 水素原子または炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルキル基で あり、 好ましくは炭素数 1~ 6個のアルキル基、 更に好ましくはメチル基またはェチル基 である。
式 （4〉 の R7は、 炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルコキシ基または炭素数 1 〜 6個の分岐を有してもよいアルキル基であり、 好ましくは炭素数 1 ~ 6個の分岐を有し てもよいアルコキシ基であり、 更に好ましくはメチル基、 ェチル基、 またはプロピル基で ある。
式 (4) の R8は、 それぞれ異なってもよい炭素数 1〜4個の分岐を有してもよいアル キル基またはフエニル基であり、 好ましくはそれぞれ異なつてもよい炭素数 1 ~ 4個の分 岐を有してもよいアルキル基あり、 更に好ましくは炭素数 1〜 3個の分岐を有してもよい アルキル基である。 具体的にェノール類化合物として、 式 （4) の R5および R6がメチル基で R7がメトキ シ基で R8がメチル基のもの、 R5および R6がメチル基で R7がメトキシ基で R8が tーブ チル基とメチル基のもの、 R 5および R 6がメチル基で R 7が i一プロポキシ基で R8がメチ ル基のもの、 R5および R 6が水素原子で R 7がメトキシ基で R8がメチル基のものなどが挙 げられる。
式 （4) は、 カルボン酸エステル、 ケトン類、 またはアルデヒド類と下記式 (7) で例 示できるシリルクロライドなどとから得ることができる。
(R8) 3S i C 1 (7)
式 （7) 中の R8は、 式 （4) の R8と同様なものである。
例えばシクロへキサノンのシリルエノ一ル: 1—テル体である 1ーシクロへキセニルォキ シー [((1—ナフチル） フエニル） メチル] ジメチルシランは、 シクロへキサノンを低温 (例えばー78°C) でリチウムジイソプロピルアミドにて処理してリチウムエノラートを 発生させ、 これを [((1一ナフチル） フエニル） メチル] ジメチルシリルクロリドで捕捉 すればよい。 同様な方法により、 アセトンやべンゾフエノン等の活性水素を有するケトン からも、 対応するシリルエノールエーテルに誘導することができる。 また、 酢酸べンジル のシリルケテンァセタール体は、 酢酸ベンジルを低温 （例えば一 78°C) でリチウムジィ ソプロピルアミドにて処理してリチウムエノラートを発生させ、 これを [((1一ナフチル） フエニル） メチル] ジメチルシリルクロリドで捕捉すればよい。 同様に活性水素を有する カルボン酸エステルからも、 対応するシリルケテンァセタールに誘導することができる。 本発明の式 （4) を得るために適用可能なケトン類としては、 ほとんどのケトンが適用 可能であり、 ァセトフエノン、 （4一メチルフエニル） ァセトフエノン、 （3—メチルフエ ニル） ァセトフエノン、 （2—メチルフエニル） ァセトフエノン、 （4—ェチルフエニル） ァセトフエノン、 （3—ェチルフエニル） ァセトフエノン、 （2—ェチルフエニル） ァセト フエノン、 （4一 i一プロピルフエニル） ァセトフエノン、 （3— i一プロピルフエニル） ァセ卜フエノン ; (2— i一プロピルフエニル）ァセトフエノン、 1一フエニルプロパン一 1一オン、 1― (4—メチルフエニル） プロパン一 1一オン、 1 - (3—メチルフエニル） プロパン一 1一オン、 1一 (2—メチルフエニル） プロパン一 1一オン、 1—フエ二ルー ブタン一 1—オン、 1― (4一メチルフエニル) 一ブタン一 1一オン、 1― (3—メチル フエニル） —ブタン一 1一オン、 1一 （2—メチルフエニル） —ブタン一 1—オン、 1— フエ二ルー 2—メチルプロパン— 1一オン、 1 - ( 4—フエニル) 一 2—メチルプロパン — 1一オン、 1一 （3—フエニル） 一2—メチルプロパン一 1—オン、 1一 （2—フエ二 ル） 一 2—メチルプロパン一 1一オン、 1—フエ二ルーペンタン一 1一オン、 1一フエ二 ルーへキサン一 1一オン、 1一フエ二ルーヘプタン一 1—オン、 1一フエ二ルーオクタン 一 1一オン、 1—フエ二ルーノナン一 1一オン、 1—フエニル一デカン一 1一オン、 1一 フエ二ルーゥンデカン一 1一オン、 1—フエ二ルードデカン— 1—オン、 1一フエ二ルー トリデカン一 1一オン、 1一フエ二ルーテトラデカン一 1一オン、 1一フエ二ルーペン夕 デカン一 1一オン、 1一フエ二ルーへキサデカン一 1一オン、メチルー t一プチルケトン、 ェチル ダリオキシレート、 ェチル フエニルダリオキシレート、 メチル フエニルダリ ォキシレート、 ェチル i一プロピルグリオキシレート、 ェチル フエ二ルェテ二ルグリ ォキシレート、 ェチル シクロへキシルダリオキシレートなどが例示できる。
本発明の式 （4 ) を得るために適用可能なアルデヒド類としては、 ほとんどのアルデヒ ドが適用可能であり、 ギ酸ェチル、 メトキシカルポニルアルデヒド、 ァセトアルデヒド、 プロピオンアルデヒド、 ブタナール、 イソブタナール、 ペンタナール、 ァクロレイン、 ク 口トンアルデヒド、 シク口へキシルアルデヒド、 ベンズアルデヒド、 4—メトキシベンズ アルデヒド、 4一メチルベンズアルデヒド、 3， 5—ジメチルペンズアルデヒド、 4—フ ェニルベンズアルデヒド、 4—クロ口べンズアルデヒド、 4一二トロべンズアルデヒド、 ナフチルー 2—アルデヒド、 2—フルフラール、 桂皮アルデヒド、 3—フエニルプロパナ ール、 2—ベンジルォキシァセトアルデヒド等が例示でき、 さらにアルデヒド類似化合物 としてべンジルイミン、 フエ二ルチオアミド等が例示できる。
本発明の不斉合成方法を不斉マンニッヒ型反応に適用するに当たっては、 式 （5 ) で代 表されるィミン類と式 （4 ) で代表されるケトン類またはエノ一ル類とを等モル量で反応 させることが多いが、 1モルのイミン類に対してケトン類またはエノール類を 0 . 1〜1 0モルで使用しても良く、 好ましくは 1〜5モルであり、 更に好ましくは 1〜4モルであ る。
本発明の不斉合成方法を不斉マンニッヒ型反応に適用するに当たっては、 溶媒として反 応に不活性な溶媒であれば、 ほとんどのものが適用可能である。具体的には、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 1， 1 , 1—トリクロ口エタ ン、 および 1， 1 , 2—トリクロロェタンなどのハロゲン化溶媒、 ジェチルエーテルおよ びテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 トルエン、 キシレン、 ェチルベンゼン、 ィ ソプロピルベンゼン、 およびメシチレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられ、 好ましくは 芳香族系溶媒である。
本発明の不斉合成方法を不斉マンニッヒ型反応に適用するに当たつて反応温度としては、 反応に用いる化合物により異なるが、通常、一 1 0 0で〜 5 0 ^の範囲で実施可能であり、 一 8 0で〜 0 ^が好ましく、 更に一 7 8 °C〜― 4 0でが好ましい。
本発明の不斉合成方法を不斉マンニッヒ型反応に適用するに当たって、 反応に用いる式 ( 4 ) と式 （5 ) との濃度は、 溶媒に溶解できれば特に限定はない。 なお、 溶解できない ほど高濃度であっても、 反応に支障がなければ本不斉合成方法を適用することができる。 通常は、 溶媒に対し 0 . 1質量％~ 5 0質量％の範囲である。
本発明の不斉合成方法を不斉マンニッヒ型反応に適用するに当たっての反応時間は、 反 応に用いる化合物の種類おょぴキラルなブレンステツド酸触媒の種類により異なるが、 通 常は 1〜 9 6時間で行うことができる。
本発明の不斉合成方法を不斉マンニッヒ型反応に適用した後の処理は、 一般的な精製方 法を用いることができる。 具体例としては、 炭酸水素ナトリウム水溶液を適量反応液中に 添加し、 次い酢酸ェチルエステルで抽出した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 ろ液 を濃縮することにより生成物を得る方法等である。 この生成物の精製に当たっては、 分取 シリカゲル薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 蒸留、 または再結晶等 の一般的な方法を用いることができる。
以上、 本発明を不斉マンニッヒ型反応に適用したものについて説明したが、 先に述べた ように不斉ァザ ディールス一アルダー反応、 不斉ァリル化反応、 不斉ヒドロホスホリル 化反応、 不斉ストレッカー型反応、 および不斉芳香族化合物のアミノアルキル化反応など にも、 本発明を適用することができる。
本発明をこれらの不斉反応に適用するにあたり、 各反応条件は、 不斉マンニッヒ型反応 において記載した条件を準用することができる。 即ち、 各種不斉反応における酸触媒量を 考慮し、 不斉マンニッヒ型反応において記載した条件を適用すればよい。
〇不斉ァザ ディ一ルス—アルダー反応
本発明を適用して行う不斉ァザ ディ一ルス—アルダー反応としては、 式 （5 ) と下記 2 式 （8) とから下記式 （9) を得るものが例示できる。
不斉ァザ ディ一ルス一アルダー反応に用いる式 （5) としては、 不斉マンニッヒ型反 応に適用したものと同様なものを用いることが出来る。
Figure imgf000021_0001
(8) 式 (8) 中の R8は式 (4) の R8と同様なものを用いることができ、 R„は炭素数 1~ 6個の分岐を有してもよいアルキル基を示す。好ましくはメチル基またはェチル基である。
Figure imgf000021_0002
式 （9) 中の R9と R10は式 （5) と同様なものである。 〇不斉ァリル反応
本発明を適用して行う不斉ァリル反応としては、 下記の式 （10) と下記式 （11) と から下記式 （12) を得るものが例示できる。
R12-CH = N-R13 (10)
式 （10) 中の R12は炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルキル基または置換基を 有するァリ一ル基を示し、 R13は水酸基などの置換基を有していてもよいァリール基を示 す。
CH2 = CH-CH2-B 1 (11)
式 （11) 中の B1は、 トリアルキルスタニル基またはトリアルキルシリル基を示し、 このアルキル基としては炭素数 1〜 6個の分岐を有していても良いものである。 (12)
式 （12) 中の R12と R13は式 （10) と同様なものである。
式 （10) 中の R12は炭素数 1 個の分岐を有してもよいアルキル基または置換基を 有するァリ一ル基を示し、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 またはフエニル基などが例示 でき、 R13は水酸基などの置換基を有していてもよいァリール基を示し、 好ましくはフエ 二ル基ゃ水酸基を有するフエニル基が例示でき、 特に好ましくは 2—ハイドロキシフエ二 ル基である。
式 （11) 中の B 1は、 トリアルキルスタニル基またはトリアルキルシリル基を示し、 このアルキル基としては炭素数 1〜 6個の分岐を有していても良いものであり、 好ましく はメチル基またはェチル基である。
式 （12) 中の R12と R13は式 （10) と同様なものである。
〇不斉ヒドロホスホリル化反応
本発明を適用して行う不斉ヒドロホスホリル化反応としては、 式 （10) と下記式 (1 3) とから式 （14) を得るものが例示できる。
(R14〇） 2P〇H (13)
式 （13) 中の R14は炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルキル基を示す。
Figure imgf000022_0001
(14)
式 （14) 中の R12と R13は式 （10) と同様なものであり、 R14は式 （13) と同 様のものである。
式 （13) 中の R14は炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルキル基を示し、 好まし JP2004/005602
21
くはメチル基またはェチル基である。
式 （14) 中の R12と R13は式 （10) と同様なものであり、 R14は式 （13) と同 様のものである。
〇不斉ストレッカー型反応
本発明を適用して行う不斉ストレツ力—型反応としては、 式 (10) と下記式 (15) とから式 （16) を得るものが例示できる。
B 2-CN (15)
式 (15) 中の B 2は、 水素原子、 トリアルキルスタニル基、 またはトリアルキルシリ ル基を示し、 このアルキル基としては炭素数 1〜 6個の分岐を有していても良いものであ る。
RL3、NH
RH X CN (16)
式 （16) 中の R12と R13は式 （10) と同様なものである。
式 （15) 中の B2は、 水素原子、 トリアルキルスタニル基、 またはトリアルキルシリ ル基を示し、 このアルキル基としては炭素数 1〜 6個の分岐を有していても良いものであ り、 好ましくはメチル基またはェチル基である。
式 （16) 中の R12と R13は式 （10) と同様なものである。
〇芳香族化合物の不斉アミノアルキル化反応
本発明を適用して行う芳香族化合物の不斉アミノアルキル化反応としては、 式 （10) と下記式 （17) とから式 （18) を得るものが例示できる。
Figure imgf000023_0001
(17) 2004/005602
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式 （17) 中の R15は、 複数結合していてもよく、 複数結合しているときは、 それぞれ 異なっていてもよく、 酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1~ 6個の分岐を有してもよいアル キル基、 または炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルコキシ基を示す。
Figure imgf000024_0001
式 （18) 中の R12と R13は式 （10) と同様なものであり、 R15は式 （17) と同 様なものである。
式 （17) 中の R15は、 複数結合していてもよく、 複数結合しているときは、 それぞれ 異なっていてもよく、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアル キル基、 または炭素数 1〜 6個の分岐を有してもよいアルコキシ基を示す。 そして、 炭素 数 1〜6個の分岐を有してもよいアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 またはプロ ピル基が好ましく、 炭素数 1~ 6個の分岐を有してもよいアルコキシ基としては、 メトキ シ基、 エトキシ基が好ましいものである。
式 （18) 中の R12と R13は式 （10) と同様なものであり、 R15は式 （17) と同 様なものである。
本発明は、 ブレンステッド酸を触媒として用いる合成反応に適用して、 キラルな化合物 を得ることができる。 このとき、 金属塩または金属錯体を用いないものであることから、 環境への負荷が少ないものである。 更に、 本発明を適用した不斉合成の条件についても、 ブレンステツド酸を触媒として用いる合成反応の条件をほぼそのまま流用することができ る。
本発明を適用して得られたキラルな化合物は、 香料、 医薬、 および農薬などに用いる化 合物並びにそれらの合成中間体として有用なものである。
•式 （1) で示されるキラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 こ の式 （1) 中、 R2、 R3、 および R4は、 各々独立していてもよい水素原子 （Rい R2、 R3、 および R4が同時に水素原子になることはなく）；ァリール基；ァリール基によ 4005602
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り 1〜2置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハ ロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COAい 一 CO 〇A2、 炭素数 1〜10の分岐があってもよいアルキル基、 炭素数 1〜 10の分岐があつ てもよいアルケニル基、 および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルコキシ基から選 5 ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜4置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原 子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 —COA — C〇OA2、 および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアル キル基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜4置換されていてもよいァリール基 ·、' により 1〜2置換されたァリール基；炭素数 3〜8のシクロアルキル基；または式 （2)0 を表す。 なお、 は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示し、 A2は炭素数 1~6の分岐があっても良いアルキル基を示す。更に、 または R2に水素原子が結合す ることは好ましくない。
'式 （3) で示されるキラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 こ の式 （3) 中、 Riおよび R2は、 各々独立していてもよい水素原子 （Riおよび R2が同時5 に水素原子になることはなく）；ァリール基； 7リ一ル基により 1〜 2置換されたァリ一ル 基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲ ノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 — C〇Aい —COOA2、 炭素数 1~10の分岐 があってもよいアルキル基、 炭素数 1〜10の分岐があってもよいアルケニル基、 および 炭素数 1〜 20の分岐があつてもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のも0 ので 1〜 4置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジ ハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COA" -C OOA2、 および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基から選ばれる少なくと も 1種以上のもので 1~ 4置換されていてもよいァリール基により 1〜 2置換されたァリ —ル基；炭素数 3 ~8のシクロアルキル基；または式 （2) を表す。 なお、 は炭素数5 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示し、 A2は炭素数 1〜6の分岐があっても良 いアルキル基を示す。 更に、 または R2に水素原子が結合することは好ましくない。 '式 （1) で示されるキラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 こ の式 （1) 中、 R3および R4は、 各々独立していてもよい水素原子、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 2004/005602
24
ホルミル基、 一 COAi、 一 C〇OA2、 炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基、 炭素数 3〜 20の分岐があってもよいアルケニル基、 炭素数 1〜20の分岐があってもよ いアルコキシ基、 ァリール基であり、 Riおよび R2は、 各々独立していてもよい；ァリ一 ル基；ァリール基により 1〜2置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノ八 ロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 — COA^ — COOA2、 炭素数：！〜 10の分岐があってもよいアルキル基、 炭素数:！〜 10の分岐があってもよいアルケニル基、 および炭素数 1〜20の分岐があってもよいァ ルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜4置換されたァリール基；ニト ヽ 口基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル 基、 二トリル基、 ホルミル基、 -COA1¾ — COOA2、 および炭素数:！〜 20の分岐が あってもよいアルキル基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1 ~ 4置換されていて もよいァリ一ル基により 1〜 2置換されたァリール基；炭素数 3〜 8のシクロアルキル 基；または式 （2) を表す。 なお、 は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基 を示し、 A2は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示す。
'式 （3) で示されるキラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 R iおよび R2は、 各々独立していてもよい；ァリール基；ァリール基により 1~2置換され たァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 — COA —COOA2、 -炭素数 1〜 10の分岐があってもよいアルキル基、 炭素数 1〜10の分岐があってもよいアルケニル 基、 およぴ炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1 種以上のもので 1~4置換されたァリール基；ニトロ基， ハロゲン原子、 モノハロゲノメ チル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 -CO — C〇OA2、 および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基から選ばれる 少なくとも 1種以上のもので 1〜4置換されていてもよいァリール基により 1~2置換さ れたァリール基；炭素数 3〜 8のシクロアルキル基；または式 (2) を表す。 なお、 A, は炭素数 1〜 6の分岐があっても良いアルキル基を示し、 A 2は炭素数 1-6の分岐があ つても良いアルキル基を示す。
-式 （1) で示されるキラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 こ の式 （1) 中、 R3および R4は、 各々独立していてもよい水素原子、 ノ、ロゲン原子、 ニト 口基、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 —COAい — COOA2、 炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルコキシ 基であり、 1^および R2は、 各々独立していてもよい；ァリール基により 1〜2置換され たァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 — COAい 一 C〇OA2、 および炭素 数 1〜20の分岐があってもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1~4置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロ ゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基 — COAい -COO A2、 および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基から選ばれる少なくとも 1 種以上のもので 1〜4置換されていてもよいァリール基により 1~2置換されたァリール 基；または式 （2) を表す。 なお、 は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基 を示し、 A 2は炭素数 1 ~ 6の分岐があっても良いアルキル基を示す。
'式 （3〉 で示されるキラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 R 丄および R2は、 各々独立していてもよい；ァリール基により 1~ 2置換されたァリール 基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲ ノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COAい — CO〇A2、 および炭素数 1〜20 の分岐があってもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜4置換 されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル 基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COA^ — C〇OA2、 および 炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基から選ばれる少なくとも 1種以上のもの で 1〜4置換されていてもよいァリール基により 1〜 2置換されたァリール基；または式 (2) を表す。 なお、 A iは炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示し、 A2は 炭素数 1〜 6の分岐があっても良いアルキル基を示す。
•式 （1) で示されるキラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 こ の式 （1) 中、 R3および R4は、 各々独立していてもよい、 水素原子、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 1〜20の分岐があってもよいアルキル基、 炭素数 1〜 20の分岐があつてもよ いアルコキシ基、 またはァリール基であり、 および R2は、 各々独立していてもよい； ァリール基；ァリール基により 1〜2置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホル JP2004/005602
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ミル基、 一 COA — C〇〇A2、 炭素数 1〜10の分岐があってもよいアルキル基、 炭 素数 1~10の分岐があってもよいアルケニル基、 および炭素数 1〜20の分岐があって もよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1 ~ 4置換されたァリール 基；または式 （2) を表す。 なお、 A は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基 を示し、 A 2は炭素数 1 ~ 6の分岐があつても良いアルキル基を示す。
·式 (3) で示されるキラルなブレンステツド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 R iおよび R2は、 各々独立していてもよい；ァリール基；ァリール基により 1〜2置換され たァリ一ル基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COA^ — COOA2、 炭素数;！〜 10の分岐があってもよいアルキル基、 炭素数 1〜10の分岐があってもよいアルケニル 基、 および炭素数 1~20の分岐があってもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1 種以上のもので 1〜4置換されたァリール基；または式 （2) を表す。 なお、 は炭素 数 1~6の分岐があっても良いアルキル基を示し、 A2は炭素数 1〜6の分岐があっても 良いアルキル基を示す。
'式 （1) で示されるキラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 こ の式 （1) 中、 R3および R4は、 各々独立していてもよい水素原子またはハロゲン原子で あり、 1^ぉょび1 2は、 各々独立していてもよい；ァリール基；ァリール基により 1〜2 置換されたァリール基；またはニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロ ゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COA -COO A2、 および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜 4置換されたァリール基を表す。 なお、 1は炭素数1~6の分岐 があっても良いアルキル基を示し、 A2は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基 を示す。
•式 （3) で示されるキラルなブレンステッド酸を触媒として用いる不斉合成方法で、 こ の式 （1) 中、 尺丄および R2は、 各々独立していてもよい；ァリール基；ァリ一ル基によ り 1〜2置換されたァリール基；またはニトロ基、ハロゲン原子、モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 — COAい ― C〇OA2、 および炭素数 1~20の分岐があってもよいアルコキシ基から選ばれる少な くとも 1種以上のもので 1~4置換されたァリール基を表す。 なお、 は炭素数 1〜6 の分岐があっても良いアルキル基を示し、 A2は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアル キル基を示す。
•芳香族系溶媒中でキラルなブレンステツド酸を触媒として用いる不斉合成方法。
•芳香族系溶媒中で式 （1) または式 （3) を触媒として用いる不斉合成方法。
く実施例〉
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれら実施例のみに限定され るものではない。 Mはモル濃度 （mo 1/リットル） を示す。 合成操作は、 反応系内を窒 素ガス置換し、 試薬や溶媒などは脱水して用いた。
<合成例 1 >
〇 （R) —2, 2' -d ime t hoxy-1, 1' -b i naph t hy l (GAO 6) の合成
(R) -1， 1 ' 一ピナフチル一2， 2， 一ジオール ((R) 一 B I NOLと称する）、 ヨウ化メチル、 および炭酸カリウムとをアセトン中 30時間還流して、 GA06を得た。
<合成例 2 >
〇 （R) - 3， 3' -d i i odo-2, 2' -d ime t hoxy-1, 1' 一 b i naph t y l (GA12) の合成
三口ナスフラスコにジェチルエーテル （200ml) および N, N, Ν', N' - t e t r ame t hy l e t hy l ened i ami ne (TMEDA ; 26. 2mmo 1.) を 加え撹拌した。 n— Bu t y l 1 i t i urn (n-BuL i ； 48. 9mmo 1.) を室 温で 20分間以上かけ滴下した。 その後、 合成例 1で得た GAO 6 (19. Immo l.) を添加し終夜撹拌した。 この反応液を一 781に冷却し、 ヨウ素 （71. 2mmo 1.) を テトラヒドロフラン （24ml) に溶解したものを滴下し、 1時間撹拌した。 その後、 室 温に昇温し、 更に 12時間撹拌した。 反応液を 0^に冷却し、 水を加えて 2時間撹拌し反 応を停止させた。 この溶液をジェチルエーテルで 3回抽出し、 合わせた抽出液をチォ硫酸 ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 5602
28 ろ液を濃縮し、 カラムクロマトグラフィーで分離精製し、 GA12 (10. 6mmo l、 収率 55%) を得た。
R f = 0. 3 (He an e ： CH2C 12=6 : Do
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") 5 = 8. 53 (s , 2H)， 7. 80 (d， 2H, J = 7. 7 Hz), 7. 41 (m， 2H), 7. 27 (m， 2H)， 7. 07 (d, 2 H, J = 8. 6Hz), 3. 42 (s , 6H)。
<合成例 3>
〇 (R) 一 3, 3 ' -d i pheny l -2, 2， - d i me t oxy-1, 1' - b i rl a p h t y 1 (GAO 3) の合成
三口ナスフラスコに合成例 2で得た GA12 (7. Immo 1.)、 N i cke 1 (I I) a c e t y l ac e t ona t e (N i (ACAC) 2、 0. 73mmo 1 ·)、 およびべ ンゼン （40ml) を入れ、 これに別途調製した Ph e ny 1 MgB rを室温で 10分間 以上かけて滴下し、 更に 30分間撹拌した。 その後、 12時間加熱還流した。 この反応液 は、 0 に冷却し、 1M塩酸を加えて 1時間撹拌し、 反応を停止させた。 この反応液をジ ェチルエーテルで 3回抽出し、 合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 G AO 3を得た。 く合成例 4 >
〇 （R) —3， 3' -d i p eny l -1, 1' -b i naph t y l -2, 2' — d i y 1 hyd r ogenpho s pha t e (GA 04) の合成
二口ナスフラスコに合成例 3で得た GAO 3 (1. 9 Immo 1.) およびピリジン （7. 8ml) を入れ、 この溶液に塩化ホスホリル（2. 69mmo 1.) を室温で 7分間かけて 滴下し、 更に 2時間撹拌した。 その後、 1時間加熱還流した。 この反応液は、 室温まで冷 却し、 蒸留水 （1. 6ml) を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 その後、 室温まで冷却 し、 ピリジンを減圧留去し、 6M塩酸 (15ml) を滴下し、 更に 2時間加熱還流した。 反応液を O まで冷却し、 ろ過、 ろ液を水で洗浄し乾燥した。 メタノールで再結晶し GA 0 を得た。 02 ム
<合成例 5 >
〇 （R) — 3， 3' — d i b r omo— 2， 2' — d ime t hoxy— 1, 1' — b i n a p h t h y 1 (GAO 7) の合成
三口ナスフラスコに合成例 1で得た G A 06 (12. 6mmo 1.)およびジェチルエー テル 200mlを入れ、 これに n— BuL i (37. 4mmo 1.) および TMEDA (3 Ommo 1.) を室温で加え、 3時間撹拌した。 この反応液をー78°Cに冷却し、 臭素（1 77 mm o 1. )をジェチルエーテル 50mlに溶かしたものを滴下し、 4時間撹拌した。 その後、 チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、 ジェチルエーテルで 3回抽 出し、抽出液は飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで脱水した。 脱水後、 ろ過し、 ろ液から溶媒を減圧下留去し、 カラムクロマトグラフィー （Hex an e : E t hy l ac e t a t e (AcOE t) =5 : 1) で精製して GAO 7を得た。
<合成例 6〉
〇 (R) 一 3， 3 ' -d i b r omo -1, 1， -b i nap t ho l (GAO 8) の 合成
三口ナスフラスコに合成例 5で得た GA07 (5. 77mmo 1 ·)およびジクロロメ夕 ン （55ml) を入れ、 これを 0でに冷却した。 この溶液に、 7. 9 gの Bo r on t r i b r omi de (BB r3、 5. 47mmo 1.) を 20m 1のジクロロメタンに溶解 したものを滴下した。 滴下後、 室温まで昇温し、 更に 5時間撹拌した。 そして、 Otに冷 却し、 水を加えて反応を停止させた。 この溶液をジクロロメタンで 3回抽出し、 合わせた 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮 して得られた固体をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 GA08 (5. 39mmo 1.、 収率 93%) を得た。
R f = 0. 2 (He a n e ： CH2C 12=2 ： 1)。
^-NMR (400MHz, CDC 13) (5 = 8. 24 (s, 2H)， 7. 80 (d, 2H, J =8. 1Hz), 7. 37 (dd, 2 H, J = 8. 2， 8. 1Hz), 7. 29 (d d,., 2H， J = 8. 2， 8. 4Hz), 7. 09 (d, 2 H, J = 8. 4Hz), 5. 54 (s， 2H)o 13C-NMR (100MHz, CDC 13) δ = 148. 01, 132. 75， 12 9. 72， 127. 56, 127. 38， 124. 84, 124. 62， 114. 62， 112. 25。 <合成例 7 >
〇 （R) —3, 3， 一 d i b r omo— 2， 2， —b i s (t r i pheny l s i l oxy) — 1, 1' -b i naph t hy 1 (GA09) の合成
二口ナスフラスコに合成例 6で得た G AO 8 (1. 89 mm o 1. )および DM Fを入れ、 これに I m i d a z o 1 e (5.29mmo 1.)および T r i p h e ny 1 s i 1 y 1 c h 1 o r i d e (5. 79mmo 1.) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 5時間後 T じで GA08の消失を確認した。 そして、 この溶液を 0°Cに冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を滴下して反応を停止させた。 この反応液を酢酸ェチルエステルで 3回抽出し、 合 わせた抽出液を 1M塩酸、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ 過し、 ろ液を濃縮した。 ここで得られた固体はカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 GA09 (1. 87mmo 1.、 収率 99%) を得た。
R f = 0. 4 (He an e ： CH2C 12=2 : 1)0
— NMR (400MHz, CDC ") 5 = 7. 65 (s， 2H), 7. 46 (d, 2H, J = 7. 5Hz), 7. 41-7. 35 (m， 4H), 7. 28— 7. 24 (m, 2 OH), 7. 18-7. 02 (m, 2 OH), 6. 82 (d, 2 H， J = 8. 6Hz)0
<合成例 8 >
〇 （R) —3， 3， 一 b i s (t r i pheny l s i l y l) -l, 1， 一
b i naph t ho i (GA10) の合成
三口ナスフラスコに合成例 7で得た GA09 (2. 69mmo 1.)およびテトラヒドロ フラン（40m 1 ) を入れ、 0で冷却した。 この溶液に t一 Bu t y l 1 i t i urn (t -BuL i ; 5. 47mmo l.) を 10分間以上かけ滴下した。滴下後、 室温まで昇温し、 更に 1. 5時間撹拌した。 そして、 0でに冷却し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて 反応を停止させた。 この反応液をジクロロメタンで 3回抽出し、 合わせた抽出液を食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた 固体はカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 GA10 (2. 69mmo l .、 qu an t.) を得た。
R f = 0. 4 (H e x a n e ： CH2C 12 = 2 : 1)。
jH-NMR (400MHz, CDC ") (5 = 7. 9 1 (s, 2H), 7. 72-7. 23 (m, 38H), 5. 29 (s， 2H)。
13C—匪 R (1 00MHz, CDC ") (5 = 1 56. 51, 142. 08， 1 3
6. 40, 136. 3 1, 135. 19， 134. 77， 134. 28, 129. 78， 129. 51 , 129. 23， 129. 07, 128. 18, 127. 82, 127. 7 0， 123. 91， 123. 85, 123. 68， 1 1 0. 66, 96. 14。
<合成例 9>
〇 （R) - 3， 3 ' -b i s (t r i p e ny 1 s i 1 y 1) - 1, 1 ' —
b i n ap t hy l -2, 2 ' - d i y 1 yd r o ge npho s ph a t e (G Al l) の合成
二口ナスフラスコに合成例 8で得た GA10 (0. 94mmo 1.)およびテトラヒドロ フラン（8ml) を入れ、 一20°Cまで冷却した。 ここに n— BuL i (2. Ommo 1.) を 5分間かけ滴下した。 反応液は、 室温まで昇温し、 更に 2時間撹拌した。 この反応液に 塩化ホスホリル （1. lmmo 1.) をテトラヒドロフラン （3. 5m l) に希釈したもの を 1 5分間かけて滴下し、 更に室温で 1時間撹拌じた。 その後、 蒸留水 (0. 4ml) お よびトリェチルァミンを加えて、 5時間加熱還流した。 反応液は室温まで冷却し、 溶媒を 減圧留去し、 6M塩酸 （12ml) を加えて、 5時間加熱還流した。 反応液は、 0でまで 冷却し、 ろ過し、 ろ液は水で洗浄し乾燥した。 得られた固体はカラムクロマトグラフィ一 を用い、 He x an e : To l u e ne = l : 1で原料を分離し、 その後、 トルエンで溶 出して GA1 1 (0. 54mmo 1.、 収率 57%) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC ") 5 = 8. 1 5 (d, 2 H， J = 9. 0Hz),
7. 82 (d, 2H, J = 8. 2 Hz), 7. 66- 7. 60 (m, 12H), 7. 47- 7. 14 (m, 24H)。
<合成例 10 > 〇 （R) — 3, 3' -d ime s i t y l -2, 2' -d ime t hoxy-1, 1 ' - b i n a p h t hy 1 (GA13) の合成
三口ナスフラスコに合成例 2で得た G A 12 (7. lmmo 1.)、 N i (ACAC) 2 (0. 73mmo 1.)、 およびベンゼン (40ml) を入れ、 別途調製した Me s i t y 1 MgB rを室温で 10分間以上かけてこの溶液に滴下し、 更に 30分間撹拌した。 その 後、 12時間加熱還流した。 この反応液は、 0 °Cに冷却し 1 M塩酸を加えて 1時間撹拌し、 反応を停止させた。 この反応液をジェチルェ一テルで 3回抽出し、 合わせた抽出液を食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮してカラムク 口マトグラフィ一で分離精製し、 GA13 (5. 03mmo 1.、 収率 71%) を得た。
R f = 0. 3 (He a n e ： CH2C 12=6 ： 1)0
XH-NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 7. 85 (d, 2 H, J = 8. lHz)， 7. 69 (s, 2H), 7. 41-7. 37 (m, 2H), 7. 26 (s, 4H)， 6. 97 (s， 4H), 3. 10 (s， 6H), 2. 35 (s, 6H), 2. 18 (s, 6H), 2. 13 (s, 6H)。
<合成例 11 >
〇 （R) — 3， 3' -d ime s i t y l -1, 1' -b i naph t o l (GA14) の合成
合成例 10で得た GA 13に対して合成例 6と同様の脱保護基操作を行い G A 14 (収 率 95%) を得た。
R f = 0. 3 (Hex an e ： CH2C 12=2 : 1)0
XH-NMR (400MHz, CDC ") <5 = 7. 84 (d, 2 H， J = 8. lHz)， 7. 72 (s, 2H)， 7. 36 -7. 23 (m, 6H)， 6. 98 (s， 4H), 5. 00 (s， 4H), 2. 31 (s, 6H), 2. 13 (s, 6H)， 2. 06 (s， 6H)。
1 C-NMR (100MHz, CDC ") 5 = 149. 97， 137. 71, 13 7. 10， 137. 04, 133. 39， 132. 88， 130. 62, 129. 43, 129. 40, 128. 49， 128. 41， 128. 21, 126. 78, 124. 5 1,. 123. 82， 112. 94， 21. 11， 20. 50, 20. 41。 602
<合成例 12 >
〇 （R) —3， 3' - d ime s i t y l— 1， 1' -b i nap t hy l -2, 2 ' - d i y 1 hyd r ogenpho s pha t e (GA 15) の合成
二口ナスフラスコに合成例 11で得た GA1 (1. 9 lmmo 1. )およぴピリジン（ 7. 8ml ) を入れ， これに塩化ホスホリル（2. 69mmo 1.) を室温で 7分間かけて滴下 し、 更に 2時間撹拌した。 その後、 1時間加熱還流した。 反応液は、 室温まで冷却し、 蒸 留水 （1. 6ml) を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 その後、 室温まで冷却し、 ピリ ジンを減圧留去し、 6M塩酸 (15ml) を滴下し、 更に 2時間加熱還流した。 反応液を 0でまで冷却し、 ろ過、 ろ液を水で洗浄し乾燥した。 メタノールで再結晶し GA15 (1. 3 Ommo 1.、 収率 68%) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ = 7. 89 (d, 2 H, J = 8. 1Hz), 7. 73 (s， 2H), 7. 48-7. 44 (t, 2H, J = 7. 3Hz)， 7. 36 (d， 2H， J = 8. 6Hz), 7. 29 (d， 2H, J = 7. 5Hz), 6. 76 (s , 2H), 6. 68 (s， 2H), 2. 13 (s, 6H)， 2. 00 (s， 6H), 1. 96 (s， 6H)。
<合成例 13 >
〇 （R) —3， 3， -b i s (d i hyd r oxybo r ane) -2, 2 ' - d ime t hoxy— 1， 1' -b i naph t hy l (GA16) の合成
三口ナスフラスコにジェチルェ一テル （300ml) および TMEDA (55. 1 mm o 1.) を入れ、 この溶液に n— BuL i (56. 2mmo 1.) を室温で 5分間以上かけ 滴下し、 更に合成例 1で得た GA06 (19. lmmo 1.) を添加し、 3時間撹拌した。 この反応液を— 78でに冷却した後、 （E tO) 3B (117. 5 mm o 1. ) を 10分間 以上かけ滴下し、 その後、 室温に昇温し終夜撹拌した。 この反応液を 0でに冷却し、 1M 塩酸を加え 2時間撹拌し、 反応を停止させた。 この反応液をジェチルエーテルで 3回抽出 し、 合わせた抽出液を 1M塩酸で 2回、 食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた固体をトルエンで 2回再結晶し、 GA1 6 (12. Ommo 1.、 収率 63%) を得た。
H-NMR (400MHz, CDC 13) «5 = 8. 62 (s, 2H), 7. 99 (d, 2H， J = 8. 1Hz), 7. 44 (t, 2H, J = 7. 6Hz), 7. 32 (t, 2 H, J = 7. 6Hz), 7. 16 (d， 2H, J = 8. 2Hz), 6. 12 (b r s， 4H), 3. 31 (s， 6H)。
<合成例 14>
O (R) —3, 3 ' 一 B i s (4-b i ph e ny 1) —1， 1， 一
b i naph t ho l (GA18) の合成
三口ナスフラスコに合成例 13で得た GA16 (4. 98mmo 1.)、 水酸化バリウム 8水和物 （14. 9mmo 1.)、 Pd (PPh3) 4 (0. 24mmo 1. )、 脱気したジォ ·、' キサン （33m 1 )、 および蒸留水（11ml) を加え撹拌した。 この溶液に 4一 b r om ob i pheny l (15. Ommo l.) を加え、 22時間加熱還流した。反応液を室温 に冷却し、 ジォキサンを減圧留去し、 1M塩酸を加えた後、 ジクロロメタンで 3回抽出し た。 合わせた抽出液を 1M塩酸で 2回、 食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた固体を合成例 6と同様の操作で脱保護し た。 得られた固体はカラムクロマトグラフィーを用い、 初めに He X an e ： CH2C 12 =4 : 1で 4— b r omob i pheny lを分離し、 Hexane : CH2C l2=l : 1で GA18 (4. 3 Ommo 1.、 収率 86%) を分離精製した。
R f = 0. 5。
— NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 8. 08 (s， 2H)， 7. 93 (d, 2H, J = 7. 9Hz)， 7. 84-7. 81 (m, 4H)， 7. 72 - 7. 70 (m, 4 H)， 7. 67 - 7. 65 (m, 4H)， 7. 47— 7. 22 (m, 4H), 5. 40 (s, 2H)。
13C-NMR (100MHz, CDC ") 5 = 150. 23， 140. 74, 14 0. 58, 136. 41， 132. 92， 131. 39， 130. 24, 130. 00, 129. 50， 128. 80, 128. 48， 127. 42, 127. 40, 127. 1 8， 127. 12， 124. 40, 124. 25， 112. 30。
<合成例 15 >
〇 .(R) — 3, 3， 一b i s (4-b i phenyl) —1， 1 ' - b i napli t y l— 2, 2 ' — d i y l hyd r ogenp o s p a t e (G Al 9) の合成
合成例 14で得た G A 18に対して合成例 12と同様の操作を行い、 固形分を得た。 こ の固形分について n—へキサンとジクロロメタンとで再結晶し、 GA19 (1. 59mm o 1.、 収率 84%) を分離精製した。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ = 8. 20 (b r s， 2H)， 8. 07 (s， 2H)， 7. 97 (d, 2H, J = 8. 1Hz), 7. 88 (d, 2 H， J =8. lHz)， 7. 62 - 7. 29 (m， 20H)。
13C-NMR (100MHz, CDC") (5 = 141. 32, 140. 41, 139. 67， 136. 88， 133. 70, 132. 23， 131. 26, 130. 83， 13 0. 45, 128. 73， 128. 31， 127. 28， 126. 99， 126. 81， 126. 52， 126. 26， 126. 05， 125. 48, 123. 14。 く合成例 16>
〇 （R) — 3, 3' -b i s (2-naph t hy l) -1, 1， —
b i naph t ho l (GA28) の合成
三口ナスフラスコに合成例 13で得た GA16 (4. 98mmo 1.)、 7酸化バリウム 8水和物 （14. 9mmo 1 ·)、 Pd (PPh3) 4 (0. 24mmo 1.) 脱気したジォ キサン （33ml)、 および蒸留水 （11ml) を加え撹拌した。 この溶液に 2— b r om onaph t ha 1 ene (15. Ommo l.) を加え、 22時間加熱還流した。反応液 を室温に冷却し、 ジォキサンを減圧留去し、 1M塩酸を加えた後、 ジクロロメタンで 3回 抽出した。 合わせた抽出液を 1M塩酸で 2回、 食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた固体を合成例 6と同様の操作で脱 保護した。 得られた固体はカラムクロマトグラフィーを用い、 初めに Hex an e ： CH 2C 12 = ： 1で 2— b r omonaph t ha 1 eneを分離し、 Hexane ： CH 2C 12=2 ： 1で GA28 (3. 26mmo 1.、 収率 82%) を分離精製した。
R f = 0. 4。
^-NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 8. 21 (s， 2H), 8. 13 (s， 2H), 7. 96— 7. 86 (m, 1 OH), 7. 53- 7. 47 (m, 4H)， 7. 43- 7. 28 (m, 6H), 5. 46 (b r s, 2H)。 5602
36
13C— NMR (100MHz, CDC ") <5 = 150. 30， 135. 00， 13 3. 45, 133. 03， 132. 76, 131. 69， 130. 63， 129. 53， 128. 50， 128. 20， 127. 92， 127. 67, 127. 43, 126. 2 7, 126. 23， 124. 40, 124. 32， 112. 48。 く合成例 17 >
〇 (R) 一 3, 3， 一 b i s (2-nap t hy l) 一 1， 1 ' 一
b i naph t hy l— 2, 2 ' — d i y 1 hyd r ogenpho s pha t e (G A 29) の合成
合成例 16で得た GA 28に対して合成例 12と同様の方法で操作して固形分を得た。 得られた固形分はエタノールで再結晶し GA 29 (1. 75mmo 1.、 収率 72%) を得 た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ = 8. 03 (s, 4H), 7. 97 (d， 2H, J =8. 4Hz), 7. 69 (d, 2H, J = 8. 1 Hz), 7. 59 (d, 2 H, J = 7. 3Hz), 7. 47 (d， 8 H， J = 8. lHz)， 7. 33— 7. 19 (m， 6 H), 6. 53 (b r s, 1H)。
13C-NMR (100MHz, CDC 13) 5 = 146. 09， 142. 52， 14 1. 30, 140. 53， 135. 51， 134. 26， 133. 01, 132. 40， 132. 25, 131. 31， 131. 04, 128. 77， 128. 39, 128. 2 9， 127. 35, 127. 14， 126. 19， 125. 56， 125. 39， 124.. 91， 123. 27。
<合成例 18 >
Op-b r omo- i odobenz ene (GA31) の合成
三口ナスフラスコに p—ジブロモベンゼンとジェチルエーテル （135ml) を入れ、 — 78°Cに冷却し、 t一 BuL i (89. 60 mm o 1. ) を滴下し、 30分間撹拌した。 この反応液にテトラヒドロフラン （15ml) に溶かしたヨウ素 （44. 9 Ommo 1.) を 15分間かけ滴下し、 30分間撹拌した後、 室温に昇温し、 更に 4時間撹拌した。 この 反応液を 0でに冷却し、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。 この 4005602
37
反応液を酢酸ェチルエステルで 3回抽出し、 合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた固体をエタノールから 再結晶し GA 31 (36. 7 Ommo 1.、 収率 82%) を得た。
-I-NMR (400MHz, CDC ") 5 = 7. 56 - 7. 53 (m， 2H)， 7. 26 - 7. 21 (m, 2H)。
<合成例 19 >
〇2， 4, 6- t r ime t hy 1 bo r on i c ac i d (GAS 3) の合成 三口ナスフラスコにマグネシウム （60. 27mmo 1.) とテトラヒドロフラン（30 ml) を加え撹拌した。 この溶液にブロモメシチレン （13. 07mmo 1.) を加え、 加 熱した。 その後、 プロモメシチレン （32. 02mmo 1.) をテトラヒドロフラン （30 ml) に溶かし滴下した。 この反応液を 4. 5時間加熱還流した。 その後、 —78でに冷 却し、 （E tO) 3B (111. 66mmo 1.) を 15分間かけ滴下し、 その後、 室温に 昇温し、 更に 5時間撹拌した。 そして 0°Cに冷却、 1M塩酸を加えて 2時間撹拌し、 反応 を停止させた。 この反応液をジェチルエーテルで 3回抽出し、 合わせた抽出液を食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた固体 をベンゼンから再結晶し GA33 (26. 10mmo l.、 収率 58%) を得た。
ー NMR (400MHz, CDC 13) (5 = 6. 82 (s， 2H), 4. 73 (b r s, 2H), 2. 33 (s, 6H), 2. 26 (s， 3H)。
13C— NMR (100MHz, CDC 13) (5 = 139. 64， 138. 66， 127. 99， 127. 26， 22. 89， 22. 03， 21. 12。
<合成例 20 >
〇4— Br omo— 2，， 4，， 6' - t r ime thy l b i pheny l (GA35) の合成
三口ナスフラスコに合成例 19で得た GA33 (4. 98mmo 1.)、 水酸化バリウム 8水禾ロ物 （14. 9mmo 1.)、 Pd (PPh3) 4 (0. 24mmo l.)、 脱気したジォ キサン （33ml)、 および蒸留水 (11ml) を加え撹拌した。 この溶液に合成例 18で 得た GA31 (15. Ommo 1.) を加え、 22時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却 し、 ジォキサンを減圧留去し、 1M塩酸を加えた後、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 合 わせた抽出液を 1 M塩酸で 2回、 食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた固体はカラムクロマトグラフィーを用い、 初 めに He X a n e ： CH2C 12=2 ： 1で分離し、 He x an e ： CH2C 12= 1 : 1で 分離精製して GA 35 ( 1 1. 50mmo l.、 収率 86%) を得た。
R f = 0. 6。
XH-NMR (400MHz, CDC ") (5 = 7. 52 (d, 2H, J = 8. 2Hz), 7. 00 (d, 2H, J = 8. 2Hz)， 6. 92 (s, 2H)， 2, 31 (s, 3H), 1. 、' 98 (s， 6H)。
13C-NMR (100MHz, CDC ") <5 = 139. 95， 137. 66， 13 6. 89， 135. 74, 131. 56, 131. 07, 128. 13， 120. 60， 20. 99， 20. 68。
<合成例 21 >
〇 （R) —3， 3 ' —b i s [4— (2，， 4，， 6 ' - t r i me t y 1
b i p eny l)] -1, 1' -b i naph t ho l (GA37) の合成
三口ナスフラスコに合成例 13で得た GA16 (4. 98mmo 1.)、 7_酸化バリウム 8水和物 （14. 9mmo 1 ·)、 Pd (PPh3) 4 (0. 24mmo 1. )、 脱気したジォ キサン （33ml)、 および蒸留水（11ml) を加え撹拌した。 この溶液に合成例 20で 得た GA35 (15. Ommo 1.) を加え、 22時間加熱還流した。反応液を室温に冷却 し、 ジォキサンを減圧留去し、 1M塩酸を加えた後、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 合 わせた抽出液を 1 M塩酸で 2回、 食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた固体を合成例 6と同様の操作で脱保護した。 得 られた固体はカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 GA37 (2. 85mmo l.、収 率 78%) を得た。
R f = 0. 5 (Hex ane)。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 8. 12 (s, 2H)， 7. 95 (d, 2H, J = 8. 2Hz), 7. 81 (d, 2H， J = 8. 4Hz), 7. 42- 7. 39 (m， 2H), 7. 36— 7. 32 (m, 2H), 7. 28- 7. 24 (m, 6H)， 6. 97 (s， 4H), 5. 45 (s， 2H), 2. 34 (s， 6H), 2. 07 (s, 12H)。
13C-NMR (100MHz, CDC 13) δ =1 50. 18， 140. 59， 1 3 8. 61， 1 36. 67， 136. 03, 135. 56， 132. 95, 13 1. 37， 1 30. 46, 129. 54, 129. 47, 128. 44, 128. 10, 127. 3 2， 124. 34, 124. 3 1， 1 12. 47, 21. 02, 20. 86。
<合成例 22>
〇 （R) — 3， 3 ' -b i s [4— (2，， 4 ', 6 ' - t r i me t h y 1
b i ph eny l)] — 1， 1 ' — b i n aph t y l— 2, 2 ' — d i y 1
hyd r ogenph o s ph a t e (GA38) の合成法
二口ナスフラスコに合成例 2 1で得た GA37 (1. 9 lmmo 1 · )およびピリジン（ 7. 8ml) を入れ、 この溶液に塩化ホスホリル（2. 69mmo 1.) を室温で 7分間かけて 滴下し、 更に 2時間撹拌した。 その後、 1時間加熱還流した。 反応液は、 室温まで冷却し、 蒸留水 （1. 6m l) を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 その後、 室温まで冷却し、 ピ リジンを減圧留去し、 6M塩酸 （1 5ml) を滴下し、 更に 2時間加熱還流した。 反応液 を 0°Cまで冷却し、ろ過、ろ液を水で洗浄し乾燥した。エタノールで再結晶し GA 38 (1. 75mmo 1.、 収率 87%) を得た。
iH— NMR (400MHz, CDC ") (5 = 8. 35 (b r s, 1H)， 8. 07 (s， 2H), 7. 92 (d, 2H, J = 8. lHz)， 7. 5 1-7. 43 (m， 4H), 7. 33-7. 24 (m, 4H), 7. 17 (d, 4H, J = 8. 1Hz), 2. 32 (s, 6H)， 1. 98 (s， 12H)。
13C— NMR (100MHz, CDC ") 6=142. 1 5， 1 39. 97, 1 3 8. 73， 136. 3 1， 1 35. 95， 135. 72, 134. 1 1， 132. 1 9， 13 1. 1 9， 130. 95， 1 30. 06， 128. 95， 128. 22， 127. 9 0, 127. 03， 1 26. 08， 125. 88， 125. 3 5， 123. 07， 20. 97， 20. 7 1。 ぐ合成例 23 >
02-n aph t hy l b o r on i c a c i d (GA40) の合成法 三口ナスフラスコにマグネシウム （60. 27mmo 1.) とテトラヒドロフラン（30 ml) とを加え撹拌した。 この溶液に 2—プロモナフタレン （13. 07mmo 1.) を加 え、 加熱した。その後、 2—プロモナフタレン （32. 02mmo 1.) をテトラヒドロフ ラン （30ml) に溶かし滴下した。 この反応液を 4. 5時間加熱還流した。 その後、 一 78でに冷却し、 （E t〇） 3B (11 1. 66mmo 1 ·) を 15分間かけ滴下し、 その 後、 室温に昇温し、 更に 5時間撹拌した。 そして 0でに冷却、 1M塩酸を加えて 2時間撹 拌し、 反応を停止させた。 この反応液をジェチルエーテルで 3回抽出し、 合わせた抽出液 を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた固体をベンゼンから再結晶し GA40 (9mmo l.、 収率 77%) を得た。
ー NMR (400MHz, CDC 13) <5 = 8. 91 (s， 1H), 8. 35 (d， 1H, J = 8. 2Hz), 8. 11 (d， 1 H, J = 7. 3Hz), 8. 01 (d, 1 H, J = 8. 2Hz), 7. 96 (d, 1 H， J = 7. 3Hz), 7. 64 (m， 2H)。
13C - NMR (100MHz, CDC ") 5 = 137. 89， 135. 88， 132. 91， 130. 68， 129. 12， 127. 89， 127. 67， 127. 37， 12 6. 05。
<合成例 24>
〇2— (4-B r omon a p h t h y 1 ) naph t ha l ene (GA42) の合成 法
三口ナスフラスコに合成例 23で得た GA40 (4. 98 mm o 1. )、 水酸化バリウム 8水和物 （14. 9mmo 1·)、 Pd (PP 3) 4 (0. 24mm o 1.)、 脱気したジォ キサン （33ml)、 および蒸留水 （11ml) を加え撹拌した。 この溶液に合成例 18で 得た GA31 (15. Ommo l.) を加え、 22時間加熱還流した。 この反応液を室温に 冷却し、 ジォキサンを減圧留去し、 1M塩酸を加えた後、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 合わせた抽出液を 1 M塩酸で 2回、食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた固体を合成例 6と同様の操作で脱保護した。 得 られた固体はカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 GA42 (7. 02mmo l.、収 率 79%) を得た。
R f = 0. 6 (Hex ane)。 :H-NMR (400MHz, CDC 13) <5 = 8. 01 (s, 1 H), 7. 93— 7. 85 (m, 3H), 7. 77 - 7. 68 (m, 1 H), 7. 60— 7. 59 (m, 4H), 7. 57- 7. 48 (m， 2H)。
13C—匪 R (100MHz, CDC 1 3) 5 = 140. 03, 137. 29， 13 3. 59, 132. 71， 131. 95， 128. 97, 128. 62， 128. 18， 127. 66， 126. 47, 126. 17， 125. 72， 125. 13， 121. 6 4, 106. 35。 <合成例 25>
〇 （R). — 3， 3， -b i s (4-naph t ha l en-2-y l -pheny l) ― 1， 1' -b i naph tho 1 (GA44) の合成
三口ナスフラスコに合成例 13で得た GA16 (4. 98mmo 1 ·)、 水酸化パリゥム 8水和物 （14. 9mmo 1.)、 Pd (PP 3) 4 (0. 24mmo 1.)、 脱気したジォ キサン （33ml), および蒸留水（11ml) を加え撹拌した。 この溶液に合成例 24で 得た GA42 (15. Ommo l.) を加え、 22時間加熱還流した。 この反応液を室温に 冷却し、 ジォキサンを減圧留去し、 1M塩酸を加えた後、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 合わせた抽出液を 1 M塩酸で 2回、食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた固体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (He X an e ： CH2C 12=2 ： 1から Hexane ： CH2C 12= 1 ： 1) で分離精 製したが、 GA42が完全に除去できなかったため、 中性アルミナカラムクロマトグラフ ィー （ベンゼンから酢酸ェチル） で再度分離精製し、 GA44 (1. 6 lmmo 1.、 収率 57%) を得た。
R f = 0. 5。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ = 8. 11 (s， 4Η), 7. 96-7. 23 (m, 18H)， 7. 52 - 7. 23 (m, 1 OH), 5. 44 (s， 2H)。
13C-NMR (100MHz, CDC ") 5 = 150. 28， 140. 44, 138. 02， 136. 52， 133. 68， 132. 96， 132. 69， 131. 42， 13 0... 25， 130. 12， 129. 53， 128. 49, 128. 22, 127. 65, 127. 46,. 127. 42, 126. 32, 125. 99, 125. 80, 125. 4 5602
42
7， 124. 43, 124. 27， 1 12. 31。
<合成例 26 >
〇 （R) — 3， 3 ' - i s (4-n a h t h l e n-2-y l -p e ny l) - 1, 1 ' -b i n aph t hy 1 -2, 2 ' — d i y l
yd r o g e npho s a t e (GA45) の合成
二口ナスフラスコに合成例 25で得た GA44 (1. 9 lmmo 1 · )およびピリジン（ 7. 8m l) を入れ、 この溶液に塩ィヒホスホリル （2. 69mmo 1.) を室温で 7分間かけて 滴下し、 更に 2時間撹拌した。その後、 1時間加熱還流した。 反応液は、 室温まで冷却し、 蒸留水，（1. 6ml) を滴下し、 1. 5時間加熱還流した。 その後、 室温まで冷却し、 ピ リジンを減圧留去し、 6M塩酸 (15ml) を滴下し、 更に 2時間加熱還流した。 反応液 を 0°Cまで冷却し、 ろ過、 ろ液を水で洗浄し乾燥した。 この固体を To 1 u e n eZHe x aneで再結晶し GA45 (1. 1 5mmo 1.、 収率 79 %) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ = 8. 06 (s, 2H), 7. 95 (d, 4H， J = 7. 5Hz), 7. 90 (d， 4H， J = 8. 1 Hz), 7. 85— 7. 8 1 (m， 6H), 7. 68-7. 64 (m， 6H), 7. 48-7. 45 (m, 6H), 7. 40 (d， 2H, J = 8. 8Hz)， 7. 28 (m， 12H), 7. 1 5 (b r s, 1H)。
13C - NMR (1 00MHz, CDC ") 5 = 146. 10， 141. 45， 139. 12， 137. 6 1, 136. 98, 133. 94， 1 33. 50， 132. 45, 13 2. 29, 1 31. 1 9， 130. 73, 130. 59， 128. 31， 128. 1 7， 127. 50， 127. 04, 126. 77, 126. 12， 125. 78， 125. 4 8, 125. 34, 125. 1 9， 123. 18。 ぐ合成例 27>
〇 (R) ― 2， 2 ' -b i s (me t h o x yme t y l oxy) - 1 , 1 ' - b i n a p t h y 1 (GB06) の合成
三口ナスフラスコに N a H (28. 95mmo 1.) を入れ、 無水ジェチルェ一テルで 2 回洗浄した。 ここに （R) — B I NOL (12. 62mmo 1.) および DMF 60m 1を 加え 0でで 30分間撹拌した。次に、 Me t hoxyme t hy l c r o 1 i d e (M 5602
43
OMC 1 ; 31. 89mmo 1.) を 0°Cで 10分間かけて滴下し、 室温まで昇温した後、 更に 1時間撹拌した。 ここに水、 1M塩酸を加えて数分間撹拌して反応を停止させた。 酢 酸ェチルエステルで 3回抽出し、 抽出液は飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗挣した後、 無水 硫酸ナトリウムで脱水させた。 脱水後、 ろ過し、 ろ液から溶媒を減圧下留去することで G B 06 (12. 59mmo 1.、 quan t.) を得た。
<合成例 28>
〇 (R) ― 2 , 2 —b i s (me t h o x ym e t y l o y) ― 3 , 3 一 d i b r omo— 1, 1' -b i naph t hy l (GB07) の合成
三口ナスフラスコに合成例 27で得た GB06 (12. 6mmo 1.)およびジェチルェ —テル 200mlを入れ、 n— BuL i (37. 4mm o 1.) を室温で加え 3時間撹拌し た。 この反応液を 0でに冷却し、 CF2Br— CF2B r (37. 4mmo 1.) を THF 50mlに溶かしたものを滴下した。 滴下後、 室温まで昇温し、 更に 4時間撹拌した。 そ の後、 飽和塩化ナトリゥム水溶液を加えて反応を停止させ、 ジェチルェ一テルで 3回抽出 し、 抽出液は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 脱水後、 ろ過し、 ろ液から溶媒を減圧下留去し、 カラムクロマトグラフィー （Hex an e ： AcOE t = 5 ： 1) で精製して GB 07 (12. 13 mmo 1.、 収率 96 %) を得 た。 <合成例 29 >
OGB08 (式 （19)) の合成
三口ナスフラスコに！）一プロモア二ソール（26. 46 mmo 1.)および THF20 m 1を入れ、 一 78T:まで冷却した。 ここに n— BuL i (29. 83 mmo 1.) を 12分 間かけて滴下し、 更に一 78でで 1時間撹拌した。 その後、 この反応液にホウ酸トリェチ ル （29. 45mmo 1.) を 9分間かけて滴下し、 一 78°Cで 1. 5時間撹拌した。撹拌 後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を— 78 で加えて反応を停止させ、 室温まで昇温後、 水を 100ml加えてジェチルェ一テルで抽出した。 抽出液は、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 脱 水後、 ろ過し、 ろ液中の溶媒を減圧下留去させて、 水から結晶化することで式 （19) で 表される GB 08 (7. 57mmo 1.、 収率 28%) を得た。
Figure imgf000046_0001
<合成例 30 >
〇 (R) — 3, 3 —b i s (p— m e t hoxypheny l) — 1, 1 ― b i naph t ho l (GB11) の合成
三口ナスフラスコに Pd (PPh3) 4 (0. 083mmo 1.) および DME 6m 1を 入れだ後、合成例 28で得た GB 07 (2. 52mmo 1.) を DME 8 m 1に溶かしたも のを加えた。更に合成例 29で得た GB 08 (7. 57 mm o 1.)および 4 M炭酸ナトリ ゥム水溶液 2. 4m 1を加えた後、還流下で 18時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、 ろ過し、 ろ液中から溶液を減圧下留去した。 濃縮後ジクロロェタンを適量加え、 水と飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 脱水後、 ろ過し、 ろ液中の溶媒を減圧下留去した。 この乾固物と THF10ml、 濃塩酸 Q. 4mlを二口 ナスフラスコに入れ、 50 で 2時間撹拌した。 これを室温まで冷却後、 0°Cで飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加えて反応を停止した。その後、ジェチルェ一テルで 3回抽出し、 抽出液を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 脱水 後、ろ過し、ろ液中の溶媒を減圧下留去させ、カラムクロマトグラフィー（Hexane ： AcOE t=4： 1) で精製して、 GB 11 (1. 14mmo 1., 収率 45%) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC ") 6 = 3. 85 (6H， S), 5. 35 (2H, S), 7. 00 (4H, d), 7. 18 (2H， d)， 7. 27 (2H， dd)， 7. 35 (2 H， dd), 7. 64 (4H, d), 7. 87 (2H, d), 7. 96 (2H, s)
<合成例 31 >
〇 (R) — 3， 3， 一 b i s (p— m e thoxypheny l) — 1, 1， 一 b i naph t hy l— 2, 2 ' — d i y l hyd r ogenpho s pha t e (G B 15) の合成
二口ナスフラスコに合成例 30で得た GB 11 (1. 02mmo 1 ·)およびピリジン 1. 4mlを入れ、 これに P〇C13 (1. 45 mm o 1. ) を 3分間かけて滴下し、 還流下で 1. 5時間撹拌した。 この反応液を室温まで冷却し、 水 （150 1) を 5分間かけて添 加した。 その後、 還流下で 2時間撹拌した後、 室温まで冷却し、 反応液中からピリジンを 減圧下留去した。 その後、 6M塩酸 (7ml) を 10分間かけて添加し、 還流下で 2. 5 時間撹拌した。 それを 0°Cまで冷却し、 ろ過し、 ろ取したものを水洗した。 これをェ夕ノ ールで結晶化することで GB 15. ( 0. 37 mm o 1.、 収率 37%) を得た。 く合成例 32〉
〇 (R) 一 3， 3 ' 一 b i s [4- (t r i f l uo r om e t y l) h e ny 1 ] -1, 1' -b i nap t ho l (GB 14) の合成
三口ナスフラスコに合成例 13で得た GA16 (3. 73mmo 1.)、 水酸化バリウム 8水和物 （11. 03mmo l,)、 P d (PPh3) 4 (0. 14mm o 1.)、 1， 4—ジ ォキサン 24ml、 および水 8m 1を入れ撹拌した。 この溶液に 4 _B r omo b e n z o t r i f l uo r i de (12. 14mmo 1.) を 10分間かけて滴下した。 この溶液 を 24時間還流した。 その後、 1， 4一ジォキサンを減圧下留去し、 ジクロロメタンを加 え、 1 M塩酸と飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液とで洗浄して、無水硫酸ナトリゥムで脱水した。 三口ナスフラスコに上記生成物とジクロロメタン 100mlとを入れ、 0°Cに冷却後、 B B r 3 (16. 76mmo l.、 1Mジクロロメタン溶液） を滴下した。 滴下終了後、 室温 で 8. 5時間撹拌した後、 再び 0°Cに冷却し、 水 120mlを加えて反応を停止した。 水 と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液とで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで脱水した後、 溶媒を 減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Hexane ： AcOE t = 5 ： 1) で精製して GB 14 (2. 29mmo l.、 収率 61%) を得た。
<合成例 33 >
〇 (R) — 3, 3 ' -b i s [4一 （t r i f l uo r ome t y l) pheny l] 一 1， 1 — b i naph t hy l— 2, 2 一 d i y l
hyd r ogenpho s p a t e (GB 16 の合成
二口ナスフラスコに合成例 32で得た GB 14 (1. 02mmo 1.)およびピリジン 1. 4mlを入れ、 ここに P〇C13 (1. 45mmo 1.) を 3分間かけて滴下し、 1. 5時 間還流した。 この反応液を室温まで冷却し、 水 （150 z l) を 5分間かけて添加した。 その後、 2時間還流した後、 室温まで冷却し、 反応液中からピリジンを減圧下留去した。 その後、 6M塩酸 (7ml) を 10分間かけて添加し、 2. 5時間還流した。 これを冷却 し、 トリェチルァミンを含有したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 6M 塩酸でフリ一体として G B 16を得た。
<合成例 34>
〇 (R) 一 3, 3 ' -b i s (4-n i t r opheny l) -1, 1， 一
b i n a p t h o 1 (GC01) の合成
三口ナスフラスコに合成例 13で得た GA16 (4mmo l.)、 水酸化バリウム 8水和 物 （12mmo 1.)、 Pd (PP 3) 4 (0. 28mmo 1.)、 1, 4一ジォキサン 24 m 1、 ぉょび水81111を入れ撹拌した。 この溶液に 1一 B r omo— 4— n i t r obe nz ene ( 10 mm o 1. ) を滴下し、 25時間還流した。 その後、 1, 4 _ジォキサン を減圧下留去し、 ジクロロメタンを加え、 1 M塩酸と飽和塩化ナトリゥム水溶液とで洗浄 して、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 三口ナスフラスコに上記生成物とジクロロメタン 100mlとを入れ、 に冷却後、 BB r3 (18mmo l.、 1モル濃度のジクロロメ タン溶液） を滴下した。 滴下終了後、 室温で 8. 5時間撹拌した後、 再び 0でに冷却し、 水 120m 1を加えて反応を停止した。 水と飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで脱水した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をカラムクロマトグラフ ィー （Hex ane ： AcOE t = 5 ： 1) で精製して G CO 1 (収率 82%) を得た。
<合成例 35 >
〇 （R) _3， 3 ' -b i s (4-n i t r opheny l) -1, 1， —
b i naph t y l— 2, 2 ' - d i y 1 hyd r ogenpho s p a t e (G C 02) の合成
二口ナスフラスコに GC 01 (lmmo 1.) とピリジン 1. 4mlとを入れ、 POC 1 3 (1. 4mmo 1.) を 3分間かけて滴下し、 2時間室温で撹拌した。 この反応液に水（1 50^ 1) を添加し、 30分間更に撹拌した。 その後、 反応液中からピリジンを減圧下留 去した。 その後、 6M塩酸 (7ml) を添加し、 2時間還流した。 これを冷却し、 トリエ 2004/005602
47
チルァミンを含有したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 6 M塩酸でフリ 一体とした。 これを少量のジクロロメタンに溶解した後、 n—へキサンを加えて沈殿させ て GC 02 (収率 62%) を得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) <5 = 8. 01 (d, 2 H， J =8. 2Hz), 7. 97 (s, 2H), 7. 92 (d, 4H, J = 8. 1 Hz), 7. 60 - 7. 55 (m， 6H), 7. 46-7. 21 (m, 4H)。
<合成例 36>
〇 (R) -3, 3 ' -d i pheny l -2, 2 ' -d i me t hoxy— 1， 1 ' 一 b i n a ph t hy 1 (GC03) の合成
三口ナスフラスコに合成例 13で得た GA16 (4mmo l.)、 N i (PPh3) 2C 1 2 (0. 32mmo 1.) およびジェチルエーテル （40ml) を入れ、 ここに別途調製し た Pheny lMgB rを室温で滴下した。 その後、 26. 5時間加熱還流した。 この反 応液は、 0°Cに冷却し 1M塩酸を加えて 1時間撹拌し、 反応を停止させた。 この反応液を ジェチルエーテルで 3回抽出し、 合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 GC 03 (収率 89%) を得た。
<合成例 37 >
〇 （R) —3， 3' -d i pheny 1 -1, 1' -b i n aph t ho l (GC 04) の合成
合成例 36で得た G C 03に対し、 合成例 6と同様の脱保護操作を行って G C 04を得 た。 ぐ合成例 38 >
〇 (R) — 6, 6 — d i b r omo— 3, 3 — d i heny 1— 1, 1 ― b i nap t ho l (GC05) の合成
合成例 37で得た GC 04 (lmmo 1.)をジクロロメタンに溶解しで一 78 に冷却 し、 これに臭素 （2. lmmo 1 -) を滴下し、 2. 5時間撹拌した。 この反応液を室温に し、 チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。 この溶液に、 ジェチルェ一テ ルで抽出し、 抽出液は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで脱 水した。 脱水後、 ろ過し、 ろ液から溶媒を減圧下留去し G CO 5 (収率 66%) を得た。 <合成例 39 >
O (R) 一 6， 6， 一 d i b r omo— 3, 3， — d i pheny l— 1， 1 ' - b i naph t hy l -2, 2 一 d i y l hyd r ogenpho s pha t e (G
C 06) の合成
'、 二口ナスフラスコに合成例 38で得た GC 05 (lmmo 1 ·) とピリジン 1. 4m 1と を入れ、， POCl3 (1. 4mmo 1.) を滴下し、 2時間室温で撹持した。 この反応液に 水と炭酸水素ナトリウムを加え、 更に撹拌した。 その後、 反応液中からピリジンを減圧下 留去し、 6M塩酸 (7ml) を添加し、 2時間還流した。 これを冷却し、 トリェチルアミ ンを含有したシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し、 6 M塩酸でフリ一体とし た。 これを少量のジクロロメタンに溶解した後、 n—へキサンを加えて沈殿させて GC 0 6 (収率 57%) を得た。
<合成例 40>
〇シリルエノラート MK01 (式 （20)) の合成
三口ナスフラスコ （200ml) に、 テトラヒドロフラン （20ml ) ジイソプロピル ァミン （3 Ommo 1.) を入れ 0でで撹拌した。その後、 n— BuL i (3 Ommo 1.) を 5分間かけて滴下し、 30分間撹拌した。 これを— 78°Cに冷却し、 Hexame t h y l pho s pho r ami de (HMPA； 5. 0ml), イソ酪酸メチルエステル（3 0. lmmo 1.) を 5分間かけて滴下した。 これを 30分間撹拌した後、 — 78°Cで Tr i me t hy 1 s i 1 y 1 ch l o r i de (TMS C 1、 35. 4mm o 1.) を加え た。室温に昇温し 1時間撹拌し、 0でに冷却して炭酸水素ナトリゥムで反応を停止させた。 この反応液をジェチルェ一テルで 3回抽出し、 合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液から溶媒を除去した後、 減圧蒸留 （16 00Pa、 69〜71°C) して、 下記式 （20) で表されるシリルエノラート MK 01を 得た。
Figure imgf000051_0001
<合成例 41>
〇シリルエノラート MKO 2の合成
TMS C 1の代わりに t—Bu t y l d ime t hy l s i l y l c l o r i de (TBSC 1) を用いた以外は合成例 40と同様に操作して、 MK 02を得た。
<合成例 42>
〇シリルエノラート MK03の合成
ィソ酪酸メチルエステルの代わりにィソ酪酸ィソプロピルエステルを用いた以外は合成 例 40と同様に操作して、 MK 03を得た。 ぐ合成例 43>
〇シリルエノラート MK04の合成
イソ酪酸メチルエステルの代わりに酢酸メチルエステルを用いた以外は合成例 40と同 様に操作して、 MK04を得た。 ぐ合成例 44>
〇イミン M I 01 (式 （ 21 )) の合成
下記式 （21) で表されるィミン Ml 01は、 Benz a 1 dehydeと 2— Ami n o p e n o 1と力 t>合成した。
Figure imgf000051_0002
(21) <合成例 45>
〇 （R) — 3， 3 ' -B i s [3， 5— d i ( t r i f 1 u o r ome t y 1 )
eny l] - 1 , 1' -b i nap tho l (GC07) の合成
乾燥した三口 （100ml) ナス型フラスコに窒素雰囲気下， Pd (PPh3) 4 (0. 15mM, 0. 06 e Q. ) ， ジメトキシェタン (15ml) ， 3， 5— B i s (t r i f l uo r ome thy l) b r omo benz ene (7. 54 mM， 3. 0 e q . ) の順に加えて、 10分間撹拌した。 その後、 エタノールで希釈した (R) -3, 3， 一 B i s (d i ydr oxybo r ane) — 2, 2 — d ime tlioxy— 1, 1 ― b i naph t hy l (2. 56mM) と 2規定炭酸ナトリゥム水溶液 ( 7 - 6mM， 3. 0 e q.. ) とを加え、 18. 5時間加熱環流した。 その後、 室温まで冷却し、 ジメトキシ エタンを減圧留去した。 そして、 ジクロロメタンと 1規定塩酸とで溶解し、 ジクロロメタ ンを用いて 3回抽出した。 合わせたジクロロメタン抽出液を 1規定塩酸、 食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られたものに ついてメトキシ基を除去した。 脱保護したものをカラムクロマトグラフィーで精製し GC 07 (下記式 （22) ， 1. 4 g, 2. 01 mM， 79%) を得た。
[a] D 26： 45. 3 (c 1. 06, CHC 13) .
I R (CHC 13) : 3522, 1622, 1597, 1502, 1474, 1462, 1427, 1377, 1358, 1335, 1281， 1236, 1182， 1140， 1036, 989, 897, 845 cm -1.
R f = 0. 3 (Hexane : CH2C 12 = 4： 1) .
iH— NMR (400MHz, CDC 13) δ = 8. 24 (s， 4Η) , 8. 12 (s， 2Η) , 8. 00 (d， 2Η， J=7. 9Hz) , 7. 91 (s, 2 Η) ， 7. 50-7. 40 (m, 4H) , 7. 24- 7. 22 (m, 2 H) , 5. 38 (s， 2 H) .
19F-NMR (376MHz, CDC 13) 5 = 99. 01 (s) .
13C - NMR (100MHz, CDC ") 5 = 149. 86, 139. 47, 133. 24， 132. 35， 132. 09, 131. 76, 131. 42, 131. 09, 12 9. 85, 129. 46, 128. 90, 128. 67, 127. 71, 127. 49, 125. 21， 124. 78， 123. 97, 122. 06， 121. 33， 119. 3 5, 111. 75. Ana l. Ca l c d f o r : C, 60. 86 ; H， 2. 55
f ound： C, 61. 03 ; H, 2. 25
Figure imgf000053_0001
<合成例 46>
〇 (R) 一 3, 3， —B i s [3, 5-d i ( t r i f 1 u o r ome t h y 1 ) pheny l] - 1 , 1， -b i naph t hy l pho s pha t e (GC08) の 合成
GAl 4から GAl 5を得た方法と同様の操作で合成した。 そして、 得られた粗生成物 はジクロロメタン Zn—へキサンから再結晶したが不純物を含んでいた。 このことから、 これをエタノールに溶かし 6規定塩酸で再沈澱させて GC08 (下記式（23)， 0. 9g， 1. 14mM, 73%) を得た。
[a] D 26 - 197. 5 (c 0. 97， CHC 13).
I R (CHC 13) : 1620, 1501， 1474, 1379, 1325, 1281， 1246, 1178， 1140, 1109， 1084, 1024, 988, 964， 89 1， 870， 867 cm-1.
^-NMR (400MHz, CDC ") 5 = 8. 01 (s， 8H), 7. 61— 7. 58 (m， 4H)， 7. 42- 7. 39 (m， 4H).
31P-NMR (400MHz, CDC 13) <5 = 4. 61.
19F— NMR (376MHz, CDC ") 5 = 96. 63 (s).
13C - NMR (100MHz, CDC 13) 5 = 143. 57， 143. 48, 138. 55， 132. 29， 132. 00, 131. 94, 131. 61， 131. 39， 13 1. 27, 131. 11, 131. 08， 130. 94, 129. 86， 128. 65, 127. 56， 127. 20, 127. 06, 126. 77, 124. 49, 122. 4 9,- 122. 47, 121. 77， 121. 54, 119. 06, 96. 12.
Ana l. Ca l c d f o r : C, 55. 97 ; H, 2. 2. 2
52
f ound : C, 55. 96 ; H, 2. 13.
Figure imgf000054_0001
<合成例 47>
'δ' 〇 (R) —3， 3 ' -b i s (3, 5 - d i n i t r opheny l) — 1, 1 ' 一
b i n =a D h t h y 1 pho s pha t e (GC 09) の合成
3， 5-d i n i t r ob r omo b e n z e n eを用いた以外は合成例 45と同様に 操作して 3, 5— d i n i t r opheny 1基が結合したものを合成し， そして合成例 46と同様に操作してリン酸エステル体 GC 09 (式 （24)) を合成した。
Figure imgf000054_0002
<合成例 48>
〇 （R) — 3, 3， 一 B i s (2, 4, 6- t r i i s op r opy l pheny l) - 2， 2， 一 hyd r oxy— 1, 1， -d i n aph t hy 1 (GC 10) の合成
5 乾燥した三口 （200 ml) ナス型フラスコに窒素雰囲気下， GA07 (5. OmM), N i (PP 3) 2C 12 (0. 51mM， 0. 1 e q. )， ジェチルェ一テル （ 50m 1 ) の順に加え撹拌した。 別途調製した 2, 4, 6-Tr i i s op r opy l pheny l MgB rを室温で 7分間以上かけ滴下した。 滴下後、 更に 10分間撹拌し、 24時間加熱 環流した。 その後、 0でに冷却し 1規定塩酸を加え撹拌し、 反応を停止した。 この反応液0 をジェチルエーテルで 3回抽出した。 ジェチルエーテル抽出液を合わせ、 これを食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた粗生 成物は精製することなく次の段階に用いた。 乾燥した三口 （300ml) ナス型フラスコに窒素雰囲気下， 先程得られた粗生成物， ジクロロメタン （135ml) の順に加え。 0°Cで撹拌した。 三臭化ホウ素 （23. 28 mM， 4. 6 e q.) をジクロロメタン （23ml) に希釈し 15分間以上かけ滴下した。 その後、 室温に昇温し、 16時間撹拌した。 撹拌後、 0 に冷却し、 水を加え反応を停止 させた。 この反応液についてジクロロメタンで 3回抽出し、 ジクロロメタン抽出液を合わ せ、 これを食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃 縮して得られた粗生成物を力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 GC 10 (2. 04 mM, 41%) を得た。
[a] D 27 88. 8 (c 3. 03， THF), 文献値 [a] D 88. 0 (c 3. 00, THF),.
R f = 0. 2 (Hexane ： CH2C 12=6 ： 1).
XH NMR (400MHz, CDC 13) 6 = 7. 87 (d, 2H, J = 8. 2Hz), 7. 77 (s, 2H), 7. 40-7. 12 (m, 1 OH), 4. 92 (s， 2H)， 2. 9 9-2. 91 (m, 2H), 4. 92 (dd， 1 H, J = 2. 7, 8. 4Hz), 4. 44 (d， 1H， J = 2. 7Hz), 3. 89 (s， 3H)， 3. 69 (s， 3H)， 0. 89 (s, 9H).
13C NMR (100MHz, CDC ") <5 = 150. 63, 149. 12， 14 7. 80， 147. 74, 133. 46, 130. 63， 130. 37, 129. 10,
129. 04, 128. 227, 126. 61, 124. 52, 123. 76, 121. 22, 121. 15， 113. 11， 34. 35， 30. 89, 30. 84， 24. 31,
24. 29， 24. 07, 24. 01, 23. 92, 23. 73.
Ana l. C a 1 c d f o r : C, 86. 91 ; H, 8. 46
f ound : C, 86. 83 ; H, 8. 31. く合成例 49 >
〇 (R) 一 3， 3 ' -b i s (2 , 4， 6- t r i i s op r opy l pheny l) - 1， 1' -b i naph t hy l -2, 2 ' -d i y 1
hyd r ogenpho s ph a t e (GC 11 ) の合成
GC 10について合成例 12と同様の操作を行った。 ここで得られた粗生成物をカラム クロマトグラフィーで分離精製し、 GC11 (1, 38mM， 95%) を得た。
[a] D 26 - 59. 4 (c 1. 06, CHC 13).
I R (CHC 13) 2964, 2932, 2870, 1626， 1607, 1568, 1491, 1462, 1412， 1383, 1362, 1317, 1246, 1196, 1151, 1055, 959, 858, 847 cm-1.
R f = 0. 7 (Hexane ： CH2C 12= 10 ： 1).
:H NMR (400MHz, CDC ") 6 = 7. 88 - 7. 84 (m， 2H), 7. 80 (s, 2H)， 7. 45-7. 41 (m， 2H)， 7. 32— 7. 25 (m， 4H)， 7. 02 (s, 2H)， 6. 95 (s， 2H)， 2. 94-2. 82 (m, 4H), 2. 71— 2. 65 (m， 2H), 1. 23 (d, 12 H, J = 6. 8Hz), 1. 13— 1. 10 (m, 12H), 1. 03 (d， 6H, J = 6. 8Hz)， 0. 92 (d, 6 H， J = 6. 8Hz).
31P NMR (400MHz, CDC ") <5 = 4. 02.
13C NMR (100MHz, CDC 13) 5 = 148. 06， 147. 56， 14 7. 47, 147. 33, 142. 69, 142. 22, 132. 92， 132. 67， 131. 92， 130. 50， 128. 02， 127. 20, 125. 76， 125. 6 4, 124. 85， 122. 48， 120. 84， 119. 95， 34. 14, 30. 9 1, 30. 72， 26. 33， 24. 93, 24. 15， 24. 02， 23. 50, 23. 31.
Ana l. Ca l c d f o r : C, 79. 76 ; H, 7. 63
f ound : C, 79. 52 ; H, 7. 87.
<合成例 50 >
〇 （R) —5, 5，， 6， 6，， 7， 7 8, 8， 一〇c t ahyd r o—l, 1' — b i -2-nap tho l (CD01) の合成
オートクレープに （R) —B I N〇L (70. 52mM)、 酸化白金 （1. 15mM)、 酢酸 （25ml) の順に加え、 6. 8気圧の水素雰囲気下、 三日間室温で撹拌した。 その 後、 水、 ジクロロメタンを加え反応を停止した。 この反応液をジクロロメタンで 3回抽出 し、..ジクロロメタン抽出液は、 水で 1回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して CD 01 (70. 74 mM， qu an t., 下記式 （25)) を得た。
[a] D 26 47. 1 (c 1. 04, CHC 13).
XH NMR (400MHz, CDC ") 5 = 7. 06 (d, 2 H， J = 8. 2Hz), 6. 82 (d, 2H, J =8. 2 Hz), 4. 60 (s, 2H), 2. 75 ( t， 4H, J =6. 2Hz)， 2. 33— 2. 25 (m， 2H)， 2. 19-2. 12 (m， 2H), 1. 77- 1. 64 (m, 8H).
13 C NMR (100 MHz, CDC 13) (5 = 151. 35， 1 37. 12, 131. 01 , 1 30. 08, 1 18. 81， 1 12. 93, 29. 20, 27. 08， 22. 9 8， 22. 92.
Figure imgf000057_0001
ぐ合成例 51 >
〇 （R) - 5， 5，， 6, 6 ', 7， 7 ', 8， 8， - Ο c t a h y d r ο - 1 , 1， — b i -2-n aph t y l pho s ph a t e (GD 02) の合成
GCO 2の合成法と同様の操作して GDO 1から GDO 2を合成した。 合成後， メタノ ールと水とから再沈澱し GD 02 (下記式 （26)， 1. 35mM， 収率 57%) を得た。
[ ] D 25 一 239. 7 (c 1. 01, E t OH)
XH NMR (400MHz, CDC3) (5 = 7. 1 1 (d， 2 H， J = 8. 4Hz), 7. 06 (d, 2H, J =8. 4Hz), 4. 82 (b r s, 1 H), 2. 86— 2. 63 (m， 6H), 2. 3 1 -2. 24 (m， 2H), 1. 82- 1. 77 (m, 6H)， 1. 5 7- 1. 52 (m， 2H).
31P NMR (400MHz, CDC ") 5 = 2. 04.
13C NMR (100MHz, CDC ") 6 = 146. 35, 138. 27， 1 35. 46， 129. 93, 126. 08， 1 18. 1 1, 29. 09, 27. 79, 22. 4 4,,.22. 29.
An l . C a l c d f o r : C, 67. 41 ; H, 5. 94. f ound : C, 67. 62 ; H, 6. 0
Figure imgf000058_0001
<合成例 52 >
〇 (R) —3, 3 ' —D i b r omo— 5, 5'， 6， 6 7, 7 ', 8, 8 ' 一
o c t ahy d r o- 1, 1' -b i -2-naph t ho l (GDO 3) の合成
乾燥した三口 （100ml) ナス型フラスコに窒素雰囲気下， GD01 (3. 48mM)、 ジクロロメタン (20ml) の順に加え撹拌した。 次に臭素 （8. 53mM) を室温で 1 6分間かけ滴下した。 そして室温で 16. 5時間撹捽後 （ T L Cで G D 01が消失したこ とを確認)、 0°Cに冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止させた。 この反 応液をジクロロメタンで 3回抽出し、 ジクロロメタン抽出液を合わて、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し、 GD03 (3. 64m M, quan t.) を得た。
JH NMR (400MHz, CDC 13) δ = 7. 28 (s, 2H), 5. 11 (s, 2H), 2. 74- 2. 73 (m, 4H), 2. 32-2. 26 (m, 2H)， 2. 12-2. 06 (m, 2H), 1. 76-1. 61 (m, 8H).
<合成例 53 >
〇 （R) —3, 3， —D i b r omo - 5， 5，， 6, 6 ', 7, 7，， 8, 8， ― oc t ahyd r o— 2, 2 ' —me t h o x yme t hy 1— 1 , 1 ' - b i n a p h t y 1 (GDO 4) の合成
乾燥した三口 （200ml) ナスフラスコに窒素雰囲気下， 水素化ナトリウム （24.
10mM、 ジェチルエーテルで洗净）、 DMF (40ml) の順に加え 0 °0で撹拌した。 こ れに DMF (30ml) に溶解させた GD 03 (9. 73mM) を加え 20分間撹拌した。 続いて MOMC 1 (25. 02 mM) を 0 で 3分間かけ滴下した。 室温に昇温し 2時間 後（TLCで GD03が消失したことを確認)、 0°Cに冷却し水、酢酸ェチルエステル、 1 規定塩酸を加え反応を停止した。 この反応液について酢酸ェチルエステルで 3回抽出し、 酢酸ェチルエステル抽出液を合わせて 1規定塩酸、 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し GD04 (9. 88mM， qu an t.) を得た。
JH NMR (400MHz, CDC 13) (5 = 7. 32 (s， 2H)， 4. 93 (d, 2H, J = 5. 7Hz)， 4. 83 (d, 2H， J = 5. 7Hz)， 2. 86 (s, 6H), 2. 76-2. 71 (m， 4H), 2. 44-2. 38 (m, 2H)， 2. 14-2. 09 (m， 2H), 1. 75- 1. 60 (m, 8H). <合成^ 54>
O (R) —3, 3， -D i ph e ny 1 - 5, 5，， 6, 6，， 7， 7，， 8, 8， 一 o c t ahyd r o— 1, 1' -b i naph t ho l (GD05) の合成
乾燥した三口 （100ml) ナス型フラスコに窒素雰囲気下， 水酸化バリウム八水和物 (12. 02mM, 3. 0 e q.), フエニルホウ酸 （12. 0 ImM, 3. 0 e q.), P d (PPh3) 4 (0. 25mM, 0. 06 e q.), GD 04 (4. 02mM), ジォキサ ン （27ml)， 蒸留水 （9ml) の順に加え 3時間加熱環流した。 その後、 室温に冷却し ジォキサンを減圧留去し、 ジクロロメタンと 1規定塩酸とを加えた。 この反応液をジクロ ロメタンで 3回抽出し、 ジクロロメタン抽出液を合わせ 1規定塩酸、 食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた固体にエタノー ル （ 50 m 1 ) および濃塩酸 （12ml) を加え 10時間加熱環流した。 還流後、 反応液 からエタノールを減圧留去後、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 ジクロロメタン抽出液を 合わせ食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し て得られた固体はカラムクロマトグラフィーを用い分離精製し GD 05 (2. 23mM, 55%) を得た。
[a] D 25 一 19. 0 (c 0. 40, CHC 13)、 文献値 [a] D 25 - 29. 3 (c
0. 41, CHC 13).
R f = 0. 2 (Hexane : E t hy l ac e t a t e = 15 ： 1)
JH NMR (400MHz, CDC ") (5 = 7. 61-7. 58 (m, H), 7.
45-7. 40 (m， 4H)， 7. 34— 7. 29 (m, 2H), 7. 15 (s， 2H), 4. 9 1 (s, 2H), 2. 82-2. 78 (m, 4H), 2. 44-2. 38 (m, 2H), 2.
30-2. 22 (m， 2H)， 1. 76- 1. 74 (m, 8H).
13C NMR (100MHz, CDC ") δ = 147. 92, 137. 78， 1 36.
44, 1 3 1. 59， 130. 08， 129. 09， 128. 26, 126. 97， 12 5. 92, 120. 04, 29. 37， 27. 28, 23. 18， 23. 16.
<合成例 55 >
〇 （R) — 5, 5 ', 6, 6 ', 7, 7，， 8， 8， — Oc t ahyd r o— 3, 3， 一 b i s ph e ny l - 1, 1 ' — b i n ap t hy l pho s ph a t e (GD 06) の合成 \
GC 02の合成法と同様の操作して GDO 5から GDO 6を合成した。 得られた粗生成 物はカラムクロマトグラフィ一を用いて原料 （溶媒ジクロロメタン） を除去し続いてメタ ノールを用いて分離精製し GD 06 (下記式 （27), 1. 18mM， 75%) を得た。
[a] D 25 一 21 1. 3 (c 0. 99， CHC 13).
I R (CHC 13) 3009, 2939, 2862, 1603, 1 50 1, 145 ， 1416, 1275, 1225, 12 15, 1 1 96, 1 1 57， 1 138, 1020， 955， 908, 858 cm一1.
XW NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 7. 40 (d， 4H, J = 7. 2Hz)， 7. 13- 7. 0 1 (m， 8H)， 4. 74 (b r s， 1H), 2. 89-2. 64 (m, 6H), 2. 37-2. 30 (m， 2H), 1. 79— 1. 59 (m, 2H).
31P NMR (400MHz, CDC ") 6 = 0. 33.
13C NMR (100MHz, CDC 13) δ = 143. 41， 143. 29， 137. 24， 1 37. 05， 1 34. 46， 131. 53， 1 30. 79, 129. 37, 12 7. 97， 127. 20， 126. 88， 29. 29， 27. 92， 22. 80， 22. 69.
An a l . C a 1 c d f o r : C, 75. 58 ; H, 5. 7 5.
f ound : C， 75. 39 ; H， 5. 62.
Figure imgf000061_0001
<合成例 56 >
〇 （R) — 5， 5，， 6, 6 7, 7 8， 8' -Oc t aliyd r o-2, 2 ' - me t o yme t y l naph t ho l (GD07) の合成
GD 04と同様に操作して GD 01を MOMィ匕し GD 07 (7. 46mM， quan t.) を得た （o i 1.)。
XH NMR (400MHz, CDC ") 5 = 7. 04 (d， 2H， J =8. 7Hz), 6. 98 (d， 2H， J = 8. 7Hz)， 5. 02 (dd, 2 H, J = l. 3， 6. 6Hz)， 4. 96 (d d, 2H, J = l. 3, 6. 6Hz), 3. 29 (s, 6H), 2. 78— 2. 75 (m， 4H)， 2. 34— 2. 26 (m, 2H), 2. 14-2. 08 (m, 2H)， 1. 74-1. 64 (m, 8H).
13 C NMR (100 MHz, CDC 13) 5 = 151. 97， 136. 61， 130. 76， 128. 69, 126. 93， 112. 58, 94. 67, 55. 64, 29. 5 2, 27. 37, 23. 30， 23. 20. ぐ合成例 57>
〇 （R) —2, 2 ' -D i hy d r oxy-3, 3 ' -b i s (4-n i t r o
heny l) —5， 5'， 6， 6'， 7, 7'， 8, 8 ' - o c t a h y d r o - 1 , 1， - d i n a p h t h y 1 (GD09) の合成
乾燥した三口 （200ml) ナス型フラスコに窒素雰囲気下， GD 07 (2. 68mM). ジェチルエーテル (50ml) を入れ、 室温で撹拌しながら n—ブチルリチウム (10. 99mM) を 8分間かけて滴下した。 そして 3時間後、 別途調製した 2— i s o p r op y 1- o x y— , 4, 5, 5— t e t r ame t y l— 1, 3， 2— d i ox abo r o 1 an e (12. 83mM)、 THF (18ml)溶液中に先程調製したものを c ann u 1 e rを用いて— 78°Cで 24分間かけて滴下した。 そして室温に昇温し、 16時間撹 拌した。 その後、 反応液をセライトろ過し、 ろ液を濃縮した。 ここで得られた粗生成物は カラムクロマトグラフィーを用い分離精製し GD 08 (0. 6 g, 0. 93mM, 35%) を得た。
[a] D 23 58. 5 (c 1. 02, CHC 13).
I R (CHC 13) 2982, 2936, 1 595, 1462, 1435, 1 389,
1344, 133 1, 1308， 1271, 1234, 12 1 1, 1 1 98, 1 144, 1 034, 991， 928， 856 cm-1.
R f = 0. 3 (He x an e : E t hy l a c e t a t e = 5 ： 1 )
'Η' ,NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 7. 48 (s， 2H), 4. 95 (dd, 2H, J = l. 3， 6. 2Hz), 4. 87 (dd, 2 H, J = l. 3， 6. 2Hz), 2.
83-2. 74 (m, 4H), 2. 70 (s, 6H), 2. 53— 2. 45 (m， 2H), 2. 18-2. 1 1 (m， 2H), 1. 72— 1. 60 (m， 8H), 1. 32 (s， 24H).
13C NMR (1 00MHz, CDC 13) 5 = 1 58. 42, 141. 46， 136. 74， 132. 35, 1 3 1. 32， 100. 46, 83. 37， 55. 76， 29. 4 7, 28. 03, 24. 89， 24. 69， 23. 07, 22. 98.
An a l . C a l c d f o r : C, 68. 1 5 ; H， 8. 26.
f o und : C, 68. 28 ; H, 8. 05. GD08から （R) -2, 2 ' -D i hyd r o y-3, 3， -b i s (4- n i t r o p e ny l) — 5, 5 6, 6 7 , 7 8， 8' — o c t ahyd r o — 1， 1 ' -d i n a p t hy l (GD 09 , 下記式 （28)， 1. 0 g, 1. 9 ImM,
97%) を合成した。
[ ] D 25 - 1 70. 1 (c 1. 06, CHC 13).
I R (CHC 13) 3 520， 3028, 2939, 2862, 1 597, 1 5 18, 1462, 1437, 1 394, 1346, 1 325, 1290, 1234, 1 178, 1 1 34, 1 109， 856 cm -1.
R f = 0. 3 (He x an e : E t hy l a c e t a t e = 8 : l)
lU NMR (400MHz, CDC 13) δ = 8. 29 -8. 26 (m, 4H)， 7. 81 -7. 79 (m， 4H), 7. 23 (s, 2H), 4. 92 (s， 2H), 2. 83-2, 82 (m, 4H), 2. 42-2. 36 (m, 2H), 2. 30— 2. 24 (m， 2H)， 1 80- 1. 76 (m， 8H).
13C NMR (100MHz, CDC 13) 5 = 148. 2 1， 146. 44, 144. 57 , 138. 29, 132. 03, 13 1. 07, 129. 85， 123. 89， 12 3. 30, 1 19. 37， 29. 28， 27. 39， 22. 94， 22. 92.
An a l. C a 1 c d f o r : C, 7 1. 63 ; H， 5. 26 ; N, 5. 22
f ound : C, 71. 53 ; H, 5. 29 ; N, 5. 01.
Figure imgf000063_0001
<合成例 58 >
〇 （R) —3， 3 ' -B i s (4-n i t r o phe ny l) - 5, 5，， 6, 6，， 7， 7', 8， 8 ' — o c t ahyd r o— 1, 1 ' — d i n ap h t hy l
pho s ph a t e (GD 10) の合成
GDO 9から GCO 2の合成法と同様の操作して GD 10を合成し、 カラムクロマトグ ラフィ一を用い原料を除去した。 得られた固体をメタノールに溶かし、 6規定塩酸に再沈 澱させることで精製し GD 10 (下記式 （29), 0. 4 g, 0. 71mM, 53%) を得 た。
[ひ] D 24 - 238. 5 (c 1. 00, CHC 13).
I R (CHC 13) 2943, 2843, 1 603, 1 51 8, 1435， 1391, 1263, 121 7, 1 1 94, 1 109, 1022, 955， 899, 854 cm—1.
:H NMR (400MHz, CDC 13) 6 = 8. 09— 8. 08 (m, 4H), 7. 64- 7. 58 (m, 4H)， 7. 2 1 (s, 2H)， 2. 93— 2. 88 (m， 4H), 2. 7.5 - 2. 72 (m， 2H), 2. 47-2. 43 (m, 2H)， 1. 80— 1. 82 (m, 8H). 31P NMR (40 OMHz, CDC 13) 6 = 1. 16.
13C NMR (10 OMHz, CDC 13) δ = 146. 70， 143. 13， 142. 21 , 142. 10, 139. 33， 136. 20, 130. 77， 130. 05， 12 9. 27， 126. 79， 123. 18, 29. 34, 28. 02， 22. 55, 22. 40.
Ana l. Ca l c d f o r : C, 64. 21 ; H, 4. 55 ; N, 4. 68
f ound : C, 64. 49 ; H, 4. 76 ; N, 4. 71.
Figure imgf000064_0001
<合成例 59 >
〇 （R) —3， 3， —B i s (4- t r i f 1 u o r ome t hy 1 p h e ny 1 ) -2, 2' -d i hyd r oxy-5, 5，， 6, 6 ', 7, 7 ', 8, 8' - oc t ahyd r o —1， 1' -d i nap t hy 1 (GD11) の合成
GD 05と同様の手順で合成し GD 11 (0. 9 g, 1. 6 OmM, 80%) を得た。
[a] D 25 - 39. 7 (c 1. 03, CHC 13).
I R (CHC 13) 3522, 2937, 2862, 1618, 1464, 1439, 1396, 1325， 1292, 1236, 1169, 1132, 1111， 1069， 1020， 845 cm -1.
XH NMR (400MHz, CDC ") d = 7. 73 (d, 4H, J = 8. 2Hz), 7. 67 (d, 4H, J = 8. 2Hz), 7. 19 (s, 2H), 4. 88 (s， 2H)， 2. 83-2. 80 (m, 4H), 2. 43-2. 35 (m， 2H)， 2. 29— 2. 22 (m, 2H), 1. 79 - 1. 73 (m, 8H).
13C NMR (100MHz, CDC ") 5 = 148. 25, 141. 56， 137. 5 ,7 , 132. 05， 130. 83, 129. 52， 129. 18， 128. 87, 12 5. 66， 125. 15， 125. 11， 124. 81， 122. 96， 119. 63, 29. 21, 27. 22, 22. 92, 22. 90.
19F NMR (376 MHz, CDC ") <5 = 99. 30 (s).
Ana l. Ca l c d f o r : C, 70. 10 ; H， 4. 84.
f ound : C, 70. 36 ; H, 4. 89. <合成例 60>
〇 （R) - 3， 3 ' -B i s (4- t r i f l uo r ome t hy l pheny l) - 5, 5，, 6， 6，， 7, 7，， 8， 8 ' 一 oc t a hyd r o— 1， 1， 一
d i naph t hy 1 ho s pha t e (GD 12) の合成
GD 11から GCO 2の合成法と同様の操作して GD 12を合成レ、 カラムクロマトグ ラフィ一を用い原料を除去した。 得られた固体をメタノールに溶かし、 6規定塩酸に再沈 澱させることで精製し GD 12 (下記式 （30), 0. 5 g, 0. 8 OmM, 66%) を得 た。
[a] D 25 -171. 5 (c 1. 02， CHC 13).
I R (CHC 13) 2941, 2864， 1620, 1435, 1393, 1325,
1259, 1192， 1167, 1128, 1069, 1022, 957， 901， 84 5 c m_1.
XH NMR (400MHz, CDC ") (5 = 7. 54- 7. 46 (m, 8H), 7. 13 (s， 2H), 2. 87-2. 86 (m, 4H)， 2. 67— 2. 64 (m, 2H), 2. 39-2. 34 (m, 2H), 1. 85— 1. 80 (m， 6H)， 1. 68— 1. 60 (m, 2H).
31P NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 2. 30.
13C NMR (100MHz, CDC ") (5 = 142. 55, 140. 43， 138. 55， 135. 89， 131. 17， 130. 26, 129. 65, 129. 34, 12 9. 03， 126. 79， 125. 60， 124. 98, 124. 95， 122. 89,
29. 19, 27. 83， 22. 50， 22. 34.
19F NMR (376MHz, CDC 13) 5 = 99. 20 (s).
Ana l. Ca l c d f o r : C, 63. 36 ; H, 4. 22.
f ound : C, 63. 61 ; H, 4. 09.
Figure imgf000066_0001
<実施例 1>
〇キラルなプレンステツド酸触媒 G A 04を用いた不斉合成
二口ナスフラスコに M I 01 (0. 15 mm o 1. )、 GAO 4 (0. 045mmo 1.)、 および E t hy l benz ene (lml) を入れ、 一 80°Cで撹拌した。 そして、 MK 01 (0. 45mmo 1.) を滴下し、 一 8 で 30. 5時間撹拌した （下記表 1の E n t ry 1)。表 1の En t ry 2 ~ 11についても、表 1記載の条件を用いて同様の操 作を行った。
その後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、 室温まで昇温した。 この反応液をセライトろ過した後、 酢酸ェチルエステルで 3回抽出した。 酢酸ェチルエス テル層は、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 脱水 後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し、 分取 TLC (Hex an e ： AcOE t = 3 ： 1) で精製し て、 下記式 （31) で表される Me t hy l 3— N— (2-hy d r oxyphe ny 1 ) am i n o— 2 , 2— d ime thy 1— 3— pheny 1 r op i ona t e (P 01 ) を得た。
なお、 表 1の En t r y 4は、 MI 01 (0. 15mmo 1.) に対し GAO 4を 0. 015mmo l.、 En t ry 5は、 GAO 4を 0. 09mmo l. 用いた。
各 En t r yで得た P 01について HP LCで Op t i c a l Pu r i t y (%e e) を求めた。 これらの結果を表 1に示す。
OP01の機器データなど
R f = 0. 4 (Hex ane : AcOE t = 3 ： 1, 2回展開）。
^-NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 7. 29-7. 19 (m, 5H)， 6. 69- 6. 49 (m, 3H)， 6. 39- 6. 37 (m, 1H), 5. 80 (b r s, 1H)， 4. 93 (b r s, 1H), 4. 57 (s, 1 H), 3. 68 (s, 3H)， 1. 24 (s, 3H), 1. 21 (s， 3H)。
13C - NMR (100MHz, CDC 13) 5 = 177. 72， 144. 26， 1 38 97, 135. 54， 1 28. 34, 127. 92, 127. 41, 12 1. 02, 1 1 7. 92， 1 14. 25, 1 1 3. 91, 64. 58, 52. 23, 47. 35， 24. 36, 20. 01。
HPLC ： t R=l 2. 6m i n., t R= 1 9. 8m i n.
Da i c e l C i r a l p a c k AD— H
He x an e/ i— P r o p ano 1 = 5/1
UV=244 nm
F l ow r a t e = 0. 5m l / i n。
Figure imgf000067_0001
<表 1>
Figure imgf000067_0002
<実施例 2 >
〇キラルなブレンステツド酸触媒 GA 1 1を用いた不斉合成
GA04の代わりに GA1 1を用いた以外は実施例 1と同様の操作を行った。 この結果 を表 2に示す。
<表 2>
Figure imgf000068_0001
<実施例 3 >
〇キラルなブレンステツド酸触媒 GA 15を用いた不斉合成
GAO 4の代わりに GA15を用いた以外は実施例 1と同様の操作を行った。 この結果 を表 3に示す。
<表 3>
寸
d
σι
Figure imgf000068_0002
<実施例 4>
〇キラルなブレンステツド酸触媒 GA 19を用いた不斉合成
0 04の代ゎりに0八19を用いた以外は実施例 1と同様の操作を行った。 ：の結果 を表 4に示す。
ぐ表 4>
Entry 溶媒 皿 is C 時間 hr 収率％ %ee
1 H lg -78 3 quant 5
2 Diethyl ether -78 51 21 2
3 Methanol 一 78 18.5 quant 2
4 i-Propylbenzene -78 43 40 28
5 tthylbenzene -78 39 91 46
6 Toluene -80 quant 56
' 7 m—Xylene -40 40 10
8 Mesitylene 一 40 43 56 15 ぐ実施例 5 >
〇キラルなブレンステツド酸触媒 GA 29を用いた不斉合成
GA04の代わりに GA 29を用いた以外は実施例 1と同様の操作を行った。 .の結果 を表 5に示す。
<表 5>
Figure imgf000069_0001
<実施例 6>
〇キラルなブレンステツド酸触媒 GA38を用いた不斉合成
GA04の代わりに G A 38を用いた以外は実施例 1と同様の操作を行った。 .の結果 を表 6に示す。
ぐ表 6>
Figure imgf000069_0002
<実施例 7>
〇キラルなブレンステツド酸触媒 GA 04を用いた不斉合成
一 40 に冷却した二口ナスフラスコに Ml 01 (0. 15mmo l GA04 (0. 045mmo 1.)、 および E t y l benz ene (lml) を入れ、 撹拌した。 そし て、 MK03 (0. 474mmo 1.) を滴下し、 — 40でで 17時間撹拌した。更に、 室 温で 11時間撹泮した。その後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて反応を停止させ。 この反応液をセライトろ過した後、 酢酸ェチルエステルで 3回抽出した。 酢酸ェチルエス テル層は、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 脱水 後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し、 分取 TLC (Hex ane Ac〇E t = 3 1) で精製し て、-' i一 P r opy l 3— N— (2— hyd r oxy-pheny l) ami no— 2, 2— d i me t hy l -3-p eny l p r op i ona t e (P 03) を得た。 この収率は 8%で、 33%e eであった。
R f = 0. 3 (He x an e : AcOE t = 2 : l)
—匪 R (400MHz, CDC 13) 6 = 7. 3 1-7. 20 (m， 5ト 1)， 6. 68-6. 66 (d, 1 H, J = 7. 7Hz), 6. 63— 6. 59 ( t , 1 H, J = 7. 7 Hz), 6. 54-6. 50 (d, 1 H, J = 7. 7 Hz), 6. 39 - 6. 37 (m, 1H， J = 7. 7Hz), 5. 19 (b r s, 1H), 5. 06— 5. 89 (q Q, 1 H， 3 = 7. 1, 6. 2Hz), 4. 91 (b r s， 1 H), 4. 53 (s, 1 H), 1. 24— 1. 22 (d， 3H, J = 7. 1 Hz), 1. 22 (s, 3H)， 1. 17 (s, 3H), 1. 1 6- 1. 1 5 (d， 3H, J =6. 2Hz)。
HPLC： t R=l 2. 3m i n., t R= 18. Om i n.
D a i c e l Ch i r a l p a c k AD— H
Hex an e/i -P r OH=9/l
UV=244 nm
F l ow r a t e = 0. 5ml / i n .
<実施例 8>
〇キラルなブレンステツド酸触媒 GB 1 5を用いた不斉合成
二口ナスフラスコに M 1 0 1 (0. 1 5mmo 1.)、 GB 1 5 (0. 045mmo 1.)、 および i-P r opy l b e nz e n e (lml ) を入れ、 一 18 °Cで撹拌した。 そして、 MK01 (0. 47 lmmo 1.) を滴下し、 — 78でで 48時間 ffi拌した （下記表 7の E n t r y 1)。表 7の En t r y 2 ~4についても、表 7記載の条件を用いて同様の操 作を行った。
その後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、 室温まで昇温した。 この反応液をセライトろ過した後、 酢酸ェチルエステルで 3回抽出した。 酢酸ェチルエス テル層は、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。 脱水 後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し、 分取 TLC (He an e ： AcOE t = 3 ： 1) で精製し て、 P 01を得た。
各 En t r yで得た P 01について HPLCから〇p t i c a 1 Pu r i t y ( e e) を求めた。 これらの結果を表 7に示す。 ぐ表 7>
Figure imgf000071_0001
<実施例 9>
〇キラルなプレンステツド酸触媒 GC 02を用いた不斉合成
二口ナスフラスコに M I 01 (0. 15 mm o 1. ) GC 02 (0. 045 mm o 1 · ) および To l uene (1ml) を入れ、 一 78 で撹拌した。 そした、 MK 01 (0. 45mmo 1.) を滴下し、 一 78でで 4時間撹拌した（TLCにて Ml 01の消失を確認。 表 8の En t ry 1)。表 8の En t ry 2 7についても、表 8記載の条件を用いて 同様の操作を行った。
その後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、 室温まで昇温した。 この反応液をセライトを用いてろ過した後、 酢酸ェチルエステルで 3回抽出した。 酢酸ェ チルエステル層は、 1M塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで脱水した。 脱水後、 ろ過し、 ろ液を濃縮し、 分取 TLC (He X ane AcOE t = 3 1) で精製して、 Me t hy l 3—N— (2-hyd r oxypheny l) ami no— 2 2— d ime t hy l— 3— pheny l p r op i ona t e (P 0 1) を得た。
各 En t r yで得た P 01について HPLCから Op t i c a 1 Pu r i t y (% e e) を求めた。 これらの結果を表 8に示す。
<表 8>
Entry 溶媒 imfx 時間 hr 収率％ %ee
1 Ί oluene 一 78 4 96 87
2 t thylbenzene -78 4. 5 100 83
3 Mesitylene 一 78 1 100 7フ
4 Diethylether -78 26 98 30
5 し し -78 1 100 13
6 1 oluene 一 40 4 100 81
7 Toluene 0 4 67 73 <実施例 10>
〇キラルなブレンステツド酸触媒 GC 02を用いた不斉合成
M I 01と GC 02との比率を代えた以外は実施例 9と同様の操作を行った （なお、 E n t r y 1は、実施例 9の E n t r y 1と同一条件である）。この結果を表 9に記載し た。
<表 9>
Figure imgf000072_0001
く実施伊 U 11 >
〇キラルなブレンステツド酸触媒 GC 06を用いた不斉合成
GC 02の代わりに GC 06を用いた以外は実施例 9と同様の操作を行った。 .の使用 溶媒、 反応温度および反応時間、 並びに結果 (%e e) を表 10に記載した。
<表 10>
Figure imgf000072_0002
ぐ実施例 12>
〇GC08、 GC09および GB 15を用いた不斉合成
乾燥した二口 （1 Oml) ナス型フラスコに窒素雰囲気下， Ml 01 (0. 16mM)、 キラルブレンステツド酸触媒として G CO 8 (0. 016mM),およびトルエン（1ml) の順に加え、 ー78T:で 10分間撹拌した。 その後、 MK01 (0. 24mM) を 3分間 かけ滴下した。 TLCで Ml 01の消失を確認した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和フッ化力リゥム水溶液を 3分間かけ滴下し室温になるまで撹拌し、反応を停止させた。 この反応液をセライト濾過し， 酢酸ェチルエステルで 3回抽出した。 酢酸ェチルエステル 抽出物を合わせ、 1規定塩酸、 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 そして p— TLCで分離精製し、 マンニッヒ付加体 （P 01) を得た。 光学純度の決定は高速液体クロマトグラフを用いて決定した。 5602
7 1
GC 09および GB l 5についても同様に不斉合成を行った。 これらの結果を表 に 記載した。
<表 1 1>
Figure imgf000073_0001
<実施例 13>
〇GD02、 GD06、 GD 1 0および GD 12を用いた不斉合成
GC Q8の替わりに GD 02を用いた以外は、 実施例 12と同様に操作し、 不斉合成を 行った。 また、 GD06、 GD 10および GD 12を用いたものについても同様に不斉合 成を行った。 これらの結果を表 12に記載した。
<表 12 >
Figure imgf000073_0002
<実施例 14>
OGC 02を用いた不斉合成：ィミン化合物の検討
GC02を触媒として用い、 表 13に記載したィミン化合物（下記式（32)) と MK0 1とを用いてマンニッヒ付加体の不斉合成を行った。この結果を表 13に記載した。なお、 不斉合成条件は、 実施例 12と同じである。 602
72
<表 13>
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0001
- En t ry 1の化合物 （4 a a)
[a] D 25 0. 2 (c 1. 03, CHC 13).
R f = 0. 4 (Hexane E t hy l ac e t a t e = 3 1)
JH NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 7. 29-7. 19 (m 5H), 6. 69-6. 49 (m, 3H), 6. 39— 6. 37 (m 1H)， 5. 80 (b r s, 1H), 4. 93 (b r s, 1H), 4. 57 (s , 1H), 3. 68 (s, 3H), 1. 24 (s, 3H), 1. 21 (s, 3H).
13C NMR (10 OMHz, CDC ") 5 = 177. 7 144. 3, 139. 0, 135. 5 128. 3 127. 9, 127. 4, 121. 0 117. 9 114. 3, 113. 9, 64. 6, 52. 2 47. 4, 24. 4, 20. 0,
HPLC D a i c e 1 Ch i r a 1 p a k AD-H, Hexane/ i -P rO H= 5/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n , UV=244 nm,
" t R= 11. lmi n (3R)， t R= 16. Omi n (3 S). 以下、 En t ry 2〜12の化合物について同様にして構造を決定した。
■ En t ry 2の化合物 （4 g a)
[a] D 24 -15. 4 (c 1. 06， CHC 13).
19F NMR (400MHz, CDC ") <5=-46. 52.
MS m/z 317 (M+)， 217, 216, 215， 214, 120, 109， Ana l. C a 1 c d f o r : C, 68. 12 ; H, 6. 35 ; N, 4. 41.
f o un d : C, 68. 04 ; H, 6. 50 ; N, 4. 40. HPL C : D a i c e 1 C i r a 1 p a k AD-H, Hexane/i -P rO H=5/l, F l ow . r a t e = 0. 5ml / i n, UV=244 nm,
t R= 10. 5m i n (3R)， t R= 14. 9mi n (3 S).
• En t ry 3の化合物 （4h a)
[a] D 2S — 7. 8 (c 0. 99， CHC 13).
R f = 0. 3 (Hexane : E t hy l ac e t a t e = 3 : l)
HPL C : D a i c e 1 Ch i r a 1 a k AD-H, Hexane/i -P rO H= 5/1, F l ow r a t e = 0. 5ml/mi n， UV=244 nm,
t R= 10. 2 m i n (3R), t R= 15. 7mi n (3 S).
• En t ry 4の化合物 （4 i a)
[ ] D 20 9. 0 (c 1. 15, CHC 13). o i l.
R f = 0. 4 (Hexane : E t hy l ac e t a t e = 3 : l)
Ana l. Ca l c d f o r : C, 57. 15 ; H, 5. 33 ; N, 3. 70.
f ound : C, 57. 37 ; H， 5. 08 ; N, 3. 32. HPL C : D a i c e 1 C h i r a 1 c e 1 〇D— H， He x a n e/ i— P r〇 H=l 5/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n, UV=244 nm,
t R= 18. 6mi n (3S), t R=22. Omi n (3 R).
- En t ry 5の化合物 （4 j a)
[ D 24 22. 9 (c 0. 53, CHC 13). amo r phou s.
R f = 0. 2 (Hex ane : E t hy l ac e t a t e = 3 ： 1)
Ana l. Ca l c d f o r : C, 62. 78 ; H, 5. 85 ; N, 8. 13.
f ound : C, 62. 75 ; H, 5. 97 ; N, 7. 97. HPLC： D a i c e 1 Ch i r a 1 p a k OD-H, Hexane/i -P rO H= 15/1, F l ow r a t e = 0. 5ml/mi n， UV=244 nm,
t R=38. 2 m i n (3 S), t R=42. 3mi n (3 R).
• En t ry 6の化合物 (4 k a)
[a] D 25 - 90. 5 (c 1. 07， CHC 13).
R f = 0. 3 (Hexane : E t hy l ac e t a t e = 3 : l)
HPLC : Da i e e l Ch i r a 1 p a k OD-H, Hexane/i -P rO H= 15/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n, UV=244 nm,
t R= 18. 6mi n (3 S), t R=22. Omi n (3 R).
- E n-t r y 7の化合物 （4 l a)
R f = 0. 3 (Hexane ： E thy l ac e t a t e = 3 ： 1)
HPL C : D a i c e 1 Ch i r a 1 a k AD-H, Hexane/i -P rO H=5/l, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n , UV=244 nm,
t R= 11. 5mi n (3 R), t R= 18. 8 m i n (3 S).
- En t ry 8の化合物 （4m a)
[a] D 24 16. 2 (c 0. 99, CHC 13). o i l. - Ana l. Ca l c d f o r : C, 72. 82 ; H, 7. 40 ; N, 4. 47.
f ound : C， 72. 98 '· H， 7. 54 ; N, 4. 53. HPLC .- Da i c e l Ch i r 1 a k AD-H, Hex ane/i— P rO H=5/l, F l ow r a t e 0. 6 m 1 / i n , UV=244 nm,
t R=8. 3 m i n (3 R), t R=l 3. 6 mi n (3 S).
• En t ry 9の化合物 （4n a)
[a] D24 8. 9 (c 0. 99， CHC "). o i l.
R f = 0. 3 (Hex ane : E t hy l ac e t a t e = 3 : l)
Ana l. Ca l c d f o r : C, 69. 28 ; H， 7. 04 ; N, 4. 25.
f ound : C, 69. 42 ； H, 6. 92 ; N, 4. 23. HPLC： D a i c e 1 Ch i r a 1 p a k AD-H, Hexane/i -P rO H 5/l， F l ow r a t e = 0. 7 m 1 /m i n , UV=244 nm,
t R=8. 9m i n (3 R), t R= 16. 8m i n (3 S). • En t r y 1 0の化合物 （4 o a)
[a] D 24 - 52. 2 (c 0. 92， CHC 13). amo r phou s.
R f = 0. 4 (Hex an e : E t hy l a c e t a t e = 5 ： 1)
An a l. C a 1 c d f o r : C, 66. 42 ; H, 6. 62 ; N, 4. 84.
f o u n d : C, 66. 66 ; H， 6. 52 ; N, 4. 91. HPL C : D a i c e 1 Ch i r a 1 a k AD-H, He x ane/ i -P rO
H= 1 5/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n, UV=244 nm,
t R=22. 9m i n (3 R), t R=26. 7m i n (3 S).
- En t r y 1 1の化合物 （4 p a)
[a , D24 - 12. 5 (c 1. 06， CHC 13). amo r phou s.
R f = 0. 4 (He x ane : E t y l a c e t a t e = 3 : l)
An a l . C a l c d f o r :
C, 62. 93 ; H, 6. 27 ； N, 4. 59 ； S, 1 0. 50.
f ound：
C, 62. 96 ； H, 6. 39 ； N, 4. 5 1 ； S, 10. 66.
HPLC： D a i c e 1 C h i r a 1 p a k AD-H, He x ane/i -P rO H= 10/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n , UV=244 nm,
t R=20. lm i n (3 R), t R=23. 9 m i n (3 S).
• En t r y 12の化合物 （4 Q a) - [a] D 20 102. 1 (c 0. 95, CHC 13). amo r phou s.
An a l . C a l c d f o r : C, 73. 82 ; H, 7. 12 ; N, 4. 30.
f o u n d : C, 73. 95 ; H, 7. 27 ; N, 4. 09. HPLC： D a i c e 1 Ch i r a 1 p a k AS-H, He x an e/ i -P rO H= 15/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n, UV=244 nm,
t R=20. 7 m i n (3 S)， t R=24. 6 mi n (3 R).
<実施例 1 5>
〇不斉マンニッヒ型反応における求核剤の検討
GC02を触媒として用い、 表 14に記載した求核剤 （下記式（33)) と Ml 01とを 2004/005602
76
用いてマンニッヒ付加体の不斉合成を行った。 この結果を表 14に記載した。 なお、 不斉 合成条件は、 実施例 12と同じである。
ぐ表 14>
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0001
• En t ry 5の化合物 （4 a e)
R f = 0. 2 (Hex ane : E t hy l ac e t a t e = 3 : l)
HPLC： D a i c e l C h i r a l a k AS-H, Hexane/i -P rO H= l O/l, F l ow r a t e = 0. 5ml/mi n， UV=244 nm,
t R=39. 6mi n (3 R), t R=44. lmi n (3 S).
• En t ry 6の化合物 （4 a g)
R f = 0. 3 (Hex ane : E t hy l ac e t a t e = 5 : l)
HPLC : Da i c e l Ch i r l p a k AS-H, H e x a n e/ i - P r O =9/l, F 1 owr a t e = 0. 5ml /m i n, UV= 244 nm,
t R=23. 4mi n (3 R), t R=29. 7 m i n (3 S).
<実施例 16 >
〇ジァステレオ選択的マンニッヒ型反応の検討：求核剤の検討
GC 02を触媒として用い、 表 15に記載した求核剤（下記式（34)) と Ml 01とを 用いてジァステレオ選択的マンニッヒ付加体（下記式（35) と下記式（36)) の合成を 行った。 この結果を表 15に記載した。なお、 不斉合成条件は、実施例 12と同じである。 JP2004/005602
77
また、 en t ry 1の求核剤は EZZ = 87 / 13のものを、 en t ry 2と 3の求 核剤は E Z=91ノ 9のものを、 en t ry 4の求核剤は EZZ = 96Z4のものを 使用した。
く表 15>
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0001
• En t ry l の化合物 （4 a i、 s y n/an t i =87/13)
R f = 0. 2 (Hexane : E t hy l ac e t a t e = 3 ： 1)
Ana l. Ca l c d f o r : C, 72. 22 ; H, 7. 02 ; N, 4. 68.
f ound : C， 72. 37 ; H, 7. 29 ; N, 4. 56. HPL C : D a i c e 1 Ch i r a 1 a k AS-H, Hexane/i -P rO H=30/1, F l ow r a t e = 0. 55ml / i n , UV=244 nm,
tR=48. 3 m i n (2 S, 3 R), t R= 56. 7mi n (2R， 3 S).
• En t r y 2 の化合物 （4 a j、 s y n/an t i =93/7)
R f = 0. 3 (Hexane : E t hy l ac e t a t e = 3 ： 1)
Ana l. Ca l c d f o r : C, 76. 77 ; H, 6. 71 ; N, 3. 73. , f ound : C, 76. 54 ; H, 6. 64 ; N, 3. 79. HPL C : D a i c e 1 Ch i r a 1 a k AS-H, Hex ane/i -P rO H=30/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n , UV=-244 nm, t R= 54. 9 m i n (2 S, 3 R), t R=64. 4m i n (2R, 3 S). • En t r y 3 の化合物 （4 a k、 s y n/an t i = 100/0)
[a] D 25 27. 8 (c 1. 03, CHC 13) (9 1 %e e).
amo r p h o u s .
An a l . C a l c d f o r : C, 74. 83 ; H, 5. 73 ; N, 2. 57.
f ound : C, 74. 54 ; H, 5. 6 1 ; N, 2. 37. HPL C : D a i c e 1 Ch i r a 1 a k AS-H, Hex an e/E t OH = 50/1, F l ow r a t e = 0. 5 m l/m i n, UV=244 nm,
,t R = 37. 8m i n (2 S, 3R)， t R = 42. 9mi n (2R, 3 S).
• En t r y 4 の化合物 （4 a l、 s y n/an t i =94/6)
R f = 0. 4 (He x ane : E t hy l a c e t a t e = 3 ： 1)
An a l . C a l c d f o r : C, 65. 80 ; H, 7. 78 ; N, 3. 49.
f ound : C, 65. 96 ; H, 7. 49 ; N, 3. 34. HPLC： D a i c e 1 Ch i r a 1 p a k AD— H， H e x a n e/E t OH = 25/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 / i n, UV=244nm,
t R= 1 1. lm i n (2 S, 3R), t R= 17. 4m i n (2R， 3 S). ぐ実施例 17 >
〇ジァステレオ選択的マンニッヒ型反応の検討：ィミン化合物の検討
GC02を触媒として用い、表 16に記載したィミン化合物（上記式（32)) と求核剤 (下記式 （37)) とを用いてジァステレオ選択的マンニッヒ付加体（下記式（38) と下 記式 （39)) の合成を行った。 この結果を表 1 6に記載した。 なお、 不斉合成条件は、 実 施例 12と同じである。 また、 en t r y 1〜 7の求核剤は EZZ = 87ノ 1 3のもの を、 en t r y 8〜； 1 1の求核剤は E/Z = 87ノ 13のものを、 en t r y 1 2の 求核剤は EZZ = 91Z9のものを、 en t r y 13と 14の求核剤は E/Z = 96/ 4のものを使用した。 <表 16>
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0001
• En t r y 2 の化合物 （4 g i s yn/an t i =91/9)
R f = 0. 3 (Hex ane E t hy l ac e t a t e = 3 1)
19F NMR (376MHz, CDC ") 5 = 46. 74 (s, an t i), 46. 2
9 ( s s yn).
Ana l. Ca l c d f o r : C, 68. 12 ; H, 6. 35 ; N, 4. 41.
f ound : C, 67. 90 ; H 6. 35 ; N, 4. 31. HPLC : D a i c e 1 Ch i r a l c e l OJ-H, H e x a n e/ i - P r O H-9/1, F l ow r a t e = 0. 7 m 1 /m i n , UV=244 nm,
t R=43. 2mi n (2 S, 3R)， t R= 56. 2m i n (2R 3 S). • En t ry 3 の化合物 （4h i、 s y n/an t i =86/14) R f = 0. 3 (Hexane -. E thy l ac e t a t e = 3 ： 1)
Ana l. Ca l c d f o r : C, 64. 77 ； H, 6. 04； N, 4. 20.
f o u n d : C, 64. 56 ; H, 5. 81 ; N, 4. 19. HPL C : D a i c e 1 C h i r a 1 p a k AD-H, Hexane/i -P rO H=30/l, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n , UV=244 nm,
t R= 62. 4mi n (2 S, 3 R)， t R=73. 8 m i n (2R, 3 S).
• E n t r y 4 の化合物 （4mi、 s y n/an t i = 94/6)
R f = 0. 3 (Hexane : E t hy l ac e t a t e = 3 ： 1)
Ana 1. Ca l c d f o r : C, 72. 82 ; H, 7. 40 ; N, 4. 47.
f ound : C， 72. 75 ; H, 7. 75 ; N, 4. 35. HPL C : D a i c e 1 C i r a 1 p a k AD-H, Hexane/E tOH = 40/1 , F l ow r a t e = 0. 5 m 1 / i n, UV= 244 nm,
t R = 46. 4m i n (2 S， 3R)， t R= 56. 2mi n (2R, 3 S). · En t r y 5 の化合物 （4n i、 s y n/an t i =92/8)
R f = 0. 2 (Hex ane : E t hy l ac e t a t e = 3 ： 1)
Ana l. Ca l c d f o r : C, 69. 28 ; H, 7. 04 ; N, 4. 25.
f ound : C, 69. 11 ; H, 6. 73 ; N, 4. 09. HPLC : D a i c e 1 Ch i r a 1 c e 1 〇 J— H, H e x a n e /Έ t〇H= 5/1， F l ow r a t e = 0. 8 m 1 /m i n , UV=244 nm,
t R=22. 4m i n (2 S, 3R), t R=29. 8mi n (2R， 3 S).
• En t r y 6 の化合物 （4 p i、 s yn/an t i =94/6)
R f = 0. 3 (Hexane : E t y l ac e t a t e = 3 ： 1)
Ana l. Ca l c d f o r :
C, 62. 93 ; H， 6. 27 ； N, 4. 59 ; S， 10. 50.
f ound：
C, 62. 55 ; H， 6. 49 ； N, 4. 25 ; S, 10. 39.
HPLC： D a i c e 1 C h i r a 1 c e 1 〇D— H， H e x a n e / i— P r O H=40/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n , UV=244 nm, t R=69. 7 m i n (2 S, 3 R), t R=80. 7 m i n (2R， 3 S). • En t r y 7 の化合物 （4 q i、 s y n/a n t i =95/5)
R f = 0. 3 (Hex an e ： E t hy l a c e t a t e = 3 ： 1)
An a l . C a l c d f o r : C, 73. 82 ; H, 7. 12 ; N, 4. 30.
f ound : C, 73. 43 ; H, 6. 97 ; N, 4： 1 5.
HPLC : D a i c e 1 C h i r a 1 c e 1 OD-H, He x an e/ i -P rO H= 15/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n , UV=244 nm,
t R=29. 3 m i n (2 S, 3R)， t R=33. 5m ϊ n (2 R, 3 S). · En t r y 9 の化合物 （4 n j、 s y'n/a n t i =93/7)
R f 0. 3 (He x ane ： E t hy l a c e t a t e = 3 : l)
An a l . C a l c d f o r : C, 74. 05 ; H, 6. 71 ; N, 3. 5.
f ound : C， 74. 22 ; H， 6. 87 ; N, 3. 25. HPLC： D a i c e 1 Ch i r a 1 p a k AD-H, Hex an e/ i -P rO H=5/l, F l ow r a t e = 0. 5ml /m i n, UV=244 nm,
t R=2 1. 7m i n (2 S, 3 R), t R=34. 7m i n (2 R, 3 S).
• En t r y 1 0 の化合物 （ 4 g j、 s y n/an t i =87/13)
R f = 0. 2 (He x ane : E t hy l a c e t a t e = 5 : l)
An a l. C a l c d f o r : C, 73. 26 ; H, 6. 1 5 ; N, 3. 56.
f o u n d : C, 73. 3 1 ; H, 6. 52 ; N, 3. 30. HPLC : D a i c e 1 Ch i r a 1 p a k AD-H, H e x a n e/E t OH = 10/1, F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n , UV= 244 nm,
t R=23. 4 m i n (2 S, 3R)， t R=27. Om i n (2R， 3 S). • En t r y 1 1 の化合物 （4 q j、 s y n/an t i =95/5)
R f = 0. 4 (He x ane ： E t hy l a c e t a t e = 3 : l)
An a l . C a l c d f o r : C, 77. 78 ; H， 6. 78 ; N, 3. 49.
f o u n d : C, 77. 66 ; H, 6. 56 ; N， 3. 19. HPLC： D a i c e 1 C h i r a 1 c e 1 OD-H, He x an e/i ~P rO H= 30/1 , F l ow r a t e = l. 0 m 1 /m i n , UV=244 nm,
t R=30. 6m i n (2 S, 3R), t R= 58. 2m i n (2R， 3 S). • En t r y 13 の化合物 （4nk、 s yn/an t i =100/0) la] D 25 12. 1 (c 0. 91, CHC 13， 84%e e). o i l.
R f = 0. 2 (He x an e : E t hy l a c e t a t e = 5 ： 1)
An a 1. Ca l c d f o r : C, 73. 02 ; H, 5. 78 ; N, 2. 43.
f o u n d : C, 73. 29 ; H, 5. 76 ; N, 2. 33. HPLC : Da i c e l C h i r a 1 c e 1 OD-H, He x an e/ i -P rO H=20/l， F l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n , UV=244 nm,
t R=20. 8m i n (2R, 3 S)， t R=23. 7 m i n (2 S, 3 R).
<実施 18 > ·
〇不斉ヒドロホスホリル化反応
乾燥させた二口 （10ml) ナス型フラスコに窒素雰囲気下， 下記式 （40) で表され るィミン化合物 （表 1 7に A rの基を記載。 例えば En t r y 1では N— 2—ニトロべ ンジリデンー4ーメトキシァニリンを使用） を 0. 1 18mM、 キラルブレンステッド酸 触媒として GC 1 1 (0. 035mM), およびトルエン （1ml) を室温下、 10分間撹 拌した。 その後、 ジイソプロピルホスファイト （0. 1 73mM) を滴下し、 24時間撹 拌した。 その後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。 この反応液 を酢酸ェチルエステルで 3回抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮した。 そして; — TLCで分離精製 （n— へキサン：酢酸ェチルエステル） し、 下記式 （41) で表される化合物を得た （En t r y 1 : n—へキサン：酢酸ェチルエステル = 1 ： 1， R f = 0. 3。 35. 6mg, 0. 085mM， 収率 72 %, 77%e e)0光学純度の決定は高速液体クロマトグラフィーを 用いて決定した。 これらの結果を表 17に記載した。
Figure imgf000084_0001
(40)
Figure imgf000085_0001
<表 17>
Figure imgf000085_0002
· En t r y 1 の化合物 （PP 01)
^ NMR (400MHz, CDC 13) 5 = 7. 98 (d, 1 H J = 7. 5 OHz), 7. 71 (d, 1H .J=4. 94Hz)， 7. 54 (t 1 H, J = 7. OHz), 7. 40 (d 1H, J = 8. 24Hz), 6. 73 (d 2 H, J = 8. 78Hz), 6. 6 2 (d, 2H J = 8. 6 OHz), 6. 05 (dd, 1 H J = 8. 78, 17. 39H z), 4. 70 4. 75 (m, H), 4. 52 4. 57 (m 1 H), 3. 69 (s 3H), 1. 31 (d 3H J = 6. 22Hz), 1. 27 (d 3 H J = 6. 22H z)， 1. 22 (d 3H J = 6. 04Hz)， 0. 90 (d 3 H J = 6. 22Hz).
HPLC : D a i c e 1 Ch i r a 1 c e 1 OD-H, Hexane/i -P rO H=60/1, F l ow r a t e = 0. 3ml /m i n, UV=254 nm,
t R = 47. 8m i n (ma j o r), t R= 52. 2m i n (mi no r).
• En t r y 2 の化合物 （PP 02)
XH NMR (40 OMHz, CDC 13) 6 = 7. 40 - 7. 44 (m, 2 H), 7. 00 ( t, 2H J = 8. 6 OHz), 6. 69 (d J = 8. 78Hz), 6. 51 (d, J = 8. 78Hz), 4. 46-4. 71 (m, 4H)， 3. 68 (s, 3H)， 1. 31 (d, 3H, J = 6. 22Hz), 1. 27 (d， 3H， J = 6. 04Hz), 1· 22 (d， 3 H, J = 6. 22Hz)， 0. 98 (d， 3H, J = 6. 22Hz).
• En t r y 3 の化合物 (PP 03)
XH NMR (40 OMHz, CDC ") <5 = 7. 43- 7. 46 (m, 2H), 7. 30 ( t， 2H， J = 7. 64Hz), 7. 24 (t， 1 H, J = 2. 01, 5. 67 H z ) , 6. 78 (d t， 2H， J =2. 38， 4. 39Hz), 6. 53 (d t， 2 H， J = 2. 38, 4. 39Hz), 4. 43-4. 71 (m, 4H), 3. 68 (s， 3H), 1. 31 (d, 2H, J = 6. 22Hz), 1. 25 (d， 2 H, J = 6. 04Hz), 1. 22 (d, 2H, J = 6. 22Hz), 0. 92 (d， 2 H, J = 6. 22Hz).
· E n t r y 4 の化合物 （P P 04 )
JH NMR (40 OMHz, CDC 13) 5 = 7. 31 (s, 1H)， 6. 75 (d, 2H, J = 8. 78Hz), 6. 62 (d， 2 H, J = 8. 78Hz)， 6. 49 (dd， 1H, J = 5. 03， 10. 98Hz), 6. 34 (s, 1H), 6. 18-6. 25 (m, 2H), 4. 70-4. 76 (m, 2H), 4. 26 (d t, J = 6. 96， 13. 18H z)， 4. 01 (t, J = 8. 42Hz), 3. 74 (s， 3H)， 1. 33— 1. 35 (m， 6H), 1. 28 (d， 3H， J =6. 04Hz), 1. 25 (d, 3H, J = 6. 22H z).
• En t r y 5 の化合物 （PP 05)
JH NMR (400MHz, CDC 13) (5 = 7. 36 (d， 1 H， J = 0. 73Hz)， 6. 73 (d， 2H， 3 = 2. 2 OHz), 6. 72 (d， 2 H, J = 2. 38Hz), 6. 34 ( t , 2H， J = 3. 11， 3. 29Hz), 4. 68— 6. 80 (m, 2H), 4. 55-4. 60 (dd， 1 H, J = 6. 22, 7. 14Hz)， 4. 26 (t， 1 H， J 7. 14Hz), 3. 71 (s， 3H), 1. 34 (d, 3H， J = 6. 22Hz)， 1. 3 0 (d， 3H， J = 6. 22Hz), 1. 27 (d， 3H, J = 6. 22Hz), 1. 07 (d, 3H， J = 6. 04Hz).
• En t r y 6 の化合物 (PP 06)
XH NMR (400MHz, CDC ") 5 = 7. 47 (d， 1 H， J = 2. 38Hz), 7... 09-7. 15 (m, 3H)， 6. 65-6. 81 (m, 2H)， 6. 45— 6. 49 (m， 2H), 4. 84 (dd, 1 H， J = 7. 32， 16. 84Hz), 4. 68-4. t b
o ox 〇 x
Figure imgf000087_0001
<実施例 19>
〇不斉ァザ ディールス一アルダー反応：溶媒の検討
乾燥した二口 （10ml) ナス型フラスコに窒素雰囲気下、 Ml 01 (0. 15mM)、 GC 11 (0. 1 e q.)、 表 18に記載の溶媒 （1. 0 m 1 ) を加え、 一 78 で 10分 間撹拌した。 1一 m e t hoxy-3- t r ime t y l s i l oxy— 1, 3— bu t ad i ene (Dan i s he f s ky' d i ene, 0. 3 mM) を 2分間かけて滴下 した。 そして、 TLCでM I 01の呈色 (2, 4—ジニトロフエニルヒドラジン検出） が 減少したことを確認した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和フッ化カリウム水溶液 の順に滴下した。 そして、 室温で更に 30分間撹拌した。 その後、 反応液をセライトろ過 し、 ろ液をジクロロメタンで 3回抽出し、 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾液を濃縮して得られた液体を P—TLCで精製し、 1一 (2— hyd roxypheny ι 一 2— pheny l— 1， 2, 3， 4— t e t r ahyd r opyr i d i n— 4— one (PDA01) を得た。
各溶媒の結果を表 18に記載した。
R f = 0. 3 (シリカゲル， クロ口ホルム/イソプロパノール = 19/1)
XH NMR (400MHz, CDC 13) δ = 9. 50 (b r s, 1H)， 7. 43 (d， 1H, J = 7. 6Hz), 7. 26 - 6. 66 (m, 9H), 5. 30 (dd， 1 H, J = 6. 7, 7. 1Hz), 5. 24 (d, 1 H， J = 7. 6Hz)， 3. 25 (dd， 1 H, J = 7. 1, 17. 0Hz), 2. 87 (dd， 1 H， J = 6. 7, 17. 0Hz).
HPLC : D a i c e 1 Ch i r a l p ac k AD— H, n—へキサン ェタノ一 ル =10Z1, f l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n
t R=28. 6mi n (R), t R=33. 8m i n (S)
R体と S体の絶対立体配置は、 PDA01を 1— (2— benz o l oxypheny 1) — 2— pheny l— 1, 2, 3， 4— t e t r ahyd r opy r i d i n— 4— oneに誘導し、 文献値と比較することで決定した。
• 1一 ( 3 -me t hoxyp eny l) _2— pheny l— 1， 2， 3， 4一 t e t . r ahyd r opyr i d i n— 4— one
R f = 0. 3 (シリカゲル、 n—へキサン /酢酸ェチル =1/2) XH NMR (400MHz, CDC 13) <5 = 7. 68 (dd， 1 H， J = 7. 9Hz, 1. lHz)， 7. 34-7. 18 (m, 6H), 6. 66— 6. 54 (m， 3H)， 5. 2 9-5. 26 (m, 2H)， 3. 73 (s， 3H), 3. 30 (d d, 1 H, J = 16. 4 Hz, 7. 1 Hz), 2. 78 (ddd, 1 H， J = 16. 4Hz, 2. 9Hz, 1. 1 H z ) ,
HPL C : Da i c e 1 Ch i r a l p a c k AD— H, n—へキサン Zエタノー ル = 10/1, f l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n
t R=36. 5m i n (R)， t R = 42. 3m i n
<表 18>
Figure imgf000089_0001
<実施例 20 >
〇不斉ァザ ディ一ルス一アルダ一反応：ィミン化合物の検討
表 19の A rが下記式 （42) に結合したィミン化合物 （例えば、 En t ry 1では 2-hyd r oxypheny 1基が式 (42) に結合したもの）、溶媒として Me s i t y 1 e n e、 反応温度を— 40 °C、 反応時間を 19. 5時間で行った以外は、 実施例 19 と同様に操作し、 式 （43) で表されるキラル化合物を得た。 これらの結果を表 19に記 載した。 なお、 実施例 20の E n t r y 1は実施例 19と同一である。
<表 19>
Entry ィミン化合物 Ar= 収率％ %ee 合成物
1 2— OHC6H4 <99 49 PDA01
2 3-OMe-C6H4 33 15 PDA02
3 4— OMe— C6H4 18 20 PDA03
4 2— OH, 5-MeC6H3 61 52 PDA04
Figure imgf000090_0001
- En t ry 2の化合物 （PDAO 2 ; 1— (3 -me t hoxyph eny 1) —2 — phe ny l— 1, 2， 3， 4— t e t r ahyd r opy r i d i n— 4— on e) R f = 0. 3 (シリカゲル、 n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2) . XH NMR (40 OMHz, CDC ") δ 7. 68 (dd, 1 H， J = 7. 9H z， 1. 1Hz), 7. 34-7. 18 (m, 6H)， 6. 66— 6. 54 (m， 3H), 5. 29 - 5. 26 (m， 2H)， 3. 73 (s， 3H), 3. 30 (dd, 1 H, J = 16. 4Hz, 7. 1Hz), 2. 78 (d d d, 1 H, J = 16. 4Hz， 2. 9Hz, 1. 1 Hz),
HPLC： D a i c e 1 Ch i r a l p a c k AD— H， n—へキサン エタノ一 ル =10Z1, f l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n
t R=36. 5m i n (R), t R = 42. 3m i n
- En t r y 3の化合物 （PDAO 3 ; 1— （4— me t h o x y p h e ny 1 ) — 2 一 ph e ny l— 1， 2, 3, 4— t e t r ahyd r opy r i d i n— 4— on e) R f = 0. 2 (シリカゲル、 n—へキサンノ酢酸ェチル =1ノ 1).
:H NMR (40 OMHz, CDC 13) <57. 55 (d, 1 H， J = 7. 6Hz),
7. 33 - 7. 25 (m， 5H)， 6. 96- 6. 94 (m, 2H)， 6. 81— 6. 79 (m， 2H)， 5. 23 (d, 1 H, J = 7. 6Hz), 5. 18 (dd, 1 H， J = 8.
0Hz, 4. 0Hz), 3. 76 (s， 3H)， 3. 26 (dd， 1 H, J = 16. 0Hz,
8. 0Hz, 2. 76 (d d, 1 H, J = 16. 0Hz, 8. 0Hz).
HPLC： D a i c e 1 Ch i r a l p a c k AD— H, n—へキサン/エタノー ル =5/1, f l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n t R=36. 3m i n (R)， t R = 41. 4 m i n.
• En t r y 4の化合物 （PDA04 ; 1— (2- yd r oxy- 5-me t hy l
— phe ny l) -2-ph e ny 1— 1, 2， 3， 4— t e t r ahyd r o py r i d i n— 4— on e)
R f = 0. 3 (シリカゲル、 n一へキサン Z酢酸ェチル = 1/2)
:H NMR (400MHz, CDC ") 68. 64 ( 1 H, b r s), 7. 39 (1
H， d, J = 8. 0Hz), 7. 26-7. 19 (m， 5H)， 6. 80 - 6. 70 (m，
3H), 5. 27 (d d, 1 H， 8. 0Hz, 4. 0Hz), 5. 2 1 (d， 1 H, J =S.
0Hz)， 3. 23 (d d, 1 I , J = 1 6. 0Hz, 8. 0Hz), 2. 84 (dd， 1
H， J = 16. 0Hz, 4. 0Hz), 2. 33 (s， 3H).
HPLC： D a i c e 1 Ch i r a l p a c k AD— H, n—へキサン Zエタノー ル =10Zl， f l ow r a t e = 0. 5 m 1 /m i n
t R=29. lm i n (R)， t R=62. 2m i n.
<産業上の利用可能性 >
本発明の不斉合成用触媒を用いた不斉合成方法は高い光学純度を与える合成方法として 使用することができる。 また本発明の不斉合成方法を不斉マンニッヒ型反応等に適用する ことにより、 医薬および農薬などに用いる化合物並びにそれらの合成中間体として有用な 化合物を得ることができる。

Claims

請求 の 範囲
1. キラルなブレンステツド酸を触媒として用いることを特徴とする不斉合成方法。 2. 請求の範囲第 1項記載のキラルなブレンステッド酸がキラルなピナフト一ルーリン 酸誘導体であることを特徴とする不斉合成方法。 下記式 （1) または下記式 （3) で表される不斉合成用触媒。
Figure imgf000092_0001
(上記式 （1) 中、 R2、 R3、 および R4は各々独立していてもよい水素原子；ハロ ゲン原子；ニトロ基；モノハロゲノメチル基；ジハロゲノメチル基； トリハロゲノメチル 基；二トリル基；ホルミル基；— COAi (Aiは炭素数 1~ 6の分岐があっても良いアル キル基を示し）；— C〇OA2 (A2は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示 し）；炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基；炭素数 3 ~20の分岐があっても よいアルケニル基；炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルコキシ基；ァリール基；ァ リール基により 1〜2置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメ チル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 CO Aj (Aiは炭素数 1〜 6の分岐があっても良いアルキル基を示し）、 一 C〇OA2 (A2は 炭素数 1 ~6の分岐があっても良いアルキル基を示し）、炭素数 1〜 10の分岐があっても よいアルキル基、 炭素数 1〜10の分岐があってもよいアルケニル基、 およぴ炭素数 1~ 20の分岐があつてもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜 4 置換されたァリ一ル基；二ト口基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメ チル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COAi ( ま炭素数ェ〜 6の分岐があっても良いアルキル基を示し）、 -COOA2 (A2は炭素数 1〜6の分岐が あっても良いアルキル基を示し）、および炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルキル基 9 から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜 4置換されていてもよいァリール基により 1〜2置換されたァリール基；炭素数 3〜8のシクロアルキル基；または下記式 （2) を 表す。）
牛 3
Si― A4
A5 (2)
(式 (2) 中の A3、 A4、 および A 5は各々独立していてもよい炭素数 1〜 6の分岐が あってもよいアルキル基、 フエニル基、 または炭素数 1 ~6の分岐があってもよいアルキ ル基で 1~4置換されたフエ二ル基を表す。）
Figure imgf000093_0001
(式 （3) 中、 Riおよび R2は各々独立していてもよい水素原子；ハロゲン原子；ニトロ 基；モノハロゲノメチル基；ジハロゲノメチル基； トリハロゲノメチル基；二トリル基； ホルミル基；一 COAi (A iは炭素数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示し）； -COOA2 (A2は炭素数 1~ 6の分岐があっても良いアルキル基を示し）；炭素数 1〜 20の分岐があってもよいアルキル基；炭素数 3〜 20の分岐があってもよいアルケニル 基；炭素数 1〜20の分岐があってもよいアルコキシ基；ァリール基；ァリール基により 1~2置換されたァリール基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロ ゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 一 COAi (Aiは炭素 数 1〜6の分岐があっても良いアルキル基を示し）、 — C〇OA2 (A2は炭素数 1~6の 分岐があっても良いアルキル基を示し）、炭素数 1 ~ 10の分岐があってもよいアルキル基、 炭素数 1〜 10の分岐があってもよいアルケニル基、 および炭素数 1〜20の分岐があつ てもよいアルコキシ基から選ばれる少なくとも 1種以上のもので 1〜4置換されたァリー ル基；ニトロ基、 ハロゲン原子、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロ ゲノメチル基、 二トリル基、 ホルミル基、 -COAi (A！は炭素数 1〜 6の分岐があつて も良いアルキル基を示し）、 — C〇〇A2 (A2は炭素数 1〜6の分岐があっても良いアル キル基を示し）、および炭素数 1〜 20の分岐があつてもよいアルキル基から選ばれる少な くとも 1種以上のもので 1〜4置換されていてもよいァリール基により 1~2置換された ァリール基；炭素数 3 ~ 8のシクロアルキル基；または式 （2) を表す。）
4. 請求の範囲第 3項記載の式（1) または式 （3) を触媒として用いる不斉合成方法。
5. 請求の範囲第 1項記載のキラルなブレンステッド酸、 請求の範囲第 2項記載のキラ ルなピナフト一ルーリン酸誘導体、または請求の範囲第 3項記載の式（ 1 )若しくは式（ 3 ) ヽ を触媒として用いる不斉合成方法により得たキラルな化合物。
ゝ
6. 請求の範囲第 1項記載のキラルなブレンステッド酸、 請求の範囲第 2項記載のキラ ルなピナフトール一リン酸誘導体、または請求の範囲第 3項記載の式（ 1 )若しくは式（ 3 ) の化合物を触媒として用いてイミン誘導体とエノール誘導体とからキラルなァミノ化合物 を得る製造方法。
7. 請求の範囲第 5項記載の製造方法により得たキラルなァミノ化合物。
8. 請求の範囲第 3項記載の式 （1) または式 （3) の化合物を触媒として用いる不斉 マンニッヒ型反応。
9. 請求の範囲第 3項記載の式 （1) または式 （3) の化合物を触媒として用いる不斉 ヒドロホスホリルイ匕反応。
10. 請求の範囲第 3項記載の式 （1) または式 （3) の化合物を触媒として用いる不 斉ァザ ディールス一アルダー反応。
11. 請求の範囲第 3項記載の式 （1) または式 （3) の化合物を触媒として用いる不 斉ァリル反応。 y
12. 請求の範囲第 3項記載の式 （1) または式 (3) の化合物を触媒として用いる不 斉ストレツ力一型反応。
13. 請求の範囲第 3項記載の式 （1) または式 (3) の化合物を触媒として用いる不 斉ァミノアルキル化反応。
PCT/JP2004/005602 2003-04-25 2004-04-20 キラルなブレンステッド酸による不斉合成用触媒および当該触媒を用いた不斉合成方法 WO2004096753A1 (ja)

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