CN102958910B - β-氨基羰基化合物的制法 - Google Patents

β-氨基羰基化合物的制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及β-氨基羰基化合物的制法，其中，在光学活性的BINOL和相对于该BINOL为1～2倍摩尔的二烷基镁(两个烷基相同或不同)的存在下，通过曼尼希反应得到光学活性的β-氨基羰基化合物，所述曼尼希反应是氮被保护了的醛亚胺类与丙二酸双酯类的曼尼希反应。

Description

β-氨基羰基化合物的制法
技术领域
本发明涉及β-氨基羰基化合物的制法。
背景技术
对醛亚胺直接地加成羰基化合物的曼尼希(Mannich)反应中，生成物形成光学活性的β-氨基羰基化合物，因此该反应是有机合成上重要的碳-碳键生成反应之一。上述曼尼希反应中，仅已知有数例对醛亚胺加成丙二酸双酯的反应(非专利文献1～6)，虽然是重要的反应但开发确是相当困难。另一方面，作为使用BINOL(1,1’-联-2-萘酚)的镁络合物作为催化剂的反应，已知有杂Diels-Alder反应和Baeyer-Villiger氧化反应(非专利文献7、8)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Chem.Eur.J.,2003,vol.9,p2359
非专利文献2：Chem.Commun.,2006,p1191
非专利文献3：J.Am.Chem.Soc.,2006,vol.128,p6048
非专利文献4：J.Am.Chem.Soc.,2008,vol.130,p2170
非专利文献5：J.Org.Chem.,2010,vol.75,963
非专利文献6：Synthesis,2010,p1860
非专利文献7：Eur.J.Org.Chem.,2008,p2248
非专利文献8：Synlett.,2001,p1461
发明内容
但是，在上述非专利文献1～6中，虽然报告了使用催化剂对醛亚胺加成丙二酸双酯的曼尼希反应，但其存在如下问题：反应时间过长，对映体过量值低，需要使用结构复杂的催化剂，等等。另一方面，虽然在非专利文献7、8中报告了使用BINOL的镁络合物作为催化剂的反应，但作为曼尼希反应的催化剂而进行使用的尝试还没有被报告。
本发明是为了解决上述课题而完成的，主要目的是通过使用结构简单的催化剂进行醛亚胺和丙二酸双酯的曼尼希反应，从而能够以高收率且高对映体过量值得到β-氨基羰基化合物。
本发明人发现，作为对醛亚胺直接地加成羰基化合物的曼尼希反应的催化剂，虽然已经报告有手性联二萘酚锂盐催化剂，但该催化剂在羰基化合物为丙二酸双酯的情况下不能适用。因此，这次对手性联二萘酚镁盐进行了研究，发现对上述反应其活性非常高，能够以高对映体过量值且高收率得到生成物，从而完成了本发明。
本发明的β-氨基羰基化合物的制法包括如下内容：在光学活性的BINOL和相对于该BINOL为1～2倍摩尔的二烷基镁(两个烷基相同或不同)的存在下，通过曼尼希反应得到光学活性的β-氨基羰基化合物，其中，所述曼尼希反应是氮被保护了的醛亚胺类与丙二酸双酯类的曼尼希反应。
根据本发明的β-氨基羰基化合物的制法能够以高对映体过量值且高收率得到光学活性的β-氨基羰基化合物。据认为，在该制法中，对应于光学活性BINOL的联二萘酚镁络合物在体系内生成，该物质作为催化剂使不对称曼尼希反应进行。该催化剂具有镁配位于BINOL上这样简单的结构，例如通过使用市售的试剂就能够容易地在体系内进行制备。推测的反应机制示于下式。在此，以叔丁基亚苄基氨基甲酸酯和丙二酸二甲酯的反应为示例。据推测，不对称曼尼希反应是通过例如在左侧示出的布朗斯台德酸-布朗斯台德碱和在右侧示出的路易斯酸-布朗斯台德碱等形态来进行的。
Figure BDA00002555681400021
布朗斯台德酸-布朗斯台德碱        路易斯酸-布朗斯台德碱
具体实施方式
本发明的β-氨基羰基化合物的制法中，在光学活性的BINOL和相对于该BINOL为1～2倍摩尔的二烷基镁(两个烷基相同或不同)的存在下，通过曼尼希反应得到光学活性的β-氨基羰基化合物，其中，所述曼尼希反应是氮被保护了的醛亚胺类与丙二酸双酯类的曼尼希反应。
本发明的β-氨基羰基化合物的制法中所使用的光学活性的BINOL即1,1’-联-2-萘酚根据非对称轴(手性轴)存在R构型和S构型，但使用任何一种均可。该BINOL和镁源发生反应时，则生成联二萘酚镁络合物，据认为该络合物作为不对称曼尼希反应的催化剂而发挥功能。因此，BINOL的使用量和催化剂的使用量有着密切关系。对于该BINOL的使用量没有特别限定，但相对于反应基质(例如醛亚胺)其使用量优选为1～20mol%，更优选为2.5～10mol%。但是，根据反应基质的结构和催化剂的结构，有时即使偏离所述数值范围也能够得到良好结果。
本发明的β-氨基羰基化合物的制法中，使用相对于BINOL为1～2倍摩尔的二烷基镁，但通常情况下使用1倍摩尔的二烷基镁就能得到良好的结果。但是，在例如反应基质具有烷氧基等杂原子(团)的情况等时，优选为使用超过1倍摩尔的量，例如1.2～2.0倍摩尔，进一步优选使用1.5～2.0倍摩尔的量，具体地说，优选使用1.5倍摩尔或2倍摩尔的量。这是基于下述原因考虑的：由于镁配位于反应基质中的烷氧基的氧原子上，因而形成催化剂的镁的量会减少。二烷基镁的两个烷基可以相同，也可以不同。作为该二烷基镁没有特别限定，可以举出例如Me2Mg、Et2Mg、n-Pr2Mg、i-Pr2Mg、n-Bu2Mg、i-Bu2Mg、sec-Bu2Mg、tert-Bu2Mg等。其中，如果从容易获得的角度来考虑，优选为n-Bu2Mg。
本发明的β-氨基羰基化合物的制法中，用于曼尼希反应的醛亚胺类优选为以R1-CH=NR2(R1为芳基或酯基，R2为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)表示的化合物。这里，作为芳基，除了可以举出苯基、萘基、菲基、蒽基等芳香族烃基外，还可以举出呋喃基、噻吩基、吡啶基等芳香族杂环基。另外，这些化合物也可以具有取代基，作为上述情况下的取代基，例如可以举出烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基、卤素等。这里，作为烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为链烯基，例如可以举出乙烯基、烯丙基、丁烯基、苯乙烯基等。作为环烷基，例如可以举出环丙基、环戊基、环己基等。作为芳基，例如可以举出苯基、联苯基、萘基、联萘基等。作为烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。作为卤素，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。其中优选为氯原子或溴原子。另外，作为酯基，可以举出甲氧羰基、乙氧羰基、正丙羰基、异丙羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧基羰基等。R2是保护基，当采用Boc作为保护基时，可以在三氟乙酸、盐酸-乙酸乙酯溶液等强酸性条件下进行脱保护；当采用Cbz作为保护基时，可以通过以钯作为催化剂的加氢反应、伯奇(Birch)还原反应进行脱保护；当采用Troc作为保护基时，可以通过使锌粉末-乙酸等发生作用来进行脱保护。另外，作为R2虽然优选为上述保护基，但也可采用例如苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、萘基等芳基。
本发明的β-氨基羰基化合物的制法中所使用的丙二酸双酯类优选为以CHX(CO2R3)2(X为氢原子或卤素原子，R3为烷基、烯丙基、苄基或芳基)表示的化合物。例如可以举出丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二正丁酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二仲丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二烯丙酯、丙二酸二苄酯、丙二酸二苯酯等，除了上述物质之外，也包括这些物质的α位的两个氢原子中的一个被卤素原子取代后的物质。另外，作为卤素原子优选为氯原子或溴原子。
本发明的β-氨基羰基化合物的制法中，对于反应溶剂没有特别限定，但优选使用芳香族系溶剂、卤代烃系溶剂、醚系溶剂。作为芳香族系溶剂，例如可以举出甲苯或二甲苯等。作为卤代烃系溶剂，例如可以举出二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷等。作为醚系溶剂，例如可以举出二乙醚等。其中，优选为甲苯。
本发明的β-氨基羰基化合物的制法中，对于反应温度没有特别限定，但优选为-60℃～50℃，更优选为-40℃～30℃(室温)。另外，反应时间通常设定为数分钟～数小时的范围，只要是直至反应基质消失或反应停止进行的时间即可。并且，由于担心混入水分而导致曼尼希反应的原料醛亚胺发生分解，因此也可以在反应体系内添加硫酸镁或分子筛等脱水剂。
实施例
[实施例1]
在经氮气置换的Schlenk反应容器内添加100mg硫酸镁，在减压下(＜5Torr)用热风枪(heat gun)加热干燥3～5分钟。对该反应容器在减压状态下进行放热直到室温，导入氮气。然后，在该反应容器中加入(R)-BINOL(7.1mg，0.025mmol)、甲苯(3mL)，充分搅拌。将该混合液冷却至-20℃，加入n-Bu2Mg(1.0M庚烷溶液，25.0μL，0.025mmol)，在-20℃搅拌5分钟。接着，加入丙二酸二甲酯(62.9μL，0.55mmol)，在-20℃搅拌5分钟。最后，加入作为醛亚胺的叔丁基亚苄基氨基甲酸酯(102.6mg，0.50mmol)，在-20℃搅拌3个小时。用TLC确认反应已结束后，加入1M氯化氢-甲醇溶液(2mL)使反应停止。在反应混合液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，进行常规的分液处理。从水层中进一步进行乙酸乙酯萃取处理(10ml×2次)。利用饱和氯化钠水溶液(10mL)对萃取出的有机层进行洗净，利用硫酸钠进行干燥后，过滤，浓缩。通过利用硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯=5:1～2:1)对浓缩物进行洗脱来分馏出生成物，以＞99%(169mg)的收率得到纯生成物。然后，利用填充了手性色谱柱AD-H的高效液相色谱仪(己烷：异丙醇=9:1,1.0mL/min)确定出生成物的对映体过量值为92%ee(R)。该实施例1中，(R)-BINOL和n-Bu2Mg两者均相对于醛亚胺使用了5mol%。
如下式所示，利用盐酸处理将所得到的生成物转换成α-氨基酸酯后利用LDA进行处理，由此能够将其容易地转换成作为药物、农药的中间体有用的光学活性的β-内酰胺。
Figure BDA00002555681400051
[实施例2～9]
和实施例1同样地进行丙二酸二甲酯与表1中示出的各种醛亚胺类的不对称曼尼希反应。其结果示于表1。在实施例2～9任一示例中均以非常高的对映体过量值得到了生成物。另外，实施例5的收率栏及对映体过量值栏的[]内的数值表示的是使用了5mol%的(R)-BINOL和7.5mol%的n-Bu2Mg情况下的结果。在实施例5中，与使用了5mol%的(R)-BINOL和5mol%的n-Bu2Mg的情况相比，使用了5mol%的(R)-BINOL和7.5mol%的n-Bu2Mg的情况得到了较好结果。据认为其理由是，在前者中由于镁螯合在醛亚胺的甲氧基的氧原子上导致催化剂种的减少，于此相对，在后者中由于增加了n-Bu2Mg的量所以能够防止上述那样的催化剂种的减少。从上述结果可知，根据醛亚胺的结构，有时优选n-Bu2Mg的使用量多于(R)-BINOL的使用量。
[表1]
Figure BDA00002555681400061
Figure BDA00002555681400062
Figure BDA00002555681400063
以下示出由实施例1～9得到的生成物的光谱数据。
·由实施例1得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(s,9H),3.64(s,3H),3.75(s,3H),3.93(brs,1H),5.49(brs,1H),6.16(brs,1H),7.23-7.34(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.2(3C),52.5,52.8,53.3,56.6,79.7,126.1(2C),127.6,128.6(2C),139.3,155.1,167.5,168.3.M.p.95-97℃.IR(KBr)3375,2982,2954,1737,1689,1521,1294,1245,1173,1011,705cm-1.[α]D 27=-14.8(c 1.0,CHCl3,92%ee(R))HRMS(FAB+)calcd for C17H23NNaO6[M+Na]+360.1423,found 360.1419.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=9/1,1.0mL/min,tR=21.4min(minor,S),29.0min(major,R)。
·由实施例2得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61(s,3H),3.68(s,3H),3.93(brs,1H),5.07(d,J=12.0Hz,1H),5.11(d,J=12.0Hz,1H),5.55(brs,1H),6.45(brs,1H),7.10-7.55(m,10H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ52.7,53.0,54.0,56.6,67.0,126.3(2C),127.9,128.1(2C),128.1(2C),128.5(2C),128.8,128.8(2C),136.4,139.1,155.8,167.4,168.4.IR(neat)3335,4954,1736,1507,1240,1162,1044cm-1.[α]D 24=+9.6(ｃ1.0,CHCl3,82%ee(R))HRMS(FAB+)calcd for C20H21NNaO6[M+Na]+394.1267,found 394.1261.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=9/1,1.0mL/min,tR=46.8min(minor,S),67.0min(major,R)。
·由实施例3得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,9H),3.65(s,3H),3.75(s,3H),3.88(brs,1H),5.44(brs,1H),6.16(brs,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.2(3C),52.6,52.7,53.1,56.5,80.1,127.7(2C),128.8(2C),133.6,138.1,155.1,167.4,168.3.IR(neat)3421,2978,1717,1491,1244,1161cm-1.[α]D 23=-10.0(c 1.00,CHCl3,93%ee(R))HRMS(FAB+)calcd for C17H22ClNNaO6[M+Na]+394.1033,found 394.1042.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=9/1,1.0mL/min,tR=28.5min(major,R),35.6min(minor,S)。
·由实施例4得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(s,9H),2.33(s,3H),3.64(s,3H),3.74(s,3H),3.91(brs,1H),5.45(brs,1H),6.14(brs,1H),7.02-7.13(m,3H),7.20(t,J=7.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ21.6,28.4(3C),52.6,53.0,53.4,56.8,79.8,123.2,127.0,128.5,128.6,138.3,139.4,155.2,167.7,168.5.IR(neat)3428,2977,1718,1497,1366,1243,1164,1046cm-1.[α]D 24=-14.0(c 1.00,CHCl3,87%ee(R)).HRMS(FAB+)calcdfor C18H25NNaO6[M+Na]+374.1580,found 374.1574.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=9/1,1.0mL/min,tR=17.9min(minor,S),25.8min(major,R)。
·由实施例5得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,9H),3.65(s,3H),3.74(s,3H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),3.88(brs,1H),5.40(brs,1H),6.10(brs,1H),6.75-6.86(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.2(3C),52.7,52.9,53.3,55.9,56.0,56.8,79.8.109.6,111.1,118.3,132.1,148.4,148.9,155.2,167.6,168.6.M.p.96-97°C.IR(KBr)3373,2976,1717,1517,1259,1163,1026cm-1.[α]D 23=-2.4(c 1.0,CHCl3,90%ee(R)).HRMS(FAB+)calcd forC19H27NNaO8[M+Na]+420.1634,found 420.1622.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=4/1,1.0mL/min,tR=23.1min(minor,S),26.4min(major,R)。
·由实施例6得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),3.72(s,3H),3.75(s,3H),4.05(brs,1H),5.54(brs,1H),5.92(brs,1H),6.22(m,1H),6.30(m,1H),7.31(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.3(3C),48.4,52.7,53.0,54.1,80.1,106.8,110.6,142.1,152.2,155.1,167.4,168.3.IR(neat)3428,2978,1719,1497,1367,1248,1165cm-1.[α]D 24=-3.6(c1.00,CHCl3,90%ee(R))HRMS(FAB+)calcd for C15H21NNaO7[M+Na]+350.1216,found 350.1209.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=9/1,1.0mL/min,tR=14.0min(minor,S),23.8min(major,R)。
·由实施例7得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),3.68(s,3H),3.75(s,3H),3.96(brs,1H),5.55(brs,1H),6.07(brs,1H),7.00(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.14(dd,J=3.0,1.2Hz,1H),7.28(dd,J=5.1,3.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.3(3C),50.0,52.6,52.9,56.1,79.8,121.5,126.0,126.4,140.7,155.1,167.5,168.5.IR(neat)3423,2977,1736,1498,1366,1245,1165,1046cm-1.[α]D 24=-3.6(c 1.00,CHCl3,95%ee(R)).HRMS(FAB+)calcd for C15H21NNaO6S[M+Na]+366.0987,found 366.0979.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=9/1,1.0mL/min,tR=29.5min(minor,S),33.9min(major,R)。
·由实施例8得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),3.67(s,3H),3.77(s,3H),3.95(brs,1H),5.53(brs,1H),6.23(brs,1H),7.28(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.68(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.53(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.59(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.3(3C),51.6,52.8,53.1,56.2,80.3,123.4,134.2,135.1,148.2,149.1,155.1,167.2,168.1.IR(neat)3368,2978,1740,1507,1434,1273,1165,1025cm-1.[α]D 24=-8.8(c 1.00,CHCl3,89%ee(R)).HRMS(FAB+)calcd for C16H22N2NaO6[M+Na]+361.1376,found 361.1381.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=4/1,1.0mL/min,tR=18.7min(minor,R),25.0min(major,S)。
·由实施例9得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(s,9H),3.55(s,3H),3.82(s,3H),4.09(brs,1H),6.30(brs,1H),6.60(brs,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.50(m,2H),7.58(t,J=6.9Hz,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.4(3C),50.2,52.5,53.2,55.4,79.9,122.2,123.7,125.2,125.9,126.9,128.6,129.2,130.1,133.9,134.8,155.2,167.9,168.7.IR(neat)3421,2977,1717,1496,1366,1245,1163,1055cm-1.[α]D 23=-34.4(c 1.00,CHCl3,88%ee(R)).HRMS(FAB+)calcd for C21H25NNaO6[M+Na]+410.1580,found 410.1584.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=9/1,1.0mL/min,tR=14.5min(major,R),17.1min(minor,S)。
[实施例10～14]
和实施例1同样地进行叔丁基亚苄基氨基甲酸酯与表2中示出的各种丙二酸双酯类的不对称曼尼希反应。其结果示于表2。在实施例10～14任一示例中均以非常高的收率、对映体过量值得到了生成物。另外，实施例14的收率栏及对映体过量值栏的[]内的数值表示的是使用了2.5mol%的(R)-BINOL和3.75mol%的n-Bu2Mg情况下的结果。
[表2]
另外，以下示出由实施例10～14得到的生成物的光谱数据。
·由实施例10得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.79(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.40(s,9H),1.52(m,2H),1.66(m,2H),3.91(brs,1H),3.99(m,2H),4.10(m,2H),5.49(brs,1H),6.21(brs,1H),7.20-7.34(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ10.2,10.3,21.7,21.9,28.3(3C),53.5,57.0,67.2,67.6,79.7,126.3(2C),127.6,128.6(2C),139.7,155.1,167.3,168.3.IR(neat)3430,2971,1724,1497,1365,1249,1167,1057cm-1.[α]D 24=-8.8(c 1.0,CHCl3,92%ee(R)).HRMS(FAB+)calcd for C21H31NNaO6[M+Na]+416.2049,found416.2062.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=9/1,1.0mL/min,tR=14.3min(minor,S),19.2min(major,R)。
·由实施例11得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,9H),4.01(brs,1H),5.04(s,2H),5.12(d,J=12.0Hz,1H),5.17(d,J=12.0Hz,1H),5.56(brs,1H),6.20(brs,1H),7.06-7.12(m,2H),7.20-7.36(m,13H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.4(3C),53.4,56.8,67.3,67.6,79.7,126.2(2C),127.6,128.0,128.2(2C),128.3,128.4,128.5(2C),128.6(4C),134.8,134.9,139.2,139.3,155.0,166.8,167.8.M.p.105-106°C.IR(KBr)3429,2977,1720,1496,1366,1251,1163,1026cm-1.[α]D 22=-15.2(c 1.00,CHCl3,91%ee(R))HRMS(FAB+)calcd for C29H31NNaO6[M+Na]+512.2049,found 512.2055.HPLC分析;AS-H,正己烷/异丙醇=39/1,1.0mL/min,tR=28.1min(major,R),36.6min(minor,S)。
·由实施例12得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,9H),3.97(s,1H),4.53(m,2H),4.64(m,2H),5.15(d,J=16.2Hz,1H),5.16(d,J=10.8Hz,1H),5.24(d,J=10.8Hz,1H),5.32(d,J=16.2Hz,1H),5.53(brs,1H),5.74(m,1H),5.88(m,1H),6.20(brs,1H),7.21-7.36(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.4(3C),53.5,57.0,66.2,66.6,79.8,118.8,119.1,126.3(2C),127.6,128.7(2C),131.2,131.3,139.4,155.1,166.8,167.7.IR(neat)3429,2978,1720,1496,1367,1249,1165cm-1.[α]D 25=-8.0(c 0.5,CHCl3,88%ee(R))HRMS(FAB+)calcd for C21H27NNaO6[M+Na]+412.1736,found 412.1737.HPLC分析;AD-H,正己烷/异丙醇=9/1,1.0mL/min,tR=23.3min(minor,S),33.3min(major,R)。
·由实施例13得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,9H),3.77(s,3H),3.80(s,3H),5.68(d,J=9.9Hz,1H),5.97(d,J=9.9Hz,1H),7.28-7.44(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.3(3C),54.0,54.1,58.8,73.4,80.2,128.2(2C),128.6,128.8(2C),136.0,154.3,165.9,166.1.IR(neat)3439,2978,1719,1494,1367,1255,1166,1022cm-1.[α]D 23=+3.2(c 1.0,CHCl3,97%ee(S)).HRMS(FAB+)calcd for C17H22ClNNaO6[M+Na]+394.1033,found394.1042.HPLC分析;AD-H×2,正己烷/异丙醇=19/1,0.5mL/min,tR=52.4min(minor,R),55.9min(major,S)。
·由实施例14得到的生成物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,9H),3.77(s,3H),3.79(s,3H),5.62(d,J=9.9Hz,1H),6.16(d,J=9.9Hz,1H),7.28-7.42(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ28.3(3C),54.0,54.2,59.3,64.4,80.2,128.2(2C),128.5,128.9(2C),136.4,154.4,166.4,166.7.IR(neat)3439,2978,1715,1317,1245,1165,1037cm-1.[α]D 24=+24.8(c 0.50,CHCl3,96%ee(S)).HRMS(FAB+)calcd for C17H22BrNNaO6[M+Na]+438.0528,found438.0528.HPLC分析;AD-H×2,正己烷/异丙醇=19/1,0.5mL/min,tR=45.1min(minor,R),54.7min(major,S)。
[实施例15]
实施例15中，如下述式所示，和实施例1同样地进行醛亚胺与丙二酸二甲酯的不对称曼尼希反应，其中，所述醛亚胺来自于氮上具有4-甲氧基苯基的乙二醛，所述丙二酸二甲酯在α位上有溴原子。如下述反应式所示，这种情况下也得到了比较良好的结果。
Figure BDA00002555681400111
[实施例16、17及比较例1～6]
在(R)-BINOL和表3示出的MX的存在下，按照表3示出的反应条件根据实施例1进行叔丁基亚苄基氨基甲酸酯与丙二酸双酯的不对称曼尼希反应。其结果示于表3。从表3可以看出，在仅使用了(R)-BINOL的比较例1；使用了(R)-BINOL和n-BuLi的比较例2、4；及使用了(R)-BINOL、n-BuLi和t-BuOH的比较例3、5中，虽然反应也进行，但任一示例中对映体过量值均较低。另外，在使用了5mol%的(R)-BINOL和2.5mol%的n-Bu2Mg的比较例6(BINOL/Mg的摩尔比=1/0.5)中，反应基本没有进行。与此相对，使用了5mol%的(R)-BINOL和5mol%的n-Bu2Mg的实施例16(BINOL/Mg的摩尔比=1/1)中，收率和对映体过量值均非常高。另外，使用了5mol%的(R)-BINOL和10mol%的n-Bu2Mg的实施例17(BINOL/Mg的摩尔比=1/2)中，与实施例16相比收率相同，对映体过量值虽略有下降但也是充分高的值。
[表3]
Figure BDA00002555681400121
[比较例7]
比较例7中分别使用2.5mol%在3,3’位导入了3,4,5-三氟苯基的(R)-BINOL和n-Bu2Mg，反应时间为2小时，除此以外，与实施例1同样地进行了反应。如上进行反应后，基本没有得到对应的β-氨基羰基化合物。另外，将n-Bu2Mg增加到2倍即5mol%、设反应时间为5小时的条件下，虽然以88%的收率得到了对应的β-氨基羰基化合物，但其对映体过量值仅为35%ee。由上述结果可知，为了以高对映体过量值得到目的生成物，不需要(R)-BINOL的3,3’位的取代基。
本申请将2010年7月1日提交的日本国专利申请第2010-150999号作为主张优先权的基础，以引用的方式将这些内容的全部包含于本说明书中。
工业实用性
本发明可以利用于药品化学产业，例如，能够在制造用作药品、农药或化妆品等的中间体的各种β-氨基羰基化合物时利用。

Claims (3)

1.一种β-氨基羰基化合物的制法，其中，在光学活性的1,1’-联-2-萘酚和相对于该1,1’-联-2-萘酚为1～2倍摩尔的二烷基镁的存在下，通过曼尼希反应得到光学活性的β-氨基羰基化合物，所述二烷基镁的两个烷基相同或不同，所述曼尼希反应是氮被保护了的醛亚胺类与丙二酸双酯类的曼尼希反应，
其中，所述醛亚胺类为以R1-CH=NR2表示的化合物，R1为芳基或酯基，R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或萘基；
其中，所述丙二酸双酯类为以CHX(CO2R3)2表示的化合物，X为氢原子或卤素原子，R3为烷基、烯丙基、苄基或芳基；
其中，所述二烷基镁选自二甲基镁、二乙基镁、二正丙基镁、二异丙基镁、二正丁基镁、二异丁基镁、二仲丁基镁和二叔丁基镁。
2.如权利要求1所述的β-氨基羰基化合物的制法，其中，使用相对于所述醛亚胺类为2.5～10mol%的所述1,1’-联-2-萘酚。
3.如权利要求1或2所述的β-氨基羰基化合物的制法，其中，使用芳香族系溶剂或卤代烃系溶剂作为反应溶剂。
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