CN102234291B

CN102234291B - 桥连双希夫碱钛络合物、合成方法及其应用

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Publication number: CN102234291B
Application number: CN201010154458.4A
Authority: CN
Inventors: 丁奎岭; 张志鹏; 王正; 张如周
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2010-04-23
Filing date: 2010-04-23
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2030-04-23
Also published as: CN102234291A

Abstract

本发明涉及一种新型的桥连双希夫碱配体和桥连双希夫碱-钛络合物、合成方法以及其在多种羰基化合物的氰化反应中的应用。本发明的桥连双希夫碱-钛络合物在醛的不对称氰化中表现出非常高的催化活性和优秀的对映选择性。

Description

桥连双希夫碱钛络合物、合成方法及其应用

技术领域

本发明涉及一类新型桥连双希夫碱(Salen)配体和桥连双希夫碱-钛络合物、以及该络合物的合成方法和用途。该络合物可用于多种羰基化合物的氰化反应，尤其是在多种醛类化合物的不对称氰化反应中，温和的条件下达到理想的立体选择性和转化率。

背景技术

氰醇尤其是手性氰醇，含有氰基和羟基两种官能团，经过适当转化可以得到多种双官能团化合物，例如α-羟基羧酸、α-氨基酸、α-羟基醛或者酮以及β-氨基醇等，是一类非常重要的有机合成中间体，在医药和农药中都广泛存在[North，M.；Usanov，D.L；Young，C.Chem.Rev.108，5146-5226(2008)]。氰化试剂对羰基化合物的不对称加成反应是合成手性氰醇最有效的方法之一，1999年，Belokon和North发展了一类钛络合物催化剂[(Salen)Ti(μ-O)]₂，在催化TMSCN对醛的不对称加成中反应中具有较高的催化活性和对映选择性[Belokon，Y.N.et al.J.Am.Chem.Soc.1999，121，3968-3973；WO 03/099435 A2；US 2003/0199706 A1；US2005/0192454；WO 02/10095 A2]。研究发现此类催化剂的结构为二聚体结构，在溶液中容易解离成不具有催化活性的Salen-Ti单体结构，从而导致催化活性和对映选择性的降低[Belokon，Y.N.；Blacker，A.J.；Carta，P.；Clutterbuck，L.A.；North，M.Tetrahedron 2004，60，10433-10447.]。这里我们公开的催化剂具有双核结构，通过桥链基团将具有二聚体结构的催化剂保持稳定，提高催化活性和效率。

发明内容

本发明通过设计双官能化的共价桥链基团，将两个希夫碱钛单体连接起来形成一种新型的双核希夫碱钛络合物催化剂，有效阻止催化活性的二聚体络合物的解离，同时有效地控制催化剂的手性诱导效果，从而大大地提高了催化剂的活性和对映选择性，与报道的二聚体络合物[(Salen)Ti(μ-O)]₂相比：活性高出10～100倍，对映选择性高出10～30％。

本发明的目的是提供一类新型桥连双希夫碱配体和桥连双希夫碱钛络合物。

本发明的另一个目的是提供一种上述桥连双希夫碱配体和桥连双希夫碱钛络合物的合成方法。

本发明的目的还在于提供上述桥连双希夫碱钛络合物的用途，即可用于多种类型羰基化合物的不对称氰化反应。

本发明提供的桥连双希夫碱配体和桥连双希夫碱钛络合物结构如下：

R¹，R²，R³为氢、C_1-6烷基、取代苯基；

R⁴为C_1-6烷基、含4-8个碳的环烷基或取代苯基；

取代苯基结构为其中R^x、R^x′分别选自氢、C_1-4的烃基、C_1-4的烷氧基、苯基、苄基、1-萘基或2-萘基；

X¹，X²，X³，X⁴分别选自氧、氢氧根、水、卤素、含C_1-6的烷氧基或者羧基，其中卤素为氟、氯、溴或碘；所述的C_1-6的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、环戊氧基或环己氧基；或者X¹和X³，X²和X⁴为同一基团或原子，通过桥链与两个中心金属钛配位；

桥链为选自具有如下结构的二元酸的共价键结构单元，对于与羧基相连的三级或四级饱和碳是光学纯的或是消旋的：

或者是OOC-R¹⁹-COO；其中R⁵，R⁶，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸为氢、C_1-6烷基或取代苯基；A和B为氮原子或硫原子；R⁷，R⁸为C_1-6烷基或取代苯基；n＝2-6的整数；R¹⁹为含C_2-10的次烷基；

上述的取代苯基结构为其中R^x、R^x′分别选自氢、C_1-4的烃基、C_1-4的烷氧基、苯基、苄基、1-萘基或2-萘基。

上述的C_1-6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、异戊基、环戊基或环己基。

所述的邻二胺结构为开链的或或者为环状的或者其中n＝2-6的整数。

本发明所涉及的桥连双双希夫碱(Salen)配体的合成方法如反应式1所示：

其中取代5-羟基水杨醛1的合成方法参考文献为[Jacobsen，E.N.et al.，J.Am.Chem.Soc.2001，123，2687]；。二羧酸桥连双水杨醛3的合成，以氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜，或者乙腈等作为溶剂，DIC作为缩合剂，DMAP作为催化剂，室温反应1～60小时。这里取代水杨醛1、二羧酸2、DIC和DMAP的投料摩尔比为10∶5∶10∶1。反应中间体6由邻二胺5与取代的水杨醛4以1∶1的摩尔比在氯仿中零摄氏度下反应制得，且不经分离直接用于下一步反应，[参考文献：Jacobsen，E.N.et al.，J.Am.Chem.Soc.1998，120，10780]。桥连双Salen配体7的合成，在有机溶剂中，反应温度0-60℃下，以1～4∶1的摩尔投料比制备桥链双Salen配体7(参见反应式1)。

本专利所涉及的桥连双希夫碱-钛络合物8的制备方法如反应式2所示：

制备过程可以具体说明如下：

向Schlenk反应管中加入化合物7，抽换氩气后加入二氯甲烷，搅拌溶解后加入Ti(OⁱPr)₄的二氯甲烷溶液(0.5M)，加完后保持氩气氛围室温搅拌2小时，加入水，室温搅拌3小时，减压除去溶剂，真空干燥后得催化剂7或10。其中化合物7、Ti(OⁱPr)₄和水的摩尔比例为1∶1～10∶1～200。

本发明的共价键桥连的双希夫碱钛络合物可以作为催化剂用于催化氰化试剂对羰基化合物的不对称氰化反应。

在有机溶剂中和0-60℃下，如权利要求1所述的共价键桥连的双希夫碱钛络合物、分子式为R²⁰C(O)R²¹的羰基化合物、氰化试剂和分子式为(R²²CO)₂O的酸酐反应0.1-100小时获得R²⁰C(CN)(R²¹)OCOR²²或R²⁰C(CN)(R²¹)OR²³腈化合物；

所述的共价键桥连的双希夫碱钛络合物、羰基化合物、氰化试剂和分子式为(R²²CO)₂O的酸酐的摩尔投料比为1∶100～2000000∶100～2200000∶100～2200000；

所述的氰化试剂选自三甲基硅氰、氰化氢、氰化锂、氰化钠、氰化钾、氰化铷、氰化铯、丙酮氰醇、酰基氰化物、氰基甲酸酯或氰基磷酸酯；

氰化反应当采用氰化试剂为有机氰化物时，反应中无需加入酸酐R²²CO)₂O，所述的共价键桥连的双希夫碱钛络合物、羰基化合物、氰化试剂的摩尔投料比为1∶100～2000000∶100～2200000；当采用氰化试剂为无机氰化物时，反应中加入酸酐R²²CO)₂O为好，所述的共价键桥连的双希夫碱钛络合物、羰基化合物、氰化试剂和分子式为(R²²CO)₂O的酸酐的摩尔投料比为1∶100～2000000∶100～2200000∶100～2200000。

R²⁰、R²¹为H、C_1-30的饱和或不饱和烃基、C_1-50的芳基或者取代芳基；所述的芳基为苯环、C_9-50的稠合苯环以及含O、S、或N杂原子的五员环、六员环杂芳基或稠合的杂芳基；

R²²为C_1-6烷基或苯基；

R²³为三甲基硅基、酰基、甲酸酯或磷酸酯基。

用于对羰基化合物的不对称氰化反应的典型反应式如下：

桥连双希夫碱-钛络合物的用途，以络合物8催化的三甲基硅氰(TMSCN)对醛的不对称加成反应为例具体说明如下：

向Schlenk反应管中加入络合物8，抽换氩气，加入有机溶剂和醛，滴加TMSCN，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1-5∶1)，得产物。其中络合物8、醛、TMSCN的摩尔比例为1∶10000～1000000∶10000～1100000。所用的溶剂可以为氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、四氢呋喃等，反应温度为-78℃～80℃。醛可以为脂肪醛、芳香醛、α，β-不饱和醛和杂环芳香醛等。

具体实施方法

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但并不局限于实施例的内容。本专利所涉及的桥连双Salen配体化合物的合成工艺以7a的合成为例示于反应式3：

实施例1：双Salen配体7a的合成

1)从化合物1a和2a合成化合物3a

向50mL三口瓶中加入化合物1a(775mg，4.0mmol，合成方法参考文献为[Jacobsen，E.N.et al.，J.Am.Chem.Soc.2001，123，2687])、cis-5-降冰片烯-endo-2，3-二羧酸(363mg，2.0mmol)和DMAP(49mg，0.4mmol)，抽换氩气后加入二氯甲烷(8mL)和DMF(0.8mL)，搅拌10分钟后冷却至0℃，加入DIC(0.53g，4.2mmol)保持0℃搅拌10分钟，升至室温搅拌72小时，TLC检测反应结束，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，加入0.1M盐酸(20mL)洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤(3×30mL)，无水Na₂SO₄干燥后过滤，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得白色固体0.816g。收率86％；m.p.167-168℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.32(s，18H)，1.52(d，1H，J＝8.7Hz)，1.65(d，1H，J＝8.4Hz)，3.41(s，2H)，3.68(s，2H)，6.41(s，2H)，7.13(d，2H，J＝2.7Hz)，7.15(d，2H，J＝3.0Hz)，9.72(s，2H)，11.69(s，2H)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ28.8，34.8，46.6，48.4，48.8，119.8，123.2，127.9，135.1，139.9，142.3，158.8，171.2，196.3ppm；IR(KBr pellet)v 732，768，799，914，972，1008，1031，1063，1145，1171，1223，1250，1317，1364，1383，1435，1617，1657，1762，2743，2873，2961cm^-1；MALDI-MS，m/z＝534.9[M+H]⁺；元素分析计算值(C₃₁H₃₄O₈)：C，69.65；H，6.41％.实测值：C，69.64；H，6.32％.

2)从化合物4a和5a合成化合物6a

向装有恒压滴液漏斗的100mL三口瓶中加入R，R-环己二胺5a(0.493g，4.32mmol)，加入氯仿(10mL)溶解，冷却至0℃，通过恒压滴液漏斗滴加3，5-二叔丁基水杨醛4a(1.012g，4.32mmol)的氯仿溶液(10mL)，滴加完后保持0℃搅拌48小时得到化合物6a不经分离直接用于下一步反应。

3)从化合物3a和6a合成化合物7a

向6a的溶液中滴加3a的氯仿溶液(400mg，0.72mmol，in 10mL)，滴加完后升至室温，加入分子筛搅拌48小时，过滤后用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂的黄色固体，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)的黄色泡状固体150mg。收率58％；m.p.159-160℃；[α]_D ²⁰＝-256.4(c＝0.52，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.28(s，18H)，1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.44(s，18H)，1.47-1.61(m，6H)，1.69-1.77(m，4H)，1.87-1.99(m，8H)，3.34(br，6H)，3.60(s，2H)，6.34(br，2H)，6.67(s，1H)，6.74(d，1H，J＝2.7Hz)，6.88，(t，2H，J＝3.0Hz)，7.02(t，2H，J＝3.0Hz)，7.35(d，2H，J＝2.4Hz)，8.08(s，1H)，8.17(s，1H)，8.34(d，2H，J＝3.3Hz)，13.61(br，2H)13.86(br，2H)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ14.2，24.2，29.0，29.4，31.4，33.0，33.1，34.0，34.6，34.7，34.9，46.3，46.6，48.1，48.7，60.3，71.7，71.9，72.5，117.6，117.7，118.0，118.1，121.4，121.5，122.6，122.9，125.8，125.9，126.8，134.8，135.2，136.2，136.3，138.2，138.3，139.8，139.9，141.4，141.5，157.8，157.9，158.0，164.5，164.7，165.7，165.8，171.0，171.3ppm；IR(KBr pellet)v 771，802，1064，1118，1144，1173，1202，1250，1274，1315，1362，1391，1439，1469，1595，1629，1764，2863，2955cm^-1；MALDI-MS，m/z＝1159.7[M+H]⁺；元素分析计算值(C₇₃H₉₈N₄O₈)：C，75.61；H，8.52；N，4.83％.实测值：C，75.27；H，8.58；N，4.68％.

实施例2：化合物7b的合成

向6a的溶液中滴加3b(合成方法同3a)的氯仿溶液(800mg，1.44mmol，in 20mL)，滴加完后升至室温，加入分子筛搅拌48小时，过滤后用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得黄色泡状固体320mg。收率63％；m.p.169-170℃；[α]_D ²⁰＝-231.7(c＝0.51，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.26(s，18H)，1.41(s，18H)，1.44(s，18H)，1.47-1.52(m，3H)，1.71-1.78(m，5H)，1.89-2.00(m，8H)，3.35-3.38(m，4H)，6.94(d，2H，J＝2.7Hz)，7.01(d，2H，J＝2.4Hz)，7.10(d，2H，J＝2.7Hz)，7.34(d，2H，J＝2.4Hz)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，8.29(s，2H)，8.34(s，2H)，8.42(dd，2H，J＝7.6，1.6Hz)，8.95(s，1H)，13.65(br，2H)，13.99(br，2H)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ24.2，29.1，29.4，31.4，33.1，33.2，34.0，34.9，72.2，72.4，117.7，118.3，121.4，122.7，125.9，126.9，128.9，130.3，131.6，134.8，136.3，138.7，139.9，141.5，157.9，158.4，164.6，164.7，165.9ppm；IR(KBr pellet)v 724，772，802，863，934，1066，1094，1173，1215，1273，1297，1362，1391，1439，1469，1595，1629，1743，2863，2955cm^-1；MALDI-MS，m/z＝1143.8[M+H]⁺；元素分析计算值(C₇₂H₉₄N₄O₈)：C，75.62；H，8.29；N，4.90％.Found：C，75.45；H，8.47；N，4.85％.

实施例3：化合物7c的合成

向6a的溶液中滴加3c(合成方法同3a)的氯仿溶液(1.2g in 30mL)，滴加完后升至室温，加入分子筛搅拌48小时，过滤后用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1)得黄色泡状固体380mg。收率37％；m.p.170-172℃；[α]_D ²⁰＝-204.1(c＝0.50，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.19(s，18H)，1.30(s，18H)，1.34(s，18H)，1.41-1.48(m，6H)，1.67(s，6H)1.89-2.05(m，10H)，3.28-3.30(m，4H)，6.71(d，2H，J＝2.7Hz)，6.89(d，2H，J＝2.1Hz)，7.03(d，2H，J＝2.1Hz)，7.19(t，2H，J＝7.9Hz)，7.26(d，2H，J＝3.0Hz)，7.61(dd，2H，J＝8.1，1.2Hz)，7.74(dd，2H，7.8，1.5Hz)，7.91(s，2H)，8.27(s，2H)，13.56(br，2H)，13.89(br，2H)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ24.2，29.1，29.3，31.3，31.6，32.8，33.0，33.9，34.4，34.7，34.8，71.6，72.5，117.6，118.0，120.4，121.9，123.1，123.2，125.9，126.8，129.3，129.3，131.3，136.2，138.1，139.7，141.7，149.2，157.8，164.6，164.9，165.9ppm；IR(KBr pellet)v 740，753，771，802，827，879，1093，1142，1162，1205，1271，1362，1430，1468，1595，1628，1752，2862，2956cm^-1；MALDI-MS，m/z＝1275.5[M+H]⁺；元素分析计算值(C₈₁H₁₀₂N₄O₉)：C，76.26；H，8.06；N，4.39％.Found：C，75.79；H，7.69；N，4.28％.

实施例4：化合物7d的合成

向6d(合成方法同6a)的溶液中滴加3d(合成方法同3a)的氯仿溶液(1.9g in 30mL)，滴加完后升至室温，加入分子筛搅拌48小时，过滤后用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1)得黄色泡状固体780mg。收率59％；m.p.190-192℃；[α]_D ²⁰＝-286.1(c＝0.50，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.29(s，18H)，1.33(s，18H)，1.38(s，18H)，3.28-3.30(m，4H)，6.71(d，2H，J＝2.7Hz)，6.89(d，2H，J＝2.1Hz)，7.03(m，10H)，7.19(m，10H，)，7.26(m，6H)，7.61(m，6H，)，7.74(m，2H)，7.91(s，2H)，8.27(s，2H)，13.81(br，2H)，13.96(br，2H)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ24.2，29.3，31.3，32.8，33.0，33.9，34.7，71.6，72.5，117.6，118.0，120.4，121.9，122.3，123.1，123.2，124.2，124.3125.9，126.0，126.8，127.9，129.3，129.3，129.7，131.3，136.2，138.1，139.7，141.7，149.2，157.8，164.6，164.9，165.9ppm；IR(KBr pellet)v 756，767，771，802，827，883，1095，1142，1165，1209，1277，1362，1430，1460，1595，1628，1752，2862，2970cm^-1；MALDI-MS，m/z＝1338.8[M+H]⁺.

实施例5：化合物7e的合成

向6a的溶液中滴加3e(合成方法同3a)的氯仿溶液(1.3g in 25mL)，滴加完后升至室温，加入分子筛搅拌48小时，过滤后用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1)得黄色泡状固体326mg。收率59％；m.p.147-148℃；[α]_D ²⁰＝-252.9(c＝0.55，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.26(s，18H)，1.41(s，18H)，1.44(s，18H)，1.47-1.52(m，3H)，1.71-1.78(m，5H)，1.89-2.00(m，8H)，3.35-3.38(m，4H)，6.94(d，2H，J＝2.7Hz)，7.01(d，2H，J＝2.4Hz)，7.10(d，1H，J＝2.7Hz)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，8.29(s，2H)，8.34(s，2H)，8.42(dd，1H，J＝7.6，1.6Hz)，8.95(s，1H)，13.65(br，2H)，13.99(br，2H)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ24.7，29.5，29.9，31.4，33.7，33.2，34.0，34.9，72.2，72.4，117.7，118.3，121.4，122.7，126.9，128.9，131.6，134.8，138.7，139.9，141.5，157.9，158.4，164.6，164.7，167.8ppm；IR(KBr pellet)v 727，778，806，873，935，1067，1091，11783，1215，1273，1293，1362，1398，1439，1469，1595，1629，1743，2868，2971cm^-1；MALDI-MS，m/z＝1093.7[M+H]⁺.

实施例6：化合物7f的合成

向6d(合成方法同6a)的溶液中滴加3f(合成方法同3a)的氯仿溶液(1.54g in 28mL)，滴加完后升至室温，加入分子筛搅拌48小时，过滤后用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得黄色泡状固体362mg。

收率41％；m.D.187-189℃；[α]_D ²⁰＝-262.2(c＝0.58，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.26(s，18H)，1.41(s，18H)，1.44(s，18H)，2.32(s，3H)，2.55(s，3H)，3.35-3.38(m，4H)，6.96(m，10H)，7.01(m，12H)，7.10(m，6H)，7.34(m，6H)，7.66(t，1H，J＝7.8Hz)，8.29(s，2H)，8.34(s，2H)，8.42(dd，2H，J＝7.6，1.6Hz)，8.95(s，1H)，13.65(br，2H)，13.99(br，2H)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ21.8，22.3，24.2，29.1，31.4，33.1，34.0，34.9，72.2，72.4，117.7，118.3，121.4，122.7，125.9，126.9，128.9，130.3，131.6，134.6136.3，138.7，139.9，141.5，157.1，158.4，162.6，164.3，166.9ppm；IR(KBr pellet)v 728，773，822，883，938，1067，1086，1181，1215，1273，1297，1364，1391，1431，1469，1592，1629，1743，2763，2943cm^-1；MALDI-MS，m/z＝1368.8[M+H]⁺.

实施例7：化合物7g的合成

向6a的溶液中滴加3g(合成方法同3a)的氯仿溶液(1.02g in 20mL)，滴加完后升至室温，加入分子筛搅拌48小时，过滤后用二氯甲烷洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得黄色泡状固体297mg。Yield 32％；m.p.136-137℃；[α]_D ²⁰＝-282.5(c＝0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.24(s，18H)，1.26-1.30(m，4H)，1.38(s，18H)，1.41(s，18H)，1.47-1.50(m，4H)，1.72-1.74(m，4H)，1.87-1.97(m，8H)，2.13(m，2H)，2.65(t，4H，J＝7.2Hz)，3.32-3.35(m，4H)，6.77(d，2H，J＝2.7Hz)，6.93(d，2H，J＝2.4Hz)，6.98(d，2H，J＝2.7Hz)，7.36(d，2H，J＝1.8Hz)，8.22(s，2H)，8.31(s，2H)，13.62(br，2H)13.90(br，2H)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ20.0，24.2，29.1，29.4，29.7，31.4，33.1，33.2，34.0，34.8，34.9，72.2，72.4，117.7，118.2，121.3，122.7，125.9，126.9，136.3，138.6，139.9，141.4，157.9，158.2，164.6，165.8，171.8ppm；IR(neat)v 772，828，878，1144，1174，1202，1229，1252，1273，1314，1362，1391，1439，1469，1596，1629，1760，2862，2956cm^-1；MALDI-MS，m/z＝1109.5[M+H]⁺；Anal.Calcd for C₆₉H₉₆N₄O₈：C，74.69；H，8.72；N，5.05％.Found：C，74.66；H，8.98；N，4.97％.

实施例8：从配体7a合成络合物8a

催化剂制备通用步骤：向Schlenk反应管中加入配体7a(72.4mg，0.0625mmol)，抽换氩气后加入二氯甲烷(6mL)，搅拌溶解后加入Ti(OⁱPr)₄的二氯甲烷溶液(0.5M，250μl，0.125mmol)，加完后保持氩气氛围室温搅拌2小时，加入水(23μl，1.25mmol)，室温搅拌3小时，减压除去溶剂，真空干燥后得催化剂8a，黄色固体，¹H NMR(400MHz，C₆D₆)：δ8.26(s，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝2.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(q，J＝2.8Hz，1H)，6.40(q，J＝2.8Hz，1H)，4.42(t，J＝11.4Hz，1H)，4.27(t，J＝10.8Hz，1H)，3.45(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.18(s，1H)，3.13(s，1H)，3.02(dd，J＝3.0，10.2Hz，1H)，2.08-2.21(m，4H)，1.83(s，9H)，1.75(br，6H)，1.70(s，9H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.40(br，2H)，1.37(s，9H)，1.30-1.33(m，10H)，1.28(s，9H)，0.85-0.96(m，13H)，0.29(s，6H)；IR(KBr)：2953，2862，1758，1627，1557，1463，1438，1420，1389，1360，1333，1306，1256，1176，1069，1013，864，824，689，554；MALDI-MS，m/z＝1335.6；analysis(calcd.，found for C₇₃H₉₄N₄O₁₀Ti₂·3H₂O：C(65.56，65.79)，H(7.54，7.39)，N(4.19，3.89).

实施例9：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对苯甲醛10a的不对称加成反应合成化合物11a

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和苯甲醛10a(6.25mol)，室温下，滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后氩气保护下室温搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1-5∶1)，得产物11a。

无色油状液体，收率99％，Ee 97％；[α]_D ²⁰＝-28.6(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝0.24(s，9H)，5.51(s，1H)，7.39-7.50(m，5H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.3，63.7，119.1，126.3，128.9，129.3，136.3ppm.

实施例10：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对4-甲氧基苯甲醛10b的不对称加成反应合成化合物11b

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入甲苯(7.5mL)和4-甲氧基苯甲醛10b(6.25mol)，冷却-78℃，滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)，得产物11b。

收率98％，Ee 97％；[α]_D ²⁰＝-23.3(c＝1.03，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝0.21(s，9H)，3.82(s，3H)，5.44(s，1H)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.3，55.3，63.3，114.2，119.3，127.9，128.4，160.3ppm.

实施例11：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对4-甲基苯甲醛10c的不对称加成反应合成化合物11c

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入氯仿(7.5mL)和4-甲基苯甲醛10c(6.25mol)，冷却0℃，滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)，得产物11c。收率99％，Ee 90％；

[α]_D ²⁰＝-23.1(c＝1.02，CHCl₃)[lit.^[311][α]_D ²⁴＝+29.9(c＝1.00，CHCl₃)for 97％ee(R)]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.22(s，9H)，2.37(s，3H)，5.45(s，1H)，7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.2，21.2，63.6，119.3，126.4，129.6，133.4，139.4ppm.

实施例12：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对4-氯苯甲醛10d的不对称加成反应合成化合物11d

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入四氯化碳(7.5mL)和4-氯苯甲醛10d(6.25mol)，30℃，滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)，得产物11d。

收率99％，Ee 93％；[α]_D ²⁰＝-20.4(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.24(s，9H)，5.47(s，1H)，7.40-7.41(m，4H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.3，63.0，118.8，127.7，129.2，134.8，135.3ppm.

实施例13：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对4-溴苯甲醛10e的不对称加成反应合成化合物11e

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入苯(7.5mL)和4-溴苯甲醛10e(6.25mol)，25℃，滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得产物11e。

收率99％，Ee 93％；[α]_D ²⁰＝-15.6(c＝1.01，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.24(s，9H)，5.45(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(d，2H，J＝8.8Hz)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.3，63.0，118.7，123.5，127.9，132.1，135.3ppm.

实施例14：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对4-硝基苯甲醛10f的不对称加成反应合成化合物11f

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入乙醚(7.5mL)和4-硝基苯甲醛10f(6.25mol)，35℃，滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝12∶1)，得产物11f。

收率99％，Ee 90％；[α]_D ²⁰＝-15.7(c＝1.08，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.28(s，9H)，5.60(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz)，8.29(d，2H，J＝9.2Hz)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.4，62.6，118.1，124.1，127.1，142.8，148.4ppm.

实施例15：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对4-氟苯甲醛10g的不对称加成反应合成化合物11g

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入1，2-二氯乙烷(7.5mL)和4-氟苯甲醛10g(6.25mol)，35℃，滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，得产物11g。收率99％，Ee 96％；[α]_D ²⁰＝-22.2(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.23(s，9H)，5.47(s，1H)，7.11(t，2H，J＝8.6Hz)，7.44-7.47(m，2H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.3，63.0，115.8，116.1，119.0，128.2，128.3，132.2，161.9，164.4ppm.

实施例16：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对3-甲氧基苯乙酮10h的不对称加成反应合成化合物11h

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和3-甲氧基苯乙酮10h(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝12∶1)，得产物11h。

收率86％，Ee 77％；[α]_D ²⁰＝-20.4(c＝1.01，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.24(s，9H)，2.08(m，3H)，3.83(s，3H)，5.47(s，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.32(t，1H，J＝8.0Hz)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.3，55.3，63.5，111.8，114.8，118.5，119.1，130.0，137.7，160.0ppm.

实施例17：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对2-甲氧基苯乙酮10i的不对称加成反应合成化合物11i

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和2-甲氧基苯乙酮10i(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，得产物11i。收率79％，Ee 72％；

[α]_D ²⁰＝-23.3(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.23(s，9H)，2.04(m，3H)，3.89(s，3H)，5.81(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，7.03(t，1H，J＝7.6Hz)，7.34-7.34(m，1H)，7.59-7.61(m，1H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.4，55.4，58.2，110.5，119.3，120.9，124.5，127.3，130.4，155.8ppm.

实施例18：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对3-氯苯基乙基酮10j的不对称加成反应合成化合物11j

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和3-氯苯基乙基酮10j(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，得产物11j。

收率82％，Ee 66％；[α]_D ²⁰＝-22.5(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.26(s，9H)，2.04(m，3H)，2.36(m，2H)，5.47(s，1H)，7.35-7.36(m，3H)，7.47(s，1H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ＝-0.3，24.6，36.9，62.9，118.6，124.3，126.5，129.5，130.2，134.9，138.1ppm.

实施例19：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对2-氯苯甲醛10k的不对称加成反应合成化合物11k

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和2-氯苯甲醛10k(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝12∶1)，得产物11k。收率99％，Ee 95％；[α]_D ²⁰＝-7.2(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.26(s，9H)，5.81(s，1H)，7.34-7.42(m，3H)，7.73(dd，1H，J＝7.2，2.4Hz)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.4，60.7，118.3，127.5，128.3，129.7，130.6，132.0，133.8ppm.

实施例20：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对肉桂醛10l的不对称加成反应合成化合物11l

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和肉桂醛10l(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝12∶1)，得产物11l。收率95％，Ee 96％；[α]_D ²⁰＝-5.8(c＝1.05，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.26(s，9H)，5.13(dd，1H J＝6.0，1.2Hz)，6.20(dd，1HJ＝15.6，6.0Hz)，6.82(dd，1H J＝15.8，1.4Hz)，7.31-7.43(m，5H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ＝-0.1，62.2，118.4，123.5，126.9128.7，128.8，133.9，135.0ppm.

实施例21：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对苯丙醛10m的不对称加成反应合成化合物11m

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和苯丙醛10m(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝12∶1)，得产物11m。收率89％，Ee 72％；[α]_D ²⁰＝-17.3(c＝1.05，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.22(s，9H)，2.10-2.16(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7.8Hz)，4.38(t，1H，J＝6.6Hz)，7.19-7.25(m，3H)，7.30-7.34(m，2H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ＝-0.4，30.6，37.6，60.6，119.9，126.4，128.4，128.6 139.9ppm.

实施例22：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对1-萘甲醛10n的不对称加成反应合成化合物11n

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和1-萘甲醛10n(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得产物11n。收率99％，Ee 92％；[α]_D ²⁰＝-33.0(c＝1.05，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.22(s，9H)，6.07(s，1H)，7.48-7.65(m，3H)，7.72(d，1H，J＝6.8Hz)，7.90-7.93(m，2H)，8.19(d，1H，J＝8.0Hz)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.2，62.7，119.1，123.1，125.1，125.4，126.3，127.0，128.9，129.9，130.4，131.3，133.9ppm.

实施例23：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对2-萘甲醛10o的不对称加成反应合成化合物11o

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和2-萘甲醛10o(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得产物11o。收率99％，Ee 96％；[α]_D ²⁰＝-3.4(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.27(s，9H)，5.67(s，1H)，7.53-7.58(m，3H)，7.87-7.94(m，4H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.2，63.9，119.1，123，6，125.7，126.7，126.9，127.8，128.2，129.1，132.9，133.5，ppm.

实施例24：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对巴豆醛10p的不对称加成反应合成化合物11p

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和巴豆醛10p(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得产物11p。收率93％，Ee 82％；[α]_D ²⁰＝-3.8(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.21(s，9H)，1.75-1.77(m，3H)，4.87-4.89(m，1H)，5.52-5.58(m，1H)，5.94-5.99(m，1H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ＝-0.2，17.3，62.1，118.7，126.1，131.2ppm.

实施例25以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对糠醛10q的不对称加成反应合成化合物11q

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和糠醛10q(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，得产物11q。收率97％，Ee 95％；[α]_D ²⁰＝-22.8(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.20(s，9H)，5.54(s，1H)，6.40-6.41(m，1H)，6.54(d，1H，J＝3.6Hz)，7.45-7.46(m，1H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ＝-0.4，57.5，109.7，110.8，117.1，143.9，148.2ppm.

实施例26：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对3-苯氧基苯甲醛10r的不对称加成反应合成化合物11r

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和3-苯氧基苯甲醛10r(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，得产物11r。收率87％，Ee 92％；[α]_D ²⁰＝-16.3(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.23(s，9H)，5.47(s，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.12-7.22(m，3H)，7.35-7.39(m，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝-0.3，63.2，116.4，118.9，119.2，119.3，120.7，123.8，129.9，130.3，138.1，156.5，158.0ppm.

实施例27：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对异丁醛10s的不对称加成反应合成化合物11s

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和异丁醛10s(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，得产物11s。收率96％，Ee 64％；[α]_D ²⁰＝-40.3(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.20(s，9H)，1.03(dd，6H，J＝12.6，3.0Hz)，1.93-1.98(m，1H)，4.15(d，1H，J＝6.0Hz)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ＝-0.5，17.3，17.6，33.8，67.2，119.3ppm.

实施例28：以络合物8a作为催化剂，催化三甲基硅氰9a对环己基甲醛10t的不对称加成反应合成化合物11t

向Schlenk反应管中加入催化剂，抽换氩气，加入二氯甲烷(7.5mL)和环己基甲醛10t(6.25mol)，室温滴加TMSCN(865μl，6.875mol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，减压除去溶剂和过量的TMSCN，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，得产物11t。收率99％，Ee 67％；[α]_D ²⁰＝-31.3(c＝1.00，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.20(s，9H)，1.05-1.24(m，5H)，1.63-1.68(m，2H)，1.77-1.86(m，4H)，4.14(d，1H，J＝6.4Hz)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ＝-0.5，25.5，26.0，27.9，28.1，42.9，66.5，119.5ppm.

实施例29：以络合物8a作为催化剂，催化以氰化钠(9b)为氰源的苯甲醛10a的不对称氰化反应合成化合物12a

向Schlenk反应管中加入催化剂8a(1.3mg，0.001mmol)，氰化钠(1.466g，30mmol)，抽换氩气，依次加入二氯甲烷(12.5mL)、苯甲醛10a(1.01ml，10mmol)、乙酸酐(2.84mL，30mmol)、乙酸(57μl，1.0mmol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，硅藻土碳酸钾过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸去溶剂，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，得无色油状产物12a。收率99％，Ee 96％；[α]_D ²⁰＝-6.2(0.01g/mL in CHCl₃)；¹H NMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.54-7.51(m，2H)，7.48-7.44(m，3H)，6.41(s，1H)，2.16(s，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.9，131.6，130.3，129.2，127.8，116.1，62.8，20.4ppm.

实施例30：以络合物8a作为催化剂，催化以氰化钾(9c)为氰源的2-氯苯甲醛10k的不对称氰化反应合成化合物12k

向Schlenk反应管中加入催化剂8a(1.3mg)，氰化钾(1.78g)，抽换氩气，依次加入氯仿(12.5mL)、2-氯苯甲醛10k(1.01ml，10mmol)、乙酸酐(2.84mL，30mmol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，硅藻土碳酸钾过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸去溶剂，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得无色油状产物12k。收率99％，Ee 90％；[α]_D ²⁰＝-31.8(0.01g/mL in CHCl₃)；¹HNMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.73-7.71(m，1H)，7.47-7.39(m，3H)，6.70(s，1H)，2.19(s，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.6，133.4，131.7，130.2，129.4，129.3，127.6，115.3，60.2，20.2ppm.

实施例31：以络合物8a作为催化剂，催化以氰化铷(9d)为氰源的肉桂醛10l的不对称氰化反应合成化合物12l

向Schlenk反应管中加入催化剂8a(1.3mg)，氰化铷(30mmol)，抽换氩气，依次加入二氯甲烷(12.5mL)、肉桂醛10l(10mmol)、乙酸酐(2.84mL，30mmol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，硅藻土碳酸钾过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸去溶剂，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得无色油状产物12l。收率90％，Ee 90％；[α]_D ²⁰＝+60.5(0.01g/mL in CHCl₃)；¹H NMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.44-7.41(m，2H)，7.38-7.34(m，3H)，6.97(dd，1H，J＝16.0，0.4Hz)，6.19(dd，1H，J＝15.6，6.8Hz)，6.02(dd，1H，J＝6.8，1.2Hz)，2.17(s，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.9，137.8，134.3，129.4，128.8，127.1，118.3，115.4，61.4.20.4ppm.

实施例32：以络合物8a作为催化剂，催化以氰化铯(9e)为氰源的2-萘甲醛10n的不对称氰化反应合成化合物12n

向Schlenk反应管中加入催化剂8a(1.3mg)，氰化铯(30mmol)，抽换氩气，依次加入苯(12.5mL)、2-萘甲醛10n(10mmol)、乙酸酐(2.84mL，30mmol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，硅藻土碳酸钾过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸去溶剂，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得无色油状产物12n。收率97％，Ee 92％；[α]_D ²⁰＝+24.2(0.01g/mL in CHCl₃){lit.^[9][α]_D ²⁶＝+18.6(0.006g/mL in CHCl₃)for 72％ee(S)}；¹H NMR(400Hz，CDCl₃)：δ8.03(d，1H，J＝1.2Hz)，7.94-7.87(m，3H)，7.59-7.56(m，3H)，6.59(s，1H)，2.19(s，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.9，133.8，132.8，129.4，128.5，128.3，128.0，127.8，127.5，127.0，124.2，116.1，63.0，20.5ppm.

实施例33：以络合物8a作为催化剂，催化以氰化乙酰(9f)为氰源的3-苯氧基苯甲醛10r的不对称氰化反应合成化合物12r

向Schlenk反应管中加入催化剂8a(1.3mg)，氰基乙酰(20mmol)，抽换氩气，依次加入四氢呋喃(12.5mL)、3-苯氧基苯甲醛10r(10mmol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，硅藻土碳酸钾过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸去溶剂，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得无色油状产物12r。

收率99％，Ee 93％；[α]_D ²⁰＝+6.7(0.01g/mL in CHCl₃)；¹H NMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.42-7.36(m，3H)，7.26-7.23(m，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.36(s，1H)，2.17(s，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.8，158.2，156.1，133.4，130.6，130.0，124.1，122.1，120.1，119.4，117.7，115.9，62.4，20.4ppm.

实施例34：以络合物8a作为催化剂，催化以氰化钠(9b)为氰源的4-羟基苯甲醛10u的不对称氰化反应合成化合物12u

向Schlenk反应管中加入催化剂8a(1.3mg)，氰化钠(30mmol)，抽换氩气，依次加入二氯甲烷(12.5mL)、4-羟基苯甲醛10u(10mmol)、乙酸酐(2.84mL，30mmol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，硅藻土碳酸钾过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸去溶剂，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，得无色油状产物12u。收率98％，Ee 91％；[α]_D ²⁰＝+8.4(0.01g/mL in CHCl₃)；¹HNMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz)，6.40(s，1H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ169.0，168.8，152.1，129.3，129.2，122.5，115.9，62.2，21.0，20.4ppm；IR：1751，1608，1508，1425，1370，1193，1167，1015，962，906，852，675cm^-1；ESI-HRMS(m/z)：[M]⁺calcd.forC₁₂H₁₁NO₄，233.0688；found，233.0685.

实施例35：以络合物8a作为催化剂，催化以丙酮氰醇(9g)为氰源的3-乙酰氧基苯甲醛10v的不对称氰化反应合成化合物12v

向Schlenk反应管中加入催化剂8a(1.3mg)，丙酮氰醇(15mmol)，抽换氩气，依次加入甲苯(12.5mL)、3-乙酰氧基苯甲醛10v(10mmol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，硅藻土碳酸钾过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸去溶剂，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)，得无色油状产物12v。

收率97％，Ee 93％；[α]_D ²⁰＝-7.6(0.01g/mL in CHCl₃)；¹H NMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.47(t，1H，J＝8.0Hz)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，7.28-7.27(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.41(s，1H)，2.32(s，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ169.0，151.0，133.1，130.3，125.1，123.8，121.1，115.7，62.2，21.0，20.4ppm；IR：1751，1594，1488，1445，1370，1190，1146，1016，932，800，695cm^-1。

实施例36：以络合物8a作为催化剂，催化以氰基甲酸甲酯(9h)为氰源的2-乙酰氧基苯甲醛10w的不对称氰化反应合成化合物12w

向Schlenk反应管中加入催化剂8a(1.3mg)，氰基甲酸甲酯(12mmol)，抽换氩气，依次加入二氯甲烷(12.5mL)、2-乙酰氧基苯甲醛10w(10mmol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，硅藻土碳酸钾过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸去溶剂，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得无色油状产物12w。收率98％，Ee 92％；[α]_D ²⁰＝+5.0(0.01g/mL in CHCl₃)；¹H NMR(400Hz，CDCl₃)：δ7.65(dd，1H，J＝7.6，1.6Hz)，7.50(td，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.34(td，1H，J＝7.6，1.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，6.61(s，1H)，2.35(s，3H)，2.12(s，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.8，168.6，148.5，131.7，129.6，126.6，123.9，123.5，115.4，58.2，20.8，20.2ppm；IR：1755，1492，1455，1371，1174，1093，1014，959，903，861，811，758cm^-1。

实施例37：以络合物8a作为催化剂，催化以氰化钠(9b)为氰源的2-甲酰基苯甲酸甲酯10x的不对称氰化反应合成化合物12x

向Schlenk反应管中加入催化剂8a(1.3mg)，氰化钠(30mmol)，抽换氩气，依次加入二氯甲烷(12.5mL)、2-甲酰基苯甲酸甲酯10x(10mmol)、丙酸酐(30mmol)，加完后保持氩气氛围搅拌，TLC检测反应完成后，硅藻土碳酸钾过滤，二氯甲烷洗涤，滤液蒸去溶剂，剩余物快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝7∶1)，

得无色油状产物12x。收率98％，Ee 92％；[α]_D ²⁰＝-29.5(0.01g/mL in CHCl₃)；¹HNMR(400Hz，CDCl₃)：δ8.08(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.0，0.8Hz)，7.65(td，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.52(td，1H，J＝7.7，1.2Hz)，7.33(s，1H)，3.93(s，3H)，2.18(s，3H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.5，166.1，133.2，133.0，131.4，130.0，128.1，116.2，60.4，52.6，20.3ppm；IR：1760，1716，1597，1581，1487，1428，1372，1291，1271，1209，1139，1085，1032，954，910，894，751，702cm^-1。

实施例38：配体结构对反应的影响

此实验的目的是证明不同结构的催化剂在同一个反应中，其立体控制能力是不同的。

Entry 桥连双Salen配(催化剂) 反应时间收率 Eec(S)

(％) (％)

1 7a(8a) 5min 99 96

2 7b(8b) 2h 29 51

3 7c(8c) 10min 98 94

4 7d(8d) 24h 85 58

5 7e(8e) 2h 95 78

6 7f(8f) 15min 86 93

7 7g(8g) 8h 88 89

实施例39：催化剂用量对反应的影响

此实验的目的是检验催化剂的用量与反应时间的关系。催化剂8a在苯甲醛的氰化反应中，减少催化剂的用量，通过延长反应时间也可以达到预期的转化率和立体选择性。

Entry 催化剂8a用量(mol％) 苯甲醛溶剂时间收率 Ee(S)

(mmol) (mL) (h) (％) (％)

1 0.05 2.5 3 0.1 98 96

2 0.01 6.25 1.5 0.5 99 96

3 0.005 12.5 1.5 1 99 97

4 0.001 62.5 1.5 48 87 93

5 0.0005 125 15 72 86 95

Claims

1.一种共价键桥连的双核希夫碱配体的钛络合物，其具有如下通式：

其中R¹，R²，R³分别独立选自氢、C_1-6烷基或R^x和R^x′取代苯基；

R⁴为C_1-6烷基、含4-8个碳的环烷基，或R^x和R^x′取代的苯基；

X¹，X²，X³，X⁴分别选自氧，且X¹和X³，X²和X⁴分别为同一氧原子；

所述的桥链为选自具有如下结构的二元酸的共价键结构单元，对于与羧基相连的三级或四级饱和碳是光学纯的或是消旋的：

或者是OOC-R¹⁹-COO；其中R⁵，R⁶，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸为氢原子、C_1-6的烷基或苯基；A和B为氮原子；R⁷，R⁸为C_1-6的烷基或苯基；n为2～6的整数；R¹⁹为含C_2-10的次烷基；

上述的R^x、R^x′分别选自氢、C_1-4的烃基、C_1-4的烷氧基、苯基、苄基、1-萘基或2-萘基。

2.如权利要求1所述络合物，其特征是所述的C_1-6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、异戊基、环戊基或环己基。

3.一种由共价键桥连的双希夫碱配体，其特征是具有如下通式：

其中R¹、R²、R³、R⁴如权利要求1所述；桥链如权利要求1所述，但不等于权利要求1所述的OOC-R¹⁹-COO。

4.一种如权利要求1所述的共价键桥连的双希夫碱钛络合物的合成方法，其特征是包括先合成由桥链连接的双希夫碱型配体，然后再与钛试剂反应，步骤如下：

1)由结构式为的取代的5-羟基水杨醛和二羧酸在有机极性溶剂中，缩合剂和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，室温下反应1～60小时制得桥连的双水杨醛所述的取代水杨醛、二羧酸、缩合剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔投料比为10∶5∶10∶1；

2)结构式为的取代水杨醛单亚胺与步骤1)的产物-桥连的双水杨醛，在有机溶剂中，反应温度0-60℃下，以1～4∶1的摩尔比反应10-80小时制得桥连双希夫碱配体

3)在惰性气体保护下步骤2)获得的桥连双希夫碱配体、钛试剂和水反应1～60小时，制备得到双核双希夫碱钛络合物；所述的钛试剂选自Ti(OⁱPr)₄、TiCl₄、Ti(OⁿBu)₄、Ti(OMe)₂Cl₂、Ti(OMe)₃Cl或Ti(OⁱPr)₂Cl₂；其中桥链的双希夫碱配体、钛试剂和水的摩尔比例为1∶1～10∶0～200。

5.如权利要求4所述的共价键桥链的双希夫碱钛络合物的合成方法，其特征是所述的桥连的双希夫碱配体和水的摩尔比为1∶0-30。

6.一种如权利要求1所述的共价键桥连的双核希夫碱配体的钛络合物的应用，其特征是作为催化剂用于催化氰化试剂对羰基化合物的不对称氰化反应。

7.如权利要求6所述的应用，其特征是所述的氰化试剂与羰基化合物的不对称氰化反应是在有机溶剂中和0-60℃下，如权利要求1所述的共价键桥连的双希夫碱钛络合物、分子式为R²⁰C(O)R²¹的羰基化合物、氰化试剂和分子式为(R²²CO)₂O的酸酐反应0.1-100小时获得R²⁰C(CN)(R²¹)OCOR²²或R²⁰C(CN)(R²¹)OR²³腈化合物；当氰化试剂为氰化氢、氰化锂、氰化钠、氰化钾、氰化铷、氰化铯的无机氰化物时，氰化反应需要用到酸酐(R²²CO)₂O，否则就不需要加入酸酐；

所述的共价键桥连的双希夫碱钛络合物、羰基化合物、氰化试剂和分子式为(R²²CO)₂O的酸酐的摩尔投料比为1∶100～2000000∶100～2200000∶100～2200000；所述的氰化试剂选自三甲基硅氰、氰化氢、氰化锂、氰化钠、氰化钾、氰化铷、氰化铯、丙酮氰醇、酰基氰化物、氰基甲酸酯或氰基磷酸酯；

R²⁰、R²¹为H、C_1-30的饱和或不饱和烃基、芳基、以及含O、S、或N杂原子的五员环、六员环杂环芳基或稠合的杂环芳基；所述的芳基为苯环、C_9-50的稠合苯环；

R²²为C_1-6烷基或苯基；R²³为三甲基硅基、酰基、甲酸酯或磷酸酯基。