CN1468212A - 醛的氰化方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种氰化醛的方法。所述方法包括在手性催化剂的存在下令醛与如下所列进行反应：i)不包含Si－CN键或C－(C＝O)－CN部分的氰化物源；和ii)易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质。优选，手性催化剂为手性钒或钛催化剂，优选氰化物源为碱金属氰化物，易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质为羧酸酐。

Description

醛的氰化方法
本发明涉及醛的氰化方法，更具体地，涉及醛的不对称氰化方法，包括合成手性氰醇及其衍生物，如手性O-酰基氰醇。
手性中间体，如手性氰醇和衍生物的合成是用于制造精细化学品、农用化学品和药品的一种重要的方法。对映体纯的氰醇和衍生物是已知的用于合成各种各样商业上重要的化合物的通用中间体。例如，手性氰醇和衍生物是合成：α-羟基酸、α-氨基醇和1，2-二醇的中间体。另外，手性氰醇本身是非常成功的拟除虫菊酯杀虫剂组分。
有许多合成路线可用于不对称合成氰醇和衍生物，事实上，所有的路线均包括使用手性催化剂来诱导氰化物源不对称加成到前手性醛或酮上。可获得的催化剂包括酶、环缩氨酸和过渡金属络合物。但是，所有这些方法均有一个或多个明显的否定其商业利用价值的缺陷，这些方法中有许多利用了高毒性和危险的HCN，需要极低(大约-80℃)的反应温度，和/或得到的产品具有低到中等的对映体过量。
用于不对称合成氰醇和衍生物的方法公开于：M.North，Synlett，1993，807-20；F.Effenberger，Angew.Chem.Int.Ed.Engl，1994，33，1555；M.North，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations ed.Katritzky，A.R.；Meth-Cohn，O.；Rees，C.W.；Pattenden，G.；Pergamon Press，Oxford，1995，第3卷，第18章；Y.Belokon等人，Tetrahedron Asymmetry，1996，7，851-5；Y.Belokon等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1997，1293-5；Y.N.Belokon等人，Izvestiya Akademii Nauk.SeriyaKhimicheskaya，1997，2040：翻译作Russian Chem.Bull.，1997，46，1936-8；V.I.Tararov等人，Chem，Commun.，1998，387-8；Y.N.Belokon等人，J.Am.Chem.Soc.，1999，121，3968-73；V.I.Tararov等人，Russ.Chem.Bull.，1999，48，1128-30；Y.N.Belokon等人，Tetrahedron Lett.，1999，40，8147-50；Y.N.Belokon等人，Eur.J.Org.Chem.，2000，2655-61；Y.N.Belokon，M.North，和T.Parsons；Org.Lett.，2000，2，1617-9.
特别是，J.Am.Chem.Soc.，1999，121，3968-73公开了具有如下化学式(R1和R2＝叔丁基)的催化剂1和2的用途，它们是已知的用于这一反应的最活泼的催化剂(流程1)。
Figure A0181672000071
其中，每一个R1和R2独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、卤代烷基、氨基(包括在氮原子上带有烷基或芳基取代基的氨基)、或酰胺基。优选，R1和R2＝CMe3。但是，虽然流程1示出的化学在学术上是令人感兴趣的，但由于氰化三甲基硅昂贵的成本，它几乎没有商业价值。另外，氰化三甲基硅挥发性大，处理危险。
根据本发明的第一方面，提供一种氰化醛的方法，其包括在手性催化剂的存在下令醛与如下所列进行反应：
i)不包含Si-CN键或C-(C＝O)-CN部分的氰化物源；和
ii)易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质。
可以用于本发明方法的醛的化学式为R-CHO，其中R为取代或未取代的烃基，包括全卤化的烃基。可以由R表示的烃基包括烷基、烯基、芳基和杂环基，以及其任意的组合，如芳烷基和烷芳基，如苄基。
可以由R表示的烷基包括含有最多20个碳原子，尤其是1-7个碳原子，优选1-5个碳原子的直链和支链烷基。当烷基是支链烷基时，所述基团常常包括最多10个支链碳原子，优选最多4个支链原子。在某些实施方案中，烷基可以是环状的，通常在最大环中包含3-10个碳原子和任选具有一个或多个桥环。可以由R表示的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和环己基。
可以由R表示的烯基包括C2-20，优选C2-6烯基。可以存在一个或多个碳碳双键。烯基可以带有一个或多个取代基，特别是苯基取代基。烯基的例子包括乙烯基、苯乙烯基和茚基。
可以由R表示的芳基可以包含一个环或两个或多个可以包括环烷基、芳基或杂环的稠环。可以由R表示的芳基的例子包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、甲氧苯基、萘基和二茂铁基。
可以由R表示的全卤代烃基包括全卤代的烷基和芳基以及其任意的组合，如芳烷基和烷芳基。可以由R表示的全卤代烃基的例子包括-CF3和-C2F5。
可以由R表示的杂环基包括芳香、饱和的和部分不饱和的环系，并且可以组成一个环或两个或多个可以包括环烷基、芳基或杂环的稠环。杂环将包含至少一个杂环，其最大的杂环将通常包括3-7个环原子，其中至少一个原于是碳原子，至少一个原子是N、O、S和P中的任何一个。可以由R表示的杂环基的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基和三唑基。
当R为取代的烃基或杂环基时，取代基将不应该对反应造成不利影响。任选的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫醇、酰基、烃基、全卤代烃基、杂环基、烃氧基、单或二烃基氨基、烃硫基、酯、碳酸酯、酰胺、磺酰基和磺酰胺基，其中烃基如上面对R的定义。可以存在一个或多个取代基。
可以用于本发明方法的不包含Si-CN键或C-(C＝O)-CN部分的氰化物源包括氰气；氰化铵盐，特别是季铵盐，如四烷基，优选四C1-6烷基铵盐；磺酰氰，如甲苯磺酰氰和甲磺酰氰；以及具有化学式R3-O-CO-CN的有机氰化物，其中R3为H或如上定义的取代或未取代的烃基，通常是C1-6烷基。在许多实施方案中，氰化物源是无机氰化物，优选金属氰化物或无机氰化物的原位源，如丙酮氰醇。特别优选的氰化物源包括碱金属和碱土金属氰化物，如锂、钠、钾、铷、铯、镁和钙的氰化物最优选的氰化物源是氰化钾。
醛与氰化物源之间的反应在易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质存在下进行。这种基质的例子是具有通式Q-Y的化合物，其中Q表示无机酸根，Y表示非卤素离去基团。在许多实施方案中，离去在团，Y，是一个这样的离去基团，其共轭酸的pKa大于约-2，如大于3，且经常低于12。离去基团的例子包括烷基和芳基磺酸酯，如甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；碳酸酯，尤其是碳酸烷基酯；羧酸酯，尤其是羧酸烷基酯；以及式-NRXRY的基团，其中RX与RY与氮原子一起形成不饱和杂环，其可以包括一个或多个另外的杂原子，尤其是氮原子，特别是咪唑或苯并咪唑环。可以由Q表示的有机酸根包括式R-(C＝O)-、R-(C＝S)-、RO-(C＝O)-、RN-(C＝O)-、RO-(C＝S)-、RN-(C＝S)-、RS-(C＝O)-、RS-(C＝S)-、R-(P＝O)(OR)-、R-SO2-和R-SO-基团，其中R表示如上定义的取代或未取代的烃基。
在许多实施方案中，易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质具有通式R4-(C＝X)-A-Z，其中R4表示有机基团，如如上定义的取代或未取代的烃基或烃氧基，其中烃基部分如上定义；X表示O、S、N-R或NOR，其中R表示H或如上定义的取代或未取代的烃基；A表示氧族元素，优选O或S，Z表示式(C＝O)-R4或(C＝S)-R4基团，其中R4如上定义；或-A-Z表示如上定义的式-NRXRY的基团。优选，X和A各表示O，Z为式(C＝O)-R4基团。
通常，易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质为羧酸酐或碳酸酐。羧酸酐包括混合酸酐，且常常为C1-8烷基或芳基羧酸酐，如乙酸酐和三氟乙酸酐。碳酸酐包括二叔丁基二碳酸酯(tBuOCOOCOOtBu)、N，N’-二丁二酰基二碳酸酯、N，N’-二马来酰基二碳酸酯、N-(叔丁基氧碳酰氧)马来酰亚胺或丁二酰亚胺，以及N-(苄基氧碳酰氧)马来酰亚胺或丁二酰亚胺。
可以用于本发明方法的手性催化剂是本领域已知的用于催化氰化物基团加成到羰基上的那些，包括酶和环缩氨酸。优选，手性催化剂为金属如B、Mg、Al、Sn、Bi的金属络合物，特别是含有手性配体的过渡金属络合物，例如Re和镧系元素。在许多实施方案中，过渡金属是能够与手性配体形成四配位络合物的路易斯酸。优选的过渡金属络合物是钛和钒、尤其是钛(IV)和钒(V)的络合物。手性配体优选为四齿配体，且通常经由氧和/或氮原子配位。其例子包括binol、taddol、磺基肟、水杨基亚胺和酒石酸酯，尤其是酒石酸酯。但是，最优选的配体类型是手性Salen配体和其衍一物。特别优选，用于本发明方法的手性催化剂为上述式1或2的催化剂。当使用式1的催化剂时，也可以使用在每个双金属催化剂单元中含有一个钒和一个钛的混合催化剂。
本发明的方法通常在溶剂的存在下进行。优选的溶剂是极性、非质子溶剂，包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮和丁酮；醚，例如乙醚和四氢呋喃；以及酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
有利的是，本发明的方法在一种能加速反应速率的添加剂的存在下进行。通常，这些添加剂是无机碱，如Na2CO3、K2CO3或CaCO3或包括一种亲核杂原子，且其pKa常常大于10，例如在15-35范围内，如15-25。优选的添加剂的例子包括有机碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶和咪唑；醇，如C1-6醇，尤其是叔醇，如叔丁醇；和水。
将要认识到，当氰化物源为金属氰化物时，反应混合物将是非均相的。在这种情况下，因此希望有效地搅拌反应混合物。可以按需要使用本领域公知的根据反应规模适当选择的搅拌方式，如机械搅拌器和超声波搅拌器。
本发明的方法经常在约-40℃-约40℃的温度下进行。如果需要可以使用更低的温度，尽管低温不被认为是有利的。通常，反应在-25℃-室温、如15-25℃的温度下进行。
然后，可以通过例如水解来使在易受亲核进攻、不含有卤素离去基团的基质存在下的氰化反应产物反应以形成氰醇。当易受亲核进攻、不含有卤素离去基团的基质具有通式Q-Y时，反应可以由以下顺序表示：
本发明的方法特别适合于醛的对映选择氰化。业已发现，通过利用加成顺序可以特别有效地实现醛的对映选择氰化，其中先制备手性催化剂、氰化物源、溶剂和醛的混合物，优选向此混合物中加入一种上述添加剂，然后如果需要的话，将该混合物的温度调节到希望的反应温度，并向其中加入易受亲核进攻、不含有卤素离去基团的基质。已经发现，当添加剂包括二甲基吡啶和易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质是羧酸酐时，这种方法特别适合。
本发明的某些实施方案包括使用碱金属氰化物或碱土金属氰化物(或其他不昂贵的氰化物源，如丙酮氰醇)、添加剂(其可以是碱，如吡啶或水)和乙酸酐(或其他羧酸酐)的非均相混合物以生成醛的氰化剂。这可以用催化剂(和相关的催化剂)和醛原位进行以产生手性O-酰基氰醇(条件如流程2所示)。这一方法只使用了不昂贵的试剂，并且产生了不对水分敏感且不自动消旋的氰醇衍生物。
Figure A0181672000111
R5＝烷基、芳基、芳烷基，且在这一基团中可以包含卤素、氧、氮或硫原子。R6＝烷基、芳基、芳烷基，且在这一基团中可以包含卤素、氧、氮或硫原子。M＝碱金属或碱土金属。优选，使用氰化钾作为氰化物源，乙酸酐作为酐，2，6-二甲基吡啶作为添加剂，和R1和R2＝t-Bu的催化剂1(或相应的衍生于(R，R-环己烷-1，2-二胺)的对映体)作为催化剂。
本发明使得可以合成源自于各种各样的醛的手性氰醇衍生物。通过使用酰基或腈官能团的标准化学方法可以将产物转化为其他手性化合物。
根据本发明的一个优选方面，提供一种醛基氰化方法，其包括在含有钛或钒的手性络合物的催化剂存在下令醛与以下所列反应：
i)碱金属氰化物；和
ii)羧酸酐。
根据本发明另一个优选的方面，提供一种制备O-酰基氰醇的方法，其包括在含有钛或钒的手性络合物的催化剂存在下令醛与氰化钾及羧酸酐反应。
在所述优选的方面，进一步的优选是如上所述相对于本发明第一方面而言的。
在某些实施方案中，手性过渡金属催化剂和金属氰化物可以以混合物的形式加入。这种混合物被认为是一种新型的物质组合物，因此，形成本发明的另一方面。优选的过渡金属催化剂和金属氰化物是如上所述相对于本发明的第一方面而言的。
通过以下实施例阐明本发明，而非对其进行限定。
在实施例中，催化剂1a具有如下化学式：催化剂1b具有如下化学式：
实施例1
搅拌下，向KCN(5.0g，77mmol)和催化剂1a(R1＝R2＝t-Bu)(0.3g，0.25mmol)的CH2Cl2(60ml)混合物中加入苯甲醛(2.5ml，25mmol)，2，6-二甲基吡啶(0.28ml，2.4mmol)和水(0.4ml，24mmol)。将反应混合物冷却到-30℃，并加入Ac2O(5ml，53mmol)。反应混合物在-30℃下搅拌10小时，然后过滤，以己烷/AcOEt(10∶1)的混合物通过SiO2柱(1cm×10cm)以除去催化剂。将滤液蒸发并真空蒸馏得到2.7g(63％)O-乙酰基(S)-苯乙醇腈，通过手性气相色谱测定有87％的对映体过量。
在相同的条件下(除了反应温度之外)，使用一系列醛进行该实验过程。所得结果列于下表1。
表1
 R2(R1＝H) 温度＝24℃ 温度＝-40℃ 温度＝-78℃
 ee(％) Ee(％) ee(％)
 C6H5  80  90  86
 4-CF3C6H4  60  76  54
 4-FC6H4  65  90  84
 4-ClC6H4  -  90  -
 2-FC6H4  45  86  88
 3-PhOC6H4  -  90  -
 C6H5CH2CH2  40  82  -
(CH3)2CH  -  64  -
(CH3)3C  40  62
反应可以在室温下进行，在2-3小时内定量得到化学品，或在更低的温度下进行，后者给出较好的对映体过量，尽管其代价为较低的化学品收率(40-70％)和较长的反应时间(10小时)。
实施例2
重复实施例1的方法，在-35℃下氰化3-苯基丙醛，除了使用咪唑代替2，6-二甲基吡啶外。以90％的收率，85％的ee得到O-乙酰基氰醇。
实施例3
重复实施例1的方法，除了催化剂1a中R1＝Ph，R2＝H之外。当在-35℃下，以苯甲醛作为基质时，给出90％的收率和85％的ee。实施例4
将搅拌的KCN(12.37g，0.19mol)、催化剂1b(0.487g，4×10-4mol)、t-BuOH(3.7g，4.8ml，5×10-2mol)和2-氯苯甲醛(6.68g，5.35ml，4.75×10-2mol)的干燥二氯甲烷(120ml)混合物冷却到-42℃，然后一次加入乙酸酐(19.4g，17.9ml，0.19mol)。反应混合物在此温度下搅拌7小时。滤除固体盐，用二氯甲烷彻底洗涤。为除去催化剂，将滤液通过硅胶垫(10mm×50mm)，用二氯甲烷洗脱。蒸发溶剂并将所得黄色残余物真空蒸馏得到(R)-2-氯苯甲醛氰醇乙酸酯。
        收率8.87g(88.6％)；b.p.127-130℃(0.2mm)；ee(R)，88.3％；[α]D 25＝+27.4°(c＝1，in CHCl3)；nD 25＝1.5189；1H NMR(200MHz，CDCl3，25℃)：δ＝2.15(s，3H；CH3)；6.66(s，1H；CH)；7.32-7.70(m，4H；ArH).元素分析(％)计算值C10H8ClNO2：C57.30，H3.85，Cl 16.91，N6.68；测量值C56.93，H3.83，Cl17.03，N6.69.
使用不同的醛和催化剂重复这一方法。使用的醛和催化剂和得到的结果的详细内容示于下表2。通过NMR检测化学品产物，除非另有说明。
 表2：根据流程2，由1a或1b促进的O-乙酰基氰醇的对映选择合成[a]
     醛                 催化剂    化学品收率，％  对映体
                                                  过量，ee％[c]
                                                  构型
   PhCHO                1a[1b]    93[92[d]]     90(S)[89(R)]
p-MeOC6H4CHO            1b         74            93(R)
m-MeOC6H4CHO            1b        [99]           93(R)
m-PhOC6H4CHO          1a[1b]    99[99]        90(S)[89(R)]
p-FC6H4CHO            1a[1b]    98[99]        92(S)[93(R)]
o-FC6H4CHO            1a[1b]    87[86]        85(S)[82(R)]
m-FC6H4CHO              1b         99            89(R)
o-ClC6H4CHO           1a[1b]    87[89[d]]    86(S)[88(R)]
PhCH2CH2CHO           1a[1b]    80[79[d]]    84(S)[82(R)]
(CH3)2CHCHO           1a[1b]    64[62[d]]    69(S)[72(R)]
(CH3)3CCHO            1a[1b]    40[40[d]]    62(S)[60(R)]
[c]通过手性GLC测定。
[d]分离后产品的收率

Claims (13)

1.一种氰化醛的方法，其包括在手性催化剂的存在下令醛与如下所列进行反应：
i)不包含Si-CN键或C-(C＝O)-CN部分的氰化物源；和
ii)易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质。
2.根据权利要求1的方法，其中氰化物源为碱金属氰化物，优选氰化钾。
3.根据权利要求1或2的方法，其中易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质是羧酸酐或碳酸酐。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中手性催化剂包括钒或钛的络合物。
5.根据权利要求4的方法，其中使用的催化剂具有如下通式： 或
Figure A0181672000032
其中每一个R1和R2独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、卤代烷基、氨基或酰胺基。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述方法在pKa大于10的添加剂的存在下进行。
7.根据权利要求6的方法，其中添加剂选自吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、叔丁醇和水。
8.根据前述权利要求任一项的方法，其中反应在极性非质子溶剂中进行。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其中易受亲核进攻不含有卤素离去基团的基质加入到手性催化剂、氰化物源、醛、和任选溶剂和pKa大于10的添加剂的混合物中。
10.一种醛基氰化方法，其包括在含有钛或钒的手性络合物的催化剂存在下令醛与以下所列反应：
i)碱金属氰化物；和
ii)羧酸酐。
11.一种制备0-酰基氰醇的方法，其包括在含有钛或钒的手性络合物的催化剂存在下令醛与氰化钾及羧酸酐反应。
12.根据权利要求10或11的方法，其中钛或钒的手性络合物具有以下化学式：
Figure A0181672000041
或其中每一个R1和R2独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、硝基、卤代烷基、氨基或酰胺基。
13.一种物质组合物，其包括手性过渡金属催化剂与金属氰化物的混合物。
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