ES2262665T3 - Procedimiento para cianuracion de aldehidos. - Google Patents

Procedimiento para cianuracion de aldehidos.

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ES2262665T3 ES01953252T ES01953252T ES2262665T3 ES 2262665 T3 ES2262665 T3 ES 2262665T3 ES 01953252 T ES01953252 T ES 01953252T ES 01953252 T ES01953252 T ES 01953252T ES 2262665 T3 ES2262665 T3 ES 2262665T3
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AN Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences INEOS RAS
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Abstract

Un procedimiento para la cianuración de un aldehído que comprende hacer reaccionar el aldehído con: i) una fuente de cianuro que no comprende un Si-CN ni un resto C-(C=O)-CN; y ii) un sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno; en presencia de un catalizador quiral, en el que el catalizador quiral es un complejo metálico que comprende un metal o un ligando quiral.

Description

Procedimiento para la cianuración de aldehidos.
Esta invención se refiere a un procedimiento para la cianuración de aldehídos, particularmente, a la cianuración asimétrica de aldehídos, incluyendo la síntesis de cianohidrinas quirales y derivados de las mismas, tales como O-acilcianohidrinas quirales.
La síntesis de productos intermedios quirales tales como las cianohidrinas quirales y sus derivados es un procedimiento importante para ser usado en la fabricación de productos químicos, agroquímicos y farmacéuticos de primera calidad. Las cianohidrinas enantioméricamente puras y sus derivados son conocidos por ser productos intermedios versátiles para la síntesis de un amplio intervalo de compuestos comercialmente importantes. Por ejemplo, las cianohidrinas quirales y sus derivados son productos intermedios para la síntesis de: \alpha-hidroxi-ácidos, \alpha-aminoalcoholes y 1,2-dioles. Además, las propias cianohidrinas quirales son componentes de insecticidas piretroides de gran éxito.
Hay un cierto número disponible de rutas sintéticas para la síntesis asimétrica de cianohidrinas y sus derivados, implicando casi todas ellas el uso de un catalizador quiral para inducir la adición asimétrica de una fuente de cianuro a un aldehído o una cetona proquiral. Los catalizadores disponibles incluyen enzimas, péptidos cíclicos y complejos de metales de transición. Sin embargo, todos estos procedimientos presentan una o más desventajas significativas que han invalidado su explotación comercial. Muchos de los procedimientos emplean HCN muy tóxico y peligroso, requieren temperaturas de reacción muy bajas (aprox. -80ºC) y/o proporcionan productos con excesos enantioméricos de bajos a moderados.
En M. North, Synlett, 1993, 807-20; F. Effenberger, Ed. Angew. Chem. Int.. Ingl. 1994, 33, 1555; M. North, Ed. Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky, A.R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C.W.; Pattenden, G.; Pergamon Press, Oxford, 1995, vol. 3, capítulo 18; Y. Betokon' et al., Tetrahedron Asymmetry, 1996, Z. 851-5; Y. Belokon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 1293-5; Y. N. Belokon' et al., Izvestiya Akademii Nauk. Seriya Khimicheskaya, 1997, 2040: traducido como Russian Chem. Bull., 1997, 46, 1936-8; V. I. Tararov et al., Chem. Commun., 1998, 387-8; Y. N. Belokon' et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 3968-73; V. I. Tararov et al, Russ. Chem. Bull., 1999, 48, 1128-30; Y. N. Belokon' et al., Tetahedron Lett., 1999, 40, 8147-50; Y. N. Belokon' et al., Eur. J. Org. Chem. 2000, 2655-61; Y. N. Belokon', M. North y T. Parsons; Org. Lett. 2000, 2,1617-9; y en JP07070040 (Sumitomo Chem Co. Ltd) 14 de marzo de 1995; y JP06271522 (Sumitomo Chem Co Ltd) 27 de septiembre de 1994, se revelan procedimientos para la síntesis asimétrica de cianohidrinas y sus derivados.
En concreto, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 3968-73 revela el uso de los catalizadores 1 y 2 que tienen las fórmulas ofrecidas a continuación (con R^{1} y R^{2} = terc-butilo) que son los catalizadores más activos conocidos para esta reacción (Esquema 1).
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(Esquema pasa a página siguiente)
1
en las que R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, halo-alquilo, amino (incluyendo sustituyentes alquilo o arilo en el átomo de nitrógeno) o amino. Preferiblemente, R^{1} y R^{2} = CMe_{a}. Sin embargo, aunque la química mostrada en el esquema 1 tiene un interés dentro del mundo académico, es comercialmente poco relevante debido al coste prohibitivo del cianuro de trimetilsililo. Adicionalmente, el cianuro de trimetilsililo es altamente volátil y peligroso de manejar.
Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la cianuración de un aldehído que comprende hacer reaccionar el aldehído con:
i)
una fuente de cianuro que no comprende un enlace Si-CN ni un resto C-(C=O)-CN; y
ii)
un sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno;
en presencia de un catalizador quiral, siendo el catalizador quiral un complejo metálico que comprende un metal y un ligando quiral.
Los aldehídos que pueden ser empleados en el procedimiento de la presente invención tienen la fórmula química R-CHO, en la que R es un grupo hidrocarbilo sustituido o no sustituido, incluyendo grupos hidrocarbilo perhalogenados. Los grupos hidrocarbilo que pueden estar representados por R incluyen grupos alquilo, alquenilo, arilo y heterocíclicos, así como cualquier combinación de los mismos, tal como aralquilo y alcarilo, por ejemplo, grupos bencilo.
Los grupos alquilo que pueden estar representados por R incluyen grupos alquilo lineales y ramificados que comprenden hasta 20 átomos de carbono, particularmente, de 1 a 7 átomos de carbono y, preferiblemente, de 1 a 5 átomos de carbono. Cuando los grupos alquilo son ramificados, los grupos habitualmente comprenden hasta 10 átomos de carbono en la cadena ramificada, preferiblemente, hasta 4 átomos en la cadena ramificada. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo puede ser cíclico, comprendiendo por lo común de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo más grande y presentando, opcionalmente, uno o más anillos de unión. Los ejemplos de grupos alquilo que pueden estar representados por R incluyen grupos metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, t-butilo y ciclohexilo.
Los grupos alquenilo que pueden estar representados por R incluyen grupos alquenilo(C_{2-20}) y, preferiblemente, alquenilo(C_{2-6}). Puede haber presentes uno o más enlaces dobles de carbono-carbono. El grupo alquenilo puede llevar uno o más sustituyentes, particularmente, sustituyentes de fenilo. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen grupos vinilo, estirilo e indenilo.
Los grupos arilo que pueden estar representados por R pueden contener 1 anillo, 2 o más anillos condensados que pueden incluir anillos cicloalquilo, arilo o heterocíclicos. Los ejemplos de grupos arilo que pueden estar representados por R incluyen grupos fenilo, tolilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, trifluorometilfenilo, anisilo, naftilo y ferrocenilo.
Los grupos hidrocarbilo perhalogenados que pueden estar representados por R incluyen grupos alquilo y arilo perhalogenados, y cualquier combinación de los mismos, tal como grupos aralquilo y alcarilo. Los ejemplos de grupos alquilo perhalogenados que pueden estar representados por R incluyen -CF_{3} y -C_{2}F_{5}.
Los grupos heterocíclicos que pueden estar representados por R incluyen sistemas de anillos aromáticos, saturados y parcialmente insaturados, y pueden constituir 1 anillo, 2 o más anillos condensados que pueden incluir anillos cicloalquilo, arilo o heterocíclicos. El grupo heterocíclico contendrá al menos un anillo heterocíclico, el mayor de los cuales comprenderá por lo general de 3 a 7 átomos por anillo, en el que al menos un átomo es carbono y al menos un átomo es cualquiera entre N, O, S o P. Los ejemplos de grupos heterocíclicos que pueden estar representados por R incluyen grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazoílo y triazoílo.
Cuando R es un grupo hidrocarbilo o heterocíclico sustituido, el sustituyente o los sustituyentes deberían ser tales que no afecten adversamente a la reacción. Los sustituyentes opcionales incluyen grupos halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, tiol, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo perhalogenado, heterocíclico, hidrocarbiloxilo, mono o di-hidrocarbilamino, hidrocarbiltio, ésteres, carbonatos, amidas, sulfonilo y sulfonamido, en los que los grupos hidrocarbilo son como se definen para el R anterior. Pueden estar presentes uno o más sustituyentes.
Las fuentes de cianuro que no comprenden un enlace Si-CN ni un resto C-(C=O)-CN que pueden ser empleadas en el procedimiento de la presente invención incluyen dicianógeno; sales de cianuro de amonio, particularmente, sales de amonio cuaternario tales como tetraalquilo, preferiblemente, tetraalquilo(C_{1-6})-, sales de amonio; cianuros de sulfonilo, por ejemplo, cianuro de tosilo y cianuro de mesilo; y cianuros orgánicos que tienen la fórmula R^{3}-O-CO-CN, en la que R^{3} es H o un grupo hidrocarbilo sustituido o no sustituido como se describe anteriormente, comúnmente, un grupo alquilo(C_{1-6}). En muchas realizaciones, la fuente de cianuro es un cianuro inorgánico, preferiblemente, un cianuro metálico o una fuente in situ de cianuro inorgánico tal como cianohidrina de acetona. Las fuentes de cianuro particularmente preferidas comprenden cianuros de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, por ejemplo, cianuros de litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, magnesio y calcio. La fuente de cianuro más preferida es el cianuro de potasio.
La reacción entre el aldehído y la fuente de cianuro ocurre en presencia de un sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno. Los ejemplos de tales sustratos son compuestos que tienen la fórmula general Q-Y, en la que Q representa un radical de ácido orgánico e Y representa un grupo saliente no halógeno. En muchas realizaciones, el grupo saliente, Y, es un grupo saliente, cuyo ácido conjugado tiene una pKa mayor de aproximadamente -2, tal como mayor de 3, y habitualmente, menor de 12. Los ejemplos de grupos salientes incluyen sulfonatos de alquilo y arilo, tales como mesilato y tosilato; carbonatos, especialmente, carbonatos de alquilo; carboxilatos, especialmente, carboxilatos de alquilo; y grupos de fórmula -NR^{x}R^{y}, en la que R^{x} y R^{y} junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico insaturado que puede comprender uno o más heteroátomos adicionales, especialmente, nitrógeno, particularmente, anillos de imidazol o bencimidazol. Los radicales de ácido orgánico que pueden estar representados por Q incluyen grupos de fórmulas R-(C=O)-, R-(C=S)-, RO-(C=O)-, RN-(C=O)-, RO-(C=S)-, RN-(C=S)-, RS-(C=O)-, RS-(C=S)-, R-(P=O)(OR)-, R-SO_{2}- y R-SO-, en las que R representa un grupo hidrocarbilo sustituido o no sustituido según lo descrito anteriormente.
En muchas realizaciones, el sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno tiene la fórmula general R^{4}-(C=X)-A-Z, en la que R^{4} representa un radical orgánico, tal como un grupo hidrocarbilo sustituido o no sustituido según lo descrito anteriormente o un grupo hidrocarbiloxilo en el que el resto hidrocarbilo es como se describe anteriormente; X representa O, S, N-R o NOR, en el que R representa H o un grupo hidrocarbilo sustituido o no sustituido según lo descrito anteriormente; A representa un calcógeno, preferiblemente, O o S, y Z representa un grupo de fórmula (C=O)-R4 o (C=S)-R4, en el que R4 es como se describe anteriormente; o -A-Z representa un grupo de fórmula -NRxRy como se describe anteriormente. Preferiblemente, X y A representa cada uno O, y Z es un grupo de fórmula (C=O)-R4.
Comúnmente, el sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno es un anhídrido de ácido carboxílico o un anhídrido de un ácido carbónico. Los anhídridos carboxílicos incluyen anhídridos mixtos y son habitualmente los anhídridos de ácidos carboxílicos de alquilo o arilo (C_{1-8}), tales como anhídrido acético y anhídrido trifluoroacético. Los anhídridos de ácidos carbónicos incluyen di-terc-butildicarbonato, (tBuOCOOCOOtBu), N,N'-disuccinildicarbonato, N,N'-dimaleimildicarbonato, maleimida o succinimida de N-(terc-butil-oxicarboniloxilo) y maleimida o succinimida de N-(benciloxicarboniloxilo).
Los catalizadores quirales que pueden ser empleados en el procedimiento de la presente invención son aquéllos conocidos en la técnica por catalizar la adición de un grupo cianuro a un grupo carbonilo, e incluyen enzimas y péptidos cíclicos. Preferiblemente, los catalizadores quirales son complejos metálicos de metales, por ejemplo, B, Mg, Al, Sn, Bi, particularmente, complejos de metales de transición que comprenden un ligando quiral, por ejemplo, Re y lantánidos. En muchas realizaciones, el metal de transición es un ácido de Lewis capaz de formar complejos tetracoordinados con ligandos quirales. Los complejos de metales de transición preferidos son complejos de titanio y vanadio, especialmente, de titanio (IV) y vanadio (V). Los ligandos quirales son preferiblemente tetradentados y, comúnmente, se coordinan mediante átomos de oxígeno y/o nitrógeno. Los ejemplos incluyen binol, tadol, sulfoximinas, saliciliminas y tartratos, especialmente, ésteres de tartrato. Sin embargo, las clase más preferida de ligandos es la de los ligandos quirales de Salen y los derivados de los mismos. El catalizador quiral particularmente preferido empleado en el procedimiento según la presente invención es un catalizador de fórmula 1 ó 2 anteriormente descrita. Cuando se emplea un catalizador de fórmula 1, también es posible usar un catalizador mixto que contenga un ión de vanadio y un ión de titanio en cada unidad de catalizador bimetálico.
El procedimiento según la presente invención es comúnmente llevado a cabo en presencia de un disolvente. Los disolventes preferidos son disolventes apróticos polares, que incluyen halocarburos, por ejemplo, diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; nitrilos, por ejemplo, acetonitrilo; cetonas, por ejemplo, acetona y metiletilcetona; éteres, por ejemplo, dietiléter y tetrahidrofurano; y amidas, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona.
Ventajosamente, el procedimiento de la presente invención es llevado a cabo en presencia de un aditivo que acelera la velocidad de reacción. Comúnmente, estos aditivos son bases inorgánicas tales como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o CaCO_{3}, o comprenden un heteroátomo nucleófilo, y habitualmente, tienen una pKa mayor de 10, por ejemplo, en el intervalo de 15-35, tal como de 15-25. Los ejemplos de aditivos preferidos incluyen bases orgánicas, tales como piridina, 2,6-lutidina e imidazol; alcoholes, tales como alcoholes(C_{1-6}), especialmente, alcoholes terciarios tales como t-butanol; y agua.
Se reconocerá que cuando la fuente de cianuro es un cianuro metálico, la mezcla de reacción será heterogénea. En tales circunstancias, es por tanto deseable agitar eficazmente la mezcla de reacción. Se pueden emplear según lo deseado medios de agitación conocidos en la técnica, por ejemplo, agitadores mecánicos y agitadores ultrasónicos, seleccionados apropiadamente según la escala de la reacción.
El procedimiento de la presente invención es habitualmente llevado a cabo a una temperatura de aproximadamente -40ºC a aproximadamente 40ºC. Si se desea, se pueden emplear temperaturas más bajas, aunque se cree que no resultan ventajosas. Comúnmente, la reacción es llevada a cabo a una temperatura de -25ºC hasta la temperatura ambiente, tal como 15-25ºC.
El producto de la reacción de cianuración en presencia del sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno puede hacerse reaccionar después, por ejemplo, mediante hidrólisis, para formar una cianohidrina. Cuando el sustrato susceptible a un ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno tiene la fórmula general Q-Y, el procedimiento puede ser representado por la secuencia:
2
El procedimiento según la presente invención es particularmente adecuado para la cianuración enantioselectiva de aldehídos. Se ha descubierto que se puede conseguir una cianuración enantioselectiva particularmente eficaz de aldehídos empleando un orden de adición en el que se prepara una mezcla de catalizador quiral, fuente de cianuro, disolvente y aldehído, añadiendo, preferiblemente, un aditivo como se describe anteriormente a esta mezcla. Entonces, si fuera necesario, se ajusta la temperatura de esta mezcla hasta la temperatura de reacción deseada, y se añade el sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno. Se ha descubierto que este enfoque es especialmente adecuado cuando el aditivo comprende lutidina y el sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno es un anhídrido carboxílico.
Ciertas realizaciones de la presente invención comprenden el uso de una mezcla heterogénea de un cianuro de metal alcalino o de un cianuro de metal alcalinotérreo (u otras fuentes económicas de cianuro tales como cianohidrina de acetona), un aditivo (que puede ser una base, p.ej., piridina; o agua) o un anhídrido acético (u otros anhídridos de ácido carboxílico) para generar un agente de cianuración para aldehídos. Esto puede llevarse a cabo in situ con el catalizador 1 (y catalizadores relacionados) y un aldehído para generar O-acilcianohidrinas quirales (condiciones como se ilustra en el esquema 2). Esta metodología sólo usa reactivos económicos y produce derivados de cianohidrina que no son sensibles a la humedad y no se racemizan espontáneamente.
3
R^{5} = alquilo, arilo, aralquilo, y puede contener átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno o azufre en el grupo. R^{6} = alquilo, arilo, aralquilo, y puede contener átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno o azufre en el grupo. M = metal alcalino o metal alcalinotérreo. Preferiblemente, se usa cianuro de potasio como la fuente de cianuro, anhídrido acético como el anhídrido, 2,6-lutidina como el aditivo y catalizador 1 (o el correspondiente enantiómero derivado de (R,R-ciclohexano-1,2-diamina) con R^{1} y R^{2} = ^{t}Bu como catalizador.
Esta invención permite la síntesis de derivados de cianohidrina quiral derivados de una amplia variedad de aldehídos. Los productos pueden ser transformados en otros compuestos quirales por química estándar, usando cualquiera de los grupos funcionales acilo o nitrilo.
Según un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la cianuración de un grupo aldehído que comprende hacer reaccionar el aldehído con:
i)
un cianuro de metal alcalino; y
ii)
un anhídrido carboxílico;
en presencia de un catalizador que comprende un complejo quiral de titanio o vanadio.
Según otro aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una O-acilcianohidrina que comprende hacer reaccionar un aldehído con cianuro de potasio y un anhídrido carboxílico en presencia de un catalizador que comprende un complejo quiral de titanio o vanadio.
En los aspectos preferidos, hay más preferencias según lo anteriormente descrito con respecto al primer aspecto de la presente invención.
En ciertas realizaciones, el catalizador de metal de transición quiral y un cianuro metálico pueden ser añadidos como una mezcla. Se cree que tal mezcla es una composición novedosa de materia y, en consecuencia, forma otro aspecto de la presente invención. Los catalizadores de metales de transición y los cianuros metálicos preferidos son según lo descrito anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente invención.
La invención se ilustra, sin ninguna limitación, mediante los siguientes ejemplos. En estos ejemplos, el catalizador 1a tiene la fórmula:
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4
y el catalizador 1b tiene la fórmula:
5
Ejemplo 1
Se añadieron con agitación a una mezcla de KCN (5,0 g; 77 mmoles) y catalizador 1a (R^{1} = R^{2} = ^{t}Bu) (0,3 g; 0,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) benzaldehído (2,5 ml; 25 mmoles), 2,6-lutidina (0,28 ml; 2,4 mmoles) y agua (0,4 ml; 24 mmoles). Se enfrió la mezcla de reacción hasta -30ºC y se añadió Ac_{2}O (5 ml; 53 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 horas a -30ºC y luego se filtró, se pasó a través de una columna de SiO_{2} (1 cm x 10 cm) en una mezcla de hexano/AcOEt 10:1 para eliminar el catalizador. Se evaporó el filtrado y se destiló al vacío proporcionando 2,7 g (63%) de (S)-mandelonitrilo de O-Acetilo con un 87% de exceso enantiomérico según lo determinado mediante cromatrografía de gases quirales.
El procedimiento experimental fue empleado con un intervalo de aldehídos en las mismas condiciones, a excepción de la temperatura de reacción. En la tabla 1 que figura a continuación, se proporcionan la temperatura empleada y los resultados alcanzados.
TABLA 1
R^{2} (R^{1} = H) Temperatura = 24ºC Temperatura = -40ºC Temperatura = -78ºC
ee (%) ee(%) ee(%)
C_{6}H_{5} 80 90 86
4-CF_{3}C_{6}H_{4} 60 76 54
4-CF_{6}H_{4} 65 90 84
4-ClC_{6}H_{4} - 90 -
2-FC_{6}H_{4} 45 86 88
3-PhOC_{6}H_{4} - 90 -
C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2} 40 82 -
(CH_{3})_{2}CH - 64 -
(CH_{3})_{3}C 40 62 -
Las reacciones pueden ser ejecutadas a temperatura ambiente, proporcionando rendimientos químicos cuantitativos en 2-3 horas, o a temperaturas más bajas, proporcionando éstas mejores excesos enantioméricos, aunque a expensas de rendimientos químicos más bajos (40-70%) y tiempos de reacción más prolongados (10 horas).
Ejemplo 2
Se repitió el procedimiento del ejemplo 1 para la cianuración de propanal de 3-fenilo a -35ºC, a excepción de que se empleó imidazol en lugar de 2,6-lutidina. La cianohidrina de O-acetilo fue obtenida con un rendimiento del 90% y un ee del 85%.
Ejemplo 3
Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, a excepción de que el catalizador 1a, en el que R^{1} = Ph y R^{2} = H, proporcionó un rendimiento químico del 90% y un ee del 82% al usarlo a -35ºC con benzaldehído como sustrato.
Ejemplo 4
Se enfrió hasta -42ºC una mezcla agitada de KCN (12,37 g; 0,19 moles), catalizador 1b (0,487 g; 4 x 10^{-4} moles), t-BuOH (3,7 g; 4,8 ml; 5,0 x 10^{-2} moles) y 2-clorobenzaldehído (6,68 g; 5,35 ml; 4,75 x 10^{-2} moles) en diclorometano seco (120 ml), y luego se añadió anhídrido acético (19,4 g; 17,9 ml; 0,19 moles) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción durante 7 horas a la misma temperatura. Se filtraron las sales sólidas y se lavaron en profundidad con diclorometano. Para separar el catalizador, se pasó el filtrado a través de un lecho corto de sílice (10 mm x 50 mm), eluyendo con diclorometano. Se evaporó el disolvente y se destiló el residuo amarillento resultante al vacío, proporcionando acetato de cianohidrina de (R)-2-clorobenzaldehído. Rendimiento: 8,87 g (88,6%); p.e.: 127-130ºC (0,2 mm); ee(R): 88,3%; [\alpha]^{25}_{D} = +27,4º (c = 1, en CHCl_{3}); n^{25}_{D} = 1,5189; ^{1}H-RMN (200 MHz; CDCl_{3}, 25ºC): \delta = 2,15 (s, 3H; CH_{3}); 6,66 (s, 1H; CH); 7,32-7,70 (m, 4H; ArH). Análisis elemental (%) calculado para C_{10}H_{8}ClNO_{2}: C 57,30; H 3,85; Cl 16,91; N 6,68; encontrado C 56,93; H 3,83; Cl 17,03; N 6,69.
El procedimiento fue repetido usando diferentes aldehídos y catalizadores. En la tabla 2 que figura a continuación, se proporcionan los detalles de los aldehídos y los catalizadores empleados, así como los resultados obtenidos. Los rendimientos químicos fueron medidos mediante RMN, a no ser que se especifique otra cosa.
TABLA 2 Síntesis enantioselectiva de cianohidrinas de O-acetilo, según el esquema 2 promovida por 1a o 1b^{[a]}
Aldehído Catalizador Rendimiento Exceso enantiomérico,
químico, % configuración del % de ee^{[c]}
PhCHO 1a[1b] 93 [92^{[d]}] 90(S) [89(R)]
p-MeOC_{6}H_{4}CHO 1b 74 93(R)
m-MeOC_{6}H_{4}CHO 1b [99] 93(R)
m-PhOC_{6}H_{4}CHO 1a[1b] 99[99] 90(S) [89(R)]
p-FC_{6}H_{4}CHO 1a[1b] 98[99] 92(S) [93(R)]
o-FC_{6}H_{4}CHO 1a[1b] 87[86] 85(S) [82(R)]
m-FC_{6}H_{4}CHO 1b 99 89(R)
o-ClC_{6}H_{4}CHO 1a[1b] 87 [89^{[d]}] 86(S) [88(R)]
PhCH_{2}CH_{2}CHO 1a[1b] 80 [79^{[d]}] 84(S) [82(R)]
(CH_{3})_{2}CHCHO 1a[1b] 64 [62^{[d]}] 69(S) [72(R)]
(CH_{3})_{3}CCHO 1a[1b] 40 [40^{[d]}] 62(S) [60(R)]
[c] determinado mediante CLG quiral. [d] rendimiento de producto aislado.

Claims (14)

1. Un procedimiento para la cianuración de un aldehído que comprende hacer reaccionar el aldehído con:
i)
una fuente de cianuro que no comprende un Si-CN ni un resto C-(C=O)-CN; y
ii)
un sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno;
en presencia de un catalizador quiral, en el que el catalizador quiral es un complejo metálico que comprende un metal o un ligando quiral.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la fuente de cianuro es un cianuro de metal alcalino.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que la fuente de cianuro es cianuro de potasio.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el sustrato susceptible al ataque nucleófilo que no comprende un grupo saliente halógeno es un anhídrido carboxílico o un anhídrido de ácido carbónico.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el catalizador quiral es un complejo de metal de transición que comprende un ligando quiral, siendo el ligando quiral binol, tadol, sulfoximina, salicilimina, tartrato o un ligando de Salen.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el catalizador quiral comprende un complejo de vanadio o de titanio.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el catalizador quiral es de fórmula general:
6 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
61
7
en las que cada R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, halo-oalquilo, amino o amido.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el procedimiento es llevado a cabo en presencia de un aditivo que tiene una pKa mayor de 10.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el aditivo se selecciona entre piridina, 2,6-lutidina, imidazol, t-butanol; y agua.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el procedimiento es llevado a cabo en un disolvente polar aprótico.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el sustrato susceptible a un ataque nucleófilo es añadido a una mezcla de catalizador quiral, fuente de cianuro, aldehído, disolvente aprótico polar y aditivo que tiene una pKa mayor de 10.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la cianuración de un grupo aldehído que comprende hacer reaccionar el aldehído con:
i)
un cianuro de metal alcalino; y
ii)
un anhídrido carboxílico;
en presencia de un catalizador que comprende un complejo quiral de titanio o vanadio.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de una O-acilcianohidrina que comprende hacer reaccionar un aldehído con cianuro de potasio y un anhídrido carboxílico en presencia de un catalizador que comprende un complejo quiral de titanio o vanadio.
14. Un procedimiento según la reivindicación 12 ó 13, en el que el complejo quiral de titanio o vanadio tiene la fórmula:
8
80 
\vskip1.000000\baselineskip
9
en las que cada R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, halo-oalquilo, amino o amido.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0212017D0 (en) * 2002-05-24 2002-07-03 King S College London Catalyst and process
GB0103857D0 (en) 2001-02-16 2001-04-04 Avecia Ltd Preparation of chloromandelic acid
DE10131810A1 (de) * 2001-06-30 2003-02-27 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanhydrinen und deren korrespondierenden Säuren
DE10131811A1 (de) * 2001-06-30 2003-04-03 Clariant Gmbh Optisch aktive Katalysatoren
US8828902B2 (en) 2001-07-12 2014-09-09 Reaxa Limited Microencapsulated catalyst methods of preparation and method of use thereof
DE10259162A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-08 Clariant Gmbh Optisch aktive Komplexe enthaltende Mischungen
JP4758907B2 (ja) 2004-10-15 2011-08-31 三井化学株式会社 チタン化合物及び光学活性シアノヒドリン類の製造法
UA94449C2 (ru) * 2006-03-10 2011-05-10 Ниссан Кэмикал Индастриз, Лтд. Способ получения оптически активного соединения оксида хромена
EP2003135A4 (en) * 2006-03-10 2011-03-02 Nissan Chemical Ind Ltd PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE CHROMENE OXIDE COMPOUND
JP5275335B2 (ja) * 2007-03-29 2013-08-28 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法
CN102234291B (zh) * 2010-04-23 2014-10-15 中国科学院上海有机化学研究所 桥连双希夫碱钛络合物、合成方法及其应用
CN106552671A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种多相催化剂及其制备和应用
CN116987004B (zh) * 2023-09-27 2023-12-12 新华制药（寿光）有限公司 一种3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2919974A1 (de) * 1979-05-17 1980-11-27 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von cyanhydrinacylaten von aldehyden
JPH0429965A (ja) * 1990-05-28 1992-01-31 Katakura Chitsukarin Kk α―Ｎ―アルキルアミノニトリル誘導体鏡像異性体の製造方法
JP3303327B2 (ja) * 1992-03-18 2002-07-22 住友化学工業株式会社 不斉誘起触媒
US5349079A (en) * 1992-12-14 1994-09-20 Akzo Nobel Nv Process for forming α-aminonitriles from carbonyl compound and fatty amine hydrohalide
JPH06271522A (ja) * 1993-01-21 1994-09-27 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性シアノヒドリンエステルの製造方法
JPH0770040A (ja) * 1993-06-22 1995-03-14 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性シアノヒドリンエステルの製造法

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