MXPA04011593A - Catalizador y proceso para la cianacion de aldehidos. - Google Patents

Catalizador y proceso para la cianacion de aldehidos.

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Abstract

Se proporcionan catalizador de vanadio y un proceso para la cianacion de un aldehido. El catalizador de vanadio comprende un complejo de vanadio (IV) Salen. El proceso comprende la reaccion del aldehido con: i) una fuente de cianuro la cual no comprende un enlace Si-CN o una porcion de C-(C=O)-CN; y ii) un substrato susceptible a ataque nucleofilico que no comprende un grupo residual de halogeno; en presencia de un catalizador de Vanadio quiral. La fuente de cianuro es preferentemente un cianuro de metal alcalino y el substrato susceptible a ataque nucleofilico que no comprende un grupo residual de halogeno es un anhidrido carboxilico.

Description

CATALIZADOR Y PROCESO PARA LA CIANACION DE ALDEHIDOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un catalizador, un proceso para la preparación de ese catalizador y un proceso para la cianación de aldehidos, particularmente la cianación asimétrica de aldehidos, incluyendo la síntesis de cianohidrinas quirales y derivados de las mismas, tales como O-acil cianohidrinas quirales. La síntesis de intermediarios quirales tales como cianohidrinas quirales y derivados es un proceso importante para uso en la manufactura de químicos finos, aqroquímicos y farmacéuticos. Se sabe que las cianohidrinas enantioméricamente puras y derivados son intermediarios versátiles para la síntesis de un amplio rango de compuestos comercialmente importantes. Por ejemplo, las cianohidrinas quirales y derivados son intermediarios para síntesis de: oc-hidroxiácidos , oc-amino alcoholes, y 1,2-dioles. Además las cianohidrinas quirales son por sí mismas componentes de insecticidas piretroides altamente exitosos . Existe un número de rutas sintéticas disponibles para la síntesis asimétrica de cianohidrinas y derivados, virtualmente todas las cuales involucran el uso de un catalizador quiral para inducir la adición asimétrica de una fuente de cianuro a un aldehido o cetona proquiral. Los Ref . : 160085 catalizadores disponibles incluyen enzimas, péptidos cíclicos y complejos de metales de transición. Sin embargo, todos estos métodos sufren de una o más desventajas significativas las cuales han negado su explotación comercial. Muchos de los métodos emplean HCN altamente tóxico y peligroso, requieren temperaturas de reacción muy bajas (aproximadamente -80°C) , y/o dan productos con excesos enantioméricos bajos a moderados. Los procesos para la síntesis asimétrica de cianohidrinas y derivados se describen por M. North, Synlett, 1993, 807-20; F. Effenberger, Angew. Chem Int. Ed. Engl . 1994, 33, 1555; M. North, Transformaciones Completas de Grupos Funcionales Orgánicos, editores Katritzky, A.R.; Meth-Cohn, 0.; Rees, C.W.; Pattenden, G. Pergamon Press, Oxford, 1995, vol . 3 capítulo 18; Y. Belokon' y colaboradores, Tetrahedron Asimmetry, 1996, 7, 851-5; Y. Belokon' y colaboradores, J. Chem, Soc . , Perkin Tranas . 1, 1997, 1293-5; Y. N. Belokon' y colaboradores, Izvestiya Akademii Nauk.
Seriya Khimicheskaya, 1997, 2040: traducido como Russian Chem.
Bull., 1997, 46, 1936-8; V. I. Tararov y colaboradores, Chem Commun. , 1998, 387-8; Y. N. Belokon' y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,- 3968-73; V.I. Tararov y colaboradores, Russ. Chem.
Bull., 1999, 48, 1128-30; Y.N. Belokon' y colaboradores, Tetrahedron Lett . , 1999, 4_0, 8147-50; Y. N. Belokon' y colaboradores, Eur. J. Org. Chem., 2000, 2655-62; Y. N. Belokon', M. North, y T. Parsons; Org. Lett., 2000, 2, 1617-9.
La J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, 3968-73 describe el uso de catalizadores 1 y 2 con las fórmulas que se dan a continuación (con R1 y R2 = ter-butilo) (Esquema 1). Esquema de Reacción 1 en donde cada R1 y R2 es independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, halógeno, nitro, haloalquilo, amino (incluyendo substituyentes alquilo o arilo en el átomo de nitrógeno) , o amido. PCT/GB01/03455 describe un nuevo proceso para la cianación de aldehidos, y está particularmente dirigido a la cianación asimétrica de aldehidos. La cianación asimétrica de aldehidos es un procedimiento sintético muy útil para la síntesis de cianohidrinas quirales y derivados de las mismas, tales como O-acil cianohidrinas quirales. Por lo tanto existe una necesidad por nuevos catalizadores para uso en la cianación asimétrica de aldehidos. De conformidad con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un catalizador de la fórmula (3a) ó (3b) : en donde, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, tiol, un hidrocarbilo opcionalmente substituido, hidrocarbilo perhalogenado, un heter.ocíclico opcionalmente substituido, un hidrocarbiloxi opcionalmente substituido, un mono o dihidrocarbilamino opcionalmente substituido, un hidrocarbiltio opcionalmente substituido, un acilo opcionalmente substituido, un éster opcionalmente substituido, un carbonato opcionalmente substituido, una amida opcionalmente substituida, o un sulfonilo o grupo sulfonamida opcionalmente substituido, o comprende parte de un anillo fusionado. R3 y R4 son independientemente grupos halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, tiol, un hidrocarbilo opcionalmente substituido, hidrocarbilo perhalogenado, un heterocíclico opcionalmente substituido, un hidrocarbiloxi opcionalmente substituido, un mono o dihidrocarbilamino opcionalmente substituido, un hidrocarbiltio opcionalmente substituido, un acilo opcionalmente substituido, un éster opcionalmente substituido, un carbonato opcionalmente substituido, una amida opcionalmente substituida, o un sulfonilo o sulfonamido opcionalmente substituido, o R3 y R4 se enlazan opcionalmente de tal manera para formar un anillo o anillos opcionalmente substituidos; Y es un ligando neutral; y X es un anión. Los grupos hidrocarbilo que pueden representarse por R1"4 incluyen independientemente grupos alquilo, alquenilo, y arilo, y cualquier combinación de los mismos, tales como aralquilo y alcarilo, por ejemplo grupos bencilo. Los grupos alquilo que pueden representarse por R1*4 incluyen grupos alquilo lineales y ramificados que comprenden hasta 20 átomos de carbono, particularmente de 1 a 7 átomos de carbono y preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono.
Cuando los grupos alquilo están ramificados, los grupos a menudo comprenden hasta 10 átomos de carbono de cadena ramificada, pre erentemente hasta 4 átomos de cadena ramificada. En ciertas modalidades, el grupo alquilo puede ser cíclico, comprendiendo comúnmente de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo más grande y opcionalmente incluyendo uno o más anillos de conexión. Ejemplos de grupos alquilo que pueden representarse por R1"4 incluyen grupos metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, t-butilo, t-pentilo, ciclohexilo y grupos adamantilo. Los grupos alquenilo que pueden representarse por R1'4 incluyen C2-20, y preferentemente grupos alquenilo C2 - 6 - Puede estar presente uno o más enlaces dobles carbono- carbono . El-grupo alquenilo puede llevar uno o más substituyentes , particularmente substituyentes fenilo. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, estirilo, e indenilo. Los grupos arilo que pueden representarse por R1"4 pueden contener 1 anillo ó 2 ó más anillos fusionados los cuales pueden incluir anillos cicloalquilo , arilo o heterocíclicos . Ejemplos de grupos arilo que pueden representarse por R1"4 incluyen grupos fenilo, tolilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, trifluorometilfenilo, anisilo, naftilo y ferrocenilo . Los grupos hidrocarbilo perhalogenados los cuales pueden representarse por R1"4 incluyen grupos alquilo y arilo perhalogenados , y cualquier combinación de los mismos, tales como grupos aralquilo y alcarilo. Ejemplos de grupos alquilo perhalogenados que pueden representarse por R1"4 incluyen -CF3 y -C2F5. Los grupos heterocíclicos que pueden representarse mediante R1"4 incluyen sistemas de anillos aromáticos, saturados y parcialmente insaturados y pueden constituir 1 anillo ó 2 ó más anillos fusionados los cuales pueden incluir anillos cicloalquilo, arilo o heterocíclicos. El grupo heterocíclico contendrá al menos un anillo heterocíclico, el mayor de los cuales comúnmente comprenderá de 3 a 7 átomos de anillos en los cuales al menos un átomo es de carbono y al menos un átomo es cualquiera de N, O, S o P. Ejemplos de grupos heterocíclicos que pueden representarse por R1"4 incluyen grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazol y triazol . Cuando R3 y R4 están enlazados de tal manera que forman un anillo o anillos substituidos el anillo más grande comúnmente comprende de 5 a 7 átomos de anillo. Cuando R1"4 es un grupo hidrocarbilo , heterocíclico substituido, un grupo hidrocarbiloxi , mono o dihidrocarbilamino , hidrocarbiltio, acilo, éster, carbonato, amida, sulfonilo o sulfonamido, o R3 y R4 están enlazados de tal manera que forman un anillo o anillos substituidos el o los substituyentes deberán ser tales que no afecten la reacción. Los substituyentes opcionales. incluyen grupos halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, tiol, acilo, hidrocarbilo , hidrocarbilo perhalogenado, heterociclilo, hidrocarbiloxi , mono o dihidrocarbilamino, hidrocarbiltio, esteres, carbonatos, amidas, sulfonilo y sulfonamido en donde los grupos hidrocarbilo son como se definieron anteriormente para R1"4. Pueden estar presentes uno o más substituyentes. Los ligandos neutrales que pueden representarse por Y incluyen agua, alcoholes Ci-4, tioles Ci-4, éteres Ci_8, tioéteres Ci-8, aminas Cx-a primarias, secundarias o terciarias, y aminas aromáticas, por ejemplo piridina. Un ligando básico preferido representado por Y es agua. Los aniones , que pueden representarse por X incluyen, haluro, sulfato, alquilsulfato , perclorato, PF6^, acetato, tosilato y triflato. Preferentemente, R1 ó R2 son independientemente grupos alquilo, preferentemente grupos metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, t-butilo, t-pentilo y ciclohexilo.
Más preferentemente R1 ó R2 son independientemente grupos 2-propilo, butilo, 2-butilo, t-butilo, t-pentilo y ciclohexilo. Con mayor preferencia R1 y R2 son independientemente grupos t-butilo, t-pentilo y ciclohexilo. Preferentemente R3 y R4 son independientemente grupos halógeno, ciano, nitro, un hidrocarbilo opcionalmente substituido, hidrocarbilo perhalogenado, un heterocíclico opcionalmente substituido, un hidrocarbiloxi opcionalmente substituido, un dihidrocarbilamino opcionalmente substituido, un hidrocarbiltio opcionalmente substituido, un acilo opcionalmente substituido, un éster opcionalmente substituido, un carbonato opcionalmente substituido., una amida opcionalmente substituida, o un sulfonilo o sulfonamido opcionalmente substituido, o R3 y R4 se enlazan opcionalmente de tal manera para formar un anillo o anillos opcionalmente substituidos. Más preferentemente R3 y R4 son independientemente grupos alquilo o arilo, o R3 y R4 se enlazan de tal manera que forman un anillo opcionalmente substituido que comprende de 5 a 7 átomos de anillos, siendo los átomos de anillo átomos de carbono. Con más preferencia cuando R3 y R4 son independientemente grupos alquilo o arilo, los grupos alquilo o arilo son grupos metilo o fenilo. Más preferentemente R3 y R4 se enlazan de tal manera para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende 6 átomos de anillo y los átomos de anillo son preferentemente átomos de carbono . Con mayor preferencia R3 y R4 se enlazan de tal manera para formar un anillo no substituido que comprende 6 átomos de anillo y los átomos de anillo son átomos de carbono. Los catalizadores preferidos son aquellos en los que R1 y R2 son independientemente grupos 2-butilo, t-butilo, t-pentilo y ciclohexilo, y R3 y R4 son independientemente grupos metilo o fenilo, o R3 y R4 se enlazan de tal manera para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende 6 átomos de anillo, los átomos de anillo son átomos de carbono . Los catalizadores más preferidos son aquellos en los cuales R1 y R2 son independientemente grupos 2-butilo, t-butilo, t-pentilo y ciclohexilo, y R3 y R4 son independientemente grupos metilo o fenilo, o R3 y R4 se enlazan de tal manera para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende 6 átomos de anillo, los átomos de anillo son átomos de carbono. Los catalizadores mayormente preferidos son aquellos en los cuales R1 y R2 son independientemente grupos 2-butilo, t-butilo, t-pentilo, y R3 y R4 se enlazan de tal manera para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende 6 átomos de anillo, siendo los átomos de anillo átomos de carbono. Se ha encontrado que los catalizadores de conformidad con la presente invención son útiles en procesos para la cianación de aldehidos. De conformidad con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para la cianación de un aldehido que comprende la reacción del aldehido con: i) una fuente de cianuro la cual no comprende un enlace Si-CN o una porción C- (C=0) -CN; y ii) un substrato susceptible al ataque nucleofílico que no comprende un grupo residual de halógeno; en presencia de un catalizador quiral de fórmula (3a) ó (3b) .
El catalizador quiral de fórmula (3a) ó (3b) es como se describió arriba en relación con el primer aspecto de la presente invención. Los aldehidos que pueden emplearse en el proceso de la presente invención tienen la fórmula química Rs-CHO, en donde R5 es un grupo hidrocarbilo substituido o no substituido, incluyendo grupos hidrocarbilo perhalogenados . Los grupos hidrocarbilo que pueden representarse por R5 incluyen grupos alquilo, alquenilo, arilo, y heterocíclicos , y cualquier combinación de los mismos, tales como aralquilo y alcarilo, por ejemplo grupos bencilo. Los grupos alquilo que pueden representarse por R5 incluyen grupos alquilo lineales y ramificados que comprenden hasta 20 átomos de carbono, particularmente de 1 a 7 átomos de carbono y preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono. Cuando los grupos alquilo están ramificados, los grupos frecuentemente comprenden hasta 10 átomos de carbono de cadena ramificada, preferentemente hasta 4 átomos de cadena ramificada. En ciertas modalidades, el grupo alquilo puede ser cíclico, incluyendo comúnmente de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo más grande y opcionalmente incluyendo uno o más anillos de conexión. Ejemplos de grupos alquilo que pueden representarse por R5 incluyen grupos metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, t-butilo y ciclohexilo.
Los grupos alquenilo que pueden representarse por R5 incluyen C2-20, Y preferentemente grupos alquenilo C2-6- Pueden estar presentes uno o más enlaces dobles carbono- carbono . El grupo alquenilo puede llevar uno o más subs ituyentes , particularmente substituyentes fenilo. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen grupos vinilo, estirilo e indenilo. Los grupos arilo que pueden representarse por R5 pueden contener 1 anillo ó 2 ó más anillos fusionados los cuales pueden incluir anillos cicloalquilo, arilo o heterocíclicos . Ejemplos de grupos arilo que pueden representarse por R5 incluyen fenilo, tolilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, trifluorometilfenilo , anisilo y ferrocenilo. Los grupos hidrocarbilo perhalogenados que pueden representarse por R5 incluyen grupos alquilo y arilo perhalogenados, y cualquier combinación de los mismos, tales como grupos aralquilo y alcarilo. Ejemplos de grupos alquilo perhalogenados que pueden representarse por R5 incluyen -CF3 y -C2F5. Los grupos heterocíclicos que pueden representarse por R5 incluyen sistemas de anillos aromáticos, saturados y parcialmente insaturados y pueden constituir 1 anillo o más anillos fusionados los cuales pueden incluir anillos cicloalquilo, arilo, o heterocíclicos. El grupo heterocíclico contendrá al menos un anillo heterocíclico, el mayor de los cuales comúnmente incluirá de 3 a 7 átomos de anillo, en los cuales al menos un átomo es carbono y al menos un átomo es cualquiera de N, O, S o P. Ejemplos de grupos heterocíclicos que pueden representarse por R5 incluyen grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo , imidazoilo y triazoilo. Cuando R5 es un grupo hidrocarbilo o heterocíclico substituido, el o los substituyentes deberán ser tales que no afecten adversamente a la reacción. Substituyentes opcionales incluyen grupos halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, tiol, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo perhalogenado, heterociclilo, hidrocarbiloxi , mono o dihidrocarbilamino, hidrocarbiltio, esteres, carbonatos, amidas, sulfonilo y sulfonamido en donde los grupos hidrocarbilo son como se definieron anteriormente para R5. Pueden estar presentes uno o más substituyentes. Las fuentes de cianuro que no incluyen un enlace Si-CN o una porción C- (C=0) -CN que pueden emplearse en el proceso de la presente invención incluyen dicianógeno ; sales de cianuro de amonio, particularmente sales de amonio cuaternarias tales como sales de tetraalquil, preferentemente tetra alquil Ci-6 a-monio;. cianuros de sulfonilo, por ejemplo cianuro de tosilo y cianuro de mesilo; y cianuros orgánicos que tienen la fórmula R6-0-CO-CN, en donde Rs es H o un grupo hidrocarbilo substituido o no substituido como se describió anteriormente, comúnmente un grupo alquilo C1-6. En muchas modalidades, la fuente de cianuro es un cianuro inorgánico, preferentemente un cianuro metálico o una fuente in situ de cianuro inorgánico tal como acetona cianohidrina . Las fuentes de cianuro particularmente preferidas comprenden cianuro de metal alcalino y de metal alcalinotérreo , por ejemplo, cianuros de litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, magnesio y calcio. La fuente de cianuro más preferida es cianuro de potasio . La reacción entre el aldehido y la fuente de cianuro ocurre en presencia de un substrato susceptible de ataque nucleofílico el cual no incluye un grupo halógeno saliente. Ejemplos de tales substratos son compuestos que tienen la fórmula general Q-Y, en donde Q representa un radical ácido orgánico, y Y representa un grupo no halógeno saliente. En muchas modalidades, el grupo residual, Y, es un grupo residual cuyo ácido conjugado tiene un pKa mayor que aproximadamente -2, tal como mayor que 3 y frecuentemente menos que 12. Ejemplos de grupos salientes incluyen sulfonatos de alquilo y de arilo, tales como mesilato y tosilato; carbonatos; especialmente carbonatos de alquilo; carboxilatos, especialmente carboxilatos de alquilo; y grupos de fórmula -NRxRy, en donde Rx y Ry junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico insaturado el cual puede comprender uno o más heteroátomos adicionales, especialmente nitrógeno, particularmente anillos imidazol o bencimidazol . Los radicales ácidos orgánicos que pueden representarse por Q incluyen grupos de fórmulas R-(C=0)-, R-(C=S)-, RO-(C=0)-, RN-(C=0)-, RO-(C=S)-, RN-(C=S)-, RS- (C=0) - RS-(C=S)-, R- (P=0) (OR) - , R-S02- y R-SO-, en donde R representa un grupo hidrocarbilo substituido o no substituido como se definió anteriormente para R5. En muchas modalidades, el substrato susceptible al ataque nucleofílico que no comprende un agrupo residual de halógeno tiene la fórmula general R7- (C=X) -A-Z, en donde R7 representa un radical orgánico, tal como un grupo substituido o no substituido como se describió anteriormente o un grupo hidrocarbiloxi en donde la porción de hidrocarbilo es como se describió anteriormente; X representa 0, S, N-R o OR en donde R representa H o un grupo hidrocarbilo substituido o no substituido como se definió anteriormente para R5 ; A representa un calcógeno, preferentemente 0 ó S y Z representa un grupo de fórmula (C=0) -R7 o (C=S) -R7 en donde R7 es como se describió anteriormente; o -A-Z representa un grupo de fórmula -NRXRY como se describió anteriormente. Preferentemente, X y A representan O, y Z es un grupo de fórmula (C=0) -R7. Comúnmente, el substrato susceptible al ataque nucleofílico que no incluye un grupo halógeno saliente, es un anhídrido de ácido carboxílico o un anhídrido de un ácido carbónico. Los anhídridos carboxílicos incluyen anhídridos mezclados y frecuentemente son los anhídridos de ácidos alquil o aril Ci-8 carboxílieos , tales como anhídrido acético y anhídrido trifluoroacético . Los anhídridos de ácidos carbónicos incluyen bicarbonato de di- ter-butilo, (tBuOCOOCOOtBu) , bicarbonato de ?,?' -disuccinilo , bicarbonato de N, N' -dimaleimilo , N- (ter-butil-oxicarboniloxi) maleimida o succinimida, y N- (benciloxicarboniloxi) maleimida o succinimida . El proceso de conformidad con la presente invención comúnmente se lleva a cabo en presencia de solvente. Los solventes preferidos son solventes polares, apróticos, incluyendo halocarbonos , por ejemplo, diclorometano , cloroformo y 1 , 2 -dicloroetano ; nitrilos, por ejemplo, acetonitrilo ; cetonas, por ejemplo acetona y metiletilcetona ; éteres, por ejemplo éter dietílico y tetrahidrofurano; y amidas, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metilpirrolidona . Ventajosamente, el proceso de la presente invención comúnmente se lleva a cabo en presencia de un aditivo el cual acelera la velocidad de reacción. Comúnmente estos aditivos son bases inorgánicas tales como Na2C03, K2C03 ó CaC03 o comprenden un heteroátomo nucleofílico , y frecuentemente tienen un pKa mayor que 10, por ejemplo, en el intervalo de 15-35, tal como de 15-25. Ejemplos de aditivos preferidos incluyen bases orgánicas, tales como piridina, 2,6-lutidina e imidazol ; alcoholes, tales como alcoholes C1-s, especialmente alcoholes terciarios tales como t-butanol; y agua. Se reconocerá que cuando la fuente de cianuro es un cianuro metálico, la mezcla de reacción será heterogénea. En tales circunstancias, es deseable por lo tanto emplear una agitación eficiente de la mezcla de reacción. ¦ El medio de agitación conocido en la técnica, por ejemplo agitadores mecánicos y agitadores ultrasónicos, seleccionados apropiadamente de acuerdo con la escala de reacción se puede emplear como se desee. El proceso de la presente invención frecuentemente se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -40 °C hasta aproximadamente 40 °C. Si se desea pueden emplearse temperaturas menores, aunque no se cree que sean ventajosas. Comúnmente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde -25°C hasta la temperatura ambiente, tal como 15-25°C.
Ventajosamente, el uso de catalizadores del primer aspecto de la presente invención en estos procesos puede facilitar que las reacciones se lleven a cabo a temperaturas que son mayores que las que pueden emplearse con otros catalizadores (particularmente catalizadores de Ti (IV)) y mostrar aún un alto grado de enantioselectividad . El producto de la reacción de cianación en presencia del substrato susceptible de ataque nucleofílico el cual no comprende un grupo residual de halógeno puede reaccionar entonces, por ejemplo por hidrólisis, para formar una cianohidrina . Cuando el substrato susceptible al ataque nucleofilico el cual no comprende un grupo residual de halógeno tiene la fórmula general Q-Y, el proceso puede representarse por medio de la secuencia: El proceso de conformidad con la presente invención está particularmente adaptada a la cianación enantioselectiva de aldehidos. Se ha encontrado que la cianación enantioselectiva de aldehidos puede lograrse empleando un orden de adición en el cual se prepara una mezcla de catalizador quiral, fuente de cianuro, solvente y aldehido, preferentemente se adiciona a la mezcla un aditivo tal como se describió anteriormente. La temperatura de esta mezcla se ajusta después a la temperatura de reacción deseada si es necesario, y se agrega el substrato susceptible al ataque nucleofilico que no comprende un grupo residual de halógeno. Se ha encontrado que este enfoque es especialmente conveniente cuando el aditivo incluye lutidina, t-butanol o agua y el substrato susceptible al ataque nucleofilico que o comprende un grupo residual de halógeno es anhídrido carboxílico. Ciertas modalidades de la presente invención comprenden el uso de una mezcla heterogénea de un cianuro de metal alcalino, o cianuro de metal alcalinotérreo (u otras fuentes de cianuro no costosas tales como acetona cianohidrina ) , un aditivo (el cual puede ser una base, por ejemplo, piridina; o agua) y anhídrido acético (u otros anhídridos de ácido carboxílico) para generar un agente de cianación para aldehidos. Esto puede llevarse a cabo in situ con el catalizador 1 (y catalizadores relacionados) y un aldehido para generar O-acil cianohidrinas quirales (condiciones tal como se ilustran en el esquema 2) . Esta tecnología utiliza sólo reactivos que no son costosos, y produce derivados de cianohidrina que no son sensibles a la humedad y no recemizan espontáneamente. Esquema de Reacción 2 R =' alquilo, arilo, aralquilo, y puede contener átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno, o azufre en el grupo. R9 = alquilo, arilo, aralquilo, y puede contener átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno, o azufre en el grupo. = metal alcalino o metal alcalinotérreo. Preferentemente, se usa cianuro de potasio como fuente de cianuro, anhídrido acético como el anhídrido, 2,6-lutidina como el aditivo y catalizador 3 (o el derivado enantiomero correspondiente derivado de R, R-ciclohexano-1,2-diamina) con R1 y R2 = tBu es usado como el catalizador.
La presente invención permite la síntesis de derivados de cianohidrinas quirales derivadas de una amplia variedad de aldehidos. Los productos pueden transformarse en otros compuestos quirales mediante química estándar usando los grupos funcionales acilo o nitrilo. De conformidad con un aspecto preferido de la presente invención se proporciona un proceso para la cianación de un grupo aldehido el cual comprende la reacción del aldehido con : i) un cianuro de metal alcalino; y ii) un anhídrido carboxílico; El catalizador quiral de fórmula (3a) ó (3b) es tal como se describió anteriormente en relación con el primer aspecto de la presente invención. De conformidad con otro aspecto preferido de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de una O-acil cianohidrina el cual comprende la reacción de un aldehido con cianuro de potasio y un anhídrido carboxílico en presencia de un catalizador de fórmula (3a) ó (3b) . El catalizador quiral de fórmula (3a) ó (3b) es tal como se describió anteriormente en relación con el primer aspecto de la presente invención. En los aspectos preferidos, las preferencias adicionales son como se describieron anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente invención.
En ciertas modalidades, el catalizador de metal de transición quiral y un cianuro metálico se pueden agregar como mezcla. Se cree que tal mezcla es una composición novedosa de materia consecuentemente forma otro aspecto de la presente invención. Los catalizadores de metales de transición y cianuros metálicos preferidos son como se describieron anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente invención. Los catalizadores de conformidad con la presente invención pueden prepararse por reacción de un compuesto adecuado de vanadio con un ligando en presencia de oxígeno. Típicamente un hidrato de sulfato de vanadilo reacciona con un ligando tipo Salen en solvente en presencia de oxígeno. La invención se ilustra, sin limitación, por medio de los siguientes ejemplos. Métodos Generales Se registraron los espectros de 1H NMR a 250 MHz en un espectrómetro Bruker AM250, y a 400 MHz en un espectrómetro Bruker AMX-400 (a 293 K, CDC13 ó CD2Cl2) . Los espectros estuvieron referenciados internamente con TMS o con el pico de solvente residual, y los picos se reportan en ppm por debajo de TMS. Los espectros infrarrojos de las soluciones se midieron con un espectrómetro de transformada de Fourier Nicolet agna-750 con una resolución de 2 cm"1, Los espectros se registraron usando una celda de KBr de 0.06 mm. Los espectros de solvente se sustrajeron del espectro de la solución usando el programa O NIC de Nicolet. Se registraron rotaciones ópticas en un polarímetro Polar 2001 de Optical Activity Ltd. o un Perkin Elmer 241, y se reportan junto con el solvente y la concentración en g/100 mi. Se efectuaron análisis elementales en un analizador Cario Erba Modelo 1106 o Modelo 1108. Se llevó a cabo GC quiral en una columna capilar de sílice fundida DP-TFA-y-CD (32 m x 0.2 mm) usando helio como gas portador. Se destiló diclorometano sobre Ca¾ Se destiló anhídrido acético del producto comercial (99%) . Se pulverizó perfectamente cianuro de potasio comercial (98%) y se almacenó a vacío sobre P205. Se purificaron aldehidos alifáticos y aromáticos por medio de métodos usuales. Se prepararon ligandos quirales mediante el reflujo de 1 , 2 -ciclohexildiaminas {R,R y S, S) con 2 , 4 -di -ter-but il salicilaldehído . Ejemplo 1 - Síntesis de complejos de vanadio (V) Salen Se mezclaron soluciones de {IR, 2R) -N, N' -bis (3 , 5-di-ter-butilsaliciliden) -1, 2-cianohexanodiamina (1.0 g, 1.8 mmol) en THF (20 mi) e hidrato de sulfato de vanadilo (0.55 g, 1.0 mmol) en etanol caliente (32 mi) y se agitaron bajo reflujo durante 2 horas en aire, posteriormente el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se colocó encima de una columna rellenada con Si02. La elución primeramente con diclorometano, posteriormente con EtOAc : metanol (2:1) dió un catalizador de fórmula 3b en donde R1 = R2 = tBu, R3 y R4 = -(CH2)4- (0.6 g, 53%) como un sólido verde oscuro. Adicionalmente puede recristalizarse de CH2Cl2-benceno. [cc]D23 -914.29 (c = 0.01, CHC13) ; vmáx (KBr, cm"1) : 1618 (VCH=N) ; 1250 (vHS04) ; 965 (vv=0) ; d? (CDC13) : 0.83 (3H, t) , 1.33 (18H, s) , 1.49 (18H, s) , 1.7-2.2 (8H, m) , 3.41 (2H, q) , 3.81 (1H, m) 4.26 (1H, m) , 7.49 (1H, s) , 7.52 (1H, s) , 7.68 (1H, s) , 7.73 (1H, s) , 8.53 (1H, s) , 8.73 (1H, s) . Ejemplo 2 - Síntesis de complejos de Vanadio (V) Salen Por medio del método del ejemplo 1, (1S, 2S)-N,N'-bis ( 3 , 5 -di -ter-butilsaliciliden) -1, 2-ciclohexanodiamina se obtuvo un catalizador de fórmula 3a en donde R1 = R2 = tBu, R3 y R4 = - (CH2)4-. Ejemplo 3 - CianaciÓn de benzaldehído promovido por el catalizador V(V) . A una mezcla agitada de KCN (12.37 g, 190 mmoles) , t- BuOH (3.7 g, 4.8 mi, 50 mmoles), y benzaldehído (5.21 g, 5 mi, 47.5 mmoles) en diclorometano (50 mi), se adicionó H20 (0.5 mi, 31 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió después a -42 °C se agregó (CH3CN/C02) y el catalizador (0.35 g, 0.475 mmoles del catalizador preparado en el ejemplo 2) en diclorometano (20 mi), seguido por anhídrido acético (11.41 g, 10.55 mi, 190 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10 horas a la misma temperatura. Las sales sólidas se filtraron posteriormente y se lavaron perfectamente con diclorometano. Para remover el catalizador la mezcla de reacción se filtró por 'medió de una cama de sílice (10 mm x 50 mm) con elución de diclorometano. El solvente se evaporó en vacío, y el residuo verde resultante se fraccionó en vacío obteniéndose el acetato de benzaldehído cianohidrina . Punto de ebullición de 95-97°C (0.2 mm) ; rendimiento de 7.5 g (87.2%); ee (S) , 90.3%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un catalizador de fórmula (3a) ó (3b): caracterizado porque, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, tiol, un hidrocarbilo opcionalmente substituido, hidrocarbilo perhalogenado, un heterociclico opcionalmente substituido, un hidrocarbiloxi opcionalmente substituido, un mono o dihidrocarbilamino opcionalmente substituido, un hidrocarbiltio opcionalmente substituido, un acilo opcionalmente substituido, un éster opcionalmente substituido, •un carbonato opcionalmente substituido, una amida opcionalmente substituida, o un sulfonilo o grupo sulfonamida opcionalmente substituido, o comprende parte de un anillo fusionado. R3 y R4 son independientemente grupos halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, tiol, un hidrocarbilo opcionalmente substituido, hidrocarbilo perhalogenado, un heterocíclico opcionalmente substituido, un hidrocarbiloxi opcionalmente substituido, un mono o dihidrocarbilamino opcionalmente substituido, un hidrocarbiltio opcionalmente substituido, un acilo opcionalmente substituido, un éster opcionalmente substituido, un carbonato opcionalmente substituido, una amida opcionalmente substituida, o un sulfonilo o sulfonarríido opcionalmente substituido, o R3 y R4 se enlazan opcionalmente de tal manera para formar un anillo o anillos opcionalmente substituidos; Y es un ligando neutral; y X es un anión.
  2. 2. Un catalizador de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 ó R2 son independientemente grupos alquilo, preferentemente grupos metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, t-butilo, t-pentilo y ciclohexilo.
  3. 3. Un catalizador de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque R3 y R4 son independientemente grupos alquilo o arilo, o R3 y R4 están enlazados de tal manera que forman un anillo opcionalmente substituido que comprende de 5 a 7 átomos de anillo, siendo los átomos de anillo átomos de carbono.
  4. 4. Un catalizador de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente grupos metilo o fenilo.
  5. 5. Un catalizador de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 y R4 están enlazados de tal manera que forman un anillo no substituido que comprende 6 átomos de anillo y los átomos de anillo son átomos de carbono.
  6. 6. Un catalizador de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Y es agua, un alcohol Ci-4, un tiol Ci- , un éter Ci-8, un tioéter Ci-8, una amina primaria, secundaria o terciaria Ci_8, o aminas aromáticas . 7. Un catalizador de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X es haluro, sulfato, alquilsulf to, perclorato, PF5", acetato, tosilato o triflato . 8. Un proceso para la cianación de un aldehido caracterizado porque comprende la reacción del aldehido con: i) una fuente de cianuro la cual no comprende un enlace Si-CN o una porción C- (C=0) -CN; y ii) un substrato susceptible al ataque nucleofílico que no comprende un grupo residual de halógeno; en presencia de un catalizador quiral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la fuente de cianuro es un cianuro de metal alcalino, preferentemente cianuro de potasio. 10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el substrato susceptible a ataque nucleofílico que no comprende un grupo residual de halógeno es un anhídrido carboxílico o anhídrido de ácido carbónico. 11. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 ó 10, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo en presencia de un aditivo que tiene un pKa mayor que 10. 12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el aditivo se selecciona de piridina, 2 , 6-lutidina, imidazol, t-butanol y agua. 13. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicación 8, 9, 10, 11 ó 12, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo en un solvente polar, aprótico. 14. Un proceso para la cianación den un grupo aldehido, caracterizado porque comprende la reacción del aldehido con: i) un cianuro de metal alcalino; y ii) un anhídrido carboxílico; en presencia de un catalizador de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 15. Un proceso para la preparación de una O-acil cianohidrina, caracterizado porque comprende la reacción de un aldehido con cianuro de potasio y un anhídrido carboxílico en presencia de un catalizador de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
  7. 7.
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