WO2005070864A1 - エナンチオ選択的なエナミドのカルボニル基への求核付加反応方法と光学活性α−ヒドロキシ−γ−ケト酸エステル、ヒドロキシジケトンの合成方法 - Google Patents

エナンチオ選択的なエナミドのカルボニル基への求核付加反応方法と光学活性α−ヒドロキシ−γ−ケト酸エステル、ヒドロキシジケトンの合成方法 Download PDF

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    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention of this application relates to an enantioselective enamide that enables asymmetric synthesis of optically active compounds, which is useful as a raw material or synthetic intermediate for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, functional polymers, etc.
  • the present invention relates to a method for the nucleophilic addition reaction of a compound to a carbonyl group, and a method for synthesizing an optically active ⁇ -hydroxy-r-keto acid ester, hydroxy diketone or the like using the method.
  • the inventors of the present application have proposed a method for synthesizing an N-acylated amino acid derivative by a nucleophilic addition reaction to an N-acylated imino ester compound using a polymer-supported catalyst (Journal of Combinat. or i al Chemistry, 2001, Vol. 3, No. 5, 401-403). Furthermore, these enantio-selective synthesis methods using chiral copper catalysts (Org. Lett. l. 4, No. 1, 2002, 143-145; J. Am. Chem. Soc., Vol. 125, No. 9, 2003, 2507-2515) has already been reported.
  • nucleophilic reactants are limited to silyl enol ethers derived from esters or thioester compounds, and alkyl vinyl ethers.
  • the application target of the addition reaction and its application were necessarily restricted.
  • the invention of this application is based on the above circumstances, and is useful as a raw material or a synthetic intermediate for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, functional polymers, and the like, using an ⁇ -hydroxy- ⁇ -keto acid compound.
  • the invention relates to a method for a nucleophilic addition reaction of an enamide compound with formation of a hydroxyl group (() to a carbonyl group, comprising copper or nickel.
  • the present invention provides a method for nucleophilic addition of an enanide, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a chiral catalyst.
  • the chiral catalyst comprises a salt of an organic acid or an inorganic acid or a complex or complex of a salt or a complex of the salt with a copper compound or a nickel compound and a chiral diamine ligand.
  • the chiral diamine ligand has an ethylenediamine structure as a part of the enancho-selective nucleophilic addition reaction method of an enamide. Henin The present invention provides a method for thiophilic nucleophilic addition of enamide.
  • Ra is an optionally substituted hydrocarbon group or R 0 —CO— or RQ—O—CO—
  • R fl is an optionally substituted hydrocarbon group.
  • R b represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • a nucleophilic addition reaction of a compound having a carbonyl group represented by the formula (1) with an enamide compound accompanied by formation of a hydroxyl group (-OH) to the carbonyl group of the compound is provided.
  • the present invention provides a method for the nucleophilic addition reaction of an enantioselective enamide, characterized in that the compound having a carbonyl group is an ester of daroxylic acid, and sixthly, an aldehyde compound. Is the following equation (1)
  • R 2 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a hydrocarbon group which may have a substituent bonded through an oxygen atom
  • R 3 represents R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, each of which may be the same or different, and At least one of them is a hydrogen atom, and R 3 may be combined with R 4 or R 5 to form a ring.
  • the invention of the present application provides the following formula (3) by performing an acid treatment after the above nucleophilic addition reaction.
  • the present invention provides a method for synthesizing a keto acid ester. Eighth, by performing a reduction treatment after the above nucleophilic addition reaction, the following formula (4)
  • the optically active ⁇ -hydroxy-arketo acid ester synthesized according to the seventh aspect of the present invention is subjected to a reduction reaction, followed by a cyclization reaction to obtain the following formula (6)
  • the present invention provides a method for synthesizing an optically active ⁇ -hydroxy alactone which produces a compound represented by at least one of the following.
  • the eleventh is the enantioselective nucleophilic addition reaction of an enamide in the fourth invention, wherein the compound having a carbonyl group is represented by the following formula (7)
  • R 2 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a hydrocarbon group which may have a substituent bonded through an oxygen atom
  • R 3 represents substituted indicates also be a hydrocarbon group
  • R 4 Oyo R 5 is the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and at least one of them represents a hydrogen atom.
  • R 3 may be bonded to R 4 or R 5 to form a ring.
  • the present invention provides a method for nucleophilic addition reaction of enantiomers, which is characterized in that it is represented by the following formula: 8)
  • a chiral copper catalyst or a chiral nickel catalyst is used as a catalyst.
  • various catalysts are considered, in which a copper (Cu) or nickel (Ni) atom is indispensable for the constitution and a structure of a chiral organic molecule is added.
  • a copper compound or a nickel compound is used. It is suitably considered to be constituted by a chiral diamine ligand compound.
  • the copper compound or nickel compound may be selected from various compounds such as salts, complex salts, and organometallic compounds as monovalent or divalent compounds, and among them, salts with organic acids or inorganic acids, or salts thereof.
  • a complex with a salt—an organic complex is mentioned as a preferable example.
  • salts with strong acids for example, salts of (per) fluoroalkylsulfonic acid, perchloric acid, sulfuric acid, and the like, and complexes thereof—organic complexes are exemplified as preferred.
  • N i (OT f) For example Cu (OT f) 2, C uC 10 4, C u C 1 0 4 '4 CH 3 CN, Cu (C 10 4) 2 ⁇ 6 ⁇ 2 0, N i (OT f) have N i X 2 + AgOT f (X is a halogen atom) and the like.
  • the chiral diamine ligand one having an ethylenediamine structure as a part in the molecular structure is suitably used.
  • the amino group may have an imine bond.
  • various types such as the following formulas are exemplified.
  • R in the formula represents a hydrocarbon group which may be substituted.
  • the hydrocarbon group may be any one of a chain type and a cyclic type, and may have, as a substituent, a halogen atom, a hydrocarbon group such as an alkyl group, or a alkoxy group.
  • P h (phenyl group) in the above-mentioned formula and a cyclohexyl group may have a substituent.
  • a complex may be prepared in advance from a copper compound ⁇ Nigel compound and a chiral organic molecule and used as a catalyst, or in a reaction system.
  • the copper compound—Niggel compound and the chiral organic molecule may be used as a mixture.
  • the ratio of the catalyst used is usually about 0.5 to 30 mol% with respect to the carbonyl compound as a copper compound, a nickel compound, or a complex of a copper compound or a nickel compound and a chiral organic molecule. Is considered.
  • Ra is an optionally substituted hydrocarbon group or R 11 -CO— or R D —0—CO—
  • R D is an optionally substituted hydrocarbon group.
  • Rb represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 1 in the formula is a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a chain or alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and various kinds of hydrocarbon groups as a combination thereof may be used.
  • various substituents such as a hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkoxy group, a sulfido group, a cyano group, a nitro group, and an ester group may be appropriately used as long as the nucleophilic addition reaction is not inhibited. Good.
  • One enamide compound can be typically represented, for example, by the above formula (2).
  • One of its features is that it has an amide bond or a force-permeate bond.
  • R 2 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a hydrocarbon group which may have a substituent bonded via an oxygen atom
  • R 3 represents Represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent; At least one is a hydrogen atom.
  • the hydrocarbon group may be any of aliphatic, alicyclic or aromatic, and the substituent may be a hydrocarbon group such as an alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group, or the like.
  • Various groups such as a group, a sulfide group, a cyano group, a nitro group, and an ester group are appropriately considered.
  • the reference numeral R 2, - OE t, one ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , Ru is preferably exemplified hydrocarbon group attached through an oxygen atom such as _ Omicron beta eta.
  • R 3 those having a substituent such as a phenyl group, a naphthyl group, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group thereof are exemplified.
  • Aldehyde group of dalioxylate For the nucleophilic addition reaction of the enamide compound to (-CHO), an appropriate organic solvent, for example, a halogenated hydrocarbon, nitriles such as acetonitrile, ethers such as THF, etc. may be used.
  • the atmosphere can be air or an inert atmosphere.
  • the molar ratio of the aldehyde compound and the enamide compound can be appropriately set in the range of about 0.1 to 10 in terms of molar ratio.
  • the optically active ⁇ -hydroxy-imino acid ester represented by at least one of the above is selectively produced by enantioselection.
  • enecarbamate when used as a kind of enamide compound, high stereoselectivity can be realized.
  • the syn-adduct is obtained from the Z-isomer and the anti-adduct is obtained from the E-isomer with high diastereoselectivity and high enantioselectivity.
  • an acid treatment for example, an acid treatment with an aqueous solution of HC1, HBr or the like
  • the optical compound represented by the above formula (3) is obtained.
  • the active ⁇ -hydroxy-keto acid ester can be obtained in high yield and with excellent enantioselectivity.
  • an optically active a-hydroxy-a-amino acid ester represented by the above formula (4) can be obtained in a similar high yield and excellent enantioselectivity.
  • a boron reducing agent compound such as Et 2 B ⁇ Me—NaBH 4 or another metal hydride or a metal hydride complex compound can be used for the reduction treatment.
  • the generated optically active 0; -hydroxy-17 * -amino acid ester is subjected to a cyclization reaction by removing (deprotecting) the acyl group on the amino group, and represented by the above formula (5). It can be well converted to optically active ⁇ -hydroxy-lactams.
  • the acyl group is a benzyloxycarbonyl group, the reaction can be deprotected by catalytic hydrogen reduction.
  • the optically active ⁇ -hydroxy-keto acid ester as described above is subjected to a reduction reaction, followed by a cyclization reaction, whereby the optically active ⁇ -hydroxy-keto acid ester represented by the above formula (6) is obtained. It is also possible to synthesize ⁇ -hydroxyaractones.
  • the compound having a carbonyl group is a diketone compound as in the above formula (7).
  • Symbols R 6 and R 7 in the formula (7) may be the same various hydrocarbon groups as described above.
  • an optically active hydroxydiketone compound represented by the formula (8) can be synthesized by subjecting the diketone compound to a nucleophilic addition reaction with the enamide compound represented by the formula (2).
  • R is 4 B r C 6 H 4 is a chiral diamine ligand (9.9 mg, 0.022 mmol) and a solution of CH 2 C 1 2 (1.5ml) of, C u C 1 0 4 ⁇ 4 CH 3 CN (6.5 mg, 0.020 ol) was added under an argon atmosphere, and the excellent yellow solution was stirred for 8 hours or more and cooled to 0.
  • the reaction was stirred 1 hour at a temperature of 0, and the reaction by adding N aHC0 3 saturated aqueous solution was stopped. Thereafter, the reaction mixture was brought to room temperature and extracted with CH 2 C 1 2. The organic phase was washed and dried. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in EtOH (3. Oml), 48% HBr aqueous solution (0.3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 minutes.
  • reaction mixture was extracted with CH 2 C 1 2, the organic phase washed and dried to give the crude product the solvent was evaporated. This was purified by silica gel chromatography.
  • Table 1 shows the reaction yield and ee (%) according to the type of enamide. Ee (%) was determined by HPLC analysis. table 1
  • Example 1 Enami de and have use the E tilde Rio carboxylate, more Enami de nucleophilic addition reaction and various Kirarujiamin ligand and C u C 1 0 4 ⁇ 4 CH 3 CN was performed to synthesize an ⁇ -hydroxy-amino acid ester.
  • Example 2 The reaction of Example 2, using various Enami de of, was performed by changing the amount of C u C l O 4 '4 CH 3 CN. Table 3 shows the results. It can be seen that a high yield and a high ee% result can be obtained even when the concentration of the chiral copper catalyst is low. Table 3
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 except that the copper compound was replaced by Cu (OTf) 2 and the like.
  • Example 11-11 the following treatment was performed instead of the acid treatment with the HBr aqueous solution.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours.
  • the following compound (12) (13.4 mg, quantitative yield) was obtained.
  • the diastereomer (12) can be separated by silica gel chromatography.
  • Example 1 the reaction was carried out using various enecarbamates shown in Table 10 as the enamide represented by the formula (2).
  • Table 5 shows the reaction product yield (%), syn / anti ratio, and ee (%).
  • the identification values of 7-6 and 7-7 Z7-8 were also shown.
  • Example 7 In the same manner as in Example 7, the reaction was carried out using various encarbamates shown in Table 6. Table 6 shows the yield (%), syn / anti ratio, and e e (%) of the reaction product. The identification values of 8_1Z8-2 and 8/3 / 8-4 of the reaction products were also shown.
  • Example 7 As in Example 7, it was confirmed that an an-ti adduct was obtained from the E-isomer and a syn adduct was obtained from the Z-isomer with high diastereoselectivity and high enantioselectivity.
  • n peaks ⁇ 14.2, 24.6, 27.1, 41.9, 53.8, 61.7, 69.2, 173.6, 210.4;
  • Example 7 As in Example 7, the reaction was carried out using enamide (2) having an ⁇ -substituent as shown in Table 7. The results are also shown in Table 7.
  • a dichloromethane solution (3 ml) of chiral diamine (0.15 mm 01) represented by the following formula was added to a dichloromethane solution (2 ml) of Ni (OTf) 2 and stirred for 8 hours. After cooling this solution to 0, a dichloromethane solution (2.5 ml) of diketone (1.5 mmo1) and a dichloromethane solution (2.5 mmo1) of enamide (1.0 mmo1) were added. l) was added in succession. After stirring for 48 hours, 48% hydrobromic acid (0.5 ml) was added dropwise, and after stirring for 5 minutes, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added. The reaction solution was extracted with dichloromethane, and the organic phase was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Obtained at 7%, optical purity 59% ee.
  • Example 12 a chiral catalyst system composed of Ni (OTf) 2 or Cu (OTf) 2 and various chiral diamine ligands (A, B, C, D, E) was used. The reaction was performed. Table 8 shows the results.
  • Example 1 instead of the N i (OT f) 2, the reaction was conducted by using the N i C l 2 of 2 equivalents of and its Agot f.
  • the invention of this application makes it possible to use optically active ⁇ -hydroxy-r-keto acid esters, which are useful as raw materials and synthetic intermediates for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, functional polymers, etc.
  • An enantioselective method for nucleophilic addition to an aldehyde group is provided which enables asymmetric synthesis of active ⁇ -hydroxy-a-amino acid esters, optically active hydroxydiketones and the like.
  • a highly stereoselective reaction is also possible. Particularly, in the case of ⁇ _1-substituted encarbamate, high diastereoselectivity and high enantioselectivity are realized. become.
  • a new method for synthesizing optically active lactam lactones is provided.

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Abstract

医薬品、農薬、香料、機能性高分子等の製造のための原料や合成中間体として有用な、光学活性なα-ヒドロキシ-γ-ケト酸エステル、光学活性α-ヒドロキシ-γ-アミノ酸エステル、そしてヒドロキシジケトン化合物等の不斉合成を可能とする、エナンチオ選択的なカルボニル基への求核付加反応方法として、カルボニル基へのヒドロキシル基(-OH)生成をともなうエナミド化合物の求核付加反応を銅もしくはニッケルをもってのキラル触媒の存在下に行う。

Description

ェナンチォ選択的なェナミ ドの
カルボニル基への求核付加反応方法と 光学活性 α —ヒドロキシーアーケト酸エステル、
ヒドロキシジケトンの合成方法 技術分野
この出願の発明は、 医薬品、 農薬、 香料、 機能性高分子等の製造 のための原料や合成中間体として有用な、 光学活性化合物の不斉合 成を可能とする、 ェナンチォ選択的なェナミ ドのカルボニル基への 求核付加反応方法と、 これを応用した光学活性 α —ヒドロキシー r 一ケト酸エステル、 ヒドロキシジケトン等の合成方法に関するもの である。
背景技術
従来よりアルデヒド化合物のアルデヒド基ゃアルデヒド化合物よ り誘導されたイミン化合物のィミノ基への求核付加反応方法が検討 されているが、 近年では、 医薬、 農薬、 香料、 機能性高分子等の製 造のための原料や合成中間体としてのアミノ酸誘導体ゃヒドロキシ ルカルボン酸等を効率的に、 さらには不斉合成するための手段とし てこの求核付加反応が注目されている。
この出願の発明者らは、 このような状況において、 ポリマー担持 触媒を用いての N—ァシルイミノエステル化合物への求核付加反応 による N —ァシル化アミ ノ酸誘導体の合成方法 （Journal o f Combinat or i al Chemi s t ry, 2001, Vol. 3, No. 5, 401-403 ) を開発 し、 さらには、 キラル銅触媒を用いてのこれらのェナンチォ選択的 合成方法 （Org. Le t t. Vo l. 4, No. 1， 2002, 143- 145 ; J. Am. Chem. Soc.， Vo l . 125, No. 9， 2003, 2507-2515 ) をすでに報告 している。
しかしながら、 これまでの発明者らによる検討による求核付加反 応においては、 求核反応剤としては、 エステルあるいはチォエステ ル化合物より誘導されたシリルエノールエーテル、 そしてアルキル ビニルエーテルに限られており、 求核付加反応の適用対象とその応 , 用がどうしても制約されていた。
そこで、 この出願の発明は、 以上のような事情から、 医薬品、 農 薬、 香料、 機能性高分子等の製造のための原料や合成中間体として 有用な、 α —ヒドロキシ— γ —ケト酸化合物、 α —ヒドロキシーア 一アミノ酸化合物等の不斉合成を可能とする、 ェナンチォ選択的な カルボニル化合物への求核付加反応方法を提供し、 さらには、 これ を応用した α —ヒドロキシーアーケト酸化合物等の新しい合成方法 を提供することを課題としている。 発明の開示
この出願の発明は、 上記の課題を解決するものとして、 第 1には、 カルポニル基へのヒドロキシル基 （一 Ο Η ) 生成をともなうェナミ ド化合物の求核付加反応方法であって、 銅もしくはニッケルをもつ てのキラル触媒の存在下に反応させることを特徴とするェナンチォ 選択的なェナミ ドの求核付加反応方法を提供する。
そして、 この出願の発明は、 上記方法について、 第 2には、 キラ ル触媒は、 有機酸または無機酸の塩もしくはこの塩の錯体または複 合体である銅化合物もしくはニッケル化合物とキラルジアミン配位 子とにより構成されていることを特徴とするェナンチォ選択的なェ ナミ ドの求核付加反応方法を、 第 3には、 キラルジァミン配位子は、 エチレンジアミン構造をその一部に有することを特徴とするェナン チォ選択的なェナミ ドの求核付加反応方法を提供する。
また、 この出願の発明は、 第 4には、 以上の方法において、 次式
Figure imgf000004_0001
O
(式中の R aは置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは R0 — CO—または RQ— O— C O—であって、 Rflは置換基を有してい てもよい炭化水素基を示し、 R bは、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるカルボ二ル基を有する化合物に対し、 そのカルボニル 基へのヒドロキシル基 （― OH) の生成をともなうェナミド化合物 による求核付加反応を行うことを特徵とするェナンチォ選択的なェ ナミ ドの求核付加反応方法を提供する。
第 5には、 カルボ二ル基を有する化合物がダリォキシル酸のエス テルであることを特徴とするェナンチォ選択的なェナミ ドの求核的 付加反応方法を提供し、 第 6 には、 アルデヒ ド化合物は、 次式 ( 1 )
(1 )
Figure imgf000004_0002
(式中の R1 は、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で 表わされるダリオキシル酸エステルであり、 ェナミ ド化合物は、 次 式 （2 )
Figure imgf000005_0001
(式中の R2は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または酸 素原子を介して結合する置換基を有していてもよい炭化水素基を示 し、 R3は、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R4およ ぴ R5 は、 各々、 同一または別異に、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示し、 少なくとも一方は水素原子である ことを示す。 また R3は、 R4または R5 と結合して環を形成してい てもよい。） で表わされるものとすることを特徴とする方法を提供 する。
第 7には、 この出願の発明は、 上記の求核付加反応後に酸処理す ることにより次式 （ 3 )
Figure imgf000005_0002
(式中の I 1、 R3、 R4および R5は各々前記のものを示す） の少な くともいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴とする 光学活性な 0；—ヒドロキシー ア—ケト酸エステルの合成方法を提供 し、 第 8には、 上記の求核付加反応後に還元処理することにより次 式 （4)
Figure imgf000006_0001
(式中の R1 R2、 R3、 R4および R5は各々前記のものを示す） の 少なくともいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴と する光学活性な α—ヒドロキシー ア 一アミノ酸エステルの合成方法 を提供し、 さらに第 9には、 合成された光学活性な α—ヒドロキシ — ァ 一アミノ酸エステルのァーァミノ基上の置換基 （R2CO— ) を除去した後に環化反応させて、 次式 （5)
Figure imgf000006_0002
(式中の R3、 R4および R5は前記のものを示す） の少なくともい ずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性 な CK —ヒドロキシー アーラクタム類の合成方法を提供する。
またさらに、 第 1 0には、 上記第 7の発明により合成された光学 活性な α—ヒドロキシーアーケト酸エステルを還元反応させ、 続い て環化反応させて、 次式 （6)
Figure imgf000007_0001
(式中の R3、 R4および R5 は各々前記のものを示す） の少なくと もいずれかで表わされる化合物を生成させる光学活性な α—ヒドロ キシー アーラクトン類の合成方法を提供する。
そして、 第 1 1には、 上記第 4の発明におけるェナンチォ選択的 なェナミ ドの求核付加反応であって、 カルボ二ル基を有する化合物 が次式 （7)
Figure imgf000007_0002
(式中の R6および R7は、 同一または別異に、 置換基を有していて もよい炭化水素基を示す）
で表わされるジケトン化合物であり、 ェナミ ド化合物は、 次式 ( 2 )
Figure imgf000007_0003
(式中の R2 は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または酸 素原子を介して結合する置換基を有していてもよい炭化水素基を示 し、 R3は、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R4およ ぴ R5 は、 各々、 同一または別異に、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示し、 少なくとも一方は水素原子である ことを示す。 また、 R3は、 R4または R5 と結合して環を形成して いてもよい。） で表わされるものとすることを特徴とするェナンチ ォ選択的なェナミ ドの求核付加反応方法を提供し、 第 1 2には、 こ の求核付加反応後に酸処理することにより次式 （8)
Figure imgf000008_0001
(式中の R6、 R7、 R3、 R4および R5は各々前記のものを示す） で表わされる光学活性化合物を生成させることを特徵とする光学活 性な tドロキジケ卜ン化合物の合成方法を提供する。 発明を実施するための最良の形態
この出願の発明は上記のとおりの特徵をもつものであるが、 以下 にその実施の形態について説明する。
この出願の発明のカルボニル基へのェナンチォ選択的なェナミ ド の求核付加反応方法では、 触媒としてキラル銅触媒もしくはキラル ニッケル触媒が用いられる。 この場合のキラル触媒としては、 銅 (C u) またはニッケル （N i ) 原子をその構成に欠かせないもの として、 かつキラルな有機分子の構造を付加している各種のものが 考慮される。 一般的には、 銅化合物もしくはニッケル化合物とキラ ル有機化合物とにより構成されるものとするが、 より実際的に、 反 応収率ゃェナンチォ選択性の観点からは、 銅化合物もしくはニッケ ル化合物とキラルジァミン配位子化合物とにより構成されたものと することが好適に考慮される。 銅化合物またはニッケル化合物としては、 1価または 2価の化合 物として塩、 錯塩、 有機金属化合物等の各種のものから選択されて よいが、 なかでも、 有機酸または無機酸との塩、 もしくはこの塩と の錯体ゃ有機複合体が好適なものとして挙げられる。 なかでも、 強 酸との塩、 たとえば、 （パー） フルォロアルキルスルホン酸や過塩 素酸、 硫酸等の塩、 それらの錯体ゃ有機複合体が好ましいものとし て例示される。 たとえば Cu (OT f ) 2、 C uC 104、 C u C 1 04' 4 CH3CN、 Cu (C 104) 2· 6 Η20、 N i (OT f ) い N i X2+AgOT f (Xはハロゲン原子） 等である。
一方のキラルジアミン配位子としては、 分子構造中にエチレンジ アミン構造をその一部として有するものが好適に用いられる。 この 場合のアミノ基はィミン結合を有していてもよい。 たとえば代表的 なものとして、 たとえば次式のような各種のものが例示される。
Figure imgf000009_0001
ここで、 式中の Rは、 置換を有していてもよい炭化水素基を示し この炭化水素基は、 鎖状、 環状のうちの各種のものでよく、 置換基 としても、 ハロゲン原子をはじめ、 アルキル基等の炭化水素基ゃァ ルコキシ基等を有していてもよい。 また、 上記式中の P h (フエ二 ル基）、 そしてシク口へキシル基においても置換基を有していても よい。
この出願の発明における以上のような銅もしくはニッケルをもつ てのキラル触媒については、 あらかじめ銅化合物ゃニッゲル化合物 とキラル有機分子とから錯体を調製して触媒として用いてもよいし、 あるいは反応系において銅化合物ゃニッゲル化合物とキラル有機分 子とを混合して使用するようにしてもよい。 触媒としての使用割合 については、 銅化合物やニッケル化合物もしくは銅化合物やニッケ ル化合物とキラル有機分子との錯体として、 カルボニル化合物に対 し、 通常、 0 . 5〜 3 0モル％程度の割合とすることが考慮される。 反応に用いるカルボニル化合物は、 この出願の発明の求核付加反 応を阻害しない限り、 置換基を有していてもよい脂肪族、 脂環式、 芳香族、 あるいは複素環式のカルボニル化合物等の各種の構造のも のでよい。 たとえばこのようなカルボニル化合物としては、 前記の とおりの次式
Figure imgf000010_0001
(式中の R aは置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは R 11 一 C O—または R D—0— C O—であって、 R Dは置換基を有してい てもよい炭化水素基を示し、 R bは、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるカルボ二ル基を有する化合物であってよい。
たとえば、 カルボ二ル基を有する化合物としては、 前記式 （ 1 ) として示される、 ダリォキシル酸エステルが例として挙げられる。 このものはエステル結合部を有しており、 式中の符号 R 1 は置換基 を有していてもよい炭化水素基である。 たとえば、 鎖状または脂環 状の炭化水素基、 芳香族の炭化水素基、 そしてこれらの組合わせと しての各種の炭化水素基であってよい。 置換基としても、 求核付加 反応を阻害しない限り、 アルキル基等の炭化水素基やアルコキシ基、 スルフイ ド基、 シァノ基、 ニトロ基、 エステル基等の各種のものを 適宜に有していてもよい。
一方のェナミ ド化合物は、 たとえば代表的には前記の式 （ 2 ) と して示すことができる。 その特徵としては、 アミ ド結合もしくは力 ーパメート結合を有していることである。 式中の符号については、 R 2は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または酸素原子を 介して結合する置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R 3 は、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R 4および R 5は、 各々、 同一または別異に、 水素原子または置換基を有していてもよ い炭化水素基を示し、 少なくとも一方は水素原子であることを示し ている。
炭化水素基としては、 上記と同様に、 脂肪族、 脂環式、 あるいは芳 香族のうちの各種のものであってよく、 置換基としても、 アルキル 基等の炭化水素基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 スルフイ ド基、 シァノ基、 ニトロ基、 エステル基等の各種のものが適宜に考慮され る。
また、 符号 R 2 については、 — O E t、 一 Ο ι Β ιι、 _ Ο Β η等の 酸素原子を介して結合する炭化水素基が好適なものとして例示され る。 R 3 については、 フエ二ル基、 ナフチル基、 それらのハロゲン 原子、 アルキル基、 アルコキシ基等の置換基を有するものが好適な ものとして例示される。 ダリオキシル酸エステルのアルデヒド基 (一 CHO) へのェナミ ド化合物の求核付加反応には、 適宜な有機 溶媒、 たとえばハロゲン化炭化水素、 ァセトニトリル等の二トリル 類、 THF等のエーテル類等を用いてもよく、 反応温度は、 — 2 0^〜40で程度の範囲が適宜に採用される。 雰囲気は大気中もし くは不活性雰囲気とすることができるアルデヒド化合物とェナミ ド 化合物との使用割合については、 モル比として 0. 1〜 1 0程度の 範囲で適宜とすることができる。
ェナミ ド化合物の求核付加反応においては、 たとえば前記の式 ( 1) のグリオキシル酸エステルと式 （2) のェナミ ド化合物との 反応を例に説明すると、 次式
Figure imgf000012_0001
の少なくともいずれかで表わされる光学活性な α—ヒドロキシー ァーイミノ酸エステルがェナンチォ選択的に生成されることになる。 そして、 特に、 ェナミ ド化合物の一種としてェンカルバメー ト (enecarbamate)を用いる場合には、 高い立体選択性も実現される ことになる。 Z—体からは s y n—付加物が、 E—体からは a n t i一付加物が高いジァステレオ選択性と高いェナンチォ選択性で得 られる。 上記のイミノ酸エステル化合物を単離することなしに、 ま たは単離して、 酸処理、 たとえば HC 1、 HB r等の水溶液による 酸処理を施すことにより、 前記式 （3) で表わされる光学活性な α ーヒドロキシーア一ケト酸エステルを高い収率で、 しかも優れたェ ナンチォ選択性で取得することができる。
また、 他方で、 酸処理ではなく、 還元処理を施すことにより、 前 記式 （4) で表わされる光学活性な a—ヒドロキシー ア 一アミノ酸 ェステルを同様に高い収率で、 しかも優れたェナンチォ選択性で取 得することができる。 この場合の還元処理は、 たとえば、 E t 2B 〇M e— N a B H4等のホウ素還元剤化合物や他の金属水素化物ま たは金属水素錯化合物を用いることができる。 そして、 生成された 光学活性な 0；—ヒドロキシ一 7*—アミノ酸エステルは、 ァーァミノ 基上のァシル基を除去 （脱保護） することにより環化反応させて、 前記の式 （ 5) で表わされる光学活性な α—ヒドロキシー ア—ラク タム類に良好に転換することができる。 たとえば、 ァシル基がベン ジルォキシカルポニル基の場合には接触水素還元により脱保護一環 匕反応させることができる。
また、 この出願の発明においては、 前記のとおりの光学活性な α —ヒドロキシー ア —ケト酸エステルを還元反応させ、 続いて環化反 応させることにより、 前記式 （6 ) で表わされる光学活性な α—ヒ ドロキシー アーラク トン類を合成することも可能とされる。
そして、 この出願の発明においては、 力ルポ二ル基を有する化合 物が前記式 （ 7 ) のようにジケトン化合物であることも好適な例と して示される。 式 （ 7 ) における符号 R6、 R7については前記同様 の各種の炭化水素基であってよい。 このジケトン化合物に対しては、 たとえば前記式 （ 2 ) のェナミ ド化合物を求核付加反応させて、 式 ( 8 ) のような光学活性なヒドロキシジケトン化合物を合成するこ とが可能となる。
そこで以下に実施例を示し、 さらに詳しく説明する。 もちろん以 下の例によって発明が限定されることはない。 実施例
以下の実施例においては、 特に明記している場合以外には、 キラ ルジァミン配位子 （ligand) の符号は次のものを示している。
6H3
Figure imgf000014_0001
3v: R = P
3w: = 2-nap
3x: R = (3,5-(¾^2)-?|1 ぐ実施例 1 >
次式において、 Rが 4 B r C6H4であるキラルジアミン配位子 (9.9mg, 0.022mmol) の CH2C 12 ( 1.5ml) の溶液を、 C u C 1 04· 4 CH3CN (6.5mg, 0.020雇 ol) にアルゴン雰囲気下に加え、 優れた黄色溶液を 8時間以上攪拌し、 0でに冷却した。
Figure imgf000015_0001
次いで、 この混合溶液に、 次式
Figure imgf000015_0002
で表わざれるェチルダリオキシレート （100j l， 0.40謹 ol) の C H2C 12 (0.8ml) 溶液を添加し、 さらに表 1に示した式 （2) の ェナミ ド (enamide) (0.20mmol) の C H2C 12 (0.8ml) 溶液を加 えた。
反応趫合液を 0 の温度で 1時間攪拌し、 N aHC03飽和水溶 液を加えて反応を停止させた。 その後、 反応混合液を室温とし、 C H2C 12 で抽出した。 有機相を洗浄、 乾燥した。 溶媒を蒸発させた 後に、 残渣を E t OH (3. Oml) に溶解し、 4 8 %HB r水溶液 (0.3ml) を加え、 室温において 1. 5分間攪拌した。
反応混合物を CH2C 12で抽出し、 有機相を洗浄、 乾燥し、 溶媒 を蒸発させて粗生成物を得た。 このものはシリカゲルクロマトグラ フィ一により精製した。
表 1にはェナミ ドの種類に応じた反応収率と e e (%) を示した。 なお e e (%) は、 H P L C分析により決定した。 表 1
Figure imgf000016_0001
N o. 1— 1〜 1— 5の場合の生成物についての同定値を次に示 した。
Figure imgf000017_0001
(q. 2H, J = 7.1 Hz), 4.61-4.67 (m, IH), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, IE), 7.92- 7-98 (m, 2H); 13c NMR (CDCI3) δ = 14.0, 42.1, 61.8, 67.1, 128.1, 128.6, 133.5, 136.4, 173.7, 197.5. IR (neat) 3475, 3063, 2983, 1737, 1687, 1597, 1580, 1449, 1368, 1213, 1098, 1045, 860, 759, 690, 582, 499 cm'1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C12H15O4 [M+H]+ 223.0970. Found 223.0972.； HPLC, Daicel Chiralcel ADH, hexane/^PrOH = 4/1, flow rate = 0.5 mL/min： ¾ = 19.9 min (i), ¾ = 22.2 min (R). 28
Figure imgf000017_0002
3.48
(dd, IH, J = 4.0, 17.4 Hz), 3 8 (brd, IH, J = 6.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 4.26 (¾, 2H, /= 7.1 Hz), 4.60-4.70 (m, IH), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.90- 7.97 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3) 5 = 14.0, 41.7, 55.4, 61.7, 7.3, Π3.8, 129.5, 130.4， 163.8, 173.8, 196.1. IR (neat) 3483, 2979, 2841, 1739, 1677, 1600, 1575, 1512, 1465, 1421, 1368, 1265, 1172, 1099, 1027, 988, 895, 834, 737, 579 cm-1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C13H1705 [M+H]+ 253.1076. Found 253.1097.； HPLC, Daicel Chiralcel ADH, hexane/'PrOH = 4/1, flow rate = 0.4 mL/ima： ¾ = 43.1 min ( ， <R = 45.7 min (i?).
Figure imgf000017_0003
Hz), 4.62-4.70 (m, IH), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.86-7.93 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3) δ = 14.1, 2.2, 62.0, 67.1, 129.0, 129.6, 134.8, 140.1, 173.7, 196.3. IR (neat) 3480, 2982, 1739, 1684, 1590, 1573, 1402, 1213, 1093, 1045, 820, 531 cm"1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C12H14CIO4 [M+H] +, 257.0580. Found 257.0584.; HPLC, Daicel Chiralcel ADH, hexaneWrOH = 4/1, flow rate = 0.5 mL/min.： ¾ = 24.2 min (5)， fR = 26.5 min (め.
Figure imgf000018_0001
J = 7.1 Hz), 4.66 (dt, IH, J- 4.2, 5.5 Hz), 7.26 (apparent d, 2H, = 8.0 Hz), 7.85
(apparent d, 2H, 7 = 8.2 Hz); I3C NMR (CDC13) δ = 14.0, 21.6, 42.0, 61-7， 67.2,
128.2, 129.3, 133.9, 144.4, 173.7， 197.1. IR (neat) 3483, 2981, 1742, 1682, 1606,
1405, 13お， 1212, 1098, 1044, 813, 578 cm"1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for
C13Hi704 [ +H]+, 237.1127. Found 237.1120·; HPLC, Daicel Chiralcel ADH, hexaae/iprOH = 4/1, flow rate = 0.3 mL/min： ¾ = 36.1 min GS), ¾ = 38.2 min (/?). (2S)-2-Hydroxy-4-naphthalen-2"yl-4-oxo-butyric acid ethyl ester: ¾ NMR (CDCI3) δ = 1.28 (t, 3H, J = 7.1
Figure imgf000018_0002
Hz), 3.52 (d, IH, J = 5.9 Hz), 3.59 (dd, IH, 7 = 6.1, 17-3
Hz), 3.66 (dd, IH, J = 3.9, 17.3 Hz), 4.28 (q, 2H, = 7.1 Hz), 4.73 (dt, IH, J = 4.2,
5.4 Hz), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.82-8.20 (m, 4H), 8.45 (s, IH); 13C NMR (CDQ3) 5 =
14.1, 42.3, 61.9, 67.3, 123.6, 126.9, 127.8, 128.6, 128.8, 129.6, 130.2, 132.4, 133.8,
135.8, 173.9, 197.5. IR (neat) 3481, 3058, 2982, 1741, 1681, 1627, 1469, 1369, 1209, 1097, 1045, 859, 824, 749, 477 cm-1； HRMS (FAB); Exact mass calcd for Ci6Hi704
[M+H]+ 273.1127. Found 273.1125.； HPLC, Daicel Chiralcel ADH,
hexane/'PrOH = 4/1, flow rate = 0.5 mL/min： iR = 27.0 min (S), = 30.4 min (R).
<実施例 2 >
実施例 1の N o . 1— 1ェナミ ドとェチルダリォキシレートを用 い、 各種のキラルジァミン配位子と C u C 1 04 · 4 C H 3 C Nとに よりェナミ ドの求核付加反応を行い、 α—ヒドロキシーアーィミノ 酸エステルを合成した。
その結果を表 2に示した。
表 2
Figure imgf000019_0001
entry metal ― ligand _ yield f%) ee (%)'
1 CuCI04-4CH3CN 3a 90 35a
2 CuCl0 '4CH3CN 3i 94 93
3 CuPF6-4CH3CN 3i 94 82
4 CuOTf'0.5C6H5CH3 3i 66 78
5 CuCI04-4CH3CN 3j 92 73
6 CuCI04'4CH3CN 3k 52 68
7b CuCI04*4CH3CN 3i 48 91
8C CuCI04-4CH3CN 3i 97 93
9d Cuao4«4CH3CN 3i quant 94
10rf CuCl04«4CH3CN 3m 97 81
11d CuCl04-4CH3CN 3n quant 86
12d CuCI0 '4CH3CN 30 98 95
13* Cua04«4CH3CN 3p 87 94
14* CuCI04«4CH3CN 3q 93 94
15d CuCI04-4CH3CN 3r 97 96
16d CuCI04'4CH3CN 3s 93 96.5
I7d CuCl0 '4CH3CN 3t 93 97.0
a The absolute configuration is S except in entry 1 (R). b -78 °C. c Eth^ glyoxylate (1.5 equiv) was used. 'J Ethyl
g!yoxylate (2.0 equiv) was used. ぐ実施例 3 >
実施例 2の反応を、 各種のェナミ ドを用い、 C u C l O4' 4 C H3CNの使用量を変更して行った。 その結果を表 3に示した。 キ ラル銅触媒の濃度が低い場合でも高収率、 高 e e %の結果が得られ ることがわかる。 表 3
Figure imgf000020_0001
entry 2 x (mol%) yield (%) ee (%)
1 10 93 97
2 2a 5 94 96
3 2a Q. 2 96 95
4 2a 1 90 94
5 2b (R = PMP) 10 94 93
6 2c (R = PCP) 10 97 97
7 2d (R = PMeP) 10 quant 96
8 2e(R = 2-Nap) 10 91 96
Cbz s Benzyloxycarbonyl. PMP = p-Metho):yphenyl.
PCP - p-Chlorophenyl. PMeP =p- ethylphenyl.2-Nap = 2-Naphthyl. ぐ実施例 4 >
実施例 2において、 銅化合物を C u (OT f )2他に代えて反応を 行った。
その結果を表 4に示した。 生成物の絶対立体配置は Rであった。
表 4
Figure imgf000021_0001
entry metal llgand yield (%) ee (%)'
1 Cu(OTf)2 3a 93 55
2暑 Cu(OTf)2 3a 91 54
3b Cu(OTf)2 お 89 58
4 Cu(OTf)2 3b 74 59
5, CU(OTf2 3c 58 57
6 Cu(OTf)2 3d 96 46
7 Cu(OTf)2 3e 97 37
8 Cu(OT 2 3h 70 73
9 Cu(OTf)2 3i 65 70
10 Cu(OT 2 3j 66 28
11 Cu(OTf)2 3k 71 52
12 Cu(OT02 31 68 17
13 Cu(OT1)2 3v 89 51
14 Cu(OTf)2 3w 91 50
15 Cu(OTf)2 3x quant 62
16
Cu(SbF6)2 3b 77 44
* Catalyst (30 mol%) was used. b -20。C.
<実施例 5>
実施例 1一 1において、 HB r水溶液による酸処理に代えて以下 の処理を行った。
すなわち、 残渣分に THF (2.0ml) と M e OH (0.5ml) の混 合液を添加し、 一 7 8 *Cに冷却した。 E t 2B OM e (79 1, 0.6匪 ol) を添加し、 1 5分間攪拌した。 次いで、 N a B H4 (22.7ig, 0.6imol) を添加した。 混合液を— 7 8 の温度におい て 2時間攪拌した。
Ac OH (0.3 1) の添加により反応を停止させ、 温度を室温と した。
次の化合物を、 46. 5mg、 収率 6 5 %で得た。 s ynZa n t i = 94/6であった。 O 4-Beiwyloxycarbonylamino-2-hydrox -4-phenyl- BO'^ ^ 'Ph butyric acid ethyl ester: (10, syn/anti = 94/6): !H NMR
0H HI¾ O^ h (CDC¾) δ = 1.23 (t, 3H x 19/20,7=7.1 Hz), 1.25 (t, 3H x 1/20, / = 7.0 Hz), 1.95-2.40 (m, 2H), 3.33 (brs, IH 19/20), 3.51 (brs, IH x 1/20),
4.00-4.40 (m, 3H)， 4.85-5.20 (m, 3H), 5.52 (d, IH x 19/20, /= 7.3 Hz), 5.96 (d, IH x
1/20, /= 8.2 Hz), 7.00-7.60 (m, 10H); MR (CDC13) sym δ = 14.1, 40.3, 52.6,
61-8, 66.8, 68.4, 126.4, 127.6, 128.1, 128.4, 128.7, 136.3, 141.4, 155.7, 174.4; anti:
(distinguishable peak) 40.2, 52.4, 67.8, 126.2, 127.4, 141.1, 156.0, 174.3; LRMS
(FAB)m/z = 358 (M+H+) 同様にして E t 20溶媒中で Z n (B H4) 2 ( 1当量） を用いて 3時 間反応させたところ、 収率 6 6 %、 s y n/a n t i = 7 8/2 2 の結果が得られた。
<実施例 6>
次の反応式に従って、 実施例 5の生成物より、 ァーラク夕ム類 (1 2) を合成した。
Figure imgf000022_0001
1 ) 前記生成 （ 1 0 ) ( 31.3mg, 0.08蘭 ol ) の C H 2 C 1 2 (0.6ml) 溶液に、 2.6- lutidine (12. Omg, 0.114mmol) の CH2C 12 (0.2 ml) 溶液と、 t e r t—ブチルジメチルシリルトリフルォ ロメ タ ンスルホネー ト ·· T B D M S O T f (27.8mg, 0.105 miol) の CH2C 12溶液を、 0 の温度で加えた。
反応混合物を室温において 1 0時間攪拌した。
水を添加した後に CH2C 12で抽出し、 有機相を洗浄、 乾燥した 後に、 溶媒を蒸発させた。 粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィ 一により精製した。
次の化合物 （1 1) を 3 7. 9mg (収率 9 2 %) 得た。 03 (s,
Figure imgf000023_0001
3H), 0.02 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.15-1.27 (m, 3H), 2.00-2.35 (m, 2H), 3.90-4.30 (m, 3H), 4.80-5.15 (m, 3H), 5.50 (brs, IH), 7.15-7.40 (m, 10 H); anti:
(disti guishable peak) δ = -0.02 (s， 3H), 0.03 (s, 3H), 5.62 (brd, IH, J = 7.7 Hz); 13C NMR (CDC13) syn: δ =—5.4, - 5.0, 14.0, 18.1, 25.7, 41.0, 52.9, 61.0， 66.6, 70.3,
126.4, 127.4, 128.0, 128.1, 128.4, 128.6, 136.4, 141.8, 155.3, 173.2; anti:
(distinguishable peak)—5.0, 14.1, 41.8, 52.3, 69.8, 126.0, 127.3, 128.6, 142.2, 155.6,
173.1; TR (neat) 3343, 2940, 1720, 1518, 1254, 1131， 1038, 839, 781, 699cm-1;
HEMS (FAB); Exact mass calcd for C26H38N05Si [M+H]+ 472.2519- Found
472.2508.
2 ) 上記生成物 （ 1 1 ) (21.4mg, 0.454miol) の A c O E t (2.0ml) 溶液に、 A c OH (16.8mg, 0.0272mmol) と、 5 %P d /C (9.7mg, 10iol%) を室温で添加した。 雰囲気のアルゴンガス を H2ガスにより置換し、 1 1時間攪拌した。
次の化合物 （ 1 2) (13.4mg、 定量的収率） を得た。 ジァステレ ォマー （ 1 2) は、 シリカゲルクロマトグラフィーにより分離可能 である
Figure imgf000024_0001
7.5 Hz), 6.02 (brs, 1H), 7.20-7.43 (m, 5H); NMR
(CDCI3) δ = -5.1, -4：5, 18.3, 25.8, 41.5, 55.1, 69.9, 125.5, 127.9, 129.0, 142.1, 176.3;
IR (neat) 3226, 2927, 2892， 2855, 1715, 1496, 1471, 1331, 1253, 1151, 1091, 1028,
963, 880, 839, 780， 699 cm"1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C16H26N02Si
[M+H]+ 292.1733. Found 292.1733·;
(3S, SS)-3-(fert-Butyl-dimethyI-siIanyloxy)-5-phenyL-
Figure imgf000024_0002
(CDCI3) δ = -5.1， -4.5, 118.3, 25.8, 42.0, 53.9, 70.8, 126.1， 128.2, 128.9, 176.0; IR ·
(neat) 3220, 2936, 2858, 2359, 1717, 1463, 1330, 1247, 1151, 882， 838, 781, 698 cm"
!; HRMS (FAB); Exact mass calcd for CigH26N02Si [M+H]+, 292.1733. Found
292.1736.； ぐ実施例 7 >
実施例 1において、 前記式 （ 2 ) で表わされるェナミ ドとして表 1 0 で示した各種のェンカルバメート （enecarbama t e ) を用いて 反応させた。 表 5には、 反応生成物の収率 （％) と、 s y n / a n t i 比、 e e ( % ) を示し、 反応生成物の 7 — 1 7 — 2、 7 - 3 / 7 - 4 7 — 5 / 7 — 6並びに 7 — 7 Z 7 — 8の同定値も示した。
この反応の結果から、 E—体からは a n t i 一付加物が Z—体か らは s y n—付加物が、 高いジァステレオ選択性おょぴェナンチォ 潭択性で得られることが確認された。
Figure imgf000025_0001
9 拏
df/X3d f^980Z.0/S00Z OAV
Figure imgf000026_0001
73.1, 128.3, 128.7, 133.4, 135.9, 173.1: IR (neat) syn 3480, 3063, 2978, 2936, 1734,
1678, 1596, 1579, 1449, 1369, 1217, 1133, 1062, 1023, 1001, 75, 52, 862, 794, 708; i d ZAU, 3059, 2981, 2941, 1738, 1685, 1588, 1454, 1372, 1255, 1209, 1144, 1092, 1024, 973, 701 cm ; HRMS (FAJB); Exact mass calcd for Ci3H"04 [M+H]+, 237.1127. Found 237.1118.; HPLC, Daicel Chiralcel AS + ADH + AD,
hexane !PrOH = 4/1, flow rate = 0.5 mL tnin： 4. = 46.7 min (25, 35)， ¾_ = 50-6 min (2R, 3R), ¾. = 54.3 min (2S, 3R), /R = 61.9 min (2R, 3S).
Figure imgf000026_0002
9.3 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.94 (dq, IH, J= 4.6, 7.3 Hz), 4.15 (apparent dq, 2H, /= 3.2, 7.1 Hz), 4.36 (dd, IH, = 4.6, 9.3 Hz), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H); 13C NMRsyw CCDCI3) 5 = 12.3, 14.0, 43.7, 55.4, 61.8, 71.7, 113.9, 128.5, 130.7, 163.7, 173.1, 200.4; and (CDCI3) δ = 14.0, 14.6, 43.2, 55.5, 61.4, 73.4, 113.9, 128.7, 130.S, 163.8, 173^, 201.9; IR (neat) syn 3477, 2979, 2935, 2850, 1730, 1670, 1600, 1573, 1510, 1463, 1420, 1308， 1261, 1173, 1125, 1027, 976, 843, 770, 604; anti 3478, 2979, 2941, 2843, 1738, 1671, 1599, 1580, 1510, 1457, 1419, 1370, 1308, 1257, 1216, 1172, 1092, 1026, 974, 841 cm-1; HRMS (TAB); Exact mass calcd for C14H19O5 [M十 H]+,
267.1232. Forand 267.1232.； HPLC, Daicel Chiralcel ADH, hexane ?PrOH = 4/1, flow rate = 0.2 mI7min： ¾ = 60.5 min (2R, 3R), % = 65.4 min (2S, 2S), ¾ = 75.2 min (2R, 3S), ¾ = 78.9 min (2 & 3R).
Figure imgf000026_0003
3¾ J= 7.1 Hz), 3.53 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 3.91 (dq, IH, = 5.0, 7.1 Hz), 4.08-4.24 (m, 2H), 4.38 (dd, IH, J = 5,0, 8.2 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.80-7.95 (m, 2H); NMR sytt (CDCI3) δ = 12.1, 14.0, 44.4， 62.0, 71.5， 129.0, 129.8, 134.1, 139.7, 173.1, 200.3; anti (CDCI3) δ = 13.9, 14.0, 44.1, 61.6, 73.0, 129.0, 129.8, 134.3, 139.9, 173.0, 201.8; ffi. (neat) syn 3485, 2982, 2938, 1730, 1682, 1589, 1571, 1488, 1455, 1401, 1217, 1132, 1092, 1013, 977, 843, 758, 692, 533, 478; aitti 3478, 3092, 2982, 2935， 1738, 1686, 1589, 1455, 1402, 1255, 1208, 1144, 1092, 1022, 976, S42, 751 , 527 cm" 1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for Ci3H16Cl。4 [ +H]+, 271.0737. Found
271.0745.； HPLC, Daicel Chiralcel AS, hexane 'PrOH = 4/1, flow rate = 0.5 mUmin： iS. - 15.1 mio (2 3S , ¾ = 16.6 min (25, 3R), ¾ = 21.4 min (2Λ, 35), ¾ = 23.9 min (2R, 3R). <実施例 8 >
実施例 7 と同様に、 表 6で示した各種のェンカルバメートを用い て反応させた。 表 6には、 反応生成物の収率 （％)、 s y n/ a n t i比、 e e (%) を示した。 反応生成物の 8 _ 1 Z 8— 2並びに 8 3 / 8 — 4の同定値も示した。
実施例 7 と同様に、 E—体からは a n t i 付加物が、 Z体から は s y n 付加物が、 高いジァステレオ選択性おょぴェナンチォ選 択性で得られることが確認された。
表 6
Figure imgf000027_0001
(2^)-3-Ben2oyl-2-hydroxy-pentanoic acid ethyl ester ( syn/anti mixture):
Figure imgf000028_0001
J= 7.1 Hz), 1.70-2.05 (m, 2H), 3.18 (brs, IH), 3.83 (dt, 1H, J= 5.3, 8.3 Hz), 4.19 (q，
2H, J- 7.1 Hz), 4.51 (d， IH, J= 5.3 Hz), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, IH), 7.90- 8.02 (m, 2H); anti (CDCI3) δ = 1.04 (t, 3H, J- 7.6 Hz), 1.15 ft 3H, J= 74 Hz), 1.80- 1.95 (m, 2H), 3.70 (d, IH, J= 9.5 Hz), 3.83 (dt, IH, = 4.2, 7.1 Hz), 4.09 (q, 2H， J=
7.1 Hz), 4.43 (dd, IH, J- 4.2, 9.5 Hz), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, IH), 7.88- 7.95 <m, 2H); ^CNMRsyn (CDCI3) δ = 12.0, 13.9, 21.3, 51.2, 61.9, 71.1, 128.3,
128.6, 133.2, 137.0, 173.6, 201.5; and (CDCI3) δ = 12.0, 13.9, 22.3, 50.1, 61.4, 71.3,
128.3, 128.7, 133.5, 136.6, 173.4, 203.9; IR (neat) syn 3477, 2972, 2876, 1738, 1675, 1596, 1447, 1372, 1255, 1220, 1118, 1023, 931, 849, 779, 701; anft' 3485, 3062, 2966, 2941 , 2875, 1738, 1682, 1596, 1579, 1448, 1368, 1268, 1208, 1134, 100, 1028, 914,
849, 785, 699 cm."1； HRMS (FAB); Exact mass calcd for Ci4H1904 [M+H]+,
251.1283. Found 251.1277.； HPLC, Daicel Chiralcel AS, hexanc/TrOH = 4/1, flow- rate == 0.5 mL/min： 13.7 mia (2 & 35), 15.3 min (25 3R), iR= 17.6 min (2R, 3R), = 23.1 min (2R, 3S). 1
J
1
Figure imgf000028_0002
Hz), 0.93 (t， 3H, /= 7.3 Hz), 1.02 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 1.95-2.22 (m, 2H), 2.65 (dq, lH, / = 4.4, 7.2 Hz), 3.05-3.23 (m， IH), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.38-4.47 (m， IH);
NMR syn (CDCI3) δ = 7.58, 12.8, 14.0, 34.6, 49.4, 61.3, 73.0, 173.5, 211.3; anti
(C6D6) 5 = 7.7， 11.0, 14.0, 34.0, 49.5， 61.6, 71.7, 173.7, 209.9; IR (neat) syn 3484,
2981, 2940, 1739, 1716, 1459, 1409, 1375, 1268, 1209, 1108, 1066, 1025, 975, 862,
808, 748; anti 3488, 2981, 2940, 1733, 1716, 1459, 1373, 1218, 1145, 1025， 977, 862, 800, 752 cm"1; HRMS (FAB); Exact mass calcd for C9H17O4 [ +H]+ 189.1127.
Found 189.1120.；
<実施何 9 >
実施钶 7 と同様にして、 ェナミ ドとして次式
Figure imgf000028_0003
のェンカルバメートを用いて反応させた。 次の化合物を、 収率 8 5 %、 s n / a n t i = 1 6 / 8 4 , 9 4 e e ( % ) で得た。 (lS)-Hydroxy-(2-oxo-cyclohex l)-acetic acid ethyl ester
Figure imgf000029_0001
distinguishable 9>n peaks δ = 14.2, 24.6, 27.1, 41.9, 53.8, 61.7, 69.2, 173.6, 210.4;
HRMS (FAB); Exact mass calcd for C10H17O4 [M+H]+ 201.1127. Found 201.1127.；
<実施例 1 o >
実施例 7と同様に、 表 7のとおりの、 α —置換基をもつェナミ ド ( 2 ) を用いて反応を行った。 その結果も表 7に示した。
7
Figure imgf000030_0001
2f: Ar = Ph, = Bn :2k 2! 29: Ar = PMP, R = Bn
2h: Ar = PMP, R = Et
2i: Ar ¾ PCP, R s Bn
<実施何 1 1 >
実施伊 J 7で得られた反応生成物より、 次の反応式
Figure imgf000030_0002
： に従って、 光学活性な α—ヒドロキシーアーラクトンを合成した。 すなわち、 反応生成物の a n t i —体 （45.6ig, 0.193mmol) の M e OH (1.0ml) に N a B H4 ( 14.6mg, 0.39mmol) を 0 に加え、 1 0分間攪拌した後にアセトンを添加し、 さらに 5分間攪拌した。 次いで飽和 NH4C 1水性溶液を添加した。
CH2C 12で抽出し、 乾燥、 溶媒蒸発させた後に、 その CH2C l 2 (linl) 溶液に T s OH ' H20を加え、 室温で 1 3. 5時間攪 拌した。
反応混合物に飽和 N a H C 03水溶液を加え、 CH2C 12で抽出 し、 乾燥、 溶媒蒸発処理した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロ マトグラフィ一で精製した。 生成物として、 上記反応式に示したラ ク トン化合物とその e p i—体 （比率 ： 5 5 Z4 5) を、 ジァステ レオマー混合物として得た。 1 9. 8mg, 収率 53 %。
生成物の同定値を次に示した。
Figure imgf000031_0001
O (35, R, 5i?>-3-Hydroxy- -metIiyl-5-phenyl-dihydro-furan-2-one HOA * (epi- ): 1H NMR (CDCI3) δ = 1.22 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 2.62 (tq, 1H, J
= 5.1, 6.8 Hz), 2.86 (brs, 1H), 4.47 (d, 1H， J= 6.8 Hz), 5.26 (d, 1H, /= 、、'Ί 5.1 Hz), 7.20-7.45 (m, 5H); 13c NMR (CDCI3) δ = 10.8, 43.2, 69.7,
Ph 85.8, 125.3, 128.6, 128.8, 137.7, 176.9; IR (neat) 3430, 3039, 2924, 2857, 1772, 1455, 1275, 1202, 1143, 1093, 986, 889, 805, 742, 702 cm-1; HRMS
(FAB); Exact mass calcd forCiiHi303 [M+H]+, 193.0865. Found 193.0864·; 同様にして、 実施例 7での生成物の s y n—体を原料とすること で、 ラク トン化合物とその e p i—体 （比率 ： 8 6ノ 14) を、 収 率 84 %で得た。
生成物の同定値を次に示した。
Figure imgf000032_0001
ぐ実施例 1 2 >
アルゴン雰囲気、 室温下で、 次式に示したキラルジァミン （0. 15 mm 0 1 ) のジクロロメタン溶液 （3m l ) を N i (OT f ) 2のジクロロメタン溶液 （2m l ) に加え 8時間攪拌した。 この溶 液を 0 に冷却した後、 ジケトン （ 1. 5 mm o 1 ) のジクロロメ 夕ン溶液 （2. 5m l ) とェナミ ド （1. 0 mm o 1 ) のジクロ口 メタン溶液 （ 2. 5m l ) を続けて加えた。 4 8時間攪拌後、 4 8%臭化水素酸 （0. 5m l ) を滴下し 5分間攪拌後、 炭酸水素ナ トリウムの飽和水溶液を加えた。 反応用液をジクロロメタンで抽出 し、 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥 後、 減圧濃縮して得た組成生物をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製したところヒドロキシジケトンを収率 7 7 %、 光学純度 59 % e eで得た。
N i (OT f ) 2に代えて C u (OT f ) 2を用い同様の条件下で 反応を行ったところ、 ヒドロキシジケトンが収率 52 %、 光学純度 72 % e eで得られた。
Figure imgf000033_0001
く実施例 1 3 >
実施例 1 2において、 N i (OT f ) 2または C u (OT f ) 2と 各種のキラルジァミン配位子 （A、 B、 C, D、 E) とを用いて構 成したキラル触媒系で反応を行った。 その結果を表 8に示した。
表 8
entry 1 iganal metal yield (%) e e (%)
1 A N i 30 83
2 A C u 70 40
3 B N i 23 70
4 B Cu 61 58
5 C N i 24 81
6 C Cu 62 33
7 D N i 67 75 δ D C u 70 49
9 E N i 37 80
10 E C u 61 62*
DCM中 ί:二おいて 1 Omo I %使用、 0でで反応。
Figure imgf000034_0001
A B C
Figure imgf000034_0002
ぐ実施例 14>
実施例 1 2において、 N i (OT f ) 2に代えて、 N i C l 2とそ の 2当量の AgOT f とを用いて反応を行った。
その結果、 収率 8 5 %、 光学純度 5 7 %の成績でヒドロキシジケ トン化合物が得られた。 また、 AgOT f を 3当量を用いた場合に は、 収率は 56 %で、 光学純度は 8 1 % e eであった。 産業上の利用可能性
以上詳しく説明したとおり、 この出願の発明によって、 医薬品、 農薬、 香料、 機能性高分子等の製造のための原料や合成中間体とし て有用な、 光学活性 α —ヒドロキシー r 一ケト酸エステル、 光学活 性 α —ヒドロキシーア一アミノ酸エステル、 光学活性なヒドロキシ ジケ卜ン等の不斉合成を可能とする、 ェナンチォ選択的なアルデヒ ド基への求核付加反応方法が提供される。 そして、 この出願の発明 によれば、 高立体選択的な反応も可能とされ、 特に、 α _ 1置換の ェンカルバメートの場合には、 高いジァステレオ選択性とェナンチ ォ選択性が実現されることになる。 さらには、 光学活性なァ一ラク タムゃァーラク卜ン類の新しい合成方法が提供される。

Claims

請求の範囲
1. カルボニル基へのヒドロキシル基 （一 OH) 生成をともなう ェナミ ド化合物の求核付加反応方法であって、 銅もしくはニッケル をもってのキラル触媒の存在下に反応させることを特徴とするェナ ンチォ選択的なェナミ ドの求核付加反応方法。
2. キラル触媒は、 有機酸または無機酸の塩もしくはこの塩の錯 体または複合体である銅化合物もしくはニッケル化合物とキラルジ アミン配位子とにより構成されていることを特徴とする請求項 1の ェナンチォ選択的なェナミ ドの求核付加反応方法。
3. キラルジァミン配位子は、 エチレンジァミン構造をその一部 に有することを特徴とする請求項 2のェナンチォ選択的なェナミ ド の求核付加反応方法。
4. 請求項 1から 3のいずれかのェナンチォ選択的なェナミ ドの 求核付加反応方法であって、 次式
Figure imgf000036_0001
(式中の R aは置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは RD 一 CO—または R°_0— CO—であって、 RQは置換基を有してい てもよい炭化水素基を示し、 R bは、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるカルボ二ル基を有する化合物に対し、 そのカルボニル 基へのヒドロキシル基 （_OH) の生成をともなうェナミ ド化合物 による求核付加反応を行うことを特徵とするェナンチォ選択的なェ ナミ ドの求核付加反応方法。
5. 力ルポ二ル基を有する化合物が、 ダリオキシル酸のエステル であることを特徴とする請求項 4のェナンチォ選択的なェナミ ドの 求核的付加反応方法。
6. 請求項 5のェナンチォ選択的なェナミ ドの求核付加反応方法 であって、 カルボ二ル基を有する化合物が、 次式 （ 1 )
Figure imgf000037_0001
(式中の R1は、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表わされるダリオキシル酸エステルであり、 ェナミ ド化合物は、 次式 （ 2 )
Figure imgf000037_0002
(式中の R2 は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または酸 素原子を介して結合する置換基を有していてもよい炭化水素基を示 し、 R3は、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R4およ び R5 は、 各々、 同一または別異に、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示し、 少なくとも一方は水素原子である ことを示す。 また、 R3は、 R4 または R5 と結合して環を形成して いてもよい。） で表わされるものとすることを特徴とするェナンチ ォ選択的なェナミ ドの求核付加反応方法。
7. 請求項 6の求核付加反応後に酸処理することにより次式 ( 3)
Figure imgf000038_0001
(式中の R R3、 R4および R5は各々前記のものを示す） の少な くともいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徵とする 光学活性な α—ヒドロキシー ア一ケト酸エステルの合成方法。
8. 請求項 6の求核付加反応後に還元処理することにより次 (4)
Figure imgf000038_0002
(式中の R1 R2、 R3、 R4および R5は各々前記のものを示す） の 少なくともいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴と する光学活性な α—ヒドロキシー τ一アミノ酸エステルの合成方法。
9. 請求項 8の方法により合成された光学活性な α—ヒドロキシ — ァ 一アミノ酸エステルのァーァミノ基上の置換基 （R2CO— ) を除去した後に環化反応させて、 次式 （5) .
H
Figure imgf000039_0001
(式中の R3、 R4および R5 は前記のものを示す） の少なく ともい ずれかで表わされる化合物を生成させることを特徴とする光学活性 な a—ヒドロキシーア一ラクタム類の合成方法。
10. 請求項 7の方法により合成された光学活性な a—ヒドロキシ 一 T一ケト酸エステルを還元反応させ、 続いて環化反応させて、 次 式 （ 6 )
Figure imgf000039_0002
(式中の R3、 R4および R5は各々前記のものを示す） の少なく と もいずれかで表わされる化合物を生成させることを特徵とする光学 活性な a—ヒドロキシーアーラクトン類の合成方法。
11. 請求項 4のェナンチォ選択的なェナミ ドの求核付加反応であ つて、 カルボ二ル基を有する化合物が次式 （ 7 )
Figure imgf000039_0003
(式中の R6および R7は、 同一または別異に、 置換基を有していて もよい炭化水素基を示す）
で表わされるジケトン化合物であり、 ェナミ ド化合物は、 次式
( 2 )
Figure imgf000040_0001
(式中の R2は、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または酸 素原子を介して結合する置換基を有していてもよい炭化水素基を示 し、 R3は、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R4およ び R5 は、 各々、 同一または別異に、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示し、 少なくとも一方は水素原子である ことを示す。 また、 R3は、 R4または R5 と結合して環を形成して いてもよい。） で表わされるものとすることを特徵とするェナンチ ォ選択的なェナミ ドの求核付加反応方法。
12. 請求項 11 の求核付加反応後に還元処理することにより次 ( 8 )
Figure imgf000040_0002
(式中の R6、 R7、 R3、 R4および R5は各々前記のものを示す） で表わされる光学活性化合物を生成させることを特徴とする光学活 性なヒドロキジケ卜ン化合物の合成方法。
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