JPH051000A - シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法 - Google Patents
シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法Info
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- JPH051000A JPH051000A JP3150224A JP15022491A JPH051000A JP H051000 A JPH051000 A JP H051000A JP 3150224 A JP3150224 A JP 3150224A JP 15022491 A JP15022491 A JP 15022491A JP H051000 A JPH051000 A JP H051000A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（４）
【化１】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子又は
低級トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（3S）
−アジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エス
テルを水素化分解して一般式（５） 【化２】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じものを示す）で表わ
される（2S, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体
となし、次いでこれの２位の立体配置を反転させ、所望
によりこれにアルコールを反応させることを特徴とする
式（９） 【化３】 （式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜７のアルキル基
を示す）で表わされる（2R, 3S）−シクロヘキシルノル
スタチン類を製造する。 【効果】 安全に収率よく光学純度の高い光学活性シク
ロヘキシルノルスタチン誘導体を製造することのでき、
工業的に有利である。
低級トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（3S）
−アジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エス
テルを水素化分解して一般式（５） 【化２】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じものを示す）で表わ
される（2S, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体
となし、次いでこれの２位の立体配置を反転させ、所望
によりこれにアルコールを反応させることを特徴とする
式（９） 【化３】 （式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜７のアルキル基
を示す）で表わされる（2R, 3S）−シクロヘキシルノル
スタチン類を製造する。 【効果】 安全に収率よく光学純度の高い光学活性シク
ロヘキシルノルスタチン誘導体を製造することのでき、
工業的に有利である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒトレニン（Human re
nin）阻害作用を示し、高血圧症治療剤として有用な次
式（８）
nin）阻害作用を示し、高血圧症治療剤として有用な次
式（８）
【０００２】
【化１５】
【０００３】（式中、R3は炭素数１〜７のアルキル基を
示す）で表わされるペプチド化合物（特開昭62-234071
号公報）の構成をなすもので、特にその不斉構成部分と
して重要な次式（９）
示す）で表わされるペプチド化合物（特開昭62-234071
号公報）の構成をなすもので、特にその不斉構成部分と
して重要な次式（９）
【０００４】
【化１６】
【０００５】（式中、R4は水素原子又は炭素数１〜７の
アルキル基を示す）で表わされる光学活性（2R, 3S）−
シクロヘキシルノルスタチン類の新規な製造法及びこの
製造法の中間体として有用なシクロヘキシル酪酸誘導体
に関する。
アルキル基を示す）で表わされる光学活性（2R, 3S）−
シクロヘキシルノルスタチン類の新規な製造法及びこの
製造法の中間体として有用なシクロヘキシル酪酸誘導体
に関する。
【０００６】
【従来の技術】上記一般式（８）で表わされるペプチド
化合物の立体配置は活性に影響を与え、特にカルボン酸
エステル側の２個の不斉炭素は（2R, 3S）−配置である
のが好ましいことが確認されている。従って、上記ペプ
チド化合物の重要な不斉部分を構成する次式（９）
化合物の立体配置は活性に影響を与え、特にカルボン酸
エステル側の２個の不斉炭素は（2R, 3S）−配置である
のが好ましいことが確認されている。従って、上記ペプ
チド化合物の重要な不斉部分を構成する次式（９）
【０００７】
【化１７】
【０００８】（式中、R4は前記と同じものを示す）で表
わされる光学活性（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタ
チン類を工業的に有利に製造する方法が望まれていた。
わされる光学活性（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタ
チン類を工業的に有利に製造する方法が望まれていた。
【０００９】従来、（2R, 3S）−シクロヘキシルノルス
タチンを製造する方法としては、J.Chem. Soc., Chem.
Commun., 1989, 1678頁、Chem. Lett., 1990, 723頁、
J. Med. Chem., 1990, 2707頁、及び特開平1-172365号
公報に、フェニルアラニンを原料とする方法、すなわち
これから誘導したアルコールを酸化してアルデヒドと
し、青酸ガスを付加するなどして２つの光学活性点を作
り出す方法が報告されている。しかしながら、この方法
では酸化反応及び有害なシアン化合物を用いる工程を有
するため、工業化にあたっては問題があると共に、中間
で生成するアルデヒドは非常に不安定であり、ラセミ化
しやすく、光学純度の高いものを得るのは極めて困難で
あった。
タチンを製造する方法としては、J.Chem. Soc., Chem.
Commun., 1989, 1678頁、Chem. Lett., 1990, 723頁、
J. Med. Chem., 1990, 2707頁、及び特開平1-172365号
公報に、フェニルアラニンを原料とする方法、すなわち
これから誘導したアルコールを酸化してアルデヒドと
し、青酸ガスを付加するなどして２つの光学活性点を作
り出す方法が報告されている。しかしながら、この方法
では酸化反応及び有害なシアン化合物を用いる工程を有
するため、工業化にあたっては問題があると共に、中間
で生成するアルデヒドは非常に不安定であり、ラセミ化
しやすく、光学純度の高いものを得るのは極めて困難で
あった。
【００１０】また、特開平2-121963号公報には、４−シ
クロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体から製造
する方法が報告されているが、この方法も収率、光学純
度において満足のいくものではなかった。
クロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体から製造
する方法が報告されているが、この方法も収率、光学純
度において満足のいくものではなかった。
【００１１】一方、次式（１０）
【００１２】
【化１８】
【００１３】で表わされる光学活性（2S, 3S）−シクロ
ヘキシルノルスタチンの製法としては、（2R，3S）−体
の２位の立体配置を反転させる方法（J. Med. Chem., 1
990, 2702頁）が知られている。
ヘキシルノルスタチンの製法としては、（2R，3S）−体
の２位の立体配置を反転させる方法（J. Med. Chem., 1
990, 2702頁）が知られている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、光
学純度の高い（2R,3S）−シクロヘキシルノルスタチン
類を簡単な操作で、安全かつ高収率にて製造する方法を
提供することを目的とするものである。
学純度の高い（2R,3S）−シクロヘキシルノルスタチン
類を簡単な操作で、安全かつ高収率にて製造する方法を
提供することを目的とするものである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４−シクロヘ
キシル−２−ハロゲノ−３−オキソ酪酸エステルを出発
原料とし、新規なシクロヘキシル酪酸誘導体を経由して
光学活性（2S,3S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導
体を製造することに成功し、本発明を完成した。
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４−シクロヘ
キシル−２−ハロゲノ−３−オキソ酪酸エステルを出発
原料とし、新規なシクロヘキシル酪酸誘導体を経由して
光学活性（2S,3S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導
体を製造することに成功し、本発明を完成した。
【００１６】本発明方法は次の反応式によって示され
る。
る。
【００１７】
【化１９】
【００１８】（式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素
原子又は低級トリアルキルシリル基を、R3は炭素数１〜
７のアルキル基を、Xはハロゲン原子を示し、波線は2S
−配置及び／又は2R−配置を意味する）
原子又は低級トリアルキルシリル基を、R3は炭素数１〜
７のアルキル基を、Xはハロゲン原子を示し、波線は2S
−配置及び／又は2R−配置を意味する）
【００１９】本発明方法は、４−シクロヘキシル−２−
ハロゲノ−３−オキソ酪酸エステル（１）をルテニウム
−ホスフィン錯体の存在下で不斉水素化して４−シクロ
ヘキシル−２−ハロゲノ−（3R）−ヒドロキシ酪酸エス
テル（２）となし、次いでこれを塩基の存在下エポキシ
化して４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸
エステル（３）となし、更にこれにルイス酸の存在下低
級トリアルキルシリルアジドを反応せしめて（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル
（４）を製造する方法である。
ハロゲノ−３−オキソ酪酸エステル（１）をルテニウム
−ホスフィン錯体の存在下で不斉水素化して４−シクロ
ヘキシル−２−ハロゲノ−（3R）−ヒドロキシ酪酸エス
テル（２）となし、次いでこれを塩基の存在下エポキシ
化して４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸
エステル（３）となし、更にこれにルイス酸の存在下低
級トリアルキルシリルアジドを反応せしめて（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル
（４）を製造する方法である。
【００２０】更に、本発明方法は、（3S）−アジド−４
−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル（４）を
水素化分解して（2S, 3S）−シクロヘキシルノルスタチ
ン誘導体（５）となし、次いでこれの２位の立体配置を
反転させて（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン
（６）又は、その塩となし、更に所望によりこれにアル
コール(R3OH)を反応させて（2R, 3S）−シクロヘキシル
ノルスタチンエステル（７）を製造する方法である。
−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル（４）を
水素化分解して（2S, 3S）−シクロヘキシルノルスタチ
ン誘導体（５）となし、次いでこれの２位の立体配置を
反転させて（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン
（６）又は、その塩となし、更に所望によりこれにアル
コール(R3OH)を反応させて（2R, 3S）−シクロヘキシル
ノルスタチンエステル（７）を製造する方法である。
【００２１】本発明において、低級アルキル基として
は、通常炭素数１〜４のものを示し、低級トリアルキル
シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基、トリブチルシリル基、トリイソブチルシリル基、
トリsec−ブチルシリル基、トリtert−ブチルシリル
基、tert−ブチルジメチルシリル基、ジメチルテキシル
シリル基等が挙げられる。
は、通常炭素数１〜４のものを示し、低級トリアルキル
シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基、トリブチルシリル基、トリイソブチルシリル基、
トリsec−ブチルシリル基、トリtert−ブチルシリル
基、tert−ブチルジメチルシリル基、ジメチルテキシル
シリル基等が挙げられる。
【００２２】出発原料の化合物（１）は、４−シクロヘ
キシル−３−オキソ酪酸エステルをハロゲン化すること
により得られる（J. Org. Chem., 29, 1964, 1956
頁）。
キシル−３−オキソ酪酸エステルをハロゲン化すること
により得られる（J. Org. Chem., 29, 1964, 1956
頁）。
【００２３】４−シクロヘキシル−２−ハロゲノ−（3
R）−ヒドロキシ酪酸エステル（２）は、化合物（１）
をルテニウム−ホスフィン錯体を触媒として立体選択的
に水素添加することにより得られる。ルテニウム−ホス
フィン錯体としては、特開昭61-63690号公報、特開平2-
191289号公報に記載のルテニウム−ホスフィン錯体、具
体的には次の一般式（１１）及び（１２）で表わされる
ものが挙げられる。
R）−ヒドロキシ酪酸エステル（２）は、化合物（１）
をルテニウム−ホスフィン錯体を触媒として立体選択的
に水素添加することにより得られる。ルテニウム−ホス
フィン錯体としては、特開昭61-63690号公報、特開平2-
191289号公報に記載のルテニウム−ホスフィン錯体、具
体的には次の一般式（１１）及び（１２）で表わされる
ものが挙げられる。
【００２４】
【化２０】
【００２５】
【化２１】
【００２６】ルテニウム−ホスフィン錯体は化合物
（１）に対して0.0002〜0.01倍モル、特に0.001〜0.005
倍モル用いるのが好ましい。溶媒としてはメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、tert−ブチルアルコール、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、トルエン等の通常使用される有機溶媒を
用いることができる。これらの溶媒は以下の反応におい
ても同様に使用される。本反応において、溶媒は化合物
（１）に対して２〜10倍量（容量）用いるのが好まし
い。反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃で、水素
圧は10〜150atm、好ましくは50〜100atmで、15〜40時間
反応を行なうのがよい。精製は例えばシリカゲルカラム
クロマトグラフィー等により行なうことができる。
（１）に対して0.0002〜0.01倍モル、特に0.001〜0.005
倍モル用いるのが好ましい。溶媒としてはメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、tert−ブチルアルコール、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、トルエン等の通常使用される有機溶媒を
用いることができる。これらの溶媒は以下の反応におい
ても同様に使用される。本反応において、溶媒は化合物
（１）に対して２〜10倍量（容量）用いるのが好まし
い。反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃で、水素
圧は10〜150atm、好ましくは50〜100atmで、15〜40時間
反応を行なうのがよい。精製は例えばシリカゲルカラム
クロマトグラフィー等により行なうことができる。
【００２７】４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキ
シ酪酸エステル（３）は、化合物（２）と塩基を反応温
度−20℃〜30℃、好ましくは−５℃〜５℃で、反応時間
１〜３時間で反応させることにより得られる。塩基とし
てはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナ
トリウムプロピラート、ナトリウムイソプロピラート、
ナトリウムブチラート、ナトリウムtert−ブチラート、
カリウムメチラート、カリウムエチラート、カリウムプ
ロピラート、カリウムイソプロピラート、カリウムブチ
ラート、カリウムtert−ブチラート等のアルカリアルコ
キサイドが挙げられる。溶媒は化合物（２）の１〜３倍
量（容量）用いるとよい。精製は、例えば、反応後にリ
ン酸緩衝液（pH 7.0）を加え、溶媒を留去した後、トル
エン、酢酸エチル、エーテル、塩化メチレン、クロロホ
ルム等の溶媒で抽出し、溶媒を留去した後、蒸留するこ
とにより行なわれる。
シ酪酸エステル（３）は、化合物（２）と塩基を反応温
度−20℃〜30℃、好ましくは−５℃〜５℃で、反応時間
１〜３時間で反応させることにより得られる。塩基とし
てはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナ
トリウムプロピラート、ナトリウムイソプロピラート、
ナトリウムブチラート、ナトリウムtert−ブチラート、
カリウムメチラート、カリウムエチラート、カリウムプ
ロピラート、カリウムイソプロピラート、カリウムブチ
ラート、カリウムtert−ブチラート等のアルカリアルコ
キサイドが挙げられる。溶媒は化合物（２）の１〜３倍
量（容量）用いるとよい。精製は、例えば、反応後にリ
ン酸緩衝液（pH 7.0）を加え、溶媒を留去した後、トル
エン、酢酸エチル、エーテル、塩化メチレン、クロロホ
ルム等の溶媒で抽出し、溶媒を留去した後、蒸留するこ
とにより行なわれる。
【００２８】（3S）−アジド−４−シクロヘキシル−
（2S）−置換酪酸エステル（４）は、化合物（３）と低
級トリアルキルシリルアジドとを、ルイス酸の存在下反
応させることにより得られる。低級トリアルキルシリル
アジドとしては、トリメチルシリルアジド、トリエチル
シリルアジド、トリプロピルシリルアジド、トリイソプ
ロピルシリルアジド、トリブチルシリルアジド、トリイ
ソブチルシリルアジド、トリsec −ブチルシリルアジ
ド、トリtert−ブチルシリルアジド、tert−ブチルジメ
チルシリルアジド、ジメチルテキシルシリルアジド等が
挙げられる。ルイス酸としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、
四塩化チタン、四臭化チタン、塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム、テトライソプロポキシチタン、トリイソ
プロポキシアルミニウム、二塩化スズ、四塩化スズ等が
挙げられる。低級トリアルキルシリルアジドは化合物
（３）に対し１〜1.2 倍モル、ルイス酸は化合物（３）
に対し５〜20モル％用いるのが好ましい。反応温度は50
〜100 ℃、特に60〜80℃が、反応時間は10〜30時間が好
ましい。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等
により行なうことができる。
（2S）−置換酪酸エステル（４）は、化合物（３）と低
級トリアルキルシリルアジドとを、ルイス酸の存在下反
応させることにより得られる。低級トリアルキルシリル
アジドとしては、トリメチルシリルアジド、トリエチル
シリルアジド、トリプロピルシリルアジド、トリイソプ
ロピルシリルアジド、トリブチルシリルアジド、トリイ
ソブチルシリルアジド、トリsec −ブチルシリルアジ
ド、トリtert−ブチルシリルアジド、tert−ブチルジメ
チルシリルアジド、ジメチルテキシルシリルアジド等が
挙げられる。ルイス酸としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、
四塩化チタン、四臭化チタン、塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム、テトライソプロポキシチタン、トリイソ
プロポキシアルミニウム、二塩化スズ、四塩化スズ等が
挙げられる。低級トリアルキルシリルアジドは化合物
（３）に対し１〜1.2 倍モル、ルイス酸は化合物（３）
に対し５〜20モル％用いるのが好ましい。反応温度は50
〜100 ℃、特に60〜80℃が、反応時間は10〜30時間が好
ましい。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等
により行なうことができる。
【００２９】光学活性（2S, 3S）−シクロヘキシルノル
スタチン誘導体（５）は、化合物（４）を、化合物
（４）に対し１〜10重量％の５〜10％パラジウム−炭素
等の触媒を用いて水素化分解することにより得られる。
反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃、水素圧は１
〜30atm、好ましくは15〜25atm、反応時間は10〜40時間
で行なうのがよい。溶媒量は特に限定されないが化合物
（４）の３〜５倍量（容量）用いることが望ましい。こ
こで、溶媒としてアルコールを用いた場合は２位の低級
トリアルキルシリル基はヒドロキシ基に変わるが、テト
ラヒドロフラン等を用いた場合には変化しない。精製
は、反応後触媒を除去し、溶媒を留去した後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により行なうことができ
る。
スタチン誘導体（５）は、化合物（４）を、化合物
（４）に対し１〜10重量％の５〜10％パラジウム−炭素
等の触媒を用いて水素化分解することにより得られる。
反応温度は０〜50℃、好ましくは10〜30℃、水素圧は１
〜30atm、好ましくは15〜25atm、反応時間は10〜40時間
で行なうのがよい。溶媒量は特に限定されないが化合物
（４）の３〜５倍量（容量）用いることが望ましい。こ
こで、溶媒としてアルコールを用いた場合は２位の低級
トリアルキルシリル基はヒドロキシ基に変わるが、テト
ラヒドロフラン等を用いた場合には変化しない。精製
は、反応後触媒を除去し、溶媒を留去した後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により行なうことができ
る。
【００３０】このようにして得られた光学活性（2S, 3
S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体（５）から（2
R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン（６）への立体
配置反転は、次の反応式で示される公知の方法(J. Am.
Chem. Soc., 1949年, 71巻, 110頁) によって行なうこ
とができる。
S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体（５）から（2
R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン（６）への立体
配置反転は、次の反応式で示される公知の方法(J. Am.
Chem. Soc., 1949年, 71巻, 110頁) によって行なうこ
とができる。
【００３１】
【化２２】
【００３２】（式中、R6は低級アルキル基又は置換基を
有していてもよいフェニル基を示し、R1及びR2は前記と
同じものを示す）
有していてもよいフェニル基を示し、R1及びR2は前記と
同じものを示す）
【００３３】化合物（１４）は、化合物（５）に塩化ア
シル化合物を塩基の存在下反応させることにより得られ
る。塩化アシル化合物としては、塩化アセチル、塩化プ
ロピオニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイル、塩化２−
メチルベンゾイル、塩化３−メチルベンゾイル、塩化４
−メチルベンゾイル、塩化２−メトキシベンゾイル、塩
化３−メトキシベンゾイル、塩化４−メトキシベンゾイ
ル、塩化２−クロロベンゾイル、塩化３−クロロベンゾ
イル、塩化４−クロロベンゾイル等が挙げられる。塩基
としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等が挙げられる。また、塩基は化合物（５）に
対して１〜1.2 倍用いるとよい。反応は−20℃〜30℃の
温度で、６〜20時間反応させることにより行なわれる。
溶媒量は特に限定されないが化合物（５）に対して３〜
５倍量（容量）用いることが好ましい。精製は、反応後
1N−塩酸で処理し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等により行なうことができる。
シル化合物を塩基の存在下反応させることにより得られ
る。塩化アシル化合物としては、塩化アセチル、塩化プ
ロピオニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイル、塩化２−
メチルベンゾイル、塩化３−メチルベンゾイル、塩化４
−メチルベンゾイル、塩化２−メトキシベンゾイル、塩
化３−メトキシベンゾイル、塩化４−メトキシベンゾイ
ル、塩化２−クロロベンゾイル、塩化３−クロロベンゾ
イル、塩化４−クロロベンゾイル等が挙げられる。塩基
としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等が挙げられる。また、塩基は化合物（５）に
対して１〜1.2 倍用いるとよい。反応は−20℃〜30℃の
温度で、６〜20時間反応させることにより行なわれる。
溶媒量は特に限定されないが化合物（５）に対して３〜
５倍量（容量）用いることが好ましい。精製は、反応後
1N−塩酸で処理し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等により行なうことができる。
【００３４】化合物（１５）は、化合物（１４）とその
１〜３倍モルの塩化チオニルとを反応させることにより
得られる。反応は−20℃〜50℃の温度で、１〜３時間反
応させることにより行なわれる。溶媒量は特に限定され
ないが、化合物（１４）に対して１〜３倍量（容量）用
いることが好ましい。反応後、溶媒を留去すれば化合物
（１５）が得られる。ここで化合物（１５）は、塩化チ
オニルを用いた場合には、塩酸塩として得られる。
１〜３倍モルの塩化チオニルとを反応させることにより
得られる。反応は−20℃〜50℃の温度で、１〜３時間反
応させることにより行なわれる。溶媒量は特に限定され
ないが、化合物（１４）に対して１〜３倍量（容量）用
いることが好ましい。反応後、溶媒を留去すれば化合物
（１５）が得られる。ここで化合物（１５）は、塩化チ
オニルを用いた場合には、塩酸塩として得られる。
【００３５】化合物（６）は、化合物（１５）を、その
５〜10倍量（容量）の20〜25％塩酸に溶かし、反応温度
80〜100 ℃、反応時間５〜20時間で反応させることによ
り得られる。反応溶液を濃縮することにより化合物
（６）が得られる。なお、化合物（１５）を塩酸塩のま
ま使用した場合、化合物（６）も塩酸塩として得られ
る。
５〜10倍量（容量）の20〜25％塩酸に溶かし、反応温度
80〜100 ℃、反応時間５〜20時間で反応させることによ
り得られる。反応溶液を濃縮することにより化合物
（６）が得られる。なお、化合物（１５）を塩酸塩のま
ま使用した場合、化合物（６）も塩酸塩として得られ
る。
【００３６】このようにして得られた化合物（６）から
エステル体（７）を得るには、例えば乾燥塩酸ガス−ア
ルコール混合液にとかし、70〜100 ℃の温度で、１〜５
時間反応させてエステル化を行ない、更に中和を行なえ
ばよい。
エステル体（７）を得るには、例えば乾燥塩酸ガス−ア
ルコール混合液にとかし、70〜100 ℃の温度で、１〜５
時間反応させてエステル化を行ない、更に中和を行なえ
ばよい。
【００３７】ここで使用するアルコールとしては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、sec−ブチルアルコ
ール、tert−ブチルアルコール等が挙げられる。乾燥塩
酸ガス−アルコール混合溶液は、化合物（６）の３〜５
倍量（容量）用いることが好ましい。中和は、反応溶液
を留去した後、残留物をその３〜５倍量（容量）の溶液
に溶かし、そこへ約１〜３倍モル量の塩基の水溶液を加
え、温度−20℃〜30℃で反応させることにより行なうこ
とができる。使用する溶媒としてはトルエン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン
等が挙げられる。使用する塩基としては炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム等が挙げられる。精製は、中和操作終了後、分液操
作を行ない有機層を濃縮して再結晶することにより行な
われる。
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、sec−ブチルアルコ
ール、tert−ブチルアルコール等が挙げられる。乾燥塩
酸ガス−アルコール混合溶液は、化合物（６）の３〜５
倍量（容量）用いることが好ましい。中和は、反応溶液
を留去した後、残留物をその３〜５倍量（容量）の溶液
に溶かし、そこへ約１〜３倍モル量の塩基の水溶液を加
え、温度−20℃〜30℃で反応させることにより行なうこ
とができる。使用する溶媒としてはトルエン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン
等が挙げられる。使用する塩基としては炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム等が挙げられる。精製は、中和操作終了後、分液操
作を行ない有機層を濃縮して再結晶することにより行な
われる。
【００３８】
【発明の効果】叙上の如く、本発明方法は安全に収率よ
く光学純度の高い光学活性シクロヘキシルノルスタチン
誘導体を製造することのできる工業的に有利な方法であ
る。
く光学純度の高い光学活性シクロヘキシルノルスタチン
誘導体を製造することのできる工業的に有利な方法であ
る。
【００３９】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。実施例中の測定は特に限定しない限り、次の分析機
器及び条件の下で行なった。 １．ガスクロマトグラフィー 機 器：島津GC-9A （株式会社島津製作所製） カラム：OV-101 シリカキャピラリー φ 0.25mm × 25m （ジーエルサイエンス株式会社製） 測定温度：100〜250℃で10℃／分で昇温 注入温度：200℃ ２．高速液体クロマトグラフィー 機 器：ウォーターズ500 （ウォーターズ社製） 検出器：UV検出器ウォーターズ484 （ウォーターズ社
製） ３．NMR 機 器：AM-400型装置 400MHz （ブルッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン ４．旋光度 機 器：DIP-4型装置（日本分光工業株式会社製） ５．元素分析 機器：CHN-2400（パーキンエルマー社製） ６．質量分析 機器：M80B（株式会社日立製作所製）
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。実施例中の測定は特に限定しない限り、次の分析機
器及び条件の下で行なった。 １．ガスクロマトグラフィー 機 器：島津GC-9A （株式会社島津製作所製） カラム：OV-101 シリカキャピラリー φ 0.25mm × 25m （ジーエルサイエンス株式会社製） 測定温度：100〜250℃で10℃／分で昇温 注入温度：200℃ ２．高速液体クロマトグラフィー 機 器：ウォーターズ500 （ウォーターズ社製） 検出器：UV検出器ウォーターズ484 （ウォーターズ社
製） ３．NMR 機 器：AM-400型装置 400MHz （ブルッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン ４．旋光度 機 器：DIP-4型装置（日本分光工業株式会社製） ５．元素分析 機器：CHN-2400（パーキンエルマー社製） ６．質量分析 機器：M80B（株式会社日立製作所製）
【００４０】実施例１
(2SR)−クロロ−４−シクロヘキシル−（3R）−ヒドロ
キシ酪酸メチルの合成：２−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−３−オキソ酪酸メチル23.25g（0.1mol）及び Ru2Cl
4 ((+)-BINAP)2NEt3 169mg(0.1mmol) をメタノール15ml
及び塩化メチレン105mlの混合溶液に溶かして500mlのオ
ートクレーブに仕込み、水素圧100atm、20℃で20時間反
応を行なった。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、(2SR) −クロロ−４−シク
ロヘキシル−（3R）−ヒドロキシ酪酸メチル23.30g（収
率99％）を得た。ガスクロマトグラフィーの分析によ
り、シン体が65％、アンチ体が35％であることがわかっ
た。 光学純度 シン体 92％ee （96：４） アンチ体 82％ee （91：９） 光学純度の決定は、(2SR)−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−（3R）−ヒドロキシ酪酸メチル47mg（0.2mmol）及
び(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニ
ル酢酸クロリド51mg（0.2mmol）をピリジン１ml中で５
時間反応させ、(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロ
メチルフェニル酢酸のエステル化合物とすることによ
り、HPLC分析により決定した。以下、その分析条件を示
す。 カラム：YMC-PAK A-003-3 φ 4.6×250mm （株式会社 ワイエムシイ製） 溶離液：ヘキサン：テトラヒドロフラン＝99：１ 流 速：１ml／分 検出波長：254nm また、シン体のうち（2S, 3R）−体のものと（2R, 3S）
−体のものの比は96：４であり、アンチ体のうち（2R,
3R）−体のものと（2S, 3S）−体のものの比は91：９で
あることがわかった。このことは本実施例以降に誘導し
た化合物のデータより割り出した。1 H-NMR (CDCl3, δppm)： シン体 0.84-1.85(m,13H,CH), 2.43(s,1H,OH),3.82(s,1H,OH),
3.82(s,3H,OCH3), 4.08-4.16(m,1H,CHO),4.20(d,1H,J=
6.50Hz,CHCl) アンチ体 0.82-1.86(m,13H,CH), 2.38(br s,1H,OH), 3.82(s,3H,O
CH3),4.18-4.23(m,1H,CHO), 4.30(d,1H,J=3.98Hz,CHCl)
キシ酪酸メチルの合成：２−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−３−オキソ酪酸メチル23.25g（0.1mol）及び Ru2Cl
4 ((+)-BINAP)2NEt3 169mg(0.1mmol) をメタノール15ml
及び塩化メチレン105mlの混合溶液に溶かして500mlのオ
ートクレーブに仕込み、水素圧100atm、20℃で20時間反
応を行なった。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、(2SR) −クロロ−４−シク
ロヘキシル−（3R）−ヒドロキシ酪酸メチル23.30g（収
率99％）を得た。ガスクロマトグラフィーの分析によ
り、シン体が65％、アンチ体が35％であることがわかっ
た。 光学純度 シン体 92％ee （96：４） アンチ体 82％ee （91：９） 光学純度の決定は、(2SR)−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−（3R）−ヒドロキシ酪酸メチル47mg（0.2mmol）及
び(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニ
ル酢酸クロリド51mg（0.2mmol）をピリジン１ml中で５
時間反応させ、(R)−α−メトキシ−α−トリフルオロ
メチルフェニル酢酸のエステル化合物とすることによ
り、HPLC分析により決定した。以下、その分析条件を示
す。 カラム：YMC-PAK A-003-3 φ 4.6×250mm （株式会社 ワイエムシイ製） 溶離液：ヘキサン：テトラヒドロフラン＝99：１ 流 速：１ml／分 検出波長：254nm また、シン体のうち（2S, 3R）−体のものと（2R, 3S）
−体のものの比は96：４であり、アンチ体のうち（2R,
3R）−体のものと（2S, 3S）−体のものの比は91：９で
あることがわかった。このことは本実施例以降に誘導し
た化合物のデータより割り出した。1 H-NMR (CDCl3, δppm)： シン体 0.84-1.85(m,13H,CH), 2.43(s,1H,OH),3.82(s,1H,OH),
3.82(s,3H,OCH3), 4.08-4.16(m,1H,CHO),4.20(d,1H,J=
6.50Hz,CHCl) アンチ体 0.82-1.86(m,13H,CH), 2.38(br s,1H,OH), 3.82(s,3H,O
CH3),4.18-4.23(m,1H,CHO), 4.30(d,1H,J=3.98Hz,CHCl)
【００４１】実施例２
４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メチル
の合成：28％−ナトリウムメチラートのメタノール溶液
85g (0.441mol)及びメタノール100ml を反応器に入れ、
氷浴にて５℃まで冷却した。そこへ実施例１で合成した
(2SR) −クロロ−４−シクロヘキシル−（3R）−ヒドロ
キシ酪酸メチル100g (0.426mol) をメタノール200ml に
溶かした溶液を冷却下滴下した。滴下後、５℃で２時間
撹拌した。その後、０℃に冷却した0.1Mリン酸緩衝液
*(pH=7) 500mlの中へ反応液を加えた後、メタノールを
減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去
した後、粗生成物を単蒸留（102〜110℃／0.1mmHg）し
て、４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メ
チル56.91g（収率75％）を得た。 ＊0.1Mリン酸緩衝液の組成： リン酸一ナトリウム (NaH2PO4・2H2O) 5.55g リン酸二ナトリウム (Na2HPO4・12H2O) 21.5g 水 1000ml GLC 分析により得られたエポキシ化合物のシス：トラン
ス比は５：95であることがわかった。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.84-1.84(m,13H,CH), 3.15-
3.19(m,2H,CH), 3.78(s,3H,CH3) [α]D ＋30.60°(C＝2.25, メタノール) 元素分析 C11H18O3 として
の合成：28％−ナトリウムメチラートのメタノール溶液
85g (0.441mol)及びメタノール100ml を反応器に入れ、
氷浴にて５℃まで冷却した。そこへ実施例１で合成した
(2SR) −クロロ−４−シクロヘキシル−（3R）−ヒドロ
キシ酪酸メチル100g (0.426mol) をメタノール200ml に
溶かした溶液を冷却下滴下した。滴下後、５℃で２時間
撹拌した。その後、０℃に冷却した0.1Mリン酸緩衝液
*(pH=7) 500mlの中へ反応液を加えた後、メタノールを
減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去
した後、粗生成物を単蒸留（102〜110℃／0.1mmHg）し
て、４−シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メ
チル56.91g（収率75％）を得た。 ＊0.1Mリン酸緩衝液の組成： リン酸一ナトリウム (NaH2PO4・2H2O) 5.55g リン酸二ナトリウム (Na2HPO4・12H2O) 21.5g 水 1000ml GLC 分析により得られたエポキシ化合物のシス：トラン
ス比は５：95であることがわかった。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.84-1.84(m,13H,CH), 3.15-
3.19(m,2H,CH), 3.78(s,3H,CH3) [α]D ＋30.60°(C＝2.25, メタノール) 元素分析 C11H18O3 として
【００４２】実施例３
（3S）−アジド−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメ
チルシロキシ酪酸メチルの合成：実施例２で得た４−シ
クロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メチル14.43g
(72.9mmol) 、トリメチルシリルアジド8.4g (73mmol)
及び塩化亜鉛1.0g (73mmol) を反応器に入れ、70℃にて
20時間撹拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））
で精製し、（3S）−アジド−４−シクロヘキシル−（2
S）−トリメチルシロキシ酪酸メチル20.29g(収率91％)
を得た。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.14-0.18(m,9H,SiCH3), 0.76
-1.82(m,13H,CH),3.49-3.53(m,1H,CHN3), 3.75(s,3H,OC
H3),4.34(d,1H,J=3.97Hz,CHO) 元素分析 C14H27N3O3Siとして
チルシロキシ酪酸メチルの合成：実施例２で得た４−シ
クロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸メチル14.43g
(72.9mmol) 、トリメチルシリルアジド8.4g (73mmol)
及び塩化亜鉛1.0g (73mmol) を反応器に入れ、70℃にて
20時間撹拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））
で精製し、（3S）−アジド−４−シクロヘキシル−（2
S）−トリメチルシロキシ酪酸メチル20.29g(収率91％)
を得た。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.14-0.18(m,9H,SiCH3), 0.76
-1.82(m,13H,CH),3.49-3.53(m,1H,CHN3), 3.75(s,3H,OC
H3),4.34(d,1H,J=3.97Hz,CHO) 元素分析 C14H27N3O3Siとして
【００４３】実施例４
（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメ
チルシロキシ酪酸メチルの合成：実施例３で得た（3S）
−アジド−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメチルシ
ロキシ酪酸メチル50.0g (159.5mmol) 、その２重量％の
５％パラジウム−炭素2.5g及び４倍量（容量）の乾燥テ
トラヒドロフラン200mlを500mlのオートクレーブに入
れ、水素圧25atm 、室温にて48時間反応させた。 TLC
（ベンゼン：酢酸エチル＝８：２（容量比））で原料が
消失したのを確認した後、セライトを用いて触媒を除去
した。溶媒を留去し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキ
シル−（2S）−トリメチルシロキシ酪酸メチル36.7g
（収率80％）を得た。元素分析 C14H29NO3Si として
チルシロキシ酪酸メチルの合成：実施例３で得た（3S）
−アジド−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメチルシ
ロキシ酪酸メチル50.0g (159.5mmol) 、その２重量％の
５％パラジウム−炭素2.5g及び４倍量（容量）の乾燥テ
トラヒドロフラン200mlを500mlのオートクレーブに入
れ、水素圧25atm 、室温にて48時間反応させた。 TLC
（ベンゼン：酢酸エチル＝８：２（容量比））で原料が
消失したのを確認した後、セライトを用いて触媒を除去
した。溶媒を留去し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキ
シル−（2S）−トリメチルシロキシ酪酸メチル36.7g
（収率80％）を得た。元素分析 C14H29NO3Si として
【００４４】実施例５
（3S）−ベンズアミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−
ヒドロキシ酪酸メチルの合成：実施例４で得た（3S）−
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメチルシロ
キシ酪酸メチル10.0g (34.8mmol)、その10倍量（容量）
の乾燥テトラヒドロフラン100ml を反応器に入れ、氷浴
にて内温０℃とし、塩化ベンゾイル4.89g (34.8mmol)を
ゆっくりと滴下した。室温までもどした後16時間撹拌し
た。反応液に５％−塩酸水溶液10mlを加え、反応を停止
した。酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１〜５：１（容量比））で精製し、（3S）−ベンズ
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−ヒドロキシ酪酸
メチル10.3g （収率92％）を得た。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.78-1.94(m,13H,CH), 3.82
(s,3H,OCH3),4.43(d,1H,J=2.95Hz,CHO), 4.62-4.71(m,1
H,CHN),6.31(d,1H,J=9.06Hz,NH), 7.40-7.80(m,5H,ArH) 元素分析 C18H25NO4として MS m/e：320(M+1)+
ヒドロキシ酪酸メチルの合成：実施例４で得た（3S）−
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−トリメチルシロ
キシ酪酸メチル10.0g (34.8mmol)、その10倍量（容量）
の乾燥テトラヒドロフラン100ml を反応器に入れ、氷浴
にて内温０℃とし、塩化ベンゾイル4.89g (34.8mmol)を
ゆっくりと滴下した。室温までもどした後16時間撹拌し
た。反応液に５％−塩酸水溶液10mlを加え、反応を停止
した。酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１〜５：１（容量比））で精製し、（3S）−ベンズ
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−ヒドロキシ酪酸
メチル10.3g （収率92％）を得た。1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.78-1.94(m,13H,CH), 3.82
(s,3H,OCH3),4.43(d,1H,J=2.95Hz,CHO), 4.62-4.71(m,1
H,CHN),6.31(d,1H,J=9.06Hz,NH), 7.40-7.80(m,5H,ArH) 元素分析 C18H25NO4として MS m/e：320(M+1)+
【００４５】実施例６
（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−ヒドロ
キシ酪酸塩酸塩の合成：実施例５で得た（3S）−ベンズ
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−ヒドロキシ酪酸
メチル10.0g (31.3mmol)をその３倍量（容量）のトルエ
ン30mlに溶かし、氷冷下５℃にて塩化チオニル9.3g (7
8.3mmol) を滴下した後、30℃として2.5時間撹拌した。
溶媒を回収した後得られた残渣にその10倍量（容量）の
6N−塩酸100ml を加え、加温（内温90℃）下、16時間撹
拌した。トルエンで洗浄し、安息香酸を、除去した後に
水層を濃縮し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−
（2R）−ヒドロキシ酪酸塩酸塩6.37g（収率85％）を得
た。1 H-NMR (D2O,δppm)：0.90-1.81(m,13H,CH), 3.72-3.78
(m,1H,CHN),4.44(d,1H,J=3.53Hz,CHO)
キシ酪酸塩酸塩の合成：実施例５で得た（3S）−ベンズ
アミノ−４−シクロヘキシル−（2S）−ヒドロキシ酪酸
メチル10.0g (31.3mmol)をその３倍量（容量）のトルエ
ン30mlに溶かし、氷冷下５℃にて塩化チオニル9.3g (7
8.3mmol) を滴下した後、30℃として2.5時間撹拌した。
溶媒を回収した後得られた残渣にその10倍量（容量）の
6N−塩酸100ml を加え、加温（内温90℃）下、16時間撹
拌した。トルエンで洗浄し、安息香酸を、除去した後に
水層を濃縮し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−
（2R）−ヒドロキシ酪酸塩酸塩6.37g（収率85％）を得
た。1 H-NMR (D2O,δppm)：0.90-1.81(m,13H,CH), 3.72-3.78
(m,1H,CHN),4.44(d,1H,J=3.53Hz,CHO)
【００４６】実施例７
（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−ヒドロ
キシ酪酸イソプロピルの合成：実施例６で得た（3S）−
アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−ヒドロキシ酪酸
塩酸塩4.2g (14.6mmol) をその10倍量（容量）のイソプ
ロパノール−塩酸ガスの溶液42mlに溶解し、80℃にて３
時間撹拌した。溶媒を回収し、得られた残渣にクロロホ
ルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作
を行なった。得られた有機層を減圧下濃縮することによ
り粗生成物を4.1g（収率95％）得た。得られた粗生成物
をジイソプロピルエーテルに溶かし、ヘキサンを加えて
再結晶化を行なった。析出した白色針状結晶をろ過、乾
燥し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル3.36g （収率82％）を得
た。ガスクロマトグラフィーにより化学純度98％である
ことがわかった。 m.p. 85.5〜86℃ [α]24 D −21.50 °(C=1.03, CHCl3)1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.82-1.82(m,13H,CH), 1.29
(d,J=6.26Hz,6H,CH3),3.20-3.90(m,1H,CHN), 3.97(d,J=
2.38Hz,CHO),5.08-5.19(m,1H,OCH)
キシ酪酸イソプロピルの合成：実施例６で得た（3S）−
アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−ヒドロキシ酪酸
塩酸塩4.2g (14.6mmol) をその10倍量（容量）のイソプ
ロパノール−塩酸ガスの溶液42mlに溶解し、80℃にて３
時間撹拌した。溶媒を回収し、得られた残渣にクロロホ
ルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作
を行なった。得られた有機層を減圧下濃縮することによ
り粗生成物を4.1g（収率95％）得た。得られた粗生成物
をジイソプロピルエーテルに溶かし、ヘキサンを加えて
再結晶化を行なった。析出した白色針状結晶をろ過、乾
燥し、（3S）−アミノ−４−シクロヘキシル−（2R）−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル3.36g （収率82％）を得
た。ガスクロマトグラフィーにより化学純度98％である
ことがわかった。 m.p. 85.5〜86℃ [α]24 D −21.50 °(C=1.03, CHCl3)1 H-NMR (CDCl3, δppm)：0.82-1.82(m,13H,CH), 1.29
(d,J=6.26Hz,6H,CH3),3.20-3.90(m,1H,CHN), 3.97(d,J=
2.38Hz,CHO),5.08-5.19(m,1H,OCH)
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年６月１９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【化８】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子又は
低級トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（３
Ｓ）−アジド−４−シクロヘキシル−（２Ｓ）−置換酪
酸エステルを水素化分解して一般式（５）
低級トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（３
Ｓ）−アジド−４−シクロヘキシル−（２Ｓ）−置換酪
酸エステルを水素化分解して一般式（５）
【化９】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じものを示す）で表わ
される（２Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン誘
導体となし、次いでこれの２位の立体配置を反転させる
ことを特徴とする式（６）
される（２Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン誘
導体となし、次いでこれの２位の立体配置を反転させる
ことを特徴とする式（６）
【化１０】
で表わされる（２Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタ
チン又はその塩の製造法。
チン又はその塩の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】さらに、特開昭６３−１８３５５１号公報
には、Ｚ−４−シクロヘキシル−２−ブテン−１−オー
ルを原料とし、次式のように２，３−エポキイ化、酸
化、アジド化、エステル化及び還元を経て（３Ｓ）−ア
ミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸
エステルを得る方法が記載されている。
には、Ｚ−４−シクロヘキシル−２−ブテン−１−オー
ルを原料とし、次式のように２，３−エポキイ化、酸
化、アジド化、エステル化及び還元を経て（３Ｓ）−ア
ミノ−（２Ｒ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸
エステルを得る方法が記載されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】
【化１８】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】しかしながら、この方法はエポキシアルコ
ールを酸化してエポキシカルボン酸を得る工程を経由す
る等酸化工程が２回あり、そのため収率が低く、満足で
きるものではなかった。
ールを酸化してエポキシカルボン酸を得る工程を経由す
る等酸化工程が２回あり、そのため収率が低く、満足で
きるものではなかった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】
【化２０】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】４−シクロヘキシル−（２Ｓ，３Ｒ）−エ
ポキシ酪酸エステル（３）は、化合物（２）と塩基を反
応温度−２０℃〜３０℃、好ましくは−５℃〜５℃で、
反応時間１〜３時間で反応させることにより得られる。
塩基としてはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、ナトリウムプロピラート、ナトリウムイソプロピ
ラート、ナトリウムブチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−
ブチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラー
ト、カリウムプロピラート、カリウムイソプロピラー
ト、カリウムブチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラー
ト等のアルカリ金属アルコキサイドが挙げられる。溶媒
は化合物（２）の１〜３倍量（容量）用いるとよい。精
製は、例えば、反応後にリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を
加え、溶媒を留去した後、トルエン、酢酸エチル、エー
テル、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒で抽出し、
溶媒を留去した後、蒸留することにより行なわれる。
ポキシ酪酸エステル（３）は、化合物（２）と塩基を反
応温度−２０℃〜３０℃、好ましくは−５℃〜５℃で、
反応時間１〜３時間で反応させることにより得られる。
塩基としてはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、ナトリウムプロピラート、ナトリウムイソプロピ
ラート、ナトリウムブチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−
ブチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラー
ト、カリウムプロピラート、カリウムイソプロピラー
ト、カリウムブチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラー
ト等のアルカリ金属アルコキサイドが挙げられる。溶媒
は化合物（２）の１〜３倍量（容量）用いるとよい。精
製は、例えば、反応後にリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を
加え、溶媒を留去した後、トルエン、酢酸エチル、エー
テル、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒で抽出し、
溶媒を留去した後、蒸留することにより行なわれる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】このようにして得られた光学活性（２Ｓ，
３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体（５）から
（２Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン（６）へ
の立体配置反転は、次の反応式で示される公知の方法
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９年，７１
巻，１１０１頁）によって行なうことができる。
３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体（５）から
（２Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキシルノルスタチン（６）へ
の立体配置反転は、次の反応式で示される公知の方法
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９年，７１
巻，１１０１頁）によって行なうことができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】化合物（１４）は、化合物（５）に塩化ア
シル化合物を塩基の存在下反応させることにより得られ
る。塩化アシル化合物としては、塩化アセチル、塩化プ
ロピオニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイル、塩化２−
メチルベンゾイル、塩化３−メチルベンゾイル、塩化４
−メチルベンゾイル、塩化２−メトキシベンゾイル、塩
化３−メトキシベンゾイル、塩化４−メトキシベンゾイ
ル、塩化２−クロロベンゾイル、塩化３−クロロベンゾ
イル、塩化４−クロロベンゾイル等が挙げられる。塩基
としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等が挙げられる。また、塩基は化合物（５）に
対して１〜１．２倍モル用いるとよい。反応は一２０℃
〜３０℃の温度で、６〜２０時間反応させることにより
行なわれる。溶媒量は特に限定されないが化合物（５）
に対して３〜５倍量（容量）用いることが好ましい。精
製は、反応後１Ｎ−塩酸で処理し、溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により行なうこ
とができる。
シル化合物を塩基の存在下反応させることにより得られ
る。塩化アシル化合物としては、塩化アセチル、塩化プ
ロピオニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイル、塩化２−
メチルベンゾイル、塩化３−メチルベンゾイル、塩化４
−メチルベンゾイル、塩化２−メトキシベンゾイル、塩
化３−メトキシベンゾイル、塩化４−メトキシベンゾイ
ル、塩化２−クロロベンゾイル、塩化３−クロロベンゾ
イル、塩化４−クロロベンゾイル等が挙げられる。塩基
としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等が挙げられる。また、塩基は化合物（５）に
対して１〜１．２倍モル用いるとよい。反応は一２０℃
〜３０℃の温度で、６〜２０時間反応させることにより
行なわれる。溶媒量は特に限定されないが化合物（５）
に対して３〜５倍量（容量）用いることが好ましい。精
製は、反応後１Ｎ−塩酸で処理し、溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により行なうこ
とができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】ここで使用するアルコールとしては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブチルアル
コール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
乾燥塩酸ガス−アルコール混合溶液は、化合物（６）の
３〜５倍量（容量）用いることが好ましい。中和は、反
応溶媒を留去した後、残留物をその３〜５倍量（容量）
の溶液に溶かし、そこへ約１〜３倍モル量の塩基の水溶
液を加え、温度−２０℃〜３０℃で反応させることによ
り行なうことができる。使用する溶媒としてはトルエ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、
塩化メチレン等が挙げられる。使用する塩基としては炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム等が挙げられる。精製は、中和操作終了
後、分液操作を行ない有機層を濃縮して再結晶すること
により行なわれる。
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブチルアル
コール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
乾燥塩酸ガス−アルコール混合溶液は、化合物（６）の
３〜５倍量（容量）用いることが好ましい。中和は、反
応溶媒を留去した後、残留物をその３〜５倍量（容量）
の溶液に溶かし、そこへ約１〜３倍モル量の塩基の水溶
液を加え、温度−２０℃〜３０℃で反応させることによ
り行なうことができる。使用する溶媒としてはトルエ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、
塩化メチレン等が挙げられる。使用する塩基としては炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム等が挙げられる。精製は、中和操作終了
後、分液操作を行ない有機層を濃縮して再結晶すること
により行なわれる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。実施例中の測定は特に限定しない限り、次の分析機
器及び条件の下で行なった。 １．ガスクロマトグラフィー 機 器：島津ＧＣ−９Ａ（株式会社島津製作所製） カラム：ＯＶ−１０１ シリカキャピラリー φ０．２５ｍｍ×２５ｍ （ジーエルサイエンス株式会社製） 測定温度：１００〜２５０℃で１０℃／分で昇温 注入温度：２００℃ ２．高速液体クロマトグラフィー 機 器：ウォーターズ５１０（ウォーターズ社製） 検出器：ＵＶ検出器ウォーターズ４８４（ウォーターズ
社製） ３．ＮＭＲ 機 器：ＡＭ−４００型装置 ４００ＭＨｚ （ブルッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン ４．旋光度 機器：ＤＩＰ−４型装置（日本分光工業株式会社製） ５．元素分析 機器：ＣＨＮ−２４００（パーキンエルマー社製） ６．質量分析 機器：Ｍ８０Ｂ（株式会社日立製作所製）
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。実施例中の測定は特に限定しない限り、次の分析機
器及び条件の下で行なった。 １．ガスクロマトグラフィー 機 器：島津ＧＣ−９Ａ（株式会社島津製作所製） カラム：ＯＶ−１０１ シリカキャピラリー φ０．２５ｍｍ×２５ｍ （ジーエルサイエンス株式会社製） 測定温度：１００〜２５０℃で１０℃／分で昇温 注入温度：２００℃ ２．高速液体クロマトグラフィー 機 器：ウォーターズ５１０（ウォーターズ社製） 検出器：ＵＶ検出器ウォーターズ４８４（ウォーターズ
社製） ３．ＮＭＲ 機 器：ＡＭ−４００型装置 ４００ＭＨｚ （ブルッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン ４．旋光度 機器：ＤＩＰ−４型装置（日本分光工業株式会社製） ５．元素分析 機器：ＣＨＮ−２４００（パーキンエルマー社製） ６．質量分析 機器：Ｍ８０Ｂ（株式会社日立製作所製）
【手続補正書】
【提出日】平成４年７月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】
【化１８】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｃ 247/12 9160−4Ｈ
Ｃ０７Ｄ 303/48 7822−4Ｃ
Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ
Claims (6)
- 【請求項１】 次の一般式（４） 【化１】 （式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素原子又は低級
トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステ
ル。 - 【請求項２】 次の一般式（２） 【化２】 （式中、R1は低級アルキル基を、X はハロゲン原子を示
し、波線は2S−配置及び／又は2R−配置を意味する）で
表わされる４−シクロヘキシル−２−ハロゲノ−（3R）
−ヒドロキシ酪酸エステル。 - 【請求項３】 次の一般式（３） 【化３】 （式中、R1は低級アルキル基を示す）で表わされる４−
シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸エステル。 - 【請求項４】 一般式（１） 【化４】 （式中、R1は低級アルキル基を、Xはハロゲン原子を示
す）で表わされる４−シクロヘキシル−２−ハロゲノ−
３−オキソ酪酸エステルをルテニウム−ホスフィン錯体
の存在下で不斉水素化して一般式（２） 【化５】 （R1は低級アルキル基を、Xはハロゲン原子を示し、波
線は2S−配置及び／又は2R−配置を意味する）で表わさ
れる４−シクロヘキシル−２−ハロゲノ−（3R）−ヒド
ロキシ酪酸エステルとなし、次いでこれを塩基の存在下
エポキシ化して一般式（３） 【化６】 （式中、R1は低級アルキル基を示す）で表わされる４−
シクロヘキシル−（2S, 3R）−エポキシ酪酸エステルと
なし、更にこれにルイス酸の存在下低級トリアルキルシ
リルアジドを反応せしめることを特徴とする一般式
（４） 【化７】 （式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素原子又は低級
トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル
の製造法。 - 【請求項５】 一般式（４） 【化８】 （式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素原子又は低級
トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル
を接触還元して一般式（５） 【化９】 （式中、R1及びR2は前記と同じものを示す）で表わされ
る（2S, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体とな
し、次いでこれの２位の立体配置を反転させることを特
徴とする式（６） 【化１０】 で表わされる（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン
又はその塩の製造法。 - 【請求項６】 一般式（４） 【化１１】 （式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素原子又は低級
トリアルキルシリル基を示す）で表わされる（3S）−ア
ジド−４−シクロヘキシル−（2S）−置換酪酸エステル
を水素化分解して一般式（５） 【化１２】 （式中、R1及びR2は前記と同じものを示す）で表わされ
る（2S, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン誘導体とな
し、次いでこれの２位の立体配置を反転させて式（６） 【化１３】 で表わされる（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチン
となし、更にこれに炭素数１〜７のアルコールを反応さ
せることを特徴とする式（７） 【化１４】 （式中、R3は炭素数１〜７のアルキル基を示す）で表わ
される（2R, 3S）−シクロヘキシルノルスタチンエステ
ルの製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3150224A JP2847584B2 (ja) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法 |
| DE69217277T DE69217277T2 (de) | 1991-06-21 | 1992-06-22 | Butyrsäurederivate und deren Verwendung bei der Herstellung von optisch aktivem Cyclohexylnorstatin |
| EP92305729A EP0519763B1 (en) | 1991-06-21 | 1992-06-22 | Cyclohexylbutyric acid derivatives and their use in the production of optically active cyclohexylnorstatine |
| US08/175,505 US5442105A (en) | 1991-06-21 | 1993-12-30 | Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative |
| US08/437,074 US5502221A (en) | 1991-06-21 | 1995-05-05 | Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3150224A JP2847584B2 (ja) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH051000A true JPH051000A (ja) | 1993-01-08 |
| JP2847584B2 JP2847584B2 (ja) | 1999-01-20 |
Family
ID=15492256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3150224A Expired - Fee Related JP2847584B2 (ja) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0519763B1 (ja) |
| JP (1) | JP2847584B2 (ja) |
| DE (1) | DE69217277T2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0761642A2 (en) | 1995-08-25 | 1997-03-12 | Takasago International Corporation | Process for preparing 2-amino-1, 3-alkanediol or a derivative thereof, process for preparing optically active dihydrosphingosine derivatives and intermediates used in that process |
| WO1998011057A1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Esters erythro-3-amido-2-hydroxybutyrique actifs sur le plan optique, et procede de preparation de ces esters |
| WO1998055452A1 (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR REDUCING $G(a)-AMINO KETONES |
| EP1251127B1 (en) * | 1992-12-23 | 2005-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof |
| US8043071B2 (en) | 2007-08-01 | 2011-10-25 | Smc Kabushiki Kaisha | Vacuum generating unit |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5442105A (en) * | 1991-06-21 | 1995-08-15 | Takasago International Corporation | Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative |
| JP3660385B2 (ja) * | 1995-03-01 | 2005-06-15 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アロフェニルノルスタチン誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0244083A3 (en) * | 1986-04-01 | 1989-11-15 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Amino acid derivatives |
| MY103189A (en) * | 1986-10-31 | 1993-05-29 | Pfizer | Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides |
-
1991
- 1991-06-21 JP JP3150224A patent/JP2847584B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-22 EP EP92305729A patent/EP0519763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-22 DE DE69217277T patent/DE69217277T2/de not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0761642A2 (en) | 1995-08-25 | 1997-03-12 | Takasago International Corporation | Process for preparing 2-amino-1, 3-alkanediol or a derivative thereof, process for preparing optically active dihydrosphingosine derivatives and intermediates used in that process |
| WO1998011057A1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Esters erythro-3-amido-2-hydroxybutyrique actifs sur le plan optique, et procede de preparation de ces esters |
| US6063955A (en) * | 1996-09-13 | 2000-05-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for producing optically active erythro-3-amino-2-hydroxybutyric esters and acids thereof |
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