SK287046B6 - Spôsob prípravy oxazolidínového medziproduktu na syntézu taxánových derivátov - Google Patents

Spôsob prípravy oxazolidínového medziproduktu na syntézu taxánových derivátov Download PDF

Info

Publication number
SK287046B6
SK287046B6 SK5033-2009A SK50332009A SK287046B6 SK 287046 B6 SK287046 B6 SK 287046B6 SK 50332009 A SK50332009 A SK 50332009A SK 287046 B6 SK287046 B6 SK 287046B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
boc
carboxylic acid
solution
process according
acid
Prior art date
Application number
SK5033-2009A
Other languages
English (en)
Inventor
Ezio Bombardelli
Bruno Gabetta
Alessandro Pontiroli
Original Assignee
Indena S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S.P.A. filed Critical Indena S.P.A.
Publication of SK287046B6 publication Critical patent/SK287046B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob prípravy kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1-oxazolidín-5-karboxylovej ako medziproduktu na syntézu taxánových derivátov s protirakovinovým účinkom.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka taxánových derivátov, ktoré majú protirakovinovú aktivitu. Konkrétnejšie tento vynález poskytuje spôsob prípravy medziproduktu, užitočného na syntézu 14P-hydroxy-l,14-karbonát-bakatínu s 13-izoserínovým substituentom.
Doterajší stav techniky
Taxány sú jednou z najdôležitejších skupín nedávno vyvinutých proti-rakovinových liečiv. Dvaja najcharakteristickejší zástupcovia tejto skupiny Paclitaxel a jeho analóg Docetaxel sa používajú na liečbu viacerých nádorov. Taxánové deriváty so zvýšenou protinádorovou aktivitou a zmenšenou toxicitou sú v súčasnosti predmetom štúdia.
V patente US 5750562 sa uvádzajú deriváty 10-deacetylbakatínu III a 10-deacetyl-143-hydroxybakatinu III, ktoré majú cytotoxický a protinádorový účinok. Deriváty 14-hydroxybakatínu III, substituované v polohe 13 izoserínovými zvyškami, najmä A-Boc-P-Izobutylizoserinylovou skupinou, ako aj ich prípravky, sú uvedené v patente US 5705508. Zlúčenina 143-hydroxy-l,14-karbonát-bakatín V s jV-Boc-P-Izobutylizoserinylovým substituentom v polohe 13 podľa nasledovného vzorca (I)
a jeho protinádorové zlúčeniny sú uvedené v prihláške EP č. 943970.4 (patentová prihláška).
Zlúčenina (I) sa odlišuje od derivátov opísaných v patente US 5705508 vzhľadom na konfiguráciu hydroxylovej skupiny v polohe 7.
Ako je opísané v pôvodnej prihláške EP (943970.4), zlúčenina (I) a príslušný β epimér v polohe 7 sa môžu pripraviť nasledovnými krokmi (postup A):
(a) premena 14p-hydroxy-10-deacetylbakatinu 111 alebo V na trietylsilylovaný derivát v polohe 7;
(b) príprava 1,14-karbonátového derivátu produktu z kroku (a);
(c) selektívna acetylácia hydroxylu v polohe 10;
(d) reakciu produktu z kroku (c) s kyselinou (4S,5R)-A-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovou;
(e) odštiepenie trietylsilylovej a dimetoxybenzylidénovej ochrannej skupiny z produktu z kroku (d).
Postupnosť krokov spôsobu A sa môže obrátiť, čím sa dosiahne lepší výťažok konečného produktu, ako je to zahrnuté v nasledovnom spôsobe B: a') selektívna acetylácia hydroxylu v polohe C-10 14-p-hydroxy-10-dcacetvlbakatínu III alebo V; b') prípravu 1,14-karbonátového derivátu produktu z kroku a');
c') silylovanie hydroxylu v polohe 7;
ď) reakciu produktu z kroku c') s kyselinou (4S,5R)-7V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovou;
e') odštiepenie trietylsilylovej a dimetoxybenzylidénovej ochrannej skupiny produktu z kroku ď).
Výhodné činidlá a podmienky použité v spôsobe A a B sú opísané podrobne v základnej prihláške. Oba tieto spôsoby zahrnujú kondenzáciu chráneného 14p-hydroxy-l, 14-karbonátového bakatínu III alebo V s kyselinou (4S,5R)-A-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovou.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny uvedenej ako poslednej, najmä kyseliny (4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovej, čo v podstate zahrnuje nasledovné kroky:
a) ochrana aminoskupiny leucinolu pomocou Boe;
b) premena jV-Boc-L-leucinolu na A-Boc-L-leucinal;
c) príprava kyanhydrínu produktu z reakčného kroku b);
d) premena kyanhydrín nitrilu na príslušnú karboxylovú kyselinu;
e) vytvorenie metylesteru karboxylovej kyseliny;
f) čistenie metylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(A'-Boc)anúno-2-hydroxy-5-metyl-hexánovej;
g) kondenzácia produktu z reakčného kroku f) s 2,4-dimetoxybenzaldehyd- dimetylacetálom;
h) premena metylesteru kyseliny (4S,5R)-jV-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyI-l-oxazolidín-5-karboxylovej na príslušnú kyselinu karboxylovú.
Dokument Tetrahedron Letters, časť 38, č. 24, str. 4273-4276 (1997) uvádza syntézu C-Seko analógu paclitaxelu a docetaxelu, začínajúc od 7,9-diTes-10-dehydro C-sekobakatínu III.
Tieto analógy boli pripravené spojením ich prekurzoru s kyselinou N-benzoylovou a kyselinou (4S,5R)-7V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazoli-dínkarboxylovou.
V patente US 5621121 sa uvádza príprava taxánových derivátov prostredníctvom esterifikácie bakatínu III alebo 10-deacetylbakatínu III pomocou kyseliny oxazolidín-5-karboxylovej, ktorá sa získa reakciou aldehydu s fenylizoserínovým derivátom.
V patente US 5476954 sa opisuje príprava kyselín A'-Boc-4-aryl-oxazolidín-5-karboxylových, ktorá začína reakciou esteru kyseliny beta-fenyl-glicidovej s azidom sodným a následne redukciou azidu za získania ester beta-fenylizoserínu. Tento ester je potom N-chránený a reaguje s acetálom za vzniku esteru kyseliny oxazolidinónkarboxylovej, ktorý sa môže hydrolyzovať za poskytnutia kyseliny.
Spôsob podľa tohto vynálezu je zobrazený na nasledovnej schéme:
Schéma
Vo výhodnom uskutočnení v reakčnom kroku a) reaguje leucinol s Boc-anhydridom a následne sa oxiduje na aldehyd v prostredí rozpúšťadla DMSO/CH2C12. použitím oxalylchloridu pri teplote nižšej ako -60 °C, nasleduje neutralizácia vytvorenej kyseliny trietylamínom alebo oxidácia chlómanom sodným pri -2 až -5 °C. Kyanhydrín v kroku c) sa pripraví náhradou sulfónovej skupiny medziproduktu l-hydroxy-2-(V-Boc)amino-4-metylpentánsulfonátu kyanidovým iónom. Kyanhydrín sa potom v reakčnom kroku d) hydrolyzuje na príslušnú karboxylovú kyselinu zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej.
V reakčnom kroku e) sa kyselina (27?/S,3S)-3-(W-Boc)amino-2-hydroxy-5-metylhexánová reakciou s diazometánom v éterovom roztoku premení na príslušný metylester. V reakčnom kroku f) sa diastereomér (2R,3S) čistí kryštalizáciou z prostredia cyklohexánu alebo zmesi hexánu/toluénu. Reakčný krok g) sa uskutoční v prostredí THF v prítomnosti p-toluénsulfonátu pyridínia odstraňovaním uvoľňovaného metanolu; po ukončení reakcie sa p-toluénsulfonát pyridínia neutralizuje hydrogénuhličitanom sodným. V reakčnom kroku h) sa ester hydrolyzuje v prostredí zmesi metanol/voda uhličitanom draselným. Reakčná zmes sa následne okyslí a konečný produkt sa extrahuje metylénchloridom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava kyseliny (4ó',57?)-V-Boc-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovej
Príprava .V-Boc-L-leucinolu (zlúčenina III)
V dvojlitrovej trojhrdlovej banke s okrúhlym dnom vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a deliacim lievikom sa v 300 ml metylénchloridu rozpustilo 46,8 g L-leucinolu (zlúčenina II) (400 mmolov). Do roztoku sa za miešania po kvapkách v priebehu 90 minút pri teplote miestnosti pridával roztok anhydridu Boe (87,2 g, 400 mmolov) v metylénchloride (100 ml). Počas pridávania prvých 25 % anhydridu Boe bola reakcia exotermická a teplota reakčnej zmesi dosiahla 20 až 30 °C; vznikala riedka kašovitá zmes, ktorá sa ďalším trojhodinovým miešaním pri teplote miestnosti rozpustila na číry roztok. Reakčná zmes sa nechala stáť cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo vo vysokom vákuu, čim sa získal produkt vo forme hustej olejovitej látky s kvantitatívnym výťažkom (87 g). Produkt sa bez ďalšieho čistenia spracoval ďalej.
Príprava jV-Boc-L-leucinalu (zlúčenina IV)
Do vopred ochladeného roztoku (na -60 až -65 °C) oxalylchloridu (26,274 ml, 300 mmolov) v 130 ml metylénchloridu sa pomaly pridal DMSO (28,4 ml, 400 mmolov).
Po pridaní celého množstva DMSO sa roztok vyčíril. Po 20-minútovom miešaní pri uvedenej teplote sa reakčná zmes zmiešala s roztokom alkoholu (zlúčenina III) (43,7 g, 200 mmolov) v metylénchloride (200 ml) a miešala sa 25 minút, pričom sa teplota udržiavala pod -60 °C. Počas pridávania alkoholu sa reakčná zmes zakalila a vytvorila sa biela zrazenina. Po ďalších 20 až 25 minútach miešania pri uvedenej teplote sa v priebehu 40 minút po kvapkách pridal roztok trietylamínu (112 ml, 800 mmolov) v metylénchloride (100 ml), teplota reakčnej zmesi sa pritom udržiavala medzi -68 až -62 °C. Po ukončení pridávania roztoku trietylamínu sa zmes miešala ďalších 50 minút pri teplote -60 až -65 °C. Pomocou TLC použitím 8 %-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla nebola zistená žiadna východisková látka.
Studený roztok sa potom nalial do 800 ml zmesi vody a ľadu, obsahujúcej 68 g (0,5 molu) hydrogensiranu draselného. Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom (100 ml). Spojené organické fázy sa premyli vodným roztokom KHSO4 (5 %-ný roztok, 1 x 200 ml), roztokom soli (100 ml, 50 ml) a skoncentrovali na polovičný objem (približne 250 ml). Získaný materiál sa priamo použil v nasledujúcom reakčnom kroku.
Bisulfitový derivát aldehydu (zlúčenina V)
Do metylénchloridového roztoku aldehydu (zlúčeniny IV) sa v banke s tromi hrdlami a okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a deliacim lievikom, pridával pri -5 °C v priebehu 10 minút roztok hydrogensiričitanu sodného (41,7 g, 400 mmolov) vo vode (200 ml) a následne sa pridal n-Bu4NHSO4 (678 mg, 2 mmoly). Roztok sa schladil na -5 °C. Reakčná zmes sa miešala 5 až 6 hodín pri teplote -5 až 0 °C a potom ešte cez noc pri teplote miestnosti. Vodná fáza obsahujúca zlúčeninu V sa oddelila a premyla metylénchloridom (2 x 20 ml).
(2-Kyano-3-(/V-Boc)-amino)-5-metyl-hexanol (zlúčenina VI)
Do uvedeného roztoku (približne 250 ml) sa pridal metylénchlorid (120 ml) a reakčná zmes sa v ľadovom kúpeli ochladila na 0 až 5 °C. Do zmesi sa následne pridal tuhý kyanid draselný (15 g, 230 mmolov) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala me4 tylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyli roztokom soli (1 x 50 ml), sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili, čím sa získal produkt vo forme bezfarebnej viskóznej kvapaliny (43 g). Produkt mal [a]D 51,11° (c = 2, MeOH) a bol tvorený zmesou (približne 2 : 1) derivátov zlúčeniny VI 2(7?),3(5') a 2(5),3(5). Výťažok produktu bol 89 % teoretického výťažku, vzťahované na východiskový
L-leucinol.
Kyselina (27?S,35)-3-amino-2-hydroxy-5-metylhexánová (zlúčenina VII)
Zmes uvedeného surového nitrilu (zlúčeniny VI) (43 g) sa zmiešala s 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (37 %-ná) (150 ml) a cez noc zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, čím sa získala surová kyselina (zlúčenina VII*). Nadbytok kyseliny chlorovodíkovej sa odstránil odparovaním v rotačnej odparke a zvyšok sa odparil s vodou (100 ml) na odstránenie kyseliny chlorovodíkovej. Zvyšok sa potom rozpustil v 150 ml vody, pridalo sa 100 ml acetónu, potom sa pridaním 33 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaOH = 6,25 mol.dm'3) upravil pH zmesi na hodnotu 5. Potom sa pridal ďalší podiel acetónu (500 ml) do zmesi, ktorá sa nechala stáť cez noc pri 4 °C. Vylúčený tuhý podiel sa potom odfiltroval a filtračný koláč sa premyl acetónom a sušil vo vákuu, čím sa získala surová kyselina (zlúčenina VII, 6,5 g), pozostávajúca zo zmesi derivátov približne 3 : 1 2(7?),3(5) a 2(5),3(5) zlúčeniny VI.
Filtrát sa odparil, pridala sa voda tak, aby objem roztoku bol 75 ml.
Potom sa pridal acetón (1 liter) a roztok sa nechal stať cez noc pri 4 °C v chladničke. Vylúčený tuhý podiel sa potom odfiltroval a tuhý filtračný koláč sa premyl acetónom a sušil vo vákuu, čím sa získal druhý podiel produktu (18 g), obsahujúci NaCl a zmes derivátov 2(7?),3(5) a 2(5),3(5) zlúčeniny VII v pomere približne 1 : 1.
Prvý získaný produkt VII (22,5 g) sa zahrieval vo vode (120 ml), pričom sa celkom nerozpustil, a potom sa ochladil v ľadovom kúpeli a filtroval sa, čim sa získalo 12,5 g kyseliny VII, stále ešte znečistenej asi 10 % nežiaduceho 2(7?),3(5) derivátu zlúčeniny VII. Tento produkt sa vysušil a zmiešal s uvedenou zmesou derivátov 1 : 1 z druhého získaného podielu kryštálov produktu (celkove 27 g).
Kyselina (27?5,35)-3-(V-Boc)-amino-2-hydroxy-5-metylhexánová (zlúčenina VIII) (A) Surová kyselina VIII 2(7?),3(S) približne 90 %-nej čistoty, (2,5 g, 77,6 mmolov) sa rozpustila v zmesi vody a THF (1 : 1, 80 ml), potom sa do reakčnej zmesi pridal trietylamín (13,5 ml) a následne bezvodý Boe (18,5 g, 85 mmolu), celá reakčná zmes sa 40 hodín miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo v rotačnej odparke, za stáleho miešania sa pridalo 60 ml vody a 60 ml octanu etylnatého. Vodná fáza sa oddelila a extrahovala octanom etylnatým (30 ml). Spojené organické fázy sa extrahovali 10 %-ným vodným roztokom uhličitanu sodného (30 ml, 20 ml). Zásaditý extrakt sa potom spojil s vodnou fázou okyslenou kyselinou chlorovodíkovou (cHC| = 2 mol.dm’3) (približne 55 ml) na úpravu pH roztoku na 2. Kyselina (zlúčenina VIII) sa potom extrahovala z vodnej fázy octanom etylnatým (3 x 40 ml) a octanové extrakty sa premyli vodou (20 ml), sušili (MgSO4) a odparili, čím sa získal Boc-derivát (surová zlúčenina VIII) vo forme sirupu (20 g, 99 %).
(B) Surová kyselina VII 27?,35 v čistote asi 50 %, znečistená NaCl (27 g) sa rozpustila v zmesi vody a dioxánu (1 : 1) (120 ml). Do reakčnej zmesi sa pridal trietylamín (20 ml), potom bezvodý Boe (26,16 g, 120 mmolov). Roztok sa 40 hodín miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo v rotačnej odparke, k zvyšku sa pridala voda (100 ml) a octan etylnatý (100 ml) a zmes sa ďalej niekoľko minút miešala. Organická fáza sa potom oddelila a extrahovala 10 %-ným vodným roztokom uhličitanu sodného (45 ml, 30 ml). Uhličitanové extrakty sa spojili s vodnou fázou okyslenou kyselinou chlorovodíkovou (cHC| = 1 mol.dm’3) (približne 165 ml) a extrahovali octanom etylnatým (3 x 60 ml), potom premyli vodou (30 ml), sušili (MgSO4) a odparili, čím sa získala surová zlúčenina VII Boe vo forme sirupu (16 g), obsahujúceho zmes 1 : 1 izomérov 27?,35 a 25,35.
Metylester kyseliny (27?,35)-3-(7V-Boc)amino-2-hydroxy-5-metylhexánovej (zlúčenina IX)
Diazometán sa pripravil z diazaldehydu spôsobom, ktorý opísal T. H. Black (Aldrichimica Acta 16, 3 (1983)).
(A) Roztok surovej kyseliny VIII (20 g, 56,6 mmolov) v metylénchloride (75 ml) sa pomaly pridával do chladeného éterového roztoku diazometánu (približne 77 mmolov) a zmes sa potom nechala dve hodiny v ľadovom kúpeli. V tomto kroku sa farba roztoku zmenila na bielu, čo poukazovalo na to, že prevažná väčšina diazometánu zreagovala. Roztok sa potom skoncentroval a odparok sa kryštalizoval z prostredia zmesi toluénu (20 ml) a hexánu (70 ml). Roztok sa cez noc chladil v chladničke na 4 °C a kryštály čistého derivátu 27?,35 (zlúčeniny IXA) sa potom oddelili filtráciou. Výťažok produktu bol 15 g. Z materskej kvapaliny sa získalo približne 5 g zmesi izomérov (1 : 1).
(B) Použitím rovnakého postupu sa zmes 1 : 1 kyseliny VIII (16 g) premenila na estery zmesi 1 : 1 zlúčeniny IXA a zlúčeniny IXB. Pridal sa materiál z materskej kvapaliny (5 g z reakčného kroku A) a materiál sa spojil a oddelili stĺpcovou chromatografiou použitím hexánu/octanu etylnatého ako elučného činidla (9 : 1 až : 3). Na vyvolanie TLC sa použil ninhydrín. Nepoláma zlúčenina, ktorá mala Rf = 0,75 (hexán/octan etylnatý 7 : 3) sa identifikovala ako požadovaný ester IXA (2Ä,3S), ktorý sa rekryštalizoval z prostredia cyklohexánu, čím sa získala zlúčenina IXA vo forme bezfarebných ihličiek (8 g) s teplotou topenia 95 až 96 °C, [a]D 72,4° (c = 1, MeOH).
Polárna zlúčenina s Rf = 0,5 (hexán/octan etylnatý 7 : 3) sa identifikovala ako zlúčenina IXB (25,35) a rekryštalizovala sa z prostredia cyklohexánu, čím sa získalo 10 g zlúčeniny IXB vo forme bezfarebných ihličiek.
2,4-Dimetoxybenzaldehyddimetylacetál
Zmes 2,4-dimetoxybenzaldehydu (41,25 g, 0,25 molu), bezvodého trimetyl-ortomravčanu (50 ml) a dusičnanu amónneho (2 g dusičnanu amónneho rozpusteného v 20 ml metanolu) sa 6 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. (Podľa ’H NMR analýzy nastala 65 až 70 %-ná premena reakčnej zmesi). Na začiatku horúca reakčná zmes tvorila číry roztok, ale s postupom reakcie sa vylučovala tuhá zrazenina. Pridal sa druhý podiel bezvodého trimetylortomravčanu (20 ml) a časť metanolu sa oddestilovala.
Keď teplota reakčnej zmesi dosiahla 95 až 100 °C, tuhý podiel sa celkom rozpustil. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a pridal sa bezvodý uhličitan sodný (5 g), zmes sa miešala ešte pol hodiny. Potom sa roztok filtroval a zvyšok sa destiloval frakčnou destiláciou vo vákuu 0,25 mm Hg. Prvá frakcia pri nízkej teplote obsahovala hlavne nadbytočný trimetylortomravčan a druhá frakcia, ktorá sa destilovala na bezfarebnú olejovitú látku pri 175 až 180 °C, bol požadovaný acetál. Výťažok produktu: 37 g (70 % teoretického výťažku).
Metylester kyseliny (45,5Ä)-V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-1 -oxazolidín-5-karboxylovej (zlúčenina X)
Do roztoku metylesteru kyseliny (2R,35)-3-(7V-Boc)amino-2-hydroxy-5-metyl-hexánovej (zlúčenina IXA) (34,375 g, 125 mmolov) v bezvodom THF (150 ml) sa pridal predestilovaný 2,4-dimetoxybenzaldehyd dimetylacetál (30 g, 142 mmolov) a potomp-toluénsulfonát pyridínia (Py-Tos; 400 mg).
Roztok sa v 500 ml trojhrdlovej banke s Dean-Starkovým oddeľovacím nadstavcom zahrieval tak, aby mierne vrel pod spätným chladičom. Po asi 6 hodinách mierneho varu sa odstránilo približne 60 ml THF obsahujúceho metanol, ktorý vznikol v priebehu reakcie. Z reakčnej zmesi sa odobrala vzorka na '11 NMR analýzu (v CDCI3). Pík pre δ = 1,41 ppm zmizol (1) a objavil sa nový pík pre δ = 1,24 ppm zodpovedajúci chránenému metylesteru (2). Po 6 hodinách zahrievania pod spätným chladičom bol stupeň premeny 70 až 75 %.
Pridalo sa alikvotné množstvo čerstvo predestilovaného bezvodého THF (50 ml), potom sa pridal 2,4-dimetoxybenzaldehydacetál (5,0 g, 24 mmolov). Reakčná zmes sa ďalšie 2,5 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, počas ktorého sa pomocou Deanovho-Starkovho nadstavca odobralo približne 50 ml THF. Následná ’H NMR analýza preukázala úplnú premenu východiskových materiálov.
Do reakčnej zmesi sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a zmes sa 15 minút miešala s cieľom zneutralizovať Py-Tos. Potom sa postupne pridali terc-butylmetyléter (85 ml) a voda (15 ml) a organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala ŕerc-butylmetyléterom (20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli vodou (30 ml) a odparili na odparok (66 g) surového produktu X.
Hydrolýza esteru X za vzniku kyseliny XI
Surový ester X (22 g, 42 mmolov) sa rozpustil v 100 ml metanolu a pridala sa voda (50 ml), obsahujúca 8,7 g uhličitanu draselného. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, reakcia bola podľa TLC monitorovania (toluén/octan etylnatý 4,5 : 1) považovaná za ukončenú. TLC analýza sa potvrdila ’H NMR analýzou pričom sa hodnotilo vymiznutie piku metylesteru.
Metanol sa odparil pri teplote nie vyššej ako 40 °C vo vákuu (približne 60 g odparku) a k zvyšku sa pridala voda (150 ml). Vodná suspenzia sa extrahovala octanom etylnatým (5 x 50 ml) na odstránenie benzaldehydu a nadbytku benzaldehyddimetylacetálu. Do vodnej fázy sa pridalo 90 ml metylénchloridu, zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a dvojfázový systém sa spracoval s približne 125 ml roztoku NaHSO4 (cNaHS04 = = 1 mol.dm’3, pH = 3) za intenzívneho miešania. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom (75 ml). Spojené metylénchloridové extrakty sa premyli vodou (30 ml), roztokom soli (30 ml) a sušili nad síranom horečnatým. Roztok sa potom udržiaval pri -60 °C až do ďalšieho použitia. Výťažok konečného produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky bol 16 g, približne 93 % teoretického výťažku vzhľadom na východiskovú látku.
Príklad 2
Syntéza 1,14-karbonátu 13-('V-Boc-p-izobutylserinyl)-14-3-hydroxybakatínu III
V 500 ml sklenej banke s okrúhlym dnom sa v 230 ml DMF rozpustilo 43,26 g 14-P-hydroxy-deacetylbakatínu III spolu s 22,3 ml Λ-metyl-imidazolu; do tohto roztoku sa za silného miešania pri teplote miestnosti v priebehu hodiny pridalo 14 ml trietylchlórsilánu. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes za stáleho miešania naliala do 2 litrov vody. Vznikla bohatá zrazenina, ktorá sa nechala stať cez noc pri teplote 4 °C. Zrazenina sa potom odfiltrovala, dôkladne premyla vodou a následne w-hexánom. Po vysušení vo vákuu sa získalo 48,1 g 7-Tes-10-deacetylbakatínu III (zlúčenina XII), obsahujúceho malý podiel 7,10-derivátu s nasledovnou chemickou charakteristikou:
‘H NMR (200 Hz, CDC13): δ (ppm) = 0,55 (6H, T, J = 7,8 Hz, 7-OTes CH2), 0,94 (9H, J = 7,8 Hz, 7-OTes CH3), 1,18 (3H, s, CI6H3), 1,20 (3H, s, C17H3), 1,77 (3H, C19H3), 1,90 (1H, ddd, J = 2,4, 10,8, 13,2 Hz, ϋ6Ηβ), 2,12 (3H, d, J = 1,6 Hz, CI8H3), 2,31 (3H, s, 4-OCOCH3), 2,48 ( 3H, ddd, J = 14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6Ha), 2,73 (1H, d, J = 5,5 Hz, OH), 3,79 (1H, d, J = 7,1 Hz, C3H), 4,20 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz, Ο20Ηβ), 4,31 (1H, d, J = 8,6 Hz, C20Ha), 4,39 (1H, dd, J = 6,4 , 10,7 Hz, C7H), 4,77 (1H, d, J = 5,8 Hz, C14H), 4,94 (1H, dd, J = 2,1, 9,7 Hz, C5H), 5,05 1H, (m, C13H), 5,13 (1H, d, J = 1,9 Hz, C10H), 6,05 (1H, d, J = 7,3 Hz, C2H), 7,41 až 8,09 (5H, m, Ph).
Hmotnostné spektrum (NH3, DEP/CI, kladné ióny): m/z 718 [(M+NH4)+, 100 %], 701 [(M+H)+, 39 %].
Získaná zlúčenina sa v ochrannej atmosfére dusíka rozpustila v 300 ml zmesi metylénchloridu/pyridinu (3 : 1); tento roztok sa za miešania pridal do roztoku fosgénu v toluéne (214 ml roztoku, cfosgénu = 1,9 mol.dní3 toluénu) vopred ochladeného na -10 °C; počas pridávania sa teplota udržiavala od -5 °C do -10 °C.
Reakčná zmes sa miešala 30 minút, potom sa pretrepala s 700 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pričom sa teplota udržiavala pod 2 °C alebo na 2 °C. Vodná a organická fáza sa oddelili, organická fáza sa premyla s cieľom odstrániť pyridín. Organická fáza sa zbavila vody vysušením nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala sa odparením do sucha. Získalo sa 46,6 g 7-Tes-l,14-karbonátu 10-deacetylbakatínu III, ktorý sa mohol priamo použiť v ďalších reakciách.
V 250 ml prísne bezvodého THF sa rozpustilo 31 g hore pripravenej zlúčeniny; roztok sa ochladil na -50 °C a v priebehu 2 minút sa pridalo 48 ml roztoku LiHMDS (cLíHmds= 1 mol.dm3) a zmes sa miešala pri tej istej teplote ešte 20 minút. Počas ďalších 40 minút sa za miešania pridalo 3,7 g acetylchloridu.
Teplota reakčnej zmesi sa nechala zvýšiť na 0 °C a zmes sa 2 hodiny miešala. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes zmiešala s nasýteným vodným roztokom NH4C1 a zriedila octanom etylnatým. Po oddelení fáz sa vodná fáza zriedila octanom etylnatým až kým sa nevyextrahoval produkt. Spojené organické fázy sa premyli vodou, potom sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali do sucha. Získalo sa 33 g 14-β-hydroxy-7-Tes-l,14-karbonát-bakatínu III, znečisteného z predchádzajúcich reakcií. Získaná zlúčenina sa čistila chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny kremičitej, čistý produkt sa eluoval zmesou octanu etylnatého s metylénchloridom v pomere 9:1. Získalo sa tak 30 g požadovaného produktu XIII, ktorý mal nasledovnú chemickú charakteristiku:
(XIII) 'H NMR (200 Hz, CDC13): δ (ppm) = 0,55 (6H, T, J = 7,8 Hz, 7-OTes CH2), 0,95 (9H, q, J = 7,8 Hz, 7-OTes CH3), 1,16 (3H, s, CI6H3), 1,32 (3H, s, C17H3), 1,77 (3H, C19H3), 1,88 (1H, ddd, J = 2,4, 10,8, 13,2 Hz, Ο6Ηβ), 2,21 (3H, d, J = 1,6 Hz, C18H3), 2,19 (3H, s, 10-OCOCH3), 2,31 (3H, s, 4-OCOCH3), 2,48 ( 3H, ddd, J = 14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6Ha), 2,73 (1H, d, J = 5,5 Hz, OH), 3,72 (1H, d, J = 7,1 Hz, C3H), 4,20 (1H, d, J = 8,3 Hz, C20HP), 4,31 (1H, d, J = 8,6 Hz, C20Ha), 4,46 (1H, dd, J = 6,4 , 10,7 Hz, C7H), 4,79 (1H, d, J = = 5,8 Hz, C14H), 4,94 (1H, dd, J = 2,1, 9,7 Hz, C5H), 5,02 (1H, m, C10H), 5,05 (1H, m, C13H), 6,09 (1H, d, J = 7,3 Hz, C2H), 7,41 až 8,09 (5H, m, Ph).
Hmotnostné spektrum (NH3, DEP/CI, kladné ióny): m/z 759 [(M+NH4)+, 19 %], 743 [(M+H)+, 100 %].
Do litrovej banky s okrúhlym dnom sa navážilo 20 g 14-p-hydroxy-7-Tcs-l,14-karbonát-bakatínu III a pridalo 300 ml prísne bezvodého toluénu, 10 g kyseliny(4S,5P)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5 karboxylovej a 2 g A/N-dimetylaminopyridínu (DMAP) a 9,5 g dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), rozpustených v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila, vylúčil sa močovinový produkt a materský roztok sa premyl nasýteným vod ným roztokom hydrogenuhličitanu sodného za odstránenia nezreagovanej kyseliny, potom zriedenou kyselinou chlorovodíkovou za odstránenia DMAP a nakoniec znova roztokom hydrogenuhličitanu sodného za zneutralizovania. Organická fáza sa skoncentrovala do sucha, čím sa získalo 41,5 g produktu, ktorý sa mohol priamo použiť v nasledujúcom reakčnom kroku.
Pripravená zlúčenina s hmotnosťou 40 g sa zbavila ochranných skupín v dvoch krokoch, najprv odstránením Tes a potom 2,4-dimetoxybenzaldehydu. 40 g uvedenej zlúčeniny sa v ochrannej atmosfére dusíka rozpustilo v 100 ml zmesi acetonitrilu/pyridínu (80 : 100) a roztok sa ochladil na 0 °C; pridalo sa 13 ml pyridíniumfluoridu a zmes sa 24 hodín miešala. Roztok sa potom nalial do 2 litrov vody a produkt sa odfiltroval a sušil vo vákuu.
Zvyšok sa rozpustil v 60 ml metylénchloridu a k tomuto roztoku sa za silného miešania a chladenia na 0 °C pridala kyselina chlorovodíková (40 ml, metanolový roztok, cHCi = 0,6 mol.drri3). Zmes sa ešte 2 hodiny miešala, potom sa zriedila 150 ml metylénchloridu a pretrepávala s roztokom hydrogenuhličitanu sodného za dosiahnutia pH 6 až 7. Organická fáza sa skoncentrovala do sucha a zvyšok sa kryštalizoval z prostredia acetónu/hexánu. Po vysušení sa získalo 16 g 13-(7V-Boc-P-izobutylserinyl)-14-3-hydroxybakatínu-l,1415 -karbonátu s nasledovnými chemicko-fyzikálnymi a spektroskopickými charakteristikami:
Vzorec: C44H57NO17
Vzhľad: biely prášok
Teplota topenia: 245 °C
Tab. 1
Chemický posun (ppm) *H NMR v roztoku CDC13 (200 MHz)
H ppm, násobnosť (Hz) H ppm, násobnosť (Hz)
2 6,09-d (7,8) 2' 4,30-dd(6,4; 3,2)
3 3,68-d (7,4) 3’ 4,08 - m
5 4,91 - dd (9,7; 2,5) 4'a 1,21 - m
6a 2,52 -ddd (14,8; 9,8; 6,9) 4'b 1,43 - m
_ 1,86 - m 5' 1,65 - m
7 4,37-m 6' 0,96 - d (6,3)
10 6,25 - s 7' 0,95-d(6,3)
13 6,44 (široký) (6,9) 4-OCOCH3 2,40 - s
14 4,84 - d (6,9) IO-OCOCH3 2,22 - s
16 1,25 - s Boe 1,35-s
17 1,32-s o-benzoyl 8,01 - m
18 1,87-d (1,6) w-benzoyl 7,46 - m
19 1,69-s p-benzoyl 7,58 - m
20a 4,27-d (8,4) 3-NH 4,72-d (9,0)
20β 4,20-d (8,4)
Tab. 2
Chemický posun (ppm) I3C NMR v roztoku CDCI3 (50,308 MHz)
C ppm, násobnosť (Hz) C ppm, násobnosť (Hz)
9 201,8-s 8 58,2-s
ľ 172,6-s 3’ 51,2-d
4-OCOCH3 170,5-s 3 44,6 - d
IO-OCOCH3 170,2-s 15 41,3-s
2-COPh 164,3-s 4 39,9-t
C=O (Boe) 155,8-s 6 34,9-t
C=O (karbonát) 151,4-s (CH3)3C Boe 27,7-q
12 139,4-s 17 25,5-q
11 133,1-s 16 22,6 - q
(Me)3C(Boc) 80,0-s 4-OCOCH3 22,0 - q
5 83,8-d IO-OCOCH3 20,2-q
1 87,7-s 5' 24,3 - d
4 80,0 - s 6' 22,7-q
2 69,0 - d 7' 21,6-q
20 75,5-t 18 14,6-q
C ppm, násobnosť (Hz) C ppm, násobnosť (Hz)
2' 73,3-d 19 9,8-q
7 71,2-d q-benzoyl 127,5-s
10 74,3-d o-benzoyl 129,5 - d
13 74,1-d w-benzoyl 128,6-d
14 79,1-d p-benzoyl 133,7-d
Hmotnostné spektrum: (NH3, DEP/CI, kladné ióny): m/z 889 [(M+NH4)+, 832 [(MNH4-(CH3)3C)+], 772 [(MNH4-BocNH2)+], (NH3, DEP/CI, záporné ióny): m/z 871 (M-), 260 (bočný reťazec).
Infračervené spektrum (KBr disk): 3 521, 3 321, 2 971, 2 953, 1 826, 1 762, 1 706, 1 526, 1 366, 1 238, 1 165, 1 072,723 cm'1.
UV spektrum (MeOH): 231, 276 a 284;
-E] % pri 231 nm = 180,99
-E] % pri 276 nm = 14,094
-Ej % pri 284 nm= 12,182.
Príklad 3
Syntéza 1,14-karbonátu 13-(/V-Boc-3-izobutylserinyl)-14-P-hydroxybakatínu V
V 500 ml toluénu sa v ochrannej atmosfére dusíka rozpustilo 5 g 1,14-karbonátu 13-(A'-Boc-P-izobutylsermyl)-14-p-hydroxybakatínu III a roztok sa dokonale zbavil kyslíka; pridal sa roztok 80 mg DBU (diazabicyklo[5.4.0]-7-undekén) a reakčná zmes sa hodinu zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom v ochrannej atmosfére argónu. Roztok sa zriedil 100 ml octanu etylnatého a premyl vodou. Organická fáza sa odparila do sucha, čím sa získalo 4,5 g 1,14-karbonátu 13-(/V-Boc-P-izobutylserinyl)-14-P-hydroxybakatínu V s nasledovnými chemicko-fyzikálnymi a spektroskopickými charakteristikami:
Vzorec: C44H57NO17
Vzhľad: biely prášok
Teplota topenia: 245 °C
Hmotnostné spektrum: (TSP+): m/z 872 (MH)+, 816 (MH+ -(CH3)2C=CH2), 772 (816-CO2), 756 (816-AcOH), 712 (772-AcOH).
Infračervené spektrum (KBr disk): 3 450, 2 963, 1 813, 1 740, 1 702, 1 247, 1 091, 710 cm'1.
UV spektrum (MeOH): 200 a 230;nm
-E, % pri 200 nm = 370,9
-Ej % pri 230 nm = 193,2.
Tab. 3
Chemický posun (ppm) ]H NMR v roztoku CDC13 (200 MHz)
H ppm, násobnosť (Hz) H ppm, násobnosť (Hz)
2 6,18-d (7,9) 2'* 4,75 - d (8,6)
3 3,80-d (7,8) 3’ 4,01-m
5 4,93 -dd (7,8; 4,8) 4'a 1,25-m
6 2,23-m 4'b 1,48-m
7 3,76 - m 5' 1,67-m
10 6,79-s 6' 0,99 - d (6,4)
13 6,44 - d (6,7) 7' 0,97 - d (6,4)
14 4,88-d (7,0) 4-OCOCH3 2,58 -m
16 1,29-s IO-OCOCH3 2,20 - s
17 1,31 - s Boe 1,37-s
18 1,87-d (1,5) o-benzoyl 8,06-m
19 1,71 - s m-benzoyl 7,49 - m
20 4,38-s p-benzoyl 7,61 - m
3'-NH* 4,60-d (11,2)
Pozn.: môže byť inverzný
Tab. 4
Chemický posun (ppm) 13C NMR v roztoku CDC13 (50,308 MHz)
C ppm, násobnosť (Hz) C ppm, násobnosť (Hz)
9 206,1 -s 8 58,2-s
ľ 173,1-s 3' 52,0-d
4-OCOCH3 172,7-s 3 40,4 - d
io-ococh3 169,3-s 15 41,5 - s
2-COPh 165,1-s 4' 40,6 -1
C=O (Boe) 156,6 - s 6 35,2-t
C=O (karbonát) 152,1-s (CH3)3C 28,4-q
12 137,6-s 17 25,4-q
11 134,0-s 16 22,4 - q
(Me)3C(Boc)s 81,7-s 4-OCOCH3 22,7-q
5 82,7 - d io-ococh3 18,6-q
1 88,5 - s 5' 25,1-d
4§ 80,7 - s 6' 23,4-q
2 69,9 - d 7' 20,9-q
20 77,2-t 18' 15,2-q
2'° 74,6 - d 19’ 16,2-q
70 77,6-d q-benzoyl 128,3-s
10° 74,2 - d o-benzoyl 130,2-d
13° 76,0 - d w-benzoyl 128,2-d
14 79,9 - d p-benzoyl 134,4-d
Pozn.: ,§, °, = môžu byť inverzné
Príklad 4
Príprava 1,14-karbonátu 14-3-hydroxy-7-Tes-bakatínu III
Do roztoku 11,2 g 10-deacetyl-14-hydroxybakatínu III v 50 ml suchého tetra-hydrofuránu sa pridalo 0,72 g CeCl3.7H2O a 7,3 ml anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti; 10 počas miešania sa zmes zhomogenizovala. Pridalo sa 10 g ľadu a zmes sa hodinu miešala. Tetrahydrofurán sa odparil použitím vákua a zvyšok sa zriedil 200 ml vody. Zrazenina sa odfiltrovala a sušila vo vákuu v prítomnosti P2O5. produkt sa kryštalizoval z prostredí octanu etylnatého, čím sa získalo 10 g 14-hydroxybakatínu III s nasledovnými charakteristikami: teplota topenia produktu bola 236 až 238 °C; IR (KBr): 3 474, 1 739,1 400,1 240, 1 090,1 049 cm1.
'H NMR (200 Hz, CDC13): δ (ppm) = 8,07 (d, J = 8 Hz, Nz), 7,55 (d, J = 8 Hz, Bz), 7,44 (t, J '8 Hz, Bz), 6,31 (s, H-10), 5,80 (d, J = 7 Hz, H-2), 4,97 (široký d, J = 8 Hz, H-5), 4,73 (široký d, J = 4 Hz, H-13), 4,41 (m, H7), 4,24 (d, J = 4 Hz, H-14), 4,20 (d, J = 7 Hz, H-20a), 4,06 (d, J = 7 Hz, H-20b), 3,89 (J = 0, Hz, H-3), 2,29 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,04 (s, H-18), 1,66 (s, H-19), 1,25, 1,11 (s, H-16 aH-17).
Do štvorhrdlovej banky vybavenej miešadlom, deliacim lievikom, teplomerom a spätným chladičom, 20 schladenej na -12 °C sa nalialo 52,8 ml roztoku fosgénu (Cfosgénu = 1,9 mol.dm'3) v toluéne. Do roztoku fosgénu sa po kvapkách v priebehu 30 minút pridával za miešania roztok 14-hydroxy-bakatínu III (11,6 g) v metylén-chloride (53 ml) a pyridín (17,5 ml). Teplota reakčnej zmesi sa udržiavala medzi -6 °C a -10 °C. Po 30 minútach sa za stáleho miešania a starostlivej kontroly teploty pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po ohriatí na teplotu miestnosti sa vodná a organická fáza oddelili. Vodná fáza sa reextrahovala me25 tylénchloridom a organické fázy sa premyli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 2 mol.dm-3, 45 ml), čím sa upravilo pH na hodnotu približne 1. Organická fáza sa premyla roztokom HCl (cHC1 = 0,1 mol.dm’3) a potom roztokom NaHCO3, sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila do sucha, čím sa získalo 11,5 g (kvantitatívny výťažok) 14-hydroxybakatin-1,14-karbonátu.
V 50 ml DMF sa rozpustilo 11,5 g 14-hydroxybakatín-l,14-karbonátu a pri teplote miestnosti sa pridali 30 1,1 ekvivalentu chlórtrietylsilánu a 3 ekvivalenty V-metylimidazolu. Po ukončení reakcie sa zmes naliala do
500 ml vody a zrazenina sa odfiltrovala, starostlivo premyla vodou, potom sušila, čím sa získalo 12,8 g 1,14-karbonátu 14-P-hydroxy-7-Tes-bakatínu III, ktorý mal rovnakú charakteristiku ako produkt v príklade I.
Príklad 5
Syntéza 1,14-karbonátu 13-(/V-Boc-p-Ízobutylserinyl)-14[i-hydoxybakaúnu III
Vychádza sa z 1,14-karbonátu 143-hydroxy-7-Tes-bakatínu III, získaného podľa uvedeného príkladu nasledovným spôsobom.
Do jednolitrovej banky s okrúhlym dnom sa odvážilo 20 g 1,14-karbonátu 14[3-hydroxy-7-Tes-bakatínu III, pridalo sa 300 ml prísne bezvodého toluénu; pridalo sa 10 g kyseliny (4S,5R)-jV-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl.l-oxazolidín-5-karboxylovej rozpustenej v dichlórmetáne a 2 g AGV-dimetylaminopyridínu (DMAP), potom sa pridalo 9,5 g dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila za vytvorenia močovinového produktu a materské kvapaliny sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného za odstránenia nezreagovanej kyseliny; potom sa premyli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na odstránenie DMAP a nakoniec opäť nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného do neutrálnej reakcie. Organická fáza sa skoncentrovala odparením do sucha, čím sa získalo 41,5 g produktu, ktorý sa mohol priamo použiť v nasledujúcom reakčnom kroku.
Pripravená zlúčenina (40 g) sa zbavila ochranných skupín v dvoch krokoch, najprv odštiepením Tes a potom odštiepením 2,4-dimetoxybenzaldehydu. 40 g uvedenej zlúčeniny sa rozpustilo v 100 ml zmesi acetonitrilu/pyridínu (80 : 100) pod ochrannou atmosférou dusíka a zmes sa ochladila na 0 °C; pridalo sa 13 ml pyridíniumfluoridu a zmes sa miešala 24 hodín. Zmes sa potom naliala do 2 litrov vody, produkt sa odfiltroval a sušil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 60 ml metylénchloridu a k roztoku sa za silného miešania pri 0 °C pridalo 40 ml metanolovej kyseliny chlorovodíkovej (chci = 0,6 mol.dm’3). Reakčná zmes sa miešala ešte 2 hodiny, potom sa zriedila 150 ml metylénchloridu a pretrepávala s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného s cieľom upraviť pH na hodnotu 6 až 7. Organická fáza sa skoncentrovala odparením do sucha a zvyšok sa kryštalizoval z prostredia zmesi acetónu a hexánu, kryštalický materiál sa sušil, čím sa získalo 16,5 g 1,14-karbonátu 13-(A-Boc-p-izobutylserinyl)-14p-hydoxybakatínu III.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy kyseliny (4.S',5/?)-/V-Boc-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovej, v y z n a č u j ú c i sa tým, že zahrnuje nasledovné reakčné kroky:
    a) ochranu aminoskupiny leucinolu pomocou Boe;
    b) premenu 7V-Boc-L-leucinolu na A-Boc-L-leucinal;
    c) prípravu kyanhydrinu produktu z reakčného kroku b);
    d) premenu kyanhydrín nitrilu na príslušnú karboxylovú kyselinu;
    e) vytvorenie metylesteru karboxylovej kyseliny;
    f) čistenie metylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(jV-Boc)amino-2-hydroxy-5-metylhexánovej;
    g) kondenzáciu produktu z reakčného kroku (f) s 2,4-dimetoxybenzaldehyd- dimetylacetálom na získanie výťažku metylesteru kyseliny (4S,5R)-/V-Boc-2-(2,4- dimetoxyfenyl)-4-izobutyl-l-oxazolidín-5-karboxylovej;
    h) premenu produktu z reakčného kroku g) na príslušnú kyselinu karboxylovú.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku (a) leucinol reaguje s Boc-anhydridom.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že V-Boc-L-leucinol oxiduje na aldehyd v prostredí rozpúšťadla DMSO/CH2CI2 použitím oxalylchloridu pri teplote nižšej ako -60 °C, nasleduje neutralizácia vytvorenej kyseliny trietylamínom alebo oxidácia chlómanom sodným pri -2 až -5 °C.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyanhydrín v kroku (c) sa pripraví reakciou 7V-Boc-L-Leucinalu s bisulfitom, po ktorej nasleduje výmenou s kyanidom.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku (d) sa kyanhydrín hydrolyzuje na príslušnú karboxylovú kyselinu zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej, po ktorej nasleduje ochrana aminoskupiny pomocou Boc-derivátu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku (e) sa kyselina (2R/S,3S)-3-(.V-Boc)amino-2-hyclroxy-5-metylhexánová reakciou s diazometánom v éterovom roztoku premení na príslušný metylester.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku (f) sa diastereomér (2R,3S) čistí kryštalizáciou z prostredia cyklohexánu alebo zmesi hexánu/toluénu.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok (g) sa uskutoční v prostredí THF v prítomnosti p-toluénsulfonátu pyridínia odstraňovaním uvoľňovaného metanolu.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku (h) sa metylester hydrolyzuje v prostredí zmesi metanol/voda s uhličitanom na príslušnú kyselinu karboxylovú.
SK5033-2009A 1999-07-06 2000-07-03 Spôsob prípravy oxazolidínového medziproduktu na syntézu taxánových derivátov SK287046B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI001483A ITMI991483A1 (it) 1999-07-06 1999-07-06 Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione
PCT/EP2000/006185 WO2001002407A2 (en) 1999-07-06 2000-07-03 Taxane derivatives and processes for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK287046B6 true SK287046B6 (sk) 2009-10-07

Family

ID=11383284

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1-2002A SK287045B6 (sk) 1999-07-06 2000-07-03 Taxánový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty
SK5033-2009A SK287046B6 (sk) 1999-07-06 2000-07-03 Spôsob prípravy oxazolidínového medziproduktu na syntézu taxánových derivátov

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1-2002A SK287045B6 (sk) 1999-07-06 2000-07-03 Taxánový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6906101B1 (sk)
EP (2) EP1192162B1 (sk)
JP (1) JP4823456B2 (sk)
KR (1) KR100778156B1 (sk)
CN (3) CN1158286C (sk)
AT (2) ATE277932T1 (sk)
AU (1) AU771737B2 (sk)
CA (2) CA2373530C (sk)
CZ (1) CZ301764B6 (sk)
DE (2) DE60032827T2 (sk)
DK (2) DK1529777T3 (sk)
ES (2) ES2278254T3 (sk)
HK (3) HK1047096A1 (sk)
HU (1) HUP0202016A3 (sk)
IL (3) IL147445A0 (sk)
IT (1) ITMI991483A1 (sk)
NO (2) NO328150B1 (sk)
PL (1) PL205921B1 (sk)
PT (2) PT1529777E (sk)
RU (1) RU2245882C2 (sk)
SI (2) SI1529777T1 (sk)
SK (2) SK287045B6 (sk)
WO (1) WO2001002407A2 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318678B1 (it) * 2000-08-10 2003-08-27 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii.
IT1320107B1 (it) * 2000-11-28 2003-11-18 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati tassanici.
ITMI20021921A1 (it) * 2002-09-10 2004-03-11 Indena Spa Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali.
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
US7232916B1 (en) 2006-05-11 2007-06-19 Indena S.P.A. Process for the preparation of a taxane derivative
DK1854799T3 (da) * 2006-05-12 2011-07-18 Indena Spa Fremgangsmåde til fremstilling af et taxanderivat
ITMI20062479A1 (it) * 2006-12-21 2008-06-22 Indena Spa Processo per la preparazione di secotassani
EP2080763A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 INDENA S.p.A. Crystalline form I of ortataxel
ES2389518T3 (es) * 2008-01-18 2012-10-26 Indena S.P.A. Formas sólidas de ortataxel
CN104650109B (zh) * 2013-11-22 2019-01-01 江苏天士力帝益药业有限公司 紫杉烷类化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5698712A (en) * 1992-03-06 1997-12-16 Indena S.P.A. Baccatine III derivatives
FR2688499B1 (fr) * 1992-03-10 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
US5750508A (en) 1993-06-16 1998-05-12 Glycomed Incorporated Sialic acid/fucose based medicaments
IT1275936B1 (it) * 1995-03-17 1997-10-24 Indena Spa Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni

Also Published As

Publication number Publication date
ATE277932T1 (de) 2004-10-15
KR20020022759A (ko) 2002-03-27
HK1089158A1 (en) 2006-11-24
DK1192162T3 (da) 2005-01-17
HK1068879A1 (en) 2005-05-06
KR100778156B1 (ko) 2007-11-27
EP1192162B1 (en) 2004-09-29
NO20020017L (no) 2002-02-27
ITMI991483A0 (it) 1999-07-06
SI1192162T1 (en) 2005-02-28
PL205921B1 (pl) 2010-06-30
HUP0202016A2 (en) 2002-10-28
SK12002A3 (en) 2002-04-04
CA2676424A1 (en) 2001-01-11
CN1158286C (zh) 2004-07-21
CN1539831A (zh) 2004-10-27
CZ200222A3 (cs) 2002-05-15
CA2676424C (en) 2011-09-27
IL172973A0 (en) 2006-06-11
ATE350372T1 (de) 2007-01-15
CN100418958C (zh) 2008-09-17
RU2245882C2 (ru) 2005-02-10
EP1529777B1 (en) 2007-01-03
AU5823500A (en) 2001-01-22
HK1047096A1 (en) 2003-02-07
CN1769275A (zh) 2006-05-10
DE60014374D1 (de) 2004-11-04
SK287045B6 (sk) 2009-10-07
DE60014374T2 (de) 2006-02-16
WO2001002407A3 (en) 2001-06-28
CN1359384A (zh) 2002-07-17
ES2278254T3 (es) 2007-08-01
USRE40901E1 (en) 2009-09-01
IL147445A0 (en) 2002-08-14
PL352278A1 (en) 2003-08-11
CA2373530C (en) 2010-06-29
NO328150B1 (no) 2009-12-21
SI1529777T1 (sl) 2007-04-30
WO2001002407A2 (en) 2001-01-11
NO20093014L (no) 2002-02-27
CN1234696C (zh) 2006-01-04
CZ301764B6 (cs) 2010-06-16
EP1529777A3 (en) 2005-05-18
EP1192162A2 (en) 2002-04-03
PT1192162E (pt) 2004-12-31
CA2373530A1 (en) 2001-01-11
JP2003503502A (ja) 2003-01-28
NO332194B1 (no) 2012-07-23
IL172973A (en) 2010-11-30
IL147445A (en) 2006-07-05
DK1529777T3 (da) 2007-05-14
NO20020017D0 (no) 2002-01-03
EP1529777A2 (en) 2005-05-11
US6906101B1 (en) 2005-06-14
HUP0202016A3 (en) 2005-02-28
DE60032827D1 (de) 2007-02-15
ITMI991483A1 (it) 2001-01-06
AU771737B2 (en) 2004-04-01
ES2228560T3 (es) 2005-04-16
DE60032827T2 (de) 2007-11-08
PT1529777E (pt) 2007-01-31
JP4823456B2 (ja) 2011-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332194B1 (no) Prosess og oxazolidinintermediat for syntese av taxaner
HU225294B1 (en) Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
RU2118958C1 (ru) Способ получения производных таксана и промежуточные соединения синтеза
KR20020008997A (ko) 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
KR100847331B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
RU2275365C2 (ru) Способ получения производных таксана
KR100545436B1 (ko) 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법
AU2021225706B2 (en) Intermediate useful for synthesis of SGLT inhibitor and method for preparing SGLT inhibitor using same
JP2000501425A (ja) パクリタクセルの製造方法
KR20050035540A (ko) 14번-위치에서 기능화된 탁산유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100703