CZ200222A3 - Taxanové deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents
Taxanové deriváty a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200222A3 CZ200222A3 CZ200222A CZ200222A CZ200222A3 CZ 200222 A3 CZ200222 A3 CZ 200222A3 CZ 200222 A CZ200222 A CZ 200222A CZ 200222 A CZ200222 A CZ 200222A CZ 200222 A3 CZ200222 A3 CZ 200222A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- boc
- hydroxy
- carbonate
- product
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 10
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C LQTMEOSBXTVYRM-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQSBRFZHUKLKNO-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)OC(C)(C)C RQSBRFZHUKLKNO-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001225 Ytterbium Chemical class 0.000 claims 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 14beta-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1OC BTTYYCFULLUOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- 1 - #· * i «
Taxanové deriváty a způsob jejich výroby
Oblast techniky Předkládaný vynález se týká nového taxanu, který je výhodný jako chemoterapeutický prostředek, farmaceutického prostředku, který jej obsahuje, a způsobu výroby 14-P-hydroxy-1,14-karbonátových derivátů baccatinu III a V, které jsou substituované v poloze 13 zbytkem izoserinu.
Dosavadní stav techniky
Taxany jsou jedny z nejdůležitějších druhů léčiv proti rakovině vyvinuté v poslední době. Značná účinnost Paclitaxelu a jeho analogu Docetaxelu při léčbě několika nádorů soustředila výzkum na substance s antimikrotubulární aktivitou. Taxany jsou však charakterizovány zvláště účinným mechanizmem, kterým podporují hromadění mikrotubulů a inhibují depolymerizaci tubulinu.
Hlavními nedostatky taxanů používaných v současnosti jsou: a) nerozpustnost ve vodě, čímž se určuje použití specifických nosičů, které mohou způsobovat hypersenzitivní reakce, b) toxicity, které limitují dávky, c) vývoj rezistentních mechanizmů.
Rezistence buňky na taxany se týkala fenotypu MDR („multiléková rezistence") způsobená přenašečem P-glykoproteinu, alteracemi (změnami) tubulinu a změnami exprese apoptotických regulačních proteinů. - 2 - - 2 - ·* ·* ► · · ι * · I *f ♦··· •♦ «♦*· • ♦ * • · · • · · • t * *· · ♦ * ·· • · · · # · · • * · • · · 99 9999
Aby se nalezly nové účinné molekuly, které mají vyšší rozpustnost a lepší snášenlivost, byly syntetizovány taxanové deriváty 14p-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III a V. Některé deriváty 14-hydroxy baccatinu III substituované v poloze 13 zbytky isoserinu jsou uvedeny v US 5,705,508 společně se způsobem jejich výroby.
Podstata vynálezu
Bylo nyní zjištěno, že sloučenina podle vzorce (I), 14p-hydroxy-1,14-krbonátový derivát baccatinu V,
má značné cytotoxické a protirakovinové účinky a je schopný překonat rezistenci buněčných linií s expresí fenotypu MDR.
Uvedená sloučenina se liší od derivátů popsaných ve výše uvedeném americkém patentu hydroxylem v poloze 7, který je v nynějším případě v konfiguraci alfa. 13-(N-Boc-p-isobutylisoserinyl)-14p-hydroxy baccatin III 1,14-carbonát, který odpovídá derivátu uvedemu v US 5,705,508 jako SB-T-101131, se může použít jako výchozí produkt pro výrobu sloučeniny (I). V - 3 - « 9 9 9 • 91 • « • 9 9 • · • 9 ♦ • 1 • ♦ · • 9 9 9 • • ♦ • • 9 9 • · • ·· • 999 *· ·· • f · • I • 9 • 9 ···· tomto případě je uvedený derivát baccatinu III buď zpracován s DBU (diazablcyklo[5,4,0]-7-undecen) v methanolu nebo THF, nebo se jednoduše zanechá v roztoku s methylenchloridem nebo chlorovanými rozpouštědly za přítomnosti alifatických alkoholů jako je metahnol, ethanol nebo propanol s bazickým alluminem po dobu jedné hodiny až 14 dní. Sloučenina, která má konfiguraci beta na C-7, se převedla při neutrální nebo mírně bazické hodnotě pH na stabilnější izomer alfa (derivát baccatinu V).
Alternativně se může připravit sloučenina (I) způsobem, který také umožňuje výrobu odpovídajícího epimeru beta na C-7.
Uvedený způsob (A) zahrnuje následující kroky: a) transformaci 14p-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III nebo V na derivát s triethylsilylem v poloze 7; b) výrobu 1,14-karbonátového derivátu z produktu kroku a); c) selektivní acetylaci 10-hydroxylu; d) reakci produktu kroku c) s kyselinou(4S,5R)-N-boc-2-(2,4-dimethoxy-fenyl)-4-isobutyl-1-oxazolidin-5-karboxylovou; e) odštěpení ochranných skupin triethylsilyl a dimethoxybenzylidin z produktu kroku d).
Podle výhodného provedení způsobu (A) se triethylchlorosilan používal jako silylační činidlo v kroku a), zatímco se 1,14-karbonátový derivát v kroku b) vyrobil za použití fosgenu v toluenu v roztoku methylenchlorid/pyridin v poměru 3:1 v atmosféře dusíku. V následujícím kroku c) se 14-p-hydroxy-10-deacetylbaccatinu III nebo V 7-Tes-1,14-karbonát solifikoval LiHMDS v bezvodém THF, přičemž se získal 10-hydroxy derivát soli lithia, který se následně acetyloval acetylchloridem. Kondenzační reakce mezi 14-p-hydroxy-7-Tes-1,14-karbonátem baccatinu II nebo V a kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2- (2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-1-oxazolidin-5-karboxylovou (krok d) se provedla v bezvodém nepolárním organickém rozpouštědle za přítomnosti baze a kondenzačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC).
Nakonec se v kroku e) odstranil triethylsilyl pomocí pyridinium fluoridu v roztoku acetonitril/pyridin v dusíku, zatímco se skupina dimethoxy-benzylidenu odstranila v roztoku methylenchloridu za přídavku HCI v methanolu a následně NaHC03.
Sled kroků popsaného způsobu se může tedy obrátit, přičemž se získá konečný produkt ve srovnatelných výtěžcích. Uvedený alternativní způsob (B) zahrnuje následující kroky: a) selektivní acetylaci hydroxylu 14p-hydroxy-10-deacetyl-baccatinu II nebo V na C-10; b) přípravu 1,14-karbonátového derivátu z produktu kroku a'); c) silylaci hydroxylu na C-7; d) reakci produktu kroku c') s kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxy-fenyl)-4-isobuthyl-1 -oxazolidin-5-karboxylovou; e) odštěpení ochranných skupin triethylsilyl a dimethoxybenzylidin z produktu kroku ď).
Druhý způsob umožňuje řadu výhod jako je možnost získat požadovaný synton (1,14-karbonát-7-Tes-baccatin III nebo V) bez chromatografických čištění pouze krystalizací.
Podle výhodného provedení se selektivní acetylace kroku a') provedla anhydridem kyseliny octové za přítomnosti solí ceru, skandia, ytterbia, - 5 - • · · • · · ·· ··♦· ♦* «»## • · · ·· · • * ·· • * t · • » ♦ • · · « t « ·* ··#· výhodně CeCl3.7H20, zatímco zbývající kroky se provedly výše uvedeným způsobem. Předkládaný vynález také zahrnuje meziprodukty způsobu výroby 14β-hydroxy-1,14-karbonátu baccatinu III nebo V jako jsou následující sloučeniny: 14p-hydroxy baccatin III nebo V 1,14-karbonát, 14p-hydroxy-7-Tes-10-deacetylbaccatin III nebo V, 14-p-hydroxy-7-Tes-baccatin III nebo V 1,14-karbonát, 14-p-hydroxy-7-Tes-baccatin III nebo V 1,14-karbonát.
Další aspekt vynálezu se týká způsobu výroby kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-1 -oxazolidin-5-karboxylové podle následujícího schématu:
Schéma
VI VII
BocNH
275.34 Ci3H25N05 IX
BocHN OH
COjMe IX A (2R, 3S) IX B (2S, 3S)
O O
o 423.50 c„iihno,
409.47 CjiHjiNOj
X
XI - 6 -
···· » ·* ·· • » * » • · ι • · · * ♦ · #· ····
* · ♦ • * • · # · ····
Uvedený způsob zahrnuje následující kroky: a) ochranu aminoskupiny leucinolu pomocí Boc; b) transformaci N-Boc-L-leucinolu na N-Boc-L-leucinal; c) přípravu kyanhydrinu produktu z kroku b); d) transformaci kyanhydrin nitrilu na odpovídající karboxylovou kyselinu; e) vytvoření methylesteru kyseliny karboxylové; f) čištění methylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hydroxy-5-methylhexanové; g) kondenzaci produktu kroku f) s 2,4-dimethoxybenzaldehyd dimethyl-acetalem; h) transformaci methylesteru kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxy-fenyl)-4-isobutyl-1-oxazolidin-5-karboxylové na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Podle výhodného provedení se kroku a) provedla reakce leucinolu s anhydridem Boc a následně oxidace na aldehyd v roztoku DMSO/CH2CI2 za použití oxalylchloridu při teplotě pod -60°C, neutralizace vytvořené kyseliny triethylaminem nebo oxidace chlornanem sodným při teplotě -2 až -5°C. Kyanhydrin kroku c) se vyrobil substitucí sulfonové skupiny meziproduktu 1-hydroxy-2-(N-Boc)-amino-4-methylpentasulfonátu kyanidovým iontem. Kyanhydrin se potom hydrolyzoval na odpovídající karboxylovou kyselinu v kroku d) při refluxu koncentrované kyseliny chlorovodíkové. V kroku e) se kyselina (2R/S, 3S)-3-(N-Boc)-amino-2-hydroxy-5-methyl-hexanová převedla na odpovídající methylester reakcí s diazomethanem v etherickém roztoku. V kroku f) se diastereomer (2R,3S) čistil krystalizací z cyklohexanu nebo ze směsi hexan/toluen. Krok g) se provedl v THF za ·* «Μ» - 7 -
t
• I • · • · • I »« ·«»· $ « »* • * • · * # ·»· 4 4 přítomnosti pyridinium p-toluensulfonátu, přičemž se odstranil vzniklý methanol; po ukončení reakce se pyridinium p-toluensulfonát neutralizoval kyselým uhličitanem (bikarbonátem). V kroku h) se ester hydrolyzoval ve směsi methanol/voda uhličitanem draselným. Reakční směs se následně okyselila a konečný produkt se extrahoval methylenchloridem.
Vynález také zahrnuje kyselinu (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-1-oxazolidin-5-karboxylovou jako meziprodukt pro syntézu derivátů baccatinu III a V substituovaných v poloze 13 zbytkem N-Boc-p-isobutyl-serinyl.
Nový taxan podle předkládaného vynálezu projevil silný protirakovinový účinek proti rakovinovým buňkám prsu, plic, vaječníku, střeva, prostaty, ledvin, slinivky a také proti buňkám rezistentních ke známým proti-rakovinovým lékům jako je adriamycín, vinblastin a platinové deriváty.
Proto se vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučeniny podle vynálezu společně s farmakologicky přijatelnými nosiči a masťovými základy. Konkrétně se může sloučenina formulovat ve formě tablet, prášků, granulátů, kapslí, injektátů, roztoků, čípků, emulzí, disperzí a podobně. Pro intravevenozní podávání se hlavně používají směsi Chremophor L a ethanol, polysobát a ethanol nebo liposomní prostředky vyrobené přírodním nebo syntetickým fosfatidylcholinem, nebo směsi přírodních fosfolipidů za přítomnosti chloesterolu; pro orální podávání se výhodně vyrábějí měkké želatinové kapsle, ve kterých je produkt rozpuštěn v polysorbátech, PEG nebo jejich směsích, případně za přítomnosti fosfolipidů. Sloučenina (I) se může podávat lidem při koncentracích 50 až 500 mg/m2. Následující příklady podrobněji objasňují vynález. - 8 - • 4 4 · Příklady provedení vynálezu Příklad 1:
Syntéza 13-(N-Boc-B-isobutvlserinvl)-14B-hvdroxvbaccatinu III 1,14-karbonátu 43,26 g 14p-hydroxy-deacetylbaccatinu III se rozpustí společně s 22,3 ml N-methyl-imidazolu ve 230 ml DMF ve skleněné baňce s kulatým dnem o objemu 500 ml; do tohoto roztoku se za silného míchání při pokojové teplotě během 1 hodiny přidalo 14 ml triethylchlorsilanu. Když byla reakce ukončena, reakční směs se při silném míchání nalila do 2I vody. Přes noc při tepolotě 4°C se vytvořilo velké množství sraženiny. Sraženina se potom zfiltrovala, důkladně se promyla vodou a následně n-hexanem. Po sušení ve vakuu se získalo 48,1 g 7-Tes-10-deacetylabaccatinu III (XII) obsahující malý procentový podíl 7,10-derivátu, který má následující fyzikálně-chemické charakteristiky: H 1
HO HO (Xil)
O
H NMR (CDCI3 200 MHz): δ (ppm) = 0,55 (6H, t, J = 7,8 Hz, 7-OTES CH2). 0.94 (9H, q, J = 7,8 Hz, 7-OTES CH3), 1,18 (3H, s, C16H3), 1,20 (3H, s, C17H3), 1,77 (3H, s C19H3), 1,90 (1H, ddd, J = 2,4, 10,8, 13,2 Hz, C6Hp), 2,12 (3H, d, J = 1,6 Hz, C18H3), «·· *«*· 2,31 (3H, s 4-OCOCH3), 2,48 (3H, ddd, J = 14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6Hcc), 2,73 (1H, d, J = 5,5 Hz, OH), 3,79 (1H, d, J =7,1 Hz, C3H),4,20 (1H, dd, J = 1,0, 8.3 Hz, 020Ηβ), 4,31 (1H, d, J = 8,6 Hz, C20Ha), 4,39 (1H, dd, J = 6,4, 10,7 Hz, C7H), 4,77 (1H, d, J = 5,8 Hz, C14H), 4,94 (1H, dd, J = 2,1, 9,7 Hz, (C5H), 5,05 (1H, m C13H), 5,13 (1H, d, J = 1,9 Hz, C10H), 6,05 (1H, d, J = 7.3 Hz, C2H), 7,41-8,09 (5H, m Ph).
Hmotnostní spektrum (NH3, DEP/CI, kladné ionty): (m/z) 718 [(M+NH4)\ 100%], 701 [(M+H)+, 39%]. Výsledná sloučenina se rozpustila ve 300 ml směsi methyienchlorid/pyridin v poměru 3:1 v atmosféře dusíku; tento roztok se přidal za stálého míchání k předchlazenému roztoku fosgenu (214 ml 1,9 M roztok v toluenu) na -10°C, přičemž se během přidávání udržovala teplota -5 až -10°C.
Reakční směs se míchala 30 minut, potom se třepala se 700 ml nasyceného roztoku NaHC03, přičemž se udržovala teplota pod nebo na 2°C. Fáze se oddělily a organická fáze se promyla, aby se odstranil pyridin. Organická fáze se dehydratovala nad MgS04 a zkoncentrovala na sušinu. Získalo se 46,6 g 10-deacetylbaccatin III 7-Tes-1,14-karbonátu, který se může použít přímo pro následující reakce. 31 g sloučeniny se rozpustilo ve 250 ml zcela bezvodého THF; roztok se ochladil na -50°C a během 2 minut přidal ke 48 ml 1M roztoku LiHMDS a míchal 20 minut při stejné teplotě. Během 40 minut se za míchání přidal acetylchlorid. Reakční teplota stoupla na 0°C, přičemž se během 2 hodin udržovalo míchání. Po ukončení reakce se směs upravila nasyceným roztokem NH4CI a zředila ethylacetátem. Fáze se oddělily a vodný roztok se zředil ethylacetátem do vyčerpání produktu. Kombinované organické fáze se promyly vodou a potom sušily nad MgS04 a zkoncentrovaly na sušinu. Získalo se 33 g 14p-hydroxy-7-Tes-1,14-karbonát baccatinu lil, znečistěný - 10- «« ···· • · · • t · • ♦ · • ♦ · ·# 4»
·· • · ·#·· :**·· : ί • · · ·· ···. - ·· sloučeninami z předchozích reakcí. Tato sloučenina se chromatografovala na silikagelu, čistý produkt se eluoval směsí ethylacetát/CHaCb v poměru 9:1. Získalo se 30 g žádaného produktu (XIII), který má následující charakteristiky:
1H NMR (CDCI3 200 Mhz): δ (ppm) = 0,55 (6H, t, J = 7,8 Hz, 7-OTES CH2), 0,95 (9H, q, J = 7,8 Hz, 7-OTES CH3), 1,16 (3H, s C16H3), 1,32 (3H, s, C17H3), 1,77 (3H, s C19H3), 1,88 (1H, ddd, J = 2,4, 10,8, 13,2 Hz, 06Ηβ), 2,21 (3H, d, J = 1,6 Hz, C18H3), 2,19 (3H, s, 10-OCOCH3), 2,31 (3H, s, 4-OCOCH3), 2,48 (3H, ddd, J = 14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6Ha), 2,73 (1H, d, J = 5,5 Hz; OH), 3,72 (1H, d, J = 7,1 Hz, C3H), 4,20 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ο20Ηβ), 4,31 (1H, d, J = 8,6 Hz, C20Hcc), 4,46 (1H, dd, J = 6,4, 10,7 Hz, C7H), 4,79 (1H, d, J = 5,8 Hz, C14H), 4,94 (1H, dd, J = 2,1, 9,7 Hz, (C5H), 5,02 (1H, m, C10H), 5,05 (1H, m, C13H), 6,09 (1H, d, J = 7,3 Hz, C2H), 7,41-8,09 (5H, m, Ph).
Hmotnostní spektrum (NH3, DEP/CI, kladné ionty): (m/z) 759 [(M+NH4)+, 19%], 743 [(M+H)+, 100%]. 20 g 14p-hydroxy-7-Tes-1,14-karbonátu baccatinu III se společně s 300 ml zcela bezvodého toluenu vložilo do baňky s kulatým dnem o objemu 11, přidalo se 10 g kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyi)-4-isobutyl)-1-oxazolidin-5-karboxylové a 2 g Ν,Ν-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 9,5 g dicyklohexylkarboimidu (DCC) rozpuštěného v CH2CI2· Reakční směs se - 11 - ·· ··· · • · • · · ·· · • · · • · ·· · refluxovala 3 hodiny, potom se ochladila, vysrážel se močovinový produkt a matečné louhy se promyly nasyceným roztokem NaHCC>3, aby se odstranila nezreagovaná kyselina, potom se zředil kyselinou chlorovodíkovou, aby se odstranil DMAP, a nakonec opět roztokem NaHC03 pro dosažení neutrality. Organická fáze se zkoncentrovala na sušinu, přičemž se získalo 41,5 g produktu, který by se mohl přímo použít v následujícím kroku. 40 g této sloučeniny se zbavilo ochrany ve dvou krocích nejprve odstraněním Tes a potom 2,4-dimethoxybenzaldehydu. 40 g sloučeniny se rozpustilo ve 100 ml směsi acetonitril/pyridin (80:100) pod dusíkem a směs se ochladila na 0°C; přidalo se 13 ml pyridinium fluoridu a vše se míchalo 24 hodin. Roztok se nalil do 2 I vody a produkt se zfiltroval a sušil ve vakuu.
Zbytek se rozpustil v 60 ml methylenchloridu a tento roztok se přidal do 40 ml 0,6 N HCI v methanolu za silného míchání při teplotě 0°C. Směs se míchala 2 hodiny, potom se zředila 150 ml methylenchloridu a třepala s roztokem NaHCOs, přičemž se nastavila hodnota pH na 6-7. Organická fáze se zkoncentrovala na sušinu a zbytek krystalizoval z acetonhexanu. Po usušení se získalo 16 g 13-(N-Boc-p-isobutylisoserinyl)-14p-hydroxybaccatin-1,14-karbonátu, který měl následující fyzikálně-chemické a spektroskopické charakteristiky:
Vzorec: C44H57NO17
Vzhled: bílý prášek
245°C
Teplota tání: - 12 - - 12 - «« ·· ·· ♦ · · · · · · • · · · · • ♦ · · · ♦ ·· · ·· · · · ·· ·
Tabulka 1: Chemické oosunv ídditi)1 H NMR v roztoku CDCh (200 MHz) Η ppm, multiplicita (Hz) H ppm , multiplicita (Hz) 2 6,09 - d (7,8) 2' 4,30 - dd (6,4; 3,3) 3 3,68 - d (7,4) 3' 4,08 - m 5 4,91 · -dd (9,7; 2,5) 4'a 1,21 - m 6α 2,52 -dd (14,8; 9,8; 6,9) 4'b 1,43 - m 6β 1,86 - m 5' 1,65 - m 7 4,37 - m 6' 0,96 -d (6, 3) 10 6,25 · - s 7' 0,95 -d (6, 3> 13 6,44 d (široká, 6,9) 4-OCOCH3 2,40 - s 14 4,84 d (6,9) 10-OCOCH; 3 2,22 - s 16 1,25 - - s Boc 1,35 - s 17 1,32 s o-benzoyl 8,01 - m 18 1,87 - d (1,6) m-benzoyl 7,46 - m 19 1,69 - s p-benzoyl 7,58 - m 20α 4,27 - d (8,4) 3-NH 4,72 - d (9,0) 20β 4,20 - d (8,4) - 13 -
Tabulka 2: Chemické posuny (ppm) 13C NMR v roztoku CDCh (50.308 Mhz) H ppm, multiplicita C ppm, multiplicita 9 201,8 - s 8 58,2 -s r 172,6 - s 3' 51,2 - d 4-ococh3 170,5 - s 3 44,6 - d 10-OCOCH3 170,2 - s 15 41,3 - s 2-COPh 164,3 - s 4 39,9 -1 C = 0 (Boc) 155,8-s 6 34,9 -1 C = 0 (karbonát) 151,4 - s (CH3)3C Boc 27,7-q 12 139,4 - s 17 25,5 - q 11 133,1 - s ' 16 22,6 - q (Me)3C(Boc) 80,0-s 4-OCOCH3 22,0 - 5 83,8 -d IO-OCOCH3 20,2-q 1 87,7 - s 5' 24,3-d 4 '80,0 - s 6' 22,7 - q 2 69,0-d 7’ 21,6 - q 20 75,5 -t 18 14,6-q 2' 73,3 - d 19 9,8- q 7 71,2-d q-benzoyl 127,5-s 10 74,3 - d o-benzoyl 129,5 - d 13 74,1 -d m-benzoyl 128,6 - d 14 79,1-d p-benzoyl 133,7 - d
Hmotnostní spektra: (NH3, DEP/CI, kladné ionty): (.m/z) 889 [(MNH4)+], 832 [(MNH4-(CH3)3C)+], 772 [(MNH4 - BocNH2)+] (NH3, DEP/CI, záporné ionty): (m/z) 871 (M‘), 260 (postranní řetězec)
Infračervené spektrum (KBr disk): 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm'1 UV spektrum (MeOH): 231, 276 a 284 nm; - Ei% při 231 nm = 180,99 - Ei% při 276 nm = 14,094 - Ei% při 284 nm = 12,182 Příklad 2
Syntéza 13-fN-Boc-B-isobutvlserinvP-14B-hvdroxvbacatin V 1.14 karbonátu 5 g 13-(N-Boc-p-isobutylserinyl)-14p-hydroxybaccitin III 1,14 -karbonátu se rozpustilo v 500 ml toluenu v atmosféře argonu, přičemž se zcela deoxygenuje roztok; přidalo se 80 mg DBU (diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecen) a reakční směs se refluxovala 1 hodinu v atmosféře argonu. Roztok se zředil 100 ml ethylacetátu a promyl vodou. Organicá fáze se odpařila na sušinu, přičemž se získal 13-(N-Boc-p-isobutylserinyl)-14p-hydroxybaccatin V 1,14-karbonát, který má následující fyzikálně-chemické a spektroskopické charakteristiky:
Vzorec: C44H57NOi7
Vzhled: bílý prášek
245°C
Teplota tání: - 15 - - 15 - • « ·· ·· ·· • · * · ·· · • · ···· • · • · · *
Tabulka 3: Chemický posun (poml 1H NMR v roztoku CDCU Í200 ΜΗζ'ί H ppm, multiplicita (Hz) H ppm, multiplicita (Hz) 2 6,18 d (7,9) 2'* 4,75 d (8,6) 3 3,80 d (7,8) 3' 4,01 m 5 4,93 dd (7,8.4,8) 4'a 1,25 m 6 2,23 m 4'b 1,48 m 7 3,76 m 5' 1,67 m 10 6,79 s 6' 0,99 d (6,4) 13 6,44 d (6,7) 7' 0,97 d (6,4) 14 4,88 d (7,0) 4-OCOCH3 2,58 s 16 1,29 s IO-OCOCH3 2,20 s 17 1,31 s Boc 1,37 s 18 1,87 d (1,5) o-benzoyl 8,06 m 19 1,71 s m-menzoyl 7,49 m 20 4,38 s p-benzoyl 7,61 m * může být obráceně 3'-NH* 4,60 d (11,2) - 16 - ··· · ♦ · Μ »»«·
Tabulka 4: Chemicky posun (ppm) 13C NMR v roztoku CDCh (50.308 MHz) C ppm, multiplicita C ppm, multiplicita 9 206,1 s 8 58,2 s 1' 173,1 s 3' 52,0 d 4-OCOCH3 172,1 s 3 40,4 d 10-OCOCH3 169,3 s 15 41,5 2-COPh 165,1 s 4' 40,6 t C = 0 (Boc) 156,6s 6 35,2 t C = 0 (karbonát) 152,1 s (CH3)3C 28,4 q 12 137,6s 17 25,4 q 11 134,Os 16 22,4 q (Me)3C (Boc)§ 81,7 s 4-OCOCH3 22,7 q 5 82,7 d 10-OCOCH3 18,6 1 88,5 s 5' 25,1 d 4§ ’80,7 s 6' 23,4 q 2 69,9 d 7' 20,9 q 20 77,2 t 18Λ 15,2 q 2'° 74,6 d 19Λ 16,2 q 7° 77,6 d q-benzoyl 128,3 s 10° 74.2 d o-benzoyl 130,2 d 13° 76,0 d m-benzoyl 128,2 d 14 79,9 d p-benzoyl 134,4 d
* § O A »··« = může být obráceně
Hmotnostní spektrum (TSP+): (m/z) 872 (MH+); 816 (MH+-(CH3)2C=CH2); 772 (816-COz); 756 (816-AcOH); 712 (772-AcOH);
Infračervené spektrum (KBr disk): 3450, 2963, 1813, 1740, 1702, 1247, 1091, 710 cm'1 UV spektrum (MeOH): 200 e 230 nm - Ei% při 200 nm = 370,9 - Ei% při 230 nm = 193,2 Příklad 3 Příprava kyseliny (4S.5R’)-N-Boc-(2.4-dimethoxvfenvl,)-4-isobutvl-1 -oxazoli-din-5-karboxvlové
Příprava N-Boc-L-leucinolu (IIIV 46,8 g L-leucinolu II (400 mmol) se rozpustilo v 300 ml CH2CI2 v baňce s kulatým dnem s třemi hrdly o objemu 2 I vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou. Míchaný roztok se potom přidával po kapkách při pokojové teplotě k roztoku anhydridu Boc (87,2 g, 400 mmol) v CH2CI2 (100ml) během 90 minut. Během přidávání prvních 25% anhydridu Boc byla reakce exotermická a dosáhla 20-30°C, přičemž vznikla kaše, která se po míchání při pokojové teplotě další tři hodiny stala čirou. Vše zůstalo při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo pod vysokým vakuem, přičemž se získal požadovaný produkt ve formě hustého oleje v kantitativním výtěžku (87 g). Produkt se následně zpracoval bez dalšího čištění. • * * * - 18 - • · · Příprava N-Boc-L-leucinalu (N)
Roztok oxalylchloridu (26,274 ml, 300 mmol) ve 130 ml methylenchloridu předchlazeného na -60/-65°C se pomalu přidával k DMSO (28,4 ml, 400 mmol).
Když se přidávání DMSO dokončilo, roztok čirý. Po 20 minutách míchání za stálé teploty se reakční směs následně během 25 minut upravila roztokem alkoholu III (43,7 g, 200 mmol) v CH2CI2 (200 ml), přičemž se udržovala teplota pod -60°C. Během přidávání alkoholu se reakční směs zakalila a vytvořila se bílá sraženina. Po 20-25 minutách míchání za stálé teploty se během 40 minut po kapkách přidával roztok trethylaminu (112 ml, 800 mmol) v CH2CI2 (100 ml), přičemž se udržovala teplota mezi -68 a -62°C. Reakční směs se potom míchala při teplotě mezi -60 a -65°C dalších 50 minut. TLC reakční směsi provedlo za použití 8% methanolu v CH2CI2 jako eluentu, který nedetekoval žádný počáteční produkt.
Studený roztok se potom nalil do 800 ml ledového roztoku obsahujícího 68 g (0,5 mol) KHSO4. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala pomocí CH2CI2 (100 ml). Spojené organické fáze se promyly vodným KHS04 (5%, 1x200 ml), solným roztokem (100 ml, 50 ml) a zkoncentrovaly na poloviční objem (-250 ml). Uvedený materiál se použil v následujícím kroku.
Derivát bisulfitové sloučeniny aldehydu (V)
Methylenchloridový roztok aldehydu (IV) v baňce s kulatým dnem a třemi hrdly o objemu 2 I vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou se během 10 minut a při teplotě -5°C zpracoval se sodným roztokem bisulfitu (kyselý siřičitan) (41,7 g, 400 mmol) ve vodě (200 ml) a následně s n-Bu4NHS04 (678 mg, 2 mmol). Roztok se ochladil na -5°C. Reakční směs se míchala při -5 až 0°C po dobu 5-6 hodin a následně přes noc při pokojové
teplotě. Vodná fáze obsahující sloučeninu V se oddělila a promyla CH2CI2 (2x20 ml).
2-Kvano-3-(N-Boc)-amino-5-methvl-hexanol (VO Výše uvedený vodný roztok (~250 ml) se přidal k CH2CI2 (120 ml) a reakční směs se ochladila na 0-5°C v ledové lázni. Pevný KCN (15 g, 230 mmol) se následně přidal do reakční směsi a roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala CH2CI2. Spojené fáze se promyly solným roztokem (1x50 ml), sušily nad MgS04 a odpařovaly za vzniku produktu ve formě bezbarvé viskozní kapaliny (43 g). Produkt měl [a]D 51,11 (c=2, MeOH) a byl směsí derivátů VI 2(R), 3(S) a 2(S), 3(S) v poměru 2:1. Výtěžek byl 89%, vztaženo na vstupní L-leucinol.
Kyselina 2RS,3S)-3-amino-2-hvdroxv-5-methvlhexanová (Vin
Směs výše uvedeného surového nitrilu VI (43 g) ze zpracovala se 150 ml koncentrované HCI (37%) (150 ml) a refluxovala přes noc za vzniku surové kyseliny VII*. Přebytek kyseliny chlorovodíkové se odstranil rotačním odpařovákem a zbytek se odpařil s vodou (100 ml), přičemž se odstranila HCI. Zbytek se potom rozpustil ve 150 ml vody a přidal ke 100 ml acetonu, potom se zpracoval s 33*ml 6,25 M roztokem NaOH, přičemž se upravila hodnota pH na 5. Potom se k roztoku přidalo další množství acetonu (500 ml) a roztok se nechal stát přes noc při teplotě 4°C. Vysrážená pevná látka se následně zfiltrovala a filtrační koláč se promyl acetonem a sušil ve vakuu za vzniku surové kyseliny Vil (6,5 g) obsahující směs derivátů 2(R), 3(S) a 2(S), 3(S) sloučeniny VI v poměru 3:1.
Filtrát se odpařil a přidala se voda, aby se upravil objem roztoku na 75 ml.
Potom se k roztoku přidal aceton (11) a roztok se ponechal stát přes noc při teplotě 4°C v chladničce. Vysrážená pevná látka se potom zfiltrovala a filtrační koláč se promyl acetonem a sušil ve vakuu za vzniku druhého - 20 - M MM ♦ · · * · · • · · • · · ·· ···· ♦· ♦· ♦ · ♦ | » # · • · ♦ t· ·Φ + · množství produktu (18 g) obsahujícího pevný NaCI se směsí derivátů 2(R), 3(S) a 2(S), 3(S) produktu VII v poměru 1:1.
První získaný produkt XII (22,5 g) se zahřál ve vodě (120 ml) , aniž by se dosáhlo úplného rozpuštění a potom se ochladil v ledu a filtroval za vzniku 12,5 g kyseliny VII dosud kontaminované asi 10% nežádoucího derivátu 2(R), 3(S) produktu VII. Tento produkt se sušil a smíchal s výše uvedenou směsí druhých krystalů v poměru 1:1 (celkem ~27 g).
Kyselina (2RS.3S)-3-(N-Boc)-amino-2-hvdroxv-5-methvlhexanová (Vlili (A) Surová kyselina VI 2(R),3(S) o 90% čistotě (2,5 g, 77,6 mmol) se rozpustila ve směsi voda/THF v poměru 1:1 (80 ml), potom se do reakční směsi přidal triethylamin (13,5 ml) a následně anhydrid Boc (18,5 g, 85 mmol), celý roztok se míchal 40 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo rotačním odpařovákem, za stálého míchání se přidalo 60 ml vody a 60 ml ethylacetátu. Vodná fáze se oddělila a extrahovala ethylacetátem (30 ml). Spojené oprganické fáze se extrahovaly 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml, 20 ml). Základní extrakt se potom spojil s vodnou fází okyselené 1M kyselinou chlorovodíkovou (~55 ml), přičemž se upravila hodnota pH roztoku na 2. Kyselina Vlil se potom extrahovala z vodné fáze ethylacetátem (3x40 ml) a heterooctové extrakty se promyly vodou (20 ml), sušily (MgS04) a odpařovaly za vzniku derivátu Boc surové kyseliny Vlil ve formě sirupu (20 g, 99%). (B) Surová kyselina VII 2R,3S o čistotě asi 50%, kontaminovaná NaCI (27 g) se rozpustila ve směsi voda/dioxan v poměru 1:1 (120 ml). Do reakční směsi se potom přidal triethylamin (20 ml), potom anhydrid Boc (26,16 g, 120 mmol). Roztok se míchal 40 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo rotačním odpařovákem a ke zbytku se přidala voda (100 ml) a ethylacetát (100 ml) za stálého míchání dalších několika minut. Organická fáze se oddělila a extrahovala 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (45 ml, 30 ml). Extrakty uhličitanu sodného se spojily s vodnou fází okyselenou 1M kyselinou chlorovodíkovou (-165 ml) a extrahovaly ethylacetátem (3x60 ml), následně se promyly vodou (30 ml), sušily (MgS04) a odpařily za vzniku Boc surové kyseliny VII ve formě sirupu (16 g), který se skládá ze směsi izomerů 2R,3S a 2S,3S v poměru 1:1.
Methvlester kyseliny ('2R.3S)-3-('N-Boc)-amino-2-hvdroxv-5-methvlhexanové m
Diazomethan se vyrobil z diazaldu podle způsobu uvedeného v T.H.Black [Aldrichimica Acta, 16, 3 (1983)]. (A) Roztok surové kyseliny Vlil (20 g, 56,6 mmol) v CH2CI2 (75 ml) se pomalu přidával do etherického roztoku diazomethanu (-77 mmol) a směs se ponechala dvě hodiny v ledové lázni. Barva roztoku se v tomto kroku změnila na bílou, což znamená, že se většina diazomethanu adsorbovala. Roztok se potom zkoncentroval a zbytek krystalizoval ze směsi toluenu (20 ml) a hexanu (70 ml). Po celonočním chlazení v chladničce na 4°C se filtrací zachytily krystaly čistého derivátu IXA 2R, 3S. Výtěžek byl 15 g. Matečné louhy obsahovaly 5 g izomerické směsi v poměru 1:1. (B) Použitím stejného postupu se směs kyseliny Vlil (16 g) v pměru 1:1 transformovala na směs esterů IXA a IXB v poměru 1:1, Přidal se materiál z matečných louhů (5 g z kroku A) a materiál se spojil a separoval kolonovou chromatografií za použití směsi hexan/ethylacetát jako eluentu (9:1 až 7:3). Ninhydrin se použil jako developer pro destičky TLC. Nepolární sloučenina, Rf 0,75 (hexan-ethylacetát 7:3) byla identifikována jako požadovaný ester IXA (2R,3S), který rekrystalizoval z cyklohexanu za vzniku IXA ve formě bezbarvých jehliček (8 g), teplota tání 95-96°C, [a]D 72,4°(c=1, MeOH). * * ··* · - 22 -
* * #· • · t • I • · • · Mt*
Polární sloučenina, Rf 0,5 (hexan-ethylacetát 7:3) byla identifikována jako IXB (2S,3S), krystalizovala z cyklohexanu za vzniku 10 g IXB ve formě bezbarvých jehliček. 2.4-Dimethoxvbenzaldehvd dimethvlacetal
Směs 2,4-dimethoxybenzaldehydu (41,25 g, 0,25 mol), bezvodého trimethyl o-mravenčanu (50 ml) a dusičnanu amonného (2 g rozpuštěné ve 20 ml methanolu) refluxovala 6 hodin (1HNMR reakční směsi ukázala 65-70% konverzi). Nejprve byla horká reakční směs čirým roztokem, ale jakmile reakce pokročila, vysrážela se pevná fáze. Přidala se druhá část bezvodého trimethyl o-mravenčanu (20 ml) a oddestilovala se část methanolu.
Když teplota reakční směsi dosáhla 95-100°C, všechna pevná fáze v baňce se rozpustila. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a přidal se bezvodý Na2C03 (5 g) a míchal 30 minut. Následně se roztok zfiltroval a zbytek se destiloval frakční destilací ve vakuu při 0,25 mmHg. První frakce při nízké teplotě obsahovala hlavně nadbytek trimethyl o-mravenčanu a druhá frakce, která destilovala jako bezbarvý olej pří teplotě 175-180°C, byl požadovaný acetal. Výtěžek: 37 g (70%).
Methvlester kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2.4-Dimethoxvfenvl)-4-isobutvl-1-oxa-zolidin-5-karboxvlové (X) K roztoku methylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(N-Boc)-amino-2-hydroxy-5-methyi-hexanové (IXA) (34,375 g, 125 mmol) v bezvodém THF (150 ml) se přidal destilovaný 2,4-dimethoxybenzaldehyd dimethylacetal (3,0 g, 142 mmol) a následně pyridinium p-toluensulfonát (Py.Tos;, 400 mg).
Roztok se zahříval pod mírným refluxem v baňce s třemi hrdly vybavené odlučovačem podle Dean-Starka. Po asi 6 hodinách se pod refluxem odstranilo 60 ml THF s obsahem methanolu, který se vytvořil během reakce. Vzorek se podrobil analýze 1H NMR (v CDCI3). Pík (1) při 5=1,41 ppm se ztratil a nový pík (2) se objevil při 5=1,24 ppm u chráněného methylesteru. Po 6 hodinách refluxu byla provedena konverze ze 70-75%. Přidala se poměrná část čerstvého bezvodého THF (50 ml), potom množství 2,4-dimethoxybenzaldehyd acetalu (5,0 g; 24 mmol). ReakČní směs se refluxovala další 2,5 hodiny, během kterých se zařízením podle Dean-Starka odstranilo 50 ml THF. Následná analýza 1H NMR ukázala úplnou transformaci počátečního materiálu. K reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok NaHC03 (15 ml) a směs se míchala 15 minut, aby se neztralizoval Py.Tos. Následně se přidal t-butyl methyl ether (85 ml) a voda (15 ml) a oddělila se organická fáze. Vodná fáze se extrahovala t-butyl methyletherem (20 ml) a spojené organické fáze se promyly vodou (30 ml) a odpařovaly na zbytek (66 g) surového produktu X.
Hvdrolvza esteru X za vzniku kyseliny XI
Surový ester X (22 g, 42 mmol) se rozpustil ve 100 ml methanolu a přidala se voda (50 ml) obsahující 8,7 g uhličitanu draselného. Roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě a potom se ukončená reakce monitorovala TLC (toluen-ethyl acetát: 4,5:1). Analýza TLC byla potvrzena analýzou 1H NMR, přičemž se sledovalo zmizení píku methylesteru.
Methanol se odpařil při teplotě ne vyšší než 40°C ve vakuu (60 g zbytku) a ke zbytku se přidala voda (150 ml). Vodná suspenze se extrahovala ethylacetátem (5x50 ml), aby se odstranil nadbytek benzaldehydu a benzaldehyd dimethyl acetalu. Do vodné fáze se přidalo 90 ml methylen-chloridu, směs se ochladila v ledové lázni a dvoufázový systém se za silného míchání upravil 125 ml 1M roztoku NaHS04 (pH=3). Fáze se oddělily a vodná fáze se extrahovala methylenchloridem (75 ml). Spojené extrakty methylenchloridu se promyly vodou (30 ml), solným roztokem (30 ml) a sušily nad MgS04. Roztok se potom udržoval při -60°C do dalšího použití. Výtěžek v - 24 - ·· ··#· • · <► • ♦ t • · · ·» · ♦ · ·♦ • · · · • · « *♦ ···* ♦ · ·· • * · · • · ♦ ·· ··♦♦ konečném produktu ve formě bezbarvé pevné látky byl 16 g, asi 93%, vztaženo na počáteční produkt. Příklad 4 Příprava 14B-hvdroxv-7-Tes baccatinu III 1,4 karbonátu K roztoku 11,2 g 10-deacetyl-14-hydroxybaccaťinu III v 50 ml suchého terahydrofuranu se přidalo 0,72 g CeCI3.7H20 a 7,3 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin; během tohoto času se směs homogenizovala. Přidalo se 10 g ledu a vše se míchalo 1 hodinu. Tetrahydrofuran se odpařil ve vakuu a zbytek se zředil 200 ml H20. Sraženina se zfiltrovala a sušila ve vakuu za přítomnosti P2O5; produkt vykrystalizoval z ethylacetátu, přičemž se získalo 10 g 14-hydroxybaccatinu III, který má následující charakteristiky:
Teplota tání: 236-8°C; IR (KBr): 3474, 1739, 1400, 1240, 1090, 1049 cm'1 1H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,07 (d, J=8 Hz, Bz), 7,55 (d, J=8 Hz, Bz), 7,44 (t, J=8 Hz, Bz), 6,31 (s, H-10), 5,80 (d, J=7 Hz, H-2), 4,97 (br, d, J=8 Hz, H-5), 4,73 (br, d, J=4 Hz, H-13), 4,41 (m, H-7), 4,24 (d, J=4Hz, H-14), 4,20 (d, J=7 Hz, H-20a), 4,06 (d, J=7 Hz, H-20b), 3,89 (J 0 (Hz, H-3), 2,29 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,04 (s, H-18), 1,66 (s, H-19), 1,25, 1,11 (s, H-16 a H-17).
Do baňky se čtyřmi hrdly vybavené míchadlem, kapací nálevkou, teploměrem a refluxním kondenzátorem chlazeným na -12°C se vložilo 52,8 ml 1,9 M roztoku fosgenu v toluenu. Tento roztok se za míchání během 30 minut po kapkách přidával k 11, 6 g 14-hydroxy baccatinu III rozpuštěného v 53 ml methylenchloridu a 17,5 ml pyridinu. Teplota se udržovala mezi -6 a -10°C. Po 30 minutách se za stálého míchání přidalo 50 ml nasyceného roztoku NaHC03, přičemž se udržovala přísná kontrola teploty. Po zahřátí na pokojovou teplotu se fáze oddělily. Vodná fáze se extrahovala methylenchloridem a organická fáze se promyla 45 ml 2N HCI, přičemž se upravila hodnota pH na 1. Organická fáze se promyla 0,1N HCI a potom NaHC03l potom se sušila nad Na2S04 a odpařila na sušinu, přičemž se kvantitativně získalo 11,5 g 14-hydroxybaccatin-1,14-karbonátu. 11,5 g 14-hydroxybaccatin-1,4-karbonátu se rozoustilo v 50 ml DMF a při pokojové teplotě se přidalo 1,1 ekvivalentů chlortriethylsilanu a 3 ekvivalenty N-methylimidazolu. Po ukončení reakce se směs nalila do 500 ml H20 a sraženina se zfiltrovala a důkladně promyla H20, potom se sušila, přičemž se získalo 12,8 g 14p-hydroxy-7-Tes-baccatin 111-1,14-karbonátu se stejnými charakteristikami uvedenými v příkladu 1. Příklad 5
Syntéza 13-(N-Boc-B-isobutvlserinvl)-14B-hvdroxvbaccatin ll-1.14-karbonátu Výchozím produktem byl 14p-hydroxy-7-Tes-baccatin 111-1,14-karbonát získaný způsobem popsaných ve výše uvedeném příkladu a postup byl následující.
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 I se vložilo 20 g 14p-hydroxy-7-Tes-1,14-karbonát-baccatinu III spolu s 300 ml zcela bezvodého toluenu; přidalo se 10 g kyseliny (4S,5R)-N-Boc-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-1-oxazolidin-5-karboxylové rozpuštěné v CH2CI2 a 2 g Ν,Ν-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 9,5 g dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Reakční směs se refluxovala 3 hodiny, potom se ochladila, přičemž se vysrážel močovinový produkt a matečné louhy se promyly nasyceným roztokem NaHC03, přičemž se odstranila nezreagovaná kyselina, potom se zředila kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se odstranil DMAP a nakonec opět NaHC03, přičemž se neutralizovala. Organická fáze se zkoncentrovala na sušinu, přičemž se získalo 41,5 g produktu, který se mohl přímo použít v následujícím kroku. 40 g této sloučeniny se zbavilo ochrany ve dvou krocích odštěpením nejdříve Tes a potom 2,4-dimethoxybenzaldehydu. 40g sloučeniny se rozpustilo ve 100 ml směsi acetonitril/pyridin v poměru 80:100 pod dusíkem a směs se ochladila na 0°C; přidalo se 13 ml pyridinium fluoridu a vše se nechalo 24 hodin míchat. Roztok se nalil do 2 I vody a produkt se zfiltroval a sušil ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 60 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se za silného míchání a při teplotě 0°C přidalo 40 ml 0,6N HCI v methanolu. Reakční směs se nechala 2 hodiny míchat, potom se zředila 150 ml methylenchloridu a třepala s roztokem NaHC03, přičemž se upravila hodnota pH na 6-7. Organická fáze se zkoncentrovala na sušinu a zbytek vykrystalizoval ze směsi aceton/hexan, potom se sušil, přičemž se získalo 16,5 g 13-(N-Boc-p-isobutylisoserinyl)-14p-hydroxybaccaťm 111-1,14-karbo-nátu
Zastupuje:
Claims (10)
- -27-Patentové nároky 1. Sloučenina podle vzorce (I):o CO
- 2. Způsob výroby sloučeniny podle vzorce (I), vyznačující se t í m, že je 13-(N-Boc-p-isobutylisoserinyl)-^-hydroxy-baccatin III 1,14-karbonát buď zpracován s DBU (diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen) v methanolu nebo THF, nebo se alternativně ponechá v roztoku s methylenchloridem nebo s chlorovanými rozpouštědly za přítomnosti alifatických alkoholů zvolených ze methanolu, ethanolu nebo propanolu a s bazickým, alluminem po dobu v rozmezí jedné hodiny až 14 dní.
- 3. Způsob výroby 13-(N-Boc-p-isobutylisoserinyl)-14p-hydroxy-baccatin III nebo V 1,14-karbonátu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: a) transformaci 14p-hydorxy-10-deacetylbaccatinu II nebo V na derivát triethylsilylovaný v poloze 7; b) výrobu 1,14-karbonátového derivátu z produktu kroku a); c) selektivní acetylaci hydroxylu v poloze 10; d) reakci produktu kroku c) s kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-1-oxazolidin-5-karboxylovou; -28 - •· «««9 • 4 • · · • · • · • · t ♦ · • • · 9 • • · · • 4 • ·· · ·· mm«« « « « • ♦ * · • · e) odštěpení ochranných skupin triethylsilyl a dimethoxybenzyliden z produktu kroku d).
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že silylační činidlo kroku a) je triethylchlorosilan; 1,14-karbonátový derivát v kroku b) je vyroben za použití v toluenu v roztoku methylenchlorid/pyridin v poměru 3:1 v atmosféře dusíku; redukce kroku c) je provedena pomocí LiHMDS v bezvodém THF a výsledný 10-hydroxy derivát je následně acetylován acetylchloridem; kondenzační reakce kroku d) je provedena v bezvodém nepolárním rozpouštědle za přítomnosti baze a kondenzačního činidla dicyklo-hexylkarbodiimidu (DCC); ochranná skupina triethylsilyl v kroku e) je odstraněna pyrdinium fluoridem v roztoku acetonitril/pyridin pod dusíkem a ochranná skupina dimethoxybenzyliden je odstraněna v rozpouštědle methylenchlorid za přídavku HCI v methanolu a následně NaHC03.
- 5. Způsob výroby 13-(N-Boc-p-isobutylisoserinyl)-14p-hydroxy-baccatin III nebo V 1,14-karbonátu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: a') selektivní acetylaci hydroxylu 14p-hydroxy-10-deycetylbaccatinu III nebo V na C-10; b') výroba 1,14-karbonátového derivátu z produktu kroku a'); c') silylaci hydroxylu na C-7; ď) reakci produktu kroku c') s kyselinou (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-1-oxazolidin-5-karboxylovou; e') odštěpení ochraných skupin triethylsilyl a dimethoxybenzyliden z produktu kroku ď). -29 - ·» MM • « ·»« · ♦ * t » # * «* ·· « * « • * • · · • f MM ·· ·· • 9 « · 9 9 « • · · * * * ♦* ·*··
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se selektivní acetylace kroku a') provede anhydridem kyseliny octové za přítomnosti solí ceru, skandia a ytterbia, výhodně CeCI3.7H20 a kroky b') až e') se provedou analogicky ke krokům b), a), d) a e) podle nároku 4.
- 7. Způsob výroby kyseliny (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-iso-butyl-1-oxazolidin-5-karboxylové, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: a) ochranu aminoskupiny leucinolu pomocí Boc; b) transformaci N-Boc-L-leucinolu na N-Boc-L-leucinal; c) výrobu kyanhydrinu produktu kroku b); d) transformaci nitrilu kyanhydrinu na odpovídající karboxylovou kyselinu; e) vytvoření methylesteru karboxylové kyseliny; f) čištění methylesteru kyseliny (2R,3S)-3-(N-Boc)-amino-2-hydroxy-5-methylhexanové; g) kondenzaci produktu kroku f) dimethyl acetalem 2,4-dimethoxy-benzaldehydu; h) transformaci methylesteru kyseliny (4S,ER)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-1 -oxazolidin-5-karboxylové na odpovídající karboxylovou kyselinu.
- 8. Následující meziprodukty syntézy: 14p-hydroxy baccatin III nebo V, 14p-hydroxy baccatin III nebo V 1,14-karbonát, ^-hydroxy-7-Tes-10-deacetylbaccatin III nebo V, 14-β-hydroxy-7-Tes-baccatin V, 14-p-hydroxy-7-Tes-baccatin III nebo V 1,14-karbonát, kyselina (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-isobutyl-1-oxazolidin-5-karboxylová.4Ψ •Ml ♦ # • 6 ·* ·· • # • • · • * · # • » • · 4 • í • • · « * • · • «II • • · • * • · « *· • «· MM M *··«
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu (I) společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a masťovým základem.
- 10. Použití sloučeniny (I) pro výrobu léčiva s protirakovinovým účinkem. Zastupuje: i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001483A ITMI991483A1 (it) | 1999-07-06 | 1999-07-06 | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200222A3 true CZ200222A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ301764B6 CZ301764B6 (cs) | 2010-06-16 |
Family
ID=11383284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020022A CZ301764B6 (cs) | 1999-07-06 | 2000-07-03 | Taxanové deriváty a zpusob jejich výroby |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6906101B1 (cs) |
| EP (2) | EP1192162B1 (cs) |
| JP (1) | JP4823456B2 (cs) |
| KR (1) | KR100778156B1 (cs) |
| CN (3) | CN1158286C (cs) |
| AT (2) | ATE277932T1 (cs) |
| AU (1) | AU771737B2 (cs) |
| CA (2) | CA2373530C (cs) |
| CZ (1) | CZ301764B6 (cs) |
| DE (2) | DE60032827T2 (cs) |
| DK (2) | DK1529777T3 (cs) |
| ES (2) | ES2278254T3 (cs) |
| HK (3) | HK1047096A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0202016A3 (cs) |
| IL (3) | IL147445A0 (cs) |
| IT (1) | ITMI991483A1 (cs) |
| NO (2) | NO328150B1 (cs) |
| PL (1) | PL205921B1 (cs) |
| PT (2) | PT1529777E (cs) |
| RU (1) | RU2245882C2 (cs) |
| SI (2) | SI1529777T1 (cs) |
| SK (2) | SK287045B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001002407A2 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
| US7232916B1 (en) | 2006-05-11 | 2007-06-19 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of a taxane derivative |
| DK1854799T3 (da) * | 2006-05-12 | 2011-07-18 | Indena Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af et taxanderivat |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| EP2080763A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| ES2389518T3 (es) * | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| FR2688499B1 (fr) * | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5750508A (en) | 1993-06-16 | 1998-05-12 | Glycomed Incorporated | Sialic acid/fucose based medicaments |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
-
1999
- 1999-07-06 IT IT1999MI001483A patent/ITMI991483A1/it unknown
-
2000
- 2000-07-03 WO PCT/EP2000/006185 patent/WO2001002407A2/en active Search and Examination
- 2000-07-03 IL IL14744500A patent/IL147445A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-03 AU AU58235/00A patent/AU771737B2/en not_active Expired
- 2000-07-03 US US10/019,252 patent/US6906101B1/en not_active Ceased
- 2000-07-03 EP EP00943970A patent/EP1192162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 PT PT04022031T patent/PT1529777E/pt unknown
- 2000-07-03 CA CA2373530A patent/CA2373530C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 DE DE60032827T patent/DE60032827T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 RU RU2002100127/04A patent/RU2245882C2/ru active
- 2000-07-03 CN CNB00809683XA patent/CN1158286C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 US US11/820,012 patent/USRE40901E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 PL PL352278A patent/PL205921B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 SK SK1-2002A patent/SK287045B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 PT PT00943970T patent/PT1192162E/pt unknown
- 2000-07-03 AT AT00943970T patent/ATE277932T1/de active
- 2000-07-03 DE DE60014374T patent/DE60014374T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 SI SI200030931T patent/SI1529777T1/sl unknown
- 2000-07-03 JP JP2001507843A patent/JP4823456B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 KR KR1020027000042A patent/KR100778156B1/ko active IP Right Grant
- 2000-07-03 CN CNB2004100346720A patent/CN1234696C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 DK DK04022031T patent/DK1529777T3/da active
- 2000-07-03 SI SI200030508T patent/SI1192162T1/xx unknown
- 2000-07-03 ES ES04022031T patent/ES2278254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 CZ CZ20020022A patent/CZ301764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 CN CNB2005101194984A patent/CN100418958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 EP EP04022031A patent/EP1529777B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 DK DK00943970T patent/DK1192162T3/da active
- 2000-07-03 SK SK5033-2009A patent/SK287046B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 HU HU0202016A patent/HUP0202016A3/hu unknown
- 2000-07-03 CA CA2676424A patent/CA2676424C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 ES ES00943970T patent/ES2228560T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-03 AT AT04022031T patent/ATE350372T1/de active
-
2002
- 2002-01-03 IL IL147445A patent/IL147445A/en unknown
- 2002-01-03 NO NO20020017A patent/NO328150B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 HK HK02108618A patent/HK1047096A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101243A patent/HK1068879A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-04 IL IL172973A patent/IL172973A/en unknown
- 2006-08-25 HK HK06109438.5A patent/HK1089158A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-17 NO NO20093014A patent/NO332194B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU678423B2 (en) | 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same | |
| KR100378972B1 (ko) | 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물 | |
| RU2188198C2 (ru) | Производные таксана | |
| NO332194B1 (no) | Prosess og oxazolidinintermediat for syntese av taxaner | |
| JP2008515840A (ja) | １０−デアセチル−ｎ−デベンゾイル−パクリタキセルの製造のための半合成方法 | |
| KR100847331B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| KR100894580B1 (ko) | 항종양제로서 사용하는 파크리탁셀의 ｃ-2'메틸화된 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000703 |