ES2228560T3 - Derivados de taxano y procedimientos de preparacion de los mismos. - Google Patents

Derivados de taxano y procedimientos de preparacion de los mismos.

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ES2228560T3 ES00943970T ES00943970T ES2228560T3 ES 2228560 T3 ES2228560 T3 ES 2228560T3 ES 00943970 T ES00943970 T ES 00943970T ES 00943970 T ES00943970 T ES 00943970T ES 2228560 T3 ES2228560 T3 ES 2228560T3
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Abstract

Derivados de taxano y procedimientos de preparación de los mismos. Según una realización preferida, se utiliza trietilclorosilano como agente sililante en la etapa (a), mientras que el derivado de 1, 14-carbonato de la etapa (b) se prepara utilizando fosgeno en tolueno en una solución de cloruro de metileno/piridina 3:1 en atmósfera de nitrógeno. En la siguiente etapa (c), se salifica 14 -hidroxi-7-Tes-1, 14-carbonato-10-desacetilbacatina III o V con LiHMDS en THF anhidro, obteniendo así la sal de litio del derivado 10-hidroxi, que se acetila posteriormente con cloruro de acetilo. La reacción de condensación entre 1, 14-carbonato de 14- -hidroxi-7-Tes-bacatina III o IV y ácido (4S, 5R)-N-Boc-2-(2, 4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1- oxazolidin-5- carboxílico (etapa (d)) se lleva a cabo en disolvente orgánico apolar anhidro, en presencia de una base y un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC).

Description

Derivados de taxano y procedimientos de preparación de los mismos.
La presente invención se refiere a un nuevo taxano útil como agente quimioterapéutico, a las composiciones farmacéuticas que lo contienen y a un procedimiento para la preparación de los derivados III y V de 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxibacatina, sustituidos en la posición 13 con un residuo de isoserina.
Los taxanos son una de las clases más importantes de fármacos anticancerosos recientemente desarrollados. La notable eficacia del paclitaxel y de su análogo docetaxel en el tratamiento de diversos tumores ha enfocado la investigación sobre sustancias con actividad antimicrotubular. Los taxanos se caracterizan sin embargo por un mecanismo de acción particular, en el que promueven el ensamblaje de microtúbulos e inhiben la despolimerización de tubulina.
Los principales inconvenientes de los taxanos utilizados actualmente son: (a) insolubilidad en agua, lo que hace obligatorio el uso de vehículos específicos que pueden causar reacciones de hipersensibilización, (b) toxicidades que limitan las dosificaciones, (c) desarrollo de mecanismos de resistencia. La resistencia celular a los taxanos se ha relacionado con el fenotipo MDR ("resistencia a múltiples fármacos") mediado por el transportador P-glicoproteína, por alteraciones de la tubulina y por cambios en la expresión de proteínas reguladoras apoptóticas.
Para encontrar nuevas moléculas activas que tengan una mayor solubilidad y mejor tolerabilidad, se han sintetizado los derivados III y V de 14\beta-hidroxi-10-desacetilbacatina.
Se dan a conocer algunos derivados de 14-hidroxibacatina III sustituidos en la posición 13 con residuos de isoserina en el documento US 5.705.508, junto con un procedimiento para la preparación de los mismos.
El documento US5750562 da a conocer derivados de 10-desacetilbacatina III y de 10-desacetil-14\beta-hidroxibacatina III que tienen actividad citotóxica y antitumoral, y un procedimiento para su preparación que utiliza, entre otros, el intermedio 7-trietilsilil-14\beta-hidroxibacatina III.
Se ha encontrado ahora que el compuesto de fórmula (I), un derivado de 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxibacatina V,
1
tiene actividades citotóxica y anticancerosa notables, y es capaz de superar la resistencia de líneas celulares que expresan el fenotipo MDR.
Dicho compuesto difiere de los derivados descritos en la patente estadounidense anteriormente citada debido al hidroxilo en la posición 7, que en el presente caso está en configuración alfa. El 1,14-carbonato sw 13-(N-Boc-\beta-isobutilisoserinil)-14\beta-hidroxibacatina III, correspondiente al derivado designado en el documento US 5.705.508 como SB-T-101131, puede utilizarse como producto de partida para la preparación del compuesto (I). En este caso, dicho derivado de bacatina III se trata con DBU (diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno) en metanol o THF o se deja simplemente en solución con cloruro de metileno o disolventes clorados en presencia de alcoholes alifáticos tales como metanol, etanol o propanol con alúmina básica durante un tiempo en el intervalo de 1 hora a 14 días. El compuesto que tiene configuración beta en C-7 se convierte a pH neutro o ligeramente básico en el isómero alfa más estable (derivado V de bacatina).
Como alternativa, el compuesto (I) puede prepararse con un procedimiento que permite también preparar el correspondiente epímero beta en C-7.
Dicho procedimiento (A) comprende las siguientes etapas:
a)
transformación de 14\beta-hidroxi-10-desacetilbacatina III o V en el derivado trietilsililado en la posición 7;
b)
preparación del derivado de 1,14-carbonato a partir del producto de la etapa (a);
c)
acetilación selectiva del 10-hidroxilo;
d)
hacer reaccionar el producto de la etapa (c) con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5- carboxílico;
e)
escisión de los grupos protectores trietilsililo y dimetoxibencilideno del producto de la etapa (d).
Según una realización preferida del procedimiento (A), se utiliza trietilclorosilano como agente sililante en la etapa (a), mientras que el derivado de 1,14-carbonato de la etapa (b) se prepara utilizando fosgeno en tolueno en una solución de cloruro de metileno/piridina 3:1 en atmósfera de nitrógeno. En la siguiente etapa (c), se salifica 14\beta-hidroxi-7-Tes-1,14-carbonato-10-desacetilbacatina III o V con LiHMDS en THF anhidro, obteniendo así la sal de litio del derivado 10-hidroxi, que se acetila posteriormente con cloruro de acetilo. La reacción de condensación entre 1,14-carbonato de 14-\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina III o IV y ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5- carboxílico (etapa (d)) se lleva a cabo en disolvente orgánico apolar anhidro, en presencia de una base y un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC).
Finalmente, en la etapa (e), se retira el trietilsililo con fluoruro de piridinio en una solución de acetonitrilo/piridina en atmósfera de nitrógeno, mientras que el grupo dimetoxibencilideno se retira en disolvente cloruro de metileno mediante la adición de metanol-HCl y posteriormente de NaHCO_{3}.
La secuencia de etapas del procedimiento descrito puede invertirse obteniéndose así el producto final con rendimientos completamente comparables. Dicho procedimiento alternativo (B) comprende las siguientes etapas:
a')
acetilación selectiva del hidroxilo en C-10 de 14\beta-hidroxi-10-desacetilbacatina III o V;
b')
preparación del derivado 1,14-carbonato a partir del producto de la etapa (a');
c')
sililación del hidroxilo en C-7;
d')
hacer reaccionar el producto de la etapa (c') con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5- carboxílico;
e')
escisión de los grupos protectores trietilsililo y dimetoxibencilideno del producto de la etapa (d').
Este último procedimiento implica una serie de ventajas tales como la posibilidad de obtener el sintón deseado (1,14-carbonato de 7-Tes-bacatina III o IV) sin purificaciones cromatográficas, simplemente mediante cristalización.
Según una realización preferida, se lleva a cabo la acetilación selectiva de la etapa (a') con anhídrido acético en presencia de sales de cerio, escandio o iterbio, preferiblemente CeCl_{3}\cdot7H_{2}O, mientras que las etapas restantes se llevan a cabo como se indica anteriormente.
La presente invención comprende también, como productos intermedios del procedimiento para la preparación del 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxibacatina III o V, los siguientes compuestos: 14\beta-hidroxibacatina III o V, 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxibacatina III o V, 14-\beta-hidroxi-7-Tes-1,14-carbonato-10-desacetilbacatina III o V, 14-\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina V, 1,14-carbonato de 14-\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina III o V.
El intermedio ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5- carboxílico utilizado en la preparación del compuesto I puede prepararse según el siguiente esquema:
2
Dicho proceso comprende las siguientes etapas:
a)
protección del grupo amino del leucinol con Boc;
b)
transformación del N-Boc-L-leucinol en N-Boc-L-leucinal;
c)
preparación de la cianhidrina del producto de la etapa (b);
d)
transformación de la cianhidrina de nitrilo en el correspondiente ácido carboxílico;
e)
formación del éster metílico del ácido carboxílico;
f)
purificación del éster metílico del ácido (2R,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
g)
condensación del producto de la etapa (f) con dimetilacetal de 2,4-dimetoxibenzaldehído;
h)
transformación del éster metílico del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5- carboxílico en el correspondiente ácido carboxílico.
En la etapa (a), se hace reaccionar el leucinol con anhídrido-Boc, y posteriormente se oxida a aldehído en disolvente DMSO/CH_{2}Cl_{2} utilizando cloruro de oxalilo a una temperatura menor de -60ºC, neutralizando el ácido formado con trietilamina, u oxidándolo con hipoclorito de sodio a -2ºC a -5ºC. Se prepara la cianhidrina de la etapa (c) sustituyendo el grupo sulfónico del intermedio 1-hidroxi-2-(N-Boc)amino-4-metilpentanosulfonato por el ión cianuro. Se hidroliza después la cianhidrina al correspondiente ácido carboxílico en la etapa (d) mediante reflujo en ácido clorhídrico concentrado.
En la etapa (e), se convierte el ácido (2R/S,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hidroxi-5-metilhexanoico en el correspondiente éster metílico mediante reacción con diazometano en solución de éter. En la etapa (f), se purifica el diastereómero (2R,3S) mediante cristalización con ciclohexano o una mezcla de hexano/tolueno. La etapa (g) se lleva a cabo en THF en presencia de p-toluenosulfonato de piridinio retirando el metanol producido; después de la terminación de la reacción, se neutraliza el p-toluenosulfonato de piridinio con bicarbonato. En la etapa (h), se hidroliza el éster en una mezcla de metanol/agua con carbonato de potasio. Se acidifica posteriormente la mezcla de reacción y se extrae el producto final con cloruro de metileno.
El nuevo taxano de la presente invención mostró una potente actividad anticancerosa, actividad contra células cancerosas de mama, pulmón, ovario, colon, próstata, riñón, páncreas y también contra células resistentes a fármacos anticancerosos conocidos tales como adriamicina, vinblastina y derivados de platino.
Por lo tanto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz del compuesto de la invención, junto con vehículos y excipientes farmacológicamente aceptables. Más particularmente, el compuesto puede formularse en forma de comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, inyectables, soluciones, supositorios, emulsiones, dispersiones y similares. Para administración intravenosa, se utilizan principalmente mezclas de Chremophor L y etanol, polisorbato y etanol o formulaciones en liposomas preparadas con fosfatidilcolina natural o sintética, o mezclas de fosfolípidos naturales en presencia de colesterol; para administración oral, se preparan preferiblemente cápsulas de gelatina blanda en las que se solubiliza el producto en polisorbatos, PEG o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de fosfolípidos. El compuesto (I) puede administrarse a seres humanos a concentraciones de 50 a 500 mg/m^{2}.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle.
Ejemplo 1 Síntesis de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilserinil)-14\beta- hidroxibacatina III
Se disolvieron 43,26 g de 14\beta-hidroxidesacetilbacatina III junto con 22,3 ml de N-metilimidazol en 230 ml de DMF en un matraz de fondo redondo de vidrio de 500 ml; se añadieron 14 ml de trietilclorosilano a esta solución con agitación fuerte a temperatura ambiente durante 1 h. Cuando se terminó la reacción, se vertió la mezcla de reacción en 2 l de agua con agitación fuerte. Se formó un precipitado abundante, que se dejó a 4ºC durante una noche. Se filtró después el precipitado, se lavó concienzudamente con agua y posteriormente con n-hexano. Después de secar a vacío, se obtuvieron 48,1 g de 7-Tes-10-desacetilbacatina III (XII), que contenía un pequeño porcentaje del derivado 7,10, que tiene las siguientes características quimicofísicas:
3
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm)= 0,55 (6H, t, J=7,8 Hz, 7-OTES CH_{2}), 0,94 (9H, c, J=7,8 Hz, 7-OTES CH_{3}), 1,18 (3H, s, C16H_{3}), 1,20 (3H, s, C17H_{3}), 1,77 (3H, s, C19H_{3}), 1,90 (1H, ddd, J=2,4, 10,8, 13,2 Hz, C6H\beta), 2,12 (3H, d, J=1,6 Hz, C18H_{3}), 2,31 (3H, s, 4-OCOCH_{3}), 2,48 (3H, ddd, J=14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6H\alpha), 2,73 (1H, d, J=5,5 Hz, 0H), 3,79 (1H, d, J=7,1 Hz, C3H), 4,20 (1H, dd, J=1,0, 8,3 Hz, C20H\beta), 4,31 (1H, d, J=8,6 Hz, C20H\alpha), 4,39 (1H, dd, J=6,4, 10,7 Hz, C7H), 4,77 (1H, d, J=5,8 Hz, C14H), 4,94 (1H, dd, J=2,1, 9,7 Hz, C5H), 5,05 (1H, m, C13H), 5,13 (1H, d, J=1,9 Hz, C10H), 6,05 (1H, d, J=7,3 Hz, C2H), 7,41-8,09 (5H, m, Ph).
Espectro de masas (NH_{3}, PED/IQ, iones positivos): (m/z) 718 [(M+NH_{4})^{+}, 100%], 701 (M+H)^{+}, 39%].
Se disolvió el compuesto resultante en 300 ml de una mezcla de cloruro de metileno/piridina 3:1 en atmósfera de nitrógeno; se añadió esta solución con agitación a una solución de fosgeno (214 ml de una solución 1,9 M en tolueno) preenfriada a -10ºC, manteniendo la temperatura de -5 a -10ºC durante la adición.
Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min, después se agitó con 700 ml de una solución saturada de NaHCO_{3} manteniendo la temperatura a o por debajo de 2ºC. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica para retirar la piridina. Se deshidrató la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad. Se obtuvieron 46,6 g de 7-Tes-1,14-carbonato-10-desacetilbacatina III que podía utilizarse directamente para las siguientes reacciones.
Se disolvieron 31 g del compuesto en 250 ml de THF estrictamente anhidro; se enfrió la solución a -50ºC, se añadieron 48 ml de una solución de LiHMDS 1M en 2 minutos y se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadieron 3,7 g de cloruro de acetilo durante 40 min con agitación. Se dejó elevar la temperatura de reacción hasta 0ºC, manteniendo la agitación durante 2 h. Tras la terminación de la reacción, se trató la mezcla con una solución saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las fases y se diluyó la solución acuosa con acetato de etilo hasta el agotamiento del producto. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, después se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta sequedad. Se obtuvieron 33 g de 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina III, impuro debido a los compuestos de las reacciones precedentes. Se cromatografió este compuesto en gel de sílice eluyendo el producto puro con una mezcla de acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} 9:1. Se obtuvieron 30 g del producto deseado (XIII), que tenía las siguientes características:
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^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta (ppm)= 0,55 (6H, t, J=7,8 Hz, 7-OTES CH_{2}), 0,95 (9H, c, J=7,8 Hz, 7-OTES CH_{3}), 1,16 (3H, s, C16H_{3}), 1,32 (3H, s, C17H_{3}), 1,77 (3H, s, C19H_{3}), 1,88 (1H, ddd, J=2,4, 10,8, 13,2 Hz, C6H\beta), 2,21 (3H, d, J=1,6 Hz, C18H_{3}), 2,19 (3H, s, 10-OCOCH_{3}), 2,31 (3H, s, 4-OCOCH_{3}), 2,48 (3H, ddd, J=14,3, 9,8, 6,5 Hz, C6H\alpha), 2,73 (1H, d, J=5,5 Hz, OH), 3,72 (1H, d, J=7,1 Hz, C3H), 4,20 (1H, d, J=8,3 Hz, C20H\beta), 4,31 (1H, d, J=8,6 Hz, C20H\alpha), 4,46 (1H, dd, J=6,4, 10,7 Hz, C7H), 4,79 (1H, d, J=5,8 Hz, C14H), 4,94 (1H, dd, J=2,1, 9,7 Hz, C5H), 5,02 (1H, m, C10H), 5,05 (1H, m, C13H), 6,09 (1H, d, J=7,3 Hz, C2H), 7,41-8,09 (5H, m, Ph).
Espectro de masas (NH_{3}, PED/IQ, iones positivos): (m/z) 759 [(M+NH_{4})^{+}, 19%), 743 [M+H]^{+}, 100%].
Se dispusieron 20 g de 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina III junto con 300 m de tolueno estrictamente anhidro en un matraz de fondo redondo de 1 l, 10 g del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5- carboxílico y 2 g de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) y se añadieron 9,5 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC) disueltos en CH_{2}Cl_{2}. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 3 h, después se enfrió, se separó por precipitación el producto ureico y se lavaron las aguas madre con una solución saturada de NaHCO_{3} para retirar el ácido no reaccionado, después con ácido clorhídrico diluido para retirar el DMAP y finalmente de nuevo con NaHCO_{3} hasta neutralidad. Se concentró la fase orgánica hasta sequedad, obteniéndose 41,5 g de producto que podría utilizarse directamente en la etapa posterior.
Se desprotegieron 40 g de este compuesto en dos etapas, retirando en primer lugar el Tes y después el 2,4-dimetoxibenzaldehído. Se disolvieron 40 g del compuesto en 100 ml de una mezcla de acetonitrilo/piridina (80:100) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC; se añadieron 13 ml de fluoruro de piridinio y se dejó el conjunto con agitación durante 24 h. Se vertió la solución en 2 l de agua, se filtró el producto y se secó a vacío.
Se disolvió el producto en 60 ml de cloruro de metileno y se añadieron a esta solución 40 ml de HCl 0,6 N en metanol con agitación fuerte y a 0ºC. Se dejó la mezcla de reacción durante 2 h con agitación, después se diluyó con 150 ml de cloruro de metileno y se agitó con una solución de NaHCO_{3} ajustando el pH a 6-7. Se concentró la fase orgánica hasta sequedad y se cristalizó el residuo con acetona-hexano. Después de secar, se obtuvieron 16 g de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilisoserinil)-14\beta-hidroxibacatina, que tenía las siguientes características fisicoquímicas y espectroscópicas:
Fórmula: C_{44}H_{57}NO_{17}
Aspecto: polvo blanco
Punto de fusión: 245ºC.
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Espectro de masas: (NH_{3}, PED/IQ, iones positivos): (m/z) 889 [(MNH_{4}^{+}], 832 [(MNH_{4}-(CH_{3})_{3}C)^{+}], 772 [(MNH_{4}-BocNH_{2})^{+}].
(NH_{3}, PED/IQ, iones negativos): (m/z) 871 (M^{-}), 260 (cadena lateral).
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Espectro infrarrojo (disco de KBr): 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm^{-1}.
Espectro UV (MeOH): 231, 276 y 284 nm;
-E_{1}% a 231 nm= 180,99,
-E_{1}% a 276 nm= 14,094,
-E_{1}% a 284 nm= 12,182.
Ejemplo 2 Síntesis de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilserinil)-14\beta-hidroxibacatina V
Se disolvieron 5 g de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilserinil)-14\beta-hidroxibacatina III en 500 ml de tolueno en atmósfera de argón, se desoxigenó completamente la solución, se añadieron 80 mg de DBU (diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 1 hora en atmósfera de argón. Se diluyó la solución con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con agua. Se evaporó la fase orgánica hasta sequedad, obteniéndose 4,5 g de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilserinil)-14\beta-hidroxibacatina V que tiene las siguientes características quimicofísicas y espectroscópicas:
Fórmula: C_{44}H_{57}NO_{17}
Aspecto: polvo blanco
Punto de fusión: 245ºC.
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Espectro de masas (TN+): (m/z) 872 (MH^{+}), 816 (MH^{+}-(CH_{3})_{2}C=CH_{2}); 772 (816-CO_{2}), 7,56 (816-AcOH), 712 (772-AcOH).
Espectro de infrarrojos (disco de KBr): 3450, 2963, 1813, 1740, 1702, 1247, 1091, 710 cm^{-1}.
Espectro de UV (MeOH): 200 e 230 nm
-E_{1}% a 200 nm= 370,9
-E_{2}% a 230 nm= 193,2.
Ejemplo 3 Preparación del ácido (4S,5R)-N-Boc-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5- carboxílico Preparación de N-Boc-L-leucinol (III)
Se disolvieron 46,8 g de L-leucinol II (400 mmol) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l equipado con agitador mecánico, termómetro y embudo de adición. Se añadió después gota a gota a temperatura ambiente una solución de anhídrido-Boc (87,2 g, 400 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante 90 minutos a la solución agitada. Durante la adición del primer 25% del anhídrido-Boc, la reacción fue exotérmica y alcanzó 20-30ºC, proporcionando una suspensión que se volvió transparente después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. Se dejó el resto a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a alto vacío, obteniéndose el producto deseado en forma de un aceite espeso con rendimiento cuantitativo (87 g). Se trató posteriormente el producto sin purificaciones adicionales.
Preparación de N-Boc-L-leucinal (IV)
Se añadió lentamente DMSO (28,4 ml, 400 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (26,274 ml, 300 mmol) en 130 ml de cloruro de metileno preenfriado a -60/-65ºC.
La solución se volvió transparente cuando se completó la adición de DMSO. Después de 20 minutos agitando a la misma temperatura, se trató posteriormente la mezcla de reacción con una solución de alcohol III (43,7 g, 200 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) durante 25 min, manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. Durante la adición del alcohol, la mezcla de reacción se volvió turbia y se formó un precipitado blanco. Después de 20-25 minutos de agitación a la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de trietilamina (112 ml, 800 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante 40 minutos, manteniendo la temperatura a entre -68 y -62ºC. Se agitó después la mezcla de reacción a entre -60 y -65ºC durante 50 minutos adicionales. La TLC de la mezcla de reacción llevada a cabo utilizando 8% de metanol en CH_{2}Cl_{2} como eluyente no detectó producto de partida.
Se vertió después la solución fría en 800 ml de una solución en hielo que contenía 68 g (0,5 mol) de KHSO_{4}. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con KHSO_{4} acuoso (5%, 1 x 200 ml), salmuera (100 ml, 50 ml) y se concentró a la mitad del volumen (\sim250 ml). Se utilizó dicho material directamente en la etapa posterior.
Derivado bisulfito del compuesto aldehído (V)
Se trató la solución en cloruro de metileno del aldehído (IV) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l equipado con agitador mecánico, termómetro y embudo de adición durante 10 minutos a -5ºC con una solución de bisulfito de sodio (41,7 g, 400 mmol) en agua (200 ml), y posteriormente con n-Bu_{4}NHSO_{4} (678 mg, 2 mmol). Se enfrió la solución a -5ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -5 a 0ºC durante 5-6 horas y posteriormente durante una noche a temperatura ambiente. Se separó la fase acuosa que contenía el compuesto V y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml).
(2-Ciano-3-(N-Boc))amino-5-metilhexanol (VI)
Se añadió CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a la solución acuosa anterior (\sim250 ml), y se enfrió la mezcla de reacción a 0-5ºC en un baño de hielo. Se añadió posteriormente KCN sólido (15 g, 230 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron, obteniéndose el producto en forma de un líquido viscoso incoloro (43 g). El producto tenía una [\alpha]_{D}= 51,11 (c= 2, MeOH) y estaba en una mezcla aproximadamente 2:1 de los derivados VI 2(R),3(S) y 2(S),3(S). El rendimiento fue de un 89% en comparación con el L-leucinol de partida.
Ácido (2RS,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metilhexanoico (VII)
Se trató la mezcla del nitrilo bruto VI anterior (43 g) con 150 ml de HCl concentrado (37%) (150 ml) y se calentó a reflujo durante una noche proporcionando el ácido bruto VII*. Se retiró el ácido clorhídrico en exceso mediante rotavapor y se evaporó el residuo con agua (100 ml) para retirar el HCl. Se disolvió después el residuo en 150 ml de agua y se añadieron 100 ml de acetona, después se trató con 33 ml de una solución de NaOH 6,25 M para ajustar el pH a 5. Se añadió después una cantidad adicional de acetona (500 ml) a la solución, que se dejó reposar durante una noche a 4ºC. Se filtró posteriormente el sólido precipitado, se lavó la torta sólida con acetona y se secó a vacío, proporcionando el ácido bruto VII (6,5 g) que contenía una mezcla aproximadamente 3:1 de los derivados 2(R),3(S) y 2(S),3(S) del compuesto VI.
Se evaporó el filtrado y se añadió agua para ajustar el volumen de la solución a 75 ml.
Se añadió después acetona (1 l) a la solución, que se dejó reposar durante una noche a 4ºC en la nevera. Se filtró después el sólido precipitado y se lavó la torta de filtrado con acetona y se secó a vacío, proporcionando una segunda cantidad de producto (18 g) que contenía NaCl sólido con una mezcla aproximadamente 1:1 de los derivados 2(R),3(S) y 2(S),3(S) de VII.
Se calentó el primer producto VII recuperado (22,5 g) en agua (120 ml) sin obtener la disolución completa y después se enfrió en hielo y se filtró, obteniéndose 12,5 g del ácido VII aún contaminado con aproximadamente un 10% del derivado 2(R),3(S) indeseado de VII. Se secó este producto y se mezcló con la mezcla 1:1 anterior de cristales de la segunda recogida (total \sim27 g).
Ácido (2RS,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hidroxi-5-metilhexanoico (VIII)
(A) Se disolvió el ácido bruto 2(R),3(S) VI de aproximadamente un 90% de pureza (2,5 g, 77,6 mmol) en una mezcla de agua-THF 1:1 (80 ml), después se añadieron trietilamina (13,5 ml) y posteriormente anhídrido-Boc (18,5 g, 85 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó la solución entera durante 40 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente mediante rotavapor, se añadieron 60 ml de agua y 60 ml de acetato de etilo manteniendo el conjunto con agitación. Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Se extrajeron las fases orgánicas combinadas con carbonato de sodio acuoso al 10% (30 ml, 20 ml). Se combinó después el extracto básico con una fase acuosa acidificada con ácido clorhídrico 2 M (\sim55 ml) para ajustar el pH de la solución a 2. Se extrajo después el ácido VIII de la fase acuosa con acetato de etilo (3x40 ml) y se lavaron los extractos heteroacéticos con agua (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, proporcionando el derivado Boc VIII bruto en forma de jarabe (20 g, 99%).
(B) Se disolvió el ácido 2R,3S VII bruto, con pureza de aproximadamente 50% contaminado con NaCl (27 g), en una mezcla de agua-dioxano 1:1 (120 ml). Se añadió después trietilamina (120 ml) a la mezcla de reacción y a continuación anhídrido-Boc (26,16 g, 120 mmol). Se agitó la solución durante 40 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente mediante rotavapor y se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) al residuo, manteniendo la agitación durante unos pocos minutos más. Se separó la fase orgánica y se extrajo con carbonato de sodio acuoso al 10% (45 ml, 30 ml). Se combinaron después los extractos de carbonato de sodio con la fase acuosa, se acidificaron con ácido clorhídrico 1 M (\sim165 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 60 ml), después se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, proporcionando VII Boc bruto en forma de jarabe (16 g), constituido por una mezcla 1:1 de los isómeros 2R,3S y 2S,3S.
Éster metílico del ácido (2R,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hidroxi-5- metilhexanoico (IX)
Se preparó diazometano a partir de diazald siguiendo el procedimiento reseñado en T.H. Black [Aldrichimica Acta, 16, 3, 1983)].
(A) Se añadió lentamente una solución del ácido VIII bruto (20 g, 56,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a una solución fría de diazometano en éter (\sim77 mmol), y la mezcla se dejó durante 2 horas en baño de hielo. El color de la solución se volvió blanco en esa etapa, indicando así que se había adsorbido la mayoría del diazometano. Se concentró después la solución y es cristalizó el residuo con una mezcla de tolueno (20 ml) y hexano (70 ml). Después de enfriar durante una noche en nevera a 4ºC, se recogieron los cristales de IXA 2R,3S puro mediante filtración. El rendimiento fue de 15 g. Las aguas madre proporcionaron aproximadamente 5 g de una mezcla isomérica 1:1.
(B) Utilizando el mismo procedimiento, se transformó una mezcla 1:1 de ácido VIII (16 g) en una mezcla 1:1 de ésteres IXA y IXB. Se añadió el material de las aguas madre (5 g de la etapa A), se combinó el material y se separó mediante cromatografía en columna utilizando hexano-acetato de etilo como eluyente (9:1 a 7:3). Se utilizó ninhidrina como revelador para las placas de TLC. Se identificó el compuesto apolar, Rf 0,75 (acetato de hexanoetilo 7:3) como el éster IXA deseado (2R,3S), que se recristalizó con ciclohexano proporcionando IXA en forma de agujas incoloras (8 g), p.f. 95-96ºC, [\alpha]_{D}= 72,4º (c=1, MeOH).
Se identificó el compuesto polar, Rf 0,5 (hexano-acetato de etilo 7:3) como IXB (2S,3S) y se recristalizó con ciclohexano, proporcionando 10 g de IXB en forma de agujas incoloras.
Dimetilacetal de 2,4-dimetoxibenzaldehído
Se calentó a reflujo una mezcla de 3,4-dimetoxibenzaldehído (41,25 g, 0,25 mol), ortoformiato de trimetilo anhidro (50 ml) y nitrato de amonio (2 g disueltos en 20 ml de metanol) durante 6 horas (la ^{1}H-RMN de la mezcla de reacción mostró una conversión de 65-70%). Al principio, la mezcla de reacción caliente era una solución transparente, pero a medida que la reacción progresaba, precipitaba un sólido. Se añadió una segunda porción de ortoformiato de trimetilo anhidro (20 ml) y se separó por destilación parte del metanol.
Cuando la temperatura de la mezcla de reacción alcanzó 95-100ºC, todo el sólido se disolvió en el matraz. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se añadió Na_{2}CO_{3} anhidro (5 g), agitando durante 30 min. Posteriormente, se filtró la solución y se destiló el residuo mediante destilación fraccionada a vacío a 33,33 Pa. La primera fracción a baja temperatura consistía principalmente en el ortoformiato de trimetilo en exceso y la segunda fracción, que se destiló en forma de un aceite incoloro a 175-180ºC, era el acetal deseado. Rendimiento: 37 g (70%).
Éster metílico del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5- carboxílico (X)
Se añadió dimetilacetal de 2,4-dimetoxibenzaldehído (30 g, 142 mmol) destilado a una solución de éster metílico del ácido (2R,3S)-3-(N-Boc)amino-2-hidroxi-5-metilhexanoico (IXA) (34,375 g, 125 mmol) en THF anhidro (150 ml), y posteriormente p-toluenosulfonato de piridinio (Py.Tos, 400 mg).
Se calentó la solución a reflujo suave en un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con un separador Dean-Stark. Después de aproximadamente 6 horas a reflujo, se retiraron aproximadamente 60 ml de THF que contenía metanol generado durante la reacción. Se tomó una muestra para análisis de ^{1}H-RMN (en CDCl_{3}). El pico a \delta= 1,41 ppm desapareció (1) y apareció un nuevo pico a \delta= 1,24 ppm para el éster metílico protegido (2). Después de 6 horas a reflujo, la conversión fue de aproximadamente 70-75%.
Se añadió una alícuota nueva de THF anhidro (50 ml), después una cantidad de acetal de 2,4-dimetoxibenzaldehído (5,0 g, 24 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 2,5 horas adicionales, durante dicho tiempo se retiraron aproximadamente 50 ml de THF utilizando el aparato de Dean-Stark. El posterior análisis de ^{1}H-RMN mostró la transformación completa del material de partida.
Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla durante 15 minutos para neutralizar el Py.Tos. Se añadieron posteriormente terc-butilmetiléter (85 ml) y agua (15 ml) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con terc-butilmetiléter (20 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (30 ml) y se evaporaron hasta un residuo (66 g) de producto bruto X.
Hidrólisis del éster X para dar el ácido XI
Se disolvió el éster bruto X (22 g, 42 mmol) en 100 ml de metanol y se añadió agua (50 ml) que contenía 8,7 g de carbonato de potasio. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se consideró completada la reacción mediante control por TLC (tolueno-acetato de etilo: 4,5:1). El análisis de TLC se confirmó por análisis de ^{1}H-RMN, comprobando la desaparición del pico de éster metílico.
Se evaporó el metanol a una temperatura no superior a 40ºC a vacío (aproximadamente 60 g de residuo) y se añadió agua (150 ml) al residuo. Se extrajo la suspensión acuosa con acetato de etilo (5 x 50 ml) para retirar el benzaldehído y dimetilacetal de benzaldehído en exceso. Se añadieron 90 ml de cloruro de metileno a la fase acuosa, se enfrió la mezcla en baño de hielo y se trató el sistema bifásico con aproximadamente 125 ml de NaHSO_{4} 1 M (pH= 3) con agitación fuerte. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (75 ml). Se lavaron los extractos combinados de cloruro de metileno con agua (30 ml), salmuera (30 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. Se mantuvo después la solución a -60ºC hasta el siguiente uso. El rendimiento en el producto final en forma de sólido incoloro fue de 16 g, aproximadamente un 93% basado en el producto de partida.
Ejemplo 4 Preparación de 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina III
Se añadieron 0,72 g de CeCl_{3}\cdot7H_{2}O y 7,3 ml de anhídrido acético a una solución de 11,2 g de 10-desacetil-14-hidroxibacatina III en 50 ml de tetrahidrofurano seco. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas; durante este tiempo la mezcla se volvió homogénea. Se añadieron 10 g de hielo y se agitó el conjunto durante 1 hora. Se separó por evaporación el tetrahidrofurano a vacío y se diluyó el residuo con 200 ml de H_{2}O. Se filtró el precipitado y se secó a vacío en presencia de P_{2}O_{5}; se cristalizó el producto con acetato de etilo obteniéndose 10 g de 14- hidroxibacatina III que tiene las siguientes características:
Pf.: 236-238ºC; IR (KBr): 3473, 1739, 1400, 1240, 1090, 1049 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,07 (d, J=8 Hz, Bz), 7,55 (d, J=8 Hz, Bz), 7,44 (t, J=8 Hz, Bz), 6,31 (s, H-10), 5,80 (d, J=7 Hz, H-2), 4,97 (d a, J=8 Hz, H-5), 4,73 (d a, J=4 Hz, H-13), 4,41 (m, H-7), 4,24 (d, J=4 Hz, H-14), 4,20 (d, J=7 Hz, H-20a), 4,06 (d, J=7 Hz, H-20b), 3,89 (J 0 (Hz, H-3)), 2,29 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,04 (s, H-18), 1,66 (s, H-19), 1,25, 1,11 (s, H-16 y H-17).
Se dispusieron 52,8 ml de una solución de fosgeno 1,9 M en tolueno en un matraz de cuatro bocas equipado con agitador, embudo de adición, termómetro y condensador de reflujo enfriado a -12ºC. Se añadieron gota a gota a esta solución 11,6 g de 14-hidroxibacatina III disuelta en 53 ml de cloruro de metileno y 17,5 ml de piridina con agitación durante 30 minutos. Se mantuvo la temperatura entre -6 y -10ºC. Después de 30 minutos, se añadieron 50 ml de una solución saturada de NaHCO_{3} con agitación, manteniendo un estrecho control de la temperatura. Después de calentar hasta temperatura ambiente, se separaron las fases. Se retroextrajo la fase acuosa con cloruro de metileno y se lavaron las fases orgánicas con 45 ml de HCl 2 N, ajustando el pH aproximadamente a 1. Se lavó la fase orgánica con HCl 0,1 N y después con NaHCO_{3}, después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad para obtener cuantitativamente 11,5 g de 1,14-carbonato de 14-hidroxibacatina.
Se disolvieron 11,5 g de 1,14-carbonato de 14-hidroxibacatina en 50 ml de DMF y se añadieron 1,1 equivalentes de clorotrietilsilano y 3 equivalentes de N-metilimidazol a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, se vertió la mezcla en 500 ml de H_{2}O, el precipitado se filtró y se lavó concienzudamente con H_{2}O y después se secó, obteniéndose 12,8 g de 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina III con las mismas características que las reseñadas en el ejemplo 1.
Ejemplo 5 Síntesis de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilserinil)-14\beta-hidroxibacatina III
Partiendo del 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina III obtenido como se describe en el ejemplo anterior, el procedimiento fue el siguiente.
Se dispusieron en un matraz de fondo redondo de 1 l 20 g de 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina III junto con 300 ml de tolueno estrictamente anhidro; se añadieron 10 g de ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5-carboxílico disuelto en CH_{2}Cl_{2} y 2 g de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), y se añadieron 9,5 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h, después se enfrió para separar por precipitación el producto ureico y se lavaron las aguas madre con una solución saturada de NaHCO_{3} para retirar el ácido no reaccionado, después con ácido clorhídrico diluido para retirar el DMAP y finalmente de nuevo con NaHCO_{3} hasta neutralidad. Se concentró la fase orgánica hasta sequedad, obteniéndose 41,5 g de producto que podría utilizarse directamente en la etapa posterior.
Se desprotegieron 40 g de este compuesto en dos etapas escindiendo en primer lugar el Tes y después el 2,4-dimetoxibenzaldehído. Se disolvieron 40 g del compuesto en 100 ml de una mezcla de acetonitrilo/piridina (80:100) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió la mezcla a 0ºC; se añadieron 13 ml de fluoruro de piridinio y se dejó el conjunto con agitación durante 24 h. Se vertió la solución en 2 l de agua y el producto se filtró y se secó a vacío. Se disolvió el residuo en 60 ml de cloruro de metileno y se añadieron a esta solución 40 ml de metanol/HCl 0,6 N con agitación fuerte y a 0ºC. Se dejó la mezcla de reacción durante 2 h con agitación, después se diluyó con 150 ml de cloruro de metileno y se agitó con una solución de NaHCO_{3} ajustando el pH a 6-7. Se concentró la fase orgánica hasta sequedad y se cristalizó el residuo con acetona-hexano, después se secó obteniéndose 16,5 g de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilisoserinil)-14\beta-hidroxi-bacatina III.

Claims (9)

1. Compuesto de fórmula (I):
9
2. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), en el que se trata 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilisoserinil)-14\beta-hidroxibacatina III con DBU (diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno) en metanol o THF, o como alternativa se deja en solución con cloruro de metileno o disolventes clorados en presencia de alcoholes alifáticos seleccionados de metanol, etanol o propanol y con alúmina básica, durante un periodo en el intervalo de 1 hora a 14 días.
3. Un procedimiento para la preparación de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilisoserinil)-14\beta-hidroxibacatina III o V, que comprende las siguientes etapas:
a) transformación de 14\beta-hidroxi-10-desacetilbacatina III o V en el derivado trietilsililado en la posición 7;
b) preparación del derivado 1,14-carbonato a partir del producto de la etapa (a);
c) acetilación selectiva del 10-hidroxilo;
d) hacer reaccionar el producto de la etapa (c) con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5-carboxílico;
e) escisión de los grupos protectores trietilsililo y dimetoxibencilideno del producto de la etapa (d).
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que:
el agente sililante de la etapa (a) es trietilclorosilano; el derivado 1,4-carbonato de la etapa (b) se prepara utilizando fosgeno en tolueno en solución de cloruro de metileno/piridina 3:1 en atmósfera de nitrógeno; la reducción de la etapa (c) se lleva a cabo con LiHMDS en THF anhidro, y el derivado 10-hidroxi resultante se acetila posteriormente con cloruro de acetilo; la reacción de condensación de la etapa (d) se lleva a cabo en disolvente orgánico apolar anhidro en presencia de una base y del agente de condensación diciclohexilcarbodiimida (DCC); el grupo trietilsililo protector de la etapa (e) se retira con fluoruro de piridinio en solución de acetonitrilo/piridina en atmósfera de nitrógeno, y el grupo protector dimetoxibencilideno se retira en disolvente cloruro de metileno mediante la adición de HCl en metanol y posteriormente de NaHCO_{3}.
5. Un procedimiento para la preparación de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-\beta-isobutilisoserinil)-14\beta-hidroxibacatina III o V, que comprende las siguiente etapas:
a') acetilación selectiva del hidroxilo en C-10 de 14\beta-hidroxi-10-desacetilbacatina III o IV;
b') preparación del derivado 1,14-carbonato a partir del producto de la etapa (a');
c') sililación del hidroxilo en C-7;
d') hacer reaccionar el producto de la etapa (c') con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5-carboxílico;
e') escisión de los grupos protectores trietilsililo y dimetoxibencilideno a partir del producto de la etapa (d').
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la acetilación selectiva de la etapa (a') se lleva a cabo con anhídrido acético en presencia de sales de cerio, escandio o iterbio, preferiblemente de CeCl_{3}\cdot7H_{2}O, y las etapas (b')-(e') se llevan a cabo análogamente a las etapas (b), (a), (d) y (e) de la reivindicación 4.
7. Los siguientes intermedios de síntesis: 14\beta-hidroxibacatina III o V, 1,14-carbonato de 14\beta-hidroxibacatina III o V, 14-\beta-hidroxi-7-Tes-10-desacetilbacatina III o V, 14\beta-hidroxi-7-Tesbacatina V, 1,14-carbonato de 14-\beta-hidroxi-7-Tes-bacatina III o V.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto (I) junto con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. El uso del compuesto (I) para la preparación de un fármaco con actividad anticancerosa.
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